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1 弥散性调节系统与动机 李晓明 浙江大学神经科学研究所

2 兴奋 - 抑制环路平衡 抑制性 兴奋性

3 弥散性调节系统 Diffuse modulatory systems 弥散性 : 广泛分布的 扩散的 错综复杂的 调节 : 这些神经元不是传递详细的感觉或运动信息, 而是实行调节功能, 调节突触后神经元 他们就像收音机的音量调谐, 不会改变歌曲的内容, 只是整体性地调节声量的大小

4 每个系统的核心包含一小套神经元 弥散性调制系统的神经元绝大多数起源于脑干 每个神经元的轴突与遍布于脑内的 10 万以上的神经元发生轴突联系并施加影响 弥散性调制系统的共性

5 弥散性调制系统的共性 神经元轴突与被调制神经元之间的突触形成 旁结 的结构 ( 中途结,Boutons en Passant) 弥散型调制系统神经元的突触前膜所释放的递质分子起着调谐其它神经元活动的作用, 其突触后受体通常是 G 蛋白偶联的代谢型受体 Cell body/dendrites Boutons en passants Axon terminal (terminal bouton)

6 弥散性调节系统 去甲肾上腺素能系统 5- 羟色胺能系统 多巴胺能系统 乙酰胆碱能系统 药物与弥散型调节系统

7 去甲肾上腺素能系统 人每个蓝斑约有 个神经元, 共有 2 个蓝斑, 每侧一个 蓝斑神经元的轴突通过几条通道离开蓝斑, 呈扇形投射到脑的几乎每一个部分 : 所有的到大脑皮层 丘脑和下丘脑 嗅结节 小脑 中脑以及脊髓

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9 蓝斑去甲肾上腺素能系统 除了参与学习和记忆 焦虑和疼痛 情绪和脑代谢等调控之外, 蓝斑神经元还参与注意力的调节 唤醒和睡眠 - 觉醒循环 听起来蓝斑无所不能 这里用的关键词是 牵涉, 它意味着几乎一切都包括在内 例如, 我们的心脏 肝脏 肺和肾脏也牵涉到脑的每个功能, 因为没有这些脏器, 所有行为都不能完成 由于蓝斑与脑的广泛联系, 所以事实上它能影响脑的所有部位

10 蓝斑去甲肾上腺素能系统 环境中新的 不能预知的 非疼痛的感觉刺激是激活蓝斑神经元的最佳刺激 ; 蓝斑神经元的活动通常可以增加中枢神经元的反应性, 加速点对点的感觉和运动系统的信息处理过程

11 蓝斑去甲肾上腺素能系统作用

12 蓝斑去甲肾上腺素能系统作用

13 5- 羟色胺能系统 脑内 5- 羟色胺神经元分布于 9 个中缝核内 靠近头端的中缝核以弥散方式投射到脑内大部分区域 中缝核群负责唤醒和维持前脑的活动状态 ; 参与调控睡眠的不同阶段, 与其他递质系统一起协调作用以实现参与睡眠 - 觉醒循环的调控 ; 参与对情绪和某些感情行为的调控 ; 疼痛有关的感觉信号

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15 5- 羟色胺系统作用

16 5- 羟色胺系统作用

17 5- 羟色胺系统作用

18 弥散路径与蓝斑神经元很相似 中缝核细胞与蓝斑神经元相似, 在动物清醒和活动时, 放电频率最快. 睡眠时, 放电频率最低 蓝斑和中缝核都是 上行网状激活系统 的组成部分 上行网状激活系统的含意是前脑觉醒和清醒过程中脑干的网状 核心

19 去甲肾上腺素对 5- 羟色胺神经元的调制

20 多巴胺能系统 起源于基底神经节的黑质, 投射到纹状体, 易化随意运动的发动 起源于中脑的腹侧被盖区, 靠近黑质, 投射到额叶皮层和部分边缘系统, 参与调控精神活动等高级脑功能, 参与奖赏系统以强化某些适应性的行为 另外, 这一系统涉及药物成瘾和精神疾患

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22 D1-D5, 均为代谢型受体 D1 促进 camp 生成 D2 抑制 camp 生成 多巴胺受体

23 多巴胺能系统的作用 腹侧被盖区伏隔核 D2 This pathway is also involved in pleasure, reward, and reinforcing behavior, and many drugs of abuse interact here.

24 多巴胺能系统的作用 腹侧被盖区 前额叶皮层

25 多巴胺能系统的作用 黑质纹状体

26 乙酰胆碱能系统 脑内有 2 个主要的弥散性胆碱能调制系统 : 一个是基底前脑复合体, 另一个是脑桥 - 中脑被盖复合体 基底前脑复合体的内侧隔核投射到海马 ; Meynert 氏基底核投射到新皮层 脑桥 - 中脑被盖复合体投射到丘脑

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28 乙酰胆碱受体 尼古丁型 ( 离子通道型 ): 主要分布在神经肌肉接头 自主神经系统, 中枢神经系统中也有部分分布 毒蕈碱型 ( 代谢型 ):M1-M5, 主要的弥散调制系统受体

29 胆碱能系统的作用 胆碱能系统参与在唤醒和睡眠 - 觉醒周期期间对中枢神经系统一般性兴奋性的调节 基底前脑复合体可能在学习和记忆形成过程中发挥特殊的作用 这些部位的损伤与老年痴呆相关 脑桥 - 中脑被盖复合体参与丘脑对感觉信息的处理

30 药物与弥散型调制系统 大多数精神活性药物通过干扰化学性突触传递而发挥作用 许多成瘾性药物直接作用于弥散型调制系统, 特别是去甲肾上腺素能系统 多巴胺能系统和 5- 羟色胺能系统

31 致幻剂 麦角酸二乙基酰胺 (Lysergids, 简称 LSD, 摇脚丸 一粒砂 蟑螂屎 ), 最强烈的中枢神经迷幻药 LSD 的一次典型劑量只有 100 微克, 相當於一粒沙子重量的十分之一 致幻剂 LSD 是中缝核神经元 5- 羟色胺突触前受体的激动剂 LSD 减少 5- 羟色胺释放, 从而显著地抑制中缝核神经元的放电活动

32 摇头丸 (MDMA): MDMA 使突触前神经元释放五羟色胺 多巴胺和去甲肾上腺素, 并抑制这些递质的再摄取

33 兴奋剂 可卡因和安非他明在多巴胺能和去甲肾上腺素能系统的突触处发挥作用 可卡因和安非他明阻断儿茶酚胺的重摄取 可卡因和安非他明使中脑 - 皮层 - 边缘多巴胺系统增强, 促进药物寻找行为

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35 动机的脑机制 --- 行为背后的秘密

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37 Demme (2001): Blow

38 行为可以发生, 但又为什么会发生? 可以这样认为动机就是行为的驱动力, 就象水从高处向下流的驱动力一样 但仅仅是驱动力本身并不能决定行为的发生, 就象水如果被阻隔, 就流不下去 因此, 行为的发生并不是那么简单, 因素很复杂 其中动机的大小的行为发生的可能性, 另一关键是行为控制, 即适当的机制来控制那些有不同目的的行为是否表达

39 驱力与行为

40 下丘脑和动机行为 设想你感到冷, 你脱水了, 能量耗竭了, 这时体液和内脏运动系统会立刻作出适当的反应 : 你会发抖, 体表血流减少, 尿液生成抑制, 并开始动用体脂贮备, 等等 最快捷和最有效的调节方式是什么? 以上的摄食, 饮水行为就是躯体运动系统发起的动机性行为 (motivated behavior) 的一些例子, 而且这些动机性行为是由下丘脑外侧神经元活动所激发 下丘脑是这个调节的中枢, 根据接受各种感觉信息, 发出指令到效应器官, 完成调节, 以维持机体内环境的稳定 包括三个方面的调节 : 1 体液反应 : 刺激垂体或抑制垂体激素释放入血 2 内脏运动 : 调节交感和副交感的平衡, 以调节内脏运动 3 躯体运动 : 产生动机性行为

41 下丘脑结构

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43 ob/ob Douglas Coleman,Jackson lab,1960

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45 瘦素 (Leptin) Jeffrey Friedman

46 摄食行为的短期调节 饱信号 (satiety signal) 的作用 : 一旦开始进餐后, 继续进餐的动机又依赖于本次进餐已经吃了多少和吃了些什么 本次进食和消化时产生的饱信号既抑制本次进餐, 也抑制餐后一段时间的摄食行为 饱信号会缓慢消失, 直到进食驱动力再一次接替 饱信号主要有三种 : 1 胃扩张 : 大量的食物使胃扩张, 产生强力饱信号 ( 一些容易发胀的食物, 很快使人感到饱 ) 2 胆囊收缩素 (CCK): 动物注射后, 抑制其进食 3 胰岛素 : 能降低血糖, 抑制进食 产生不足能导致糖尿病

47 摄食行为的短期调节

48 饱 中枢和 饥饿 中枢 局部损毁大鼠下丘脑外侧区会导到厌食 (anorexia), 即严重的食欲减低 相反损毁腹内侧区, 则会引起动物过度进食从而导致肥胖

49 人为什么要吃饭?

50 生理需要 : 饿了 心理需要 : 动机是享乐 : 不感到饿, 也去吃, 只是喜欢食物, 感觉味道很可口, 追求快乐! 社会需要 : 为了达到某种目的如聚会, 庆祝 饭桌上好办事

51 大鼠的自我电刺激以寻求快乐

52 脑内的奖赏系统 1954 年,Oids 和 Milner 发现脑内隔区 (NAs) 为 愉快中枢 1966 年,Dress 首先提出奖赏效应与中脑边缘多巴胺系统 (MLDS) 有关, 而阿片类物质可以促进脑内多巴胺释放, 达到奖赏效应

53 脑内的奖赏系统 天然的奖赏性刺激 ( 如美食等 ) 也是通过作用于脑内奖赏系统, 引起 NAc 区多巴胺释放量增多, 从而产生奖赏效应 正常的奖赏效应是生物体适应外界环境, 维持机体存活 ( 摄食 ) 及种族繁衍 ( 性活动 ) 的必要条件 所有成瘾性药物都能够直接兴奋机体内部的奖赏系统产生奖赏效应, 导致 心瘾 形成

54 摄食与多巴胺释放

55 交配与多巴胺释放

56 性 与性的需要为基础 由荷尔蒙的刺激引起 性激素不是产生性驱动力的唯一基础 人的性驱动带有社会性质 睡眠 与机体的疲劳程度有关

57 小结 需要是当个人的生存和发展条件未得到满足时, 在心理上产生的不平衡状态 本讲主要讲解摄食行为的下丘脑控制 动机是在一定需要的基础上, 引起 发动或制止自身行为的心理活动过程

58 吸毒成瘾的脑机制 Wise 和 Bozarth 的 精神刺激 学说 : 追求阿片类药物带来的欣快感和奖赏效应 ( 正性强化作用 ) 是引起成瘾的始动因素 毒品是外源性阿片物质可以替代内源性的阿片物质, 促进脑内多巴胺释放, 达到奖赏效应, 引起欣快感 Koob 和 Bloom 的 戒断 / 依赖 学说 : 慢性使用阿片类物质导致的躯体依赖及逃避撤药时的戒断症状 ( 负性强化作用 ) 是导致持续用药的首要因素 由于过多的外源性的阿片物质进入人体抑制了内源性阿片物质的生成, 导致内源性阿片物质产生不足, 机体镇痛系统减弱甚至消失 一旦停止外源性阿片物质 ( 不吸食毒品 ), 将导致即使是正常条件下不致痛的刺激, 都会让你疼痛无比, 出现戒断症状

以往癌症治疗方法的分布 诊断时 抗癌治疗 姑息治疗 死亡 今后癌症治疗方法应行分布 抗癌治疗 姑息治疗 诊断时 死亡 有害刺激 机械损伤温度变化化学因素 局部组织损伤 释放降低痛阈物质孕郧尧运垣尧缘原匀栽尧缓激肽尧组胺等 痛感受器 皮肤尧内脏尧肌肉尧骨尧关节 粤原啄纤维疼痛 悦纤维 中枢 脊髓 丘脑 大脑 原发的尧尖刺样局限性疼痛 继发的尧烧灼样酸痛 有害刺激 机械损伤温度变化化学因素 局部组织损伤

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