图 26-1 痛觉信号上行传导通路及下行调制通路示意图三镇痛药镇痛药是一类作用于中枢神经系统, 能够在不影响意识及其他感觉的情况下选择性消除或缓解疼痛的药物由于多数药物反复应用可导致成瘾, 故也称为麻醉性镇痛药或成瘾性镇痛药必须按麻醉药品管理条例严格管理四阿片受体及内源性阿片肽很早以

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街米
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1 第十六章镇痛药基本知识模块第一节概述一疼痛的概念按照国际疼痛研究学会的定义 : 疼痛是一种与组织损伤或潜在的损伤相关的不愉快的主观感觉和情感体验, 是许多疾病具有的共同症状它提供躯体受到威胁的警报信号, 是不可缺少的一种生命护功能疼痛除了感觉上的痛苦与情绪上的不安外, 还可导致生理功能紊乱, 甚至诱发休克故使用镇痛药缓解剧痛, 预防休克是十分必要的由于疼痛的部位和性质也是诊断疾病的重要依据, 故在疾病尚未确诊之前, 应慎用镇痛药, 以免掩盖病情, 贻误诊治疼痛可分为痛觉 (sense of pain) 与痛反应 (pain response), 痛觉是大脑高级部位对传入刺激进行综合分析产生的一种感觉, 具有其他感觉的共性特点 : 有特殊的感受器感受器激活所需的适宜刺激感受器的定位分布和对刺激强度的鉴别等 ; 痛反应可发生在中枢神经系统的各级水平, 表现为躯体运动及自主活动的一系列改变, 如缩回反射逃避保持损伤部位不动以及避免与相似的伤害性刺激接触等, 可防止伤害性刺激对机体的进一步损害痛反应同时伴有情绪心理活动二疼痛生理 1. 疼痛的神经生理学分类疼痛按神经生理学分类可分为 : 伤害感受性疼痛和非伤害感受性疼痛伤害感受性疼痛又分为躯体疼痛和内脏疼痛 ; 非伤害感受性疼痛又分为神经病理性疼痛和心理性疼痛 2. 痛觉信号的传递及调控伤害性刺激通过分布在皮肤小血管毛细血管旁结缔组织腹膜等部位神经末梢的痛觉感受器将疼痛信号由初级感觉传入神经元传至脊髓背角, 经过初步整合, 交换神经元后再上行传至大脑皮质和边缘系统引起痛觉此称为痛觉信号的上行传导通路 (ascending pat hway of trsnsmission) 传导痛觉冲动的纤维属于较细的 Aδ 和 C 纤维, 其末梢释放谷氨酸 P 物质 (SP) 等兴奋性递质, 作用于相应受体完成痛觉向中枢的传递引起疼痛神经中枢还存在对痛觉信号进行调控的系统, 即内源性痛觉调制系统, 可对中脑导水管周围灰质, 延髓脊髓背角等组成的痛觉信号下行调制通路 (descending modulatory pa thway of trsnsmission) 进行调控该系统不仅能感受和分辨疼痛信号, 而且还可能产生自身镇痛作用, 其神经递质为内啡肽 ( 见图 26-1 )

2 图 26-1 痛觉信号上行传导通路及下行调制通路示意图三镇痛药镇痛药是一类作用于中枢神经系统, 能够在不影响意识及其他感觉的情况下选择性消除或缓解疼痛的药物由于多数药物反复应用可导致成瘾, 故也称为麻醉性镇痛药或成瘾性镇痛药必须按麻醉药品管理条例严格管理四阿片受体及内源性阿片肽很早以前, 人们就认识到阿片类药物可能通过体内受体发挥作用, 因为它们具备了作用于受体的几个基本条件 :⑴ 严格的立体结构特异性 ;(2) 作用的高效性与选择性 ;⑶ 有特异性的拮抗剂 1962 年, 我国学者邹冈将静注无镇痛作用的微量吗啡 (10 微克 ) 注入家兔第三脑室周围灰质发现可明显消除疼痛反应, 率先提出吗啡镇痛的作用部位在第三脑室周围灰质根据吗啡的高度选择性作用和构效关系的特点, 国外学者提出了脑内存在立体特异性阿片受体的设想 1973 年国外学者采用放射自显影的方法, 证实了动物脑内广泛存在阿片受体, 并找到了阿片类药物能被特异性受体识别的直接证据 20 世纪 90 年代阿片受体克隆成功进一步的研究证实阿片受体包括 μ κ 和 δ 三种受体, 每种受体又有不同的亚型, 不同

3 的阿片受体及亚型被激动后可产生不同的效应阿片类类药物对不同型的阿片受体的亲和力和内在活性也不完全相同, 并能与多个部位的阿片受体分别结合阿片受体的发现, 提示脑内可存在着内源性的阿片样活性物质,1975 年 Hughes 等成功地从猪脑内分离出两种 5 肽, 即甲硫氨酸脑啡肽 (M-enkephalin) 和亮氨酸脑啡肽 (L-enkephalin), 并证明它们能与阿片类药物竞争受体, 且具有吗啡样作用, 在脑内分布也与阿片受体的分布近似, 并能被吗啡拮抗药纳洛酮所拮抗继而又从垂体中分离出几个较大的肽类, 称为内啡肽 (endorphins), 如 β 内啡肽 (β-endorphin) 及强啡肽 (dynorphin) 等迄今为止, 已发现近 20 种与其作用有关的肽类, 统称内源性阿片肽 ( 或内阿片肽 ) 五阿片类药物的镇痛作用机制 μ κ 和 δ 三种阿片受体是疼痛信号传递及镇痛过程中的重要受体, 现已明确在中枢及外周均有分布, 如初级感觉传入神经元的外周神经末梢脊髓背角神经丘脑内侧脑室及导水管周围灰质等部位均存在阿片受体 ( 主要是 μ 受体 ) 阿片类药物通过激动这些部位的阿片受体发挥镇痛作用, 具体来说是通过直接抑制源自脊髓背角的痛觉信号的上行传导通路和激活源自中脑的痛觉信号下行调制通路来实现的痛觉传入神经末梢通过释放谷氨酸及 SP 等递质, 将痛觉冲动传向中枢, 内源性阿片肽由特定神经元释放后, 可激动脊髓感觉神经突触前膜和后膜上的阿片受体, 通过 G 蛋白偶联机制, 抑制腺苷酸环化酶和 Ca 2+ 的内流, 加速 K + 外流, 进而减少突触前膜递质的释放突触后膜超极化, 最终减弱或阻滞痛觉冲动传入脑内, 从而产生镇痛作用阿片类药物通过模拟内源性阿片肽对痛觉的调制功能而产生镇痛作用, 同时还可作用于痛觉信号下行调制通路, 加强下行抑制神经元对痛觉信号的抑制, 进一步增强阿片类药物的整体镇痛效果另外, 作用于边缘系统和蓝斑核的阿片受体, 可缓解疼痛带来的焦虑第二节阿片受体激动剂阿片 (opium) 来源于罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物, 作为镇痛止咳止泻药物的使用有着悠久的历史 1803 年, 德国学者 F.Sertüner 首先从阿片中分离出一种阿片生物碱, 自身注射后, 发现有梦幻般飘飘然的感觉, 于是以希腊神话中 Morphus( 梦神 ) 的名字将其命名为吗啡 (morphine), 到 19 世纪中叶, 吗啡在医学界已得到广泛的应用阿片中生物碱占 25%, 其中吗占总生物碱的 7~17%, 为主要有效成分, 其次为可待因罂粟碱等亦具有临床药用价值结构不同的阿片类生物碱存在活性的差异, 吗啡和可待因属于菲类生物碱, 具有镇痛作用 ; 罂粟碱为异喹啉类, 具有舒张血管平滑肌作用 ( 典 )( 基吗啡 ) (morphine) 阿片类药物结构母核

4 构效关系吗啡的立体化学结构与脑内特异部位相互作用而产生镇痛作用吗啡的分子结构由保留四个双键的氢化菲核 ( 环 A B C) 与菲核环 B 稠合的 N- 甲基哌啶环 ( 环 D) 连接环 A 与环 C 的氧桥和环 A 上的一个酚羟基与环 C 上的醇羟基组成当环 A 上酚羟基的氢原子被取代则成为可待因, 镇痛作用减弱, 且必须在体内代谢为吗啡发挥作用 ; 当 C-17 位侧链甲基被烯丙基取代, 则变成阿片受体部分激动剂或拮抗剂, 如烯丙吗啡和纳洛酮 ; 破坏氧桥及 C-17 位无侧链则成为多巴胺激动剂阿扑吗啡, 没有镇痛作用但具有很强的催吐作用 ( 见表 16-1) 表 16-1 吗啡及其衍生物的构效关系及特点药名取代基团及取代部位 3 位 6 位 7 8 位 14 位 17 位作用特点吗啡 -OH -OH 双键 - -CH 3 镇痛镇静镇咳可待因 -OCH 3 -OH 双键 - -CH 3 镇痛镇咳海洛因 -OCOCH 3 -OCOCH 3 双键 - -CH 3 镇痛, 强成瘾纳洛酮 -OH =O 单键 -OH -CH 2 CH=CH 2 阿片受体拮抗烯丙吗啡 -OH -OH 单键 - -CH 2 CH=CH 2 阿片受体部分激动体内过程吗啡口服后胃肠道吸收快, 首过消除明显, 生物利用度低 ( 仅 25%), 故常注射给药皮下注射 30min 后, 吸收 60%, 约 30% 与血浆蛋白结合, 迅速分布全身, 仅有少量通过血脑屏障进入脑内, 但已可产生明显的中枢性药理作用大部分经肝脏代谢, 肾脏排泄, 血浆 t 1/2 约为 2.5~3h 少量可经乳腺排泄, 也可通过胎盘进入胎儿体内药理作用 1. 中枢作用 (1) 镇痛镇静镇咳吗啡镇痛作用强大, 对各种疼痛均有效一次给药, 镇痛作用可持续 4~6h 吗啡具有明显的镇静作用, 可消除由疼痛所引起的焦虑紧张恐惧等情绪反应, 并可产生欣快感 (euphora), 使疼痛更易于耐受, 但同时欣快感也是患者强迫性用药形成依赖性的主要原因吗啡可直接抑制延髓咳嗽中枢, 使咳嗽反射减轻或消失, 从而产生镇咳作用 (2) 抑制呼吸治疗量吗啡可明显降低呼吸中枢对 CO 2 的敏感性, 使呼吸频率减慢, 潮气量减小剂量增大可直接抑制呼吸中枢呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因 (3) 其他吗啡具有缩瞳作用, 与兴奋动眼神经有关, 连续用药时缩瞳作用不产生耐受性, 针尖样瞳孔是其中毒的特征吗啡可引起恶心和呕吐, 与兴奋脊髓催吐化学感受区有关, 在连续用药时催吐作用则可产生耐受性 2. 外周作用 (1) 消化系统治疗量吗啡可兴奋胃肠道平滑肌, 使胃窦张力增加, 减慢胃排空速度 ; 增加小肠和结肠的张力, 使推进性蠕动减弱 ; 抑制胆汁胰液和肠液分泌, 抑制中枢, 减轻便意, 引起便秘吗啡还能兴奋胆道 Oddi s 括约肌, 使胆道和胆囊内压增加, 诱发或加重胆绞痛, 故胆绞痛时应与阿托品合用 (2) 心血管系统吗啡可抑制血管平滑肌, 扩张血管, 引起体位性低血压吗啡抑制呼吸使体内 CO 2 积聚, 可使脑血管扩张, 颅内压增高 (3) 其他治疗量吗啡能提高膀胱括约肌张力, 导致尿潴留 ; 可降低子宫平滑肌张力, 对抗催产素的作用而延长产程 ; 大剂量吗啡还可收缩支气管, 诱发哮喘长期使用可抑制机体免疫功能临床应用

5 1. 疼痛用于其他镇痛药无效的剧痛, 如严重创伤烧伤手术和晚期恶性肿瘤疼痛等心肌梗塞引起的剧痛, 血压正常者也可用吗啡止痛 ; 对内脏平滑肌痉挛引起的绞痛, 如胆绞痛和肾绞痛需加用阿托品 ; 对神经压迫性疼痛疗效较差 2. 心源性哮喘的辅助治疗心源性哮喘是因左心衰竭, 引起突发性的急性肺水肿而导致的呼吸困难临床常需进行综合性治疗, 除吸氧并应用强心苷氨茶碱外, 小剂量吗啡静脉注射可迅速缓解患者浅而快的呼吸和窒息感其应用的依据是 :1 抑制呼吸中枢对 CO 2 的敏感性, 使呼吸由浅快变得深慢 ;2 扩张外周血管, 降低外周阻力, 减少回心血量, 有利于缓解左心衰竭和消除肺水肿但若患者伴有休克昏迷, 严重肺部疾患或痰液过多时应禁用吗啡 3 具有镇静作用, 可迅速缓解患者的紧张和窒息感 ; 3. 腹泻吗啡可用于止泻, 一般以含少量吗啡的阿片酊配成复方制剂用于单纯性腹泻不良反应 1. 一般不良反应治疗量的吗啡可引起恶心呕吐呼吸抑制嗜睡眩晕便秘排尿困难等副作用 2. 耐受性及依赖性长期反复应用吗啡易产生耐受性和依赖性吗啡的镇痛镇静呼吸抑制抗利尿降压引起恶心和呕吐的作用均可产生耐受性, 但缩瞳和便秘作用则不产生吗啡与其它阿片类药物存在交叉耐受性吗啡可产生躯体依赖性和精神依赖性, 躯体依赖性停药会出现戒断症状, 表现为流泪流涕呕吐腹泻出汗烦躁失眠震颤惊厥大小便失禁甚至虚脱等吗啡成瘾者常不择手段地获取药物和无节制地用药, 对家庭和社会危害极大 3. 急性中毒表现为昏迷, 针尖样瞳孔 ( 严重缺氧时则瞳孔散大 ) 深度呼吸抑制血压降低甚至休克, 呼吸麻痹是中毒致死的主要原因, 需用阿片受体拮抗剂 ( 如纳洛酮 ) 结合人工呼吸给氧进行抢救禁忌症吗啡能通过胎盘屏障抑制胎儿呼吸, 并能对抗催产素对子宫的兴奋作用而延长产程, 故禁用于分娩止痛 ; 可经乳汁分泌, 抑制新生儿呼吸, 故禁用于哺乳期妇女止痛 ; 因其抑制呼吸及收缩支气管, 故支气管哮喘及肺心病患者禁用 ; 可致颅内压增高, 故颅脑外伤者禁用 ; 肝肾功能严重减退患者慎用 ( 典 )( 基 ) 可待因可待因 (codeine) 又称甲基吗啡, 是从罂粟中分离出来的天然阿片类生物碱, 是吗啡的前体药物, 在阿片生物碱中含量约占 0.5% 口服易吸收, 首过消除较少, 生物利用度为 6 0%, 经肝脏代谢后, 大约 10% 脱甲基后转变为吗啡, 镇痛作用镇咳作用均较吗啡弱, 镇静作用不明显在镇咳嗽有效剂量时, 呼吸抑制作用较轻, 无明显的便秘尿潴留及体位性低血压等不良反应, 常作为中枢性镇咳药用于干咳及剧烈咳嗽引起的胸痛临床上还可用于中等程度疼痛, 与解热镇痛药有协同作用 ( 典 )( 基 ) 哌替啶哌替啶 (pethidine), 又称度冷丁 (meperidine), 是第一个全合成的阿片类药物, 其化学结构与吗啡不同, 为苯基哌啶衍生物是目前国内临床常用的镇痛药体内过程口服易吸收, 生物利用度仅为 40~60%, 皮下或肌内注射吸收更加迅速, 故一般注射给药血浆蛋白结合率约为 60%,t 1/2 为 3h 在肝脏代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶, 后者有明显中枢兴奋作用, 两者绝大部分以结合形式经肾排泄, 仅少量以原形排泄药理作用哌替啶具有镇痛镇静作用镇痛强度约为吗啡的 1/10, 与可待因相当, 作用持续时间仅 2~4h; 没有镇咳嗽, 能提高胃肠道平滑肌张力减少推进性蠕动, 但由于作用持续时间短, 止泻作用, 也很少引起便秘 ; 不对抗缩宫素的作用, 不延长产程 ; 无缩瞳

6 作用临床应用 1. 疼痛由于哌替啶的成瘾性较吗啡轻, 产生也较慢, 故目前已取代吗啡用于创伤手术后及晚期癌症等各种原因引起剧痛的治疗 ; 对内脏绞痛应配伍阿托品 ; 用于分娩止痛须监控本品对新生儿的呼吸抑制作用, 分娩前 2-4 小进禁用 2. 心源性哮喘的辅助治疗可代替吗啡用作心源性哮喘的辅助治疗 3. 人工冬眠及麻醉前给药可与异丙嗪和氯丙嗪合用于人工冬眠 ; 麻醉前给药, 能消除患者紧张情绪, 减少麻醉药的用量不良反应治疗量可引起眩晕恶心呕吐口干心悸体位性低血压, 但很少引起便秘和尿潴留偶可致中枢兴奋, 如震颤肌肉痉挛和惊厥长期反复应用也会产生耐受性和依赖性, 过量可明显抑制呼吸支气管哮喘和颅脑外伤患者禁用 ( 典 ) 美沙酮美沙酮 (methadone) 镇痛作用强度与吗啡相当, 但作用持续时间长于吗啡口服生物利用度 90%, 血浆蛋白结合率 90%,t 1/2 为 15~40h, 主要经肝脏代谢并从肾脏排泄, 反复使用可在组织中蓄积致欣快作用不如吗啡, 依赖性产生亦较慢, 程度较轻临床除用于各种原因引起的剧痛外, 还用于吗啡和海洛因等成瘾的脱毒治疗不良反应一般为眩晕恶心呕吐便秘体位性低血压等美沙酮可影响产程并抑制胎儿呼吸, 故禁用于分娩止痛用于脱毒治疗时, 肺水肿是过量中毒的主要死因 ( 典 )( 基 ) 芬太尼芬太尼 (fentanyl) 化学结构与哌替啶相似, 是短效镇痛药, 其作用强度约为吗啡的 1 00 倍, 起效快, 但持续时间短, 血浆蛋白结合率约为 84 %,t 1/2 为 3~4h 可产生明显欣快呼吸抑制和依赖性, 大剂量产生肌肉僵直临床主要用于各种原因引起的剧痛与氟哌利多 (droperidol) 合用产生神经松弛镇痛 (neurolepticanalgesia) 效果, 可用于某些小手术或医疗检查, 如烧伤换药内窥镜检查等与氧化亚氮或其他吸入麻醉剂合用, 增强麻醉效果禁忌症同吗啡第三节阿片受体部分激动剂喷他佐辛喷他佐辛 (pentazocine) 又称镇痛新, 为阿片受体部分激动剂镇痛强度为吗啡的 1/ 3, 呼吸抑制强度为吗啡的 1/2, 但呼吸抑制程度不会随用药剂量的增大而加重, 具有欣快感和依赖性口服和注射给药均吸收良好, 口服生物利用度 55%, 血浆蛋白结合率 60%,t 1/ 2 为 4~5h 主要经肝脏代谢及肾脏排泄临床主要用于慢性疼痛患者, 由于其成瘾性小, 在药政管理上已将其列为非麻醉性镇痛药不良反应常见镇静眩晕出汗等, 大剂量 (6 0~90mg) 致心律加快烦躁焦虑幻觉等精神症状烯丙吗啡烯丙吗啡 (nalorphine) 为阿片受体部分激动剂, 与阿片受体有较强的亲和力小剂量时具有拮抗吗啡等麻醉性镇痛药的镇痛呼吸抑制欣快感, 缩瞳及胃肠平滑肌兴奋等作用, 同时可诱发阿片类药物成瘾者出现戒断症状大剂量时有一定的镇痛作用, 但由于该剂量下引起烦躁和焦虑等不良反应, 故不作为镇痛药用, 仅用于阿片类镇痛药中毒时的解救

7 第四节阿片受体拮抗剂 ( 基 ) 纳洛酮纳洛酮 (naloxone) 对各型阿片受体均有竞争性拮抗作用, 作用强度为 μ>κ>δ 受体口服易吸收, 但首过消除明显, 因此常静脉给药, 作用维持时间 30~60 min,t 1/2 为 40~5 5 min 生理状态下, 纳洛酮无明显的药理作用, 但可迅速对抗阿片类药物过量中毒引起的呼吸抑制和血压下降等临床首选用于已知或疑似阿片类药物过量中毒的解救 ; 对阿片类药物成瘾者, 肌内注射可诱发严重戒断症状, 结合尿检结果和用药史, 可作为阿片类药物成瘾的鉴别诊断依据近年来研究证实, 内啡肽也是一种休克因子, 可通过激动阿片受体使血压下降, 纳洛酮可对抗内啡肽的作用, 故可试用于急性乙醇中毒一氧化碳中毒脑卒中休克等纳曲酮纳曲酮 (naltrexone) 对 κ 型阿片受体的拮抗作用强于纳洛酮, 口服易吸收, 大部分经肝脏首过消除, 生物利用度为 30%,t 1/2 约为 10h 临床应用同纳洛酮第五节非阿片类中枢镇痛药 ( 典 ) 曲马多曲马多 (tramadol) 是一种结构与可待因类似的中枢镇痛药, 镇咳强度为可待因的 1/2, 对呼吸抑制作用弱, 无明显扩张血管和降压作用镇痛机制与其有较弱的阿片受体激动作用及抑制去甲肾上腺素和 5- 羟色胺再摄取有关, 纳洛酮仅能部分拮抗其镇痛作用, 提示还有其它机制参与其镇痛作用的发挥口服易吸收, 生物利用度为 68% t l/2 为 6h 主要经肝脏代谢和肾脏排泄由于耐受性和依赖性不明显, 临床广泛用于中重度急慢性疼痛, 如手术创伤分娩及晚期癌症引起的疼痛长期或大剂量应用仍可产生依赖性, 停药后的戒断反应强烈, 不宜用于一般性疼痛不良反应有多汗头晕恶心呕吐等布桂嗪布桂嗪 (bucinnazine) 又名强痛定, 镇痛强度中等, 约为吗啡的 1/3 口服 10~30min 皮下注射 10min 起效, 作用持续时间 3~6h 主要经肝脏代谢, 肾脏排泄 t l/2 约为 6h 呼吸抑制镇咳和胃肠道作用较轻临床用于偏头痛三叉神经痛炎症性疼痛外伤疼痛痛经和晚期癌痛不良反应偶见恶心头晕困倦等, 停药即可消失, 有一定成瘾性氟吡汀氟吡汀 (flupirtine) 是新型非阿片类中枢性镇痛药, 化学结构属于嘧啶类衍生物口服易吸收, 生物利用度为 90%,t l/2 约为 7h, 在肝脏代谢, 大部分经肾脏排泄, 少量可由胆汁和粪便排泄氟吡汀可激活内向整流钾离子通道间接抑制 NMDA 受体的激活, 阻断痛觉信号的传导, 发挥镇痛作用临床用于缓解骨骼肌疼痛外伤烧伤及术后疼痛, 对晚期癌痛的镇痛效果强于曲马多不良反应常见疲倦头晕头痛恶心呕吐等, 偶见过敏反应视力障碍 ( 典 ) 罗通定罗通定 (rotundine) 即左旋四氢巴马汀, 为罂粟科植物延胡索镇痛作用的主要有效成分, 具有镇痛安定镇静和中枢性肌肉松弛作用罗通定的镇痛作用较哌替啶弱, 但比解热镇痛药强, 且无明显成瘾性, 其作用机制主要通过阻断脑内多巴胺受体而发挥, 也可增加与痛觉有关的特定脑区内脑啡肽神经原和内啡肽神经原的 mrna 表达, 促进脑啡肽和内啡肽

8 的释放而产生明显镇静催眠安定和镇痛作用口服吸收良好,10~30min 出现镇痛作用, 作用可维持 2~5h 罗通定对慢性持续性钝痛和内脏痛的镇痛效果好, 对创伤手术及晚期恶性肿瘤疼痛的疗效较差, 故临床主要用于一般性头痛脑震荡后头痛胃肠及肝胆系统疾病等引起的钝痛痛经, 由于其对产程及胎儿均无不良影响, 故可用于分娩止痛总结记忆模块 1. 知识要点 (1) 镇痛药主要是通过激动中枢阿片受体而产生强大的镇痛作用 (2) 吗啡为本类药物的代表药物具有镇痛镇静镇咳 ( 三镇 ) 及兴奋胃肠道平滑肌作用, 主要用于其他镇痛药无效的剧痛, 与阿托品等解痉药合用于胆绞痛肾绞痛, 还可用于心源性哮喘腹泻的治疗其不良反应主要有胃肠道反应抑制呼吸成瘾性及急性中毒针尖样瞳孔是急性中毒的体征, 呼吸麻痹是中毒致死的主要原因 (3) 阿片受体拮抗药纳洛酮可用于阿片类药物过量中毒的解救 2. 药物比较代表药镇痛药物比较作用特点及用途具有镇痛镇静镇咳作用 ( 三镇 ), 兴奋胃肠道平滑肌吗啡用于其他镇痛药无效的剧痛, 心源性哮喘及腹泻具有镇痛镇咳作用 ( 二镇 ) 可待因作为中枢性镇咳药用于无痰性干咳的治疗及中等程度疼痛具有镇痛镇静作用 ( 二镇 ) 不引起便秘, 不延长冯程程哌替啶用于各种原因引起的剧痛镇痛作用与吗啡相当, 成瘾性较吗啡弱, 美沙酮用于各种原因引起的剧痛及吗啡海洛因等脱毒治疗罗通定具有镇静及中等程度镇痛作用用于胃肠及肝胆系统疾病等引起的钝痛痛经及分娩止痛 3. 复习记忆复习指南虽然镇痛看似是抑制的作用, 但本章的镇痛药实为兴奋中枢阿片受体而产生强大的镇痛效应, 是中枢性镇痛药, 而解热镇痛抗炎药是外周性的镇痛药对具体药物来说, 重点掌握本章代表药物吗啡, 其它药物从药理作用特点成瘾性大小用途等方面与吗啡相比较, 即可快速记忆本章药物助记方法歌诀法吗啡吗啡作用有三镇, 镇痛镇静和镇咳临床用于止剧痛, 绞痛合用阿托品不良反应很严重, 抑呼成瘾难戒断

9 拓展提高模块 1. 研究史话海洛因的诞生及泛滥虽然现在海洛因 ( 二乙酰吗啡 ) 是臭名昭著的头号毒品, 但是其在诞生之初却为了治疗吗啡成瘾者而用于临床的, 和人们希望吗啡能治好鸦片造成的毒瘾的想法一样, 人们又将海洛因当成戒除鸦片及吗啡毒瘾的药物, 德国拜耳药厂以 heroin - 英雄之意为其命名, 并以不会上瘾的吗啡为其宣传, 甚至作为吗啡成瘾的特效戒毒药使用更有意思的是, 海洛因与神药阿司匹林这一对天使和魔鬼均出自同一位科学家之手, 并且都在百年之内风靡了全世界! 这位科学家就是德国拜耳药厂的化学家菲力克斯. 霍夫曼 1897 年, 在刚刚合成了构成阿司匹林的主要物质之后不久, 霍夫曼又独立合成了海洛因, 成为继英国药剂师埃尔德. 莱特之后第二个合成出海洛因的人由于海洛因脂溶性高, 易通过血脑屏障, 效力远远高于吗啡, 在没有进行完整的临床试验的情况下, 海洛因被迅速推向市场, 从此翻开了世界医药史上最为荒谬的一页 20 世纪初, 海洛因在全世界泛滥, 其高成瘾性及强烈的戒断症状使得吸食者在吸食 1~2 次之后就无法摆脱, 滥用者出现松弛沉醉冷漠嗜睡极度兴奋后极度软弱等身体精神行为的改变, 最终身心健康严重受损, 直至死亡由于海洛因的滥用对个人及社会均可造成极其严重的不良后果, 在其上市 15 年后,1912 年, 在海牙召开的人类历史上第一次鸦片问题的国际会议上, 各国一致赞成对海洛因吗啡等毒品实行国际管制, 但在高额的利润驱使下, 海洛因的生产一直都没有停止, 直到 1931 年后, 在国际禁毒公约的强大压力下, 众多的药厂才停止海洛因的生产, 世界各国的药房里再也不见海洛因的踪迹 2. 知识拓展癌症三级止痛阶梯疗法 1982 年世界卫生组织首次制定了 WHO 癌痛三阶梯治疗方案, 该方案提出后在全世界得到了广泛的推广, 虽然至今该方案的实施并未能普及到使得癌痛患者全部受益, 但其安全性有效性简单性及可行性都得到了证实 2001 年, 第二届亚太地区疼痛控制研讨会进一步呼吁消除疼痛是基本人权, 让癌症患者免受疼痛的折磨成为评价国家药品管理政策和医疗水平的标志之一癌痛三阶梯治疗方案的实施基础是, 在对癌症疼痛的性质和原因作出正确的评估后, 根据病人的疼痛程度和原因适当地选择相应的镇痛剂, 在用药方法上强调阶梯概念, 首选口服给药途径, 尽可能避免创伤性给药 ; 镇痛剂的使用应由弱到强逐级增加, 对于轻度疼痛的患者, 采用第一阶梯用药 : 以阿司匹林为代表的非阿片类药物 ± 辅助药 ( 以皮质类固醇卡马西平等为代表 ); 中度疼痛采用第二阶梯用药 : 以可待因为代表的弱阿片类药物 ± 非阿片类药物 ± 辅助药, 针对重度疼痛患者则采用第三阶梯用药 : 以吗啡为代表的强阿片类药物 ± 非阿片类药物 ± 辅助药, 在用药过程中, 应当有规律的按时给药, 即间隔 3~6 小时给药一次, 而不是按需给药, 即只在疼痛时给药 ; 用药实现个体化, 应根据患者的实际疗效确定止痛药剂量, 而不是对药量限制过严以致用药不足 3. 问题与思考罗通定镇痛作用机制有何独特之处? 罗通定是中国科学院院士金国章教授在著名药物化学家赵承暇教授对中药延胡索化学成分研究的基础上, 根据本草纲目里中药延胡索治一身上下诸痛, 用之中的, 妙不可言的记载, 结合临床上延胡索良好的镇痛作用报道, 对延胡索的药理作用进行了系统研究而获得的, 并且以非麻醉性镇痛药被正式列入中国药典他们的研究证实了四氢巴马汀 (dl

10 -tetrahy-dropalmatine, dl -THP) 是其中主要的镇痛有效成分 ; 经化学拆分后, 证明左旋体 (l-thp, 又称罗通定,rotundine) 是有效的旋光异构体, 具有良好的镇痛作用, 并伴有镇静安定和催眠作用, 而右旋体 (d -THP) 则无明显镇痛作用金国章教授于 80 年代应用神经药理动物行为神经生化和电生理等十多项实验, 证实了罗通定和其他四氢原小檗碱同类物 (tetrahydroprotoberberines, THPB ) 为 DA 受体的新型阻滞剂, 其他镇痛的作用与阿片受体无关也与抑制前列腺素无关对确切有效的中药进行活性筛选是中药新药发现的重要途径 ( 李秀芳王维 )

Microsoft Word - 第19章镇痛药.DOC

Microsoft Word - 第19章镇痛药.DOC 教案课程名称 : 药理学授课教师魏征人授课对象临床医学七年制授课时间 2005.4.4 授课题目镇痛药课型理论使用教具多媒体 1. 掌握吗啡的作用作用机制应用及不良反应 2. 掌握可待因哌替啶和喷他佐辛的作用特点教学目的 3. 熟悉阿法罗定美沙酮二氢埃托啡曲马朵罗通定以及阿片受体拮抗剂纳洛酮与纳曲酮的作用特点 4. 了解芬太尼强痛定的作用特点镇痛药 (analgesics)