Contents 001

Transcription

1 Dalian Institute of Chemical Physics, Dalian Institute of Chemical Physics,

2 Contents 001

3 Dalian Institute of Chemical Physics, 002 蛋白质相关的药物设计是当前的热点问题, 其中蛋白质折叠又是整个问题的核心 本项目主要在理论上研究生命体系中的蛋白质折叠 针对极化效应这一问题, 我们拟采用量子力学的方法计算蛋白质的电荷性质, 并且为了实时反应出蛋白的周围环境对结构的影响, 我们拟在模拟过程中实时考虑蛋白质周围的环境, 不断更新蛋白质的电荷性质, 从而考虑蛋白质的极化效应 针对蛋白质构象取样问题, 为了降低常规副本互换所需副本数目, 提高效率, 我们拟采用最近发展的基于广义系综的高效蛋白质构象取样方法 并将这种极化电荷和新型采样技术有机地结合到动力学模拟中去, 最终构成一个高准确度 高效率的分子模拟算法, 为研究蛋白质折叠提供理论计算手段 市场容量 : 蛋白质药物研发的市场容量相当大, 需求很高, 目前很多需求得不到满足, 同时相对应的技术难度, 资金, 以及风险都很高产品价格 :10000 元人民币投资金额 :500 万元人民币投资回报率等 : 蛋白质药物设计是一个比较复杂的过程, 风险很高, 本软件只是药物设计的其中一个步骤, 只有整个产业链同时发挥作用才能看出回报率 1. 许可使用 2. 技术合作开发 : 欢迎有技术 有资源的合作伙伴一起做进一步的研发 要求合作者人品好, 诚实守信, 技术能力强或者资源多

4 梁鑫淼 药物分离纯化技术依托大连化物所在色谱分离研究领域的研究基础和本研究组在天然药 物 ( 中药 ) 生物医药 化学药物分离和表征技术方面的优势, 进行高效高选择性色谱分离技术研究, 向国内外医药企业提供各种分离纯化技术服务 完成了分离纯化研究关键技术的技术攻关与技术创新, 自主发展了具有特色的膜分离技术 选择性样品前处理分离技术 工业色谱分离纯化技术, 建立了以提取 膜分离 选择性制备和工业色谱为核心的天然产物 生物制品 医药产品与食品的系统分离技术, 提高了系统分离能力, 实现了系统分离过程的标准化 003 管道膜分离仪 超滤分离仪 纳滤膜分离仪 选择性富集柱系统 ( 中压 ) 工业色谱制备系统 ( 高压 ) 中药对照品 技术转让, 技术服务

5 Dalian Institute of Chemical Physics, 004 微流控芯片又称芯片实验室, 是一种以在微米尺度的空间中对流体进行操控为主要特征的科学技术, 具有将生物 化学实验室的基本功能缩微到一个几平方厘米芯片上的能力, 被国内外学术界和产业界普遍认为是 21 世纪最为重要的科学技术之一, 在生物医药 农业 环境 食品安全和国防等领域具有广阔的应用前景和商业潜力 大连化学物理研究所微流控芯片研究组是国内最早涉足这一领域的研究团队之一, 在国际学术界具有相当影响 近年来, 研究组以重大社会需求为背景, 全面开展了功能化微流控芯片系统研究, 取得了一系列创新性成果, 其中包括自行设计研制了具有自主知识产权的不同材料 不同结构和不同功能的微流控芯片, 以及具有不同检测功能的芯片仪, 并以此为平台实现了以核酸 蛋白质和细胞为基础的生物检验 医学诊断和药物筛选, 形成了一大批有关芯片 芯片仪或试剂盒的发明专利, 研究成果曾先后获得国家 省部级和中科院等奖励 现阶段, 研究组以实际应用需求为导向, 积极开展功能化微流控芯片的产业化开发, 以促进关键技术的产业化和转移转化 重点开发的产品包括集成化微流控芯片核酸和免疫诊断系统 集成化微流控芯片细胞分析系统和便携式微流控生化检验芯片等系列, 可用于医学诊断 生化检验 食品安全和环境监测等领域, 市场前景广阔 技术转让 合作开发

6 褐藻酸寡糖 (AOS) 是由海藻多糖钠盐经褐藻酸裂解酶降解而得, 由 ɑ L 古罗糖醛 酸和 β D 甘露糖醛酸, 通过 1 4 糖苷键连接成的聚合度主要为 2-10 的寡糖组成 褐藻酸寡糖饲料添加剂是以酶法生产的产品, 为非吸收性低聚糖, 属胃肠道调节剂, 是寡糖工程领域科研成果的实际应用 产品具有调节动物消化道吸收功能 加快机体新陈代谢 促进畜禽快速生长 提高畜禽综合体质等作用 获得饲料添加剂证书 ( 新饲证字 号 ) 褐藻酸寡糖在蛋鸡和肉鸡饲喂试验中证明, 添加褐藻酸寡糖显著改善鸡蛋品质, 提高蛋壳强度 提高蛋黄色泽, 改善鸡蛋品质 ; 在肉仔鸡饲粮中添加褐藻酸寡糖可提高新城疫苗抗体和溶菌酶水平, 促进体液免疫和非特异免疫机能, 提高饲料转化效率 褐藻酸寡糖饲料添加剂属于新生代的抗生素替代产品, 目前市场需求量巨大, 产品价格 符合养殖户可承受的添加成本范围, 项目投资小, 回报率高 合作开发 005

7 Dalian Institute of Chemical Physics, 006 微藻, 最古老的光合生物之一, 地球上超过三分之二的生物质来源于其光合固碳作用, 同时亿万年的进化也赋予了微藻多样的生物转化能力 人们所熟知的螺旋藻 小球藻都属于微藻, 同时虾青素 DHA EPA 等的直接生产者也是微藻 同时, 微藻也是重要的水产养殖饵料, 在新兴的生物能源研究中也被给予重望 但是, 微藻的高效规模培养制约了微藻产业的发展与壮大 为此, 在国家科技部 自然基金委和中科院等多方的支持下, 中国科学院大连化学物理研究所海洋生物产品工程组历经十余年, 致力于规模化光生物反应器培养技术以及后续的应用开发研究 目前, 相关技术已经应用于国家微藻能源产品开发研究中, 同时应用于海珍品饵料生产 相比传统方法, 该技术具有高集成度 可控性好 光能利用率高等特点, 即适用于作为能源产品来源和水产饵料等初级产品生产, 也可应用于天然产物 医药材料 保健品 蛋白制品生产

8 代谢组学 (Metabolomics or metabonomics) 是 20 世纪 90 年代中期发展起来的一门新兴学科, 是 系统生物学的重要组成部分 代谢组学通过检测内源性代谢产物在扰动下的变化, 对生物系统进行整体及其动态变化规律的研究, 已被广泛应用于疾病诊断 医药研制开发 营养食品科学 毒理学 环境学, 植物学等与人类健康密切相关的领域 中国科学院大连化学物理研究所是国内最早开展代谢组学研究的科研机构, 承担并已完成了国家 863 第一个关于代谢组学技术平台的研究项目, 以及国家杰出青年基金 863 计划 国家科技重大专项等 已构建了具有国际先进水平的针对不同研究目的, 从代谢物的靶标分析 代谢轮廓分析和代谢组学分析 3 个层次的一整套基于色谱 - 质谱联用技术的代谢组学平台, 并将其应用于病变标记物的发现和疾病分型, 中药疗效 毒性评价和作用机理研究以及植物和微生物的代谢组学研究中, 取得了丰硕的成果 基于色谱 - 质谱联用技术的代谢组学分析平台及应用,2012 年获辽宁省科技发明奖二等奖 在科研实践中, 已实现了代谢组学在样品采集 运输 存储 分析 数据处理各个环节的标准化操作, 申请专利 10 余项, 涉及样本采集 分析方法 标志物发现等 该技术已用于疾病生物标记物的发现, 营养代谢组学, 植物 微生物代谢组学的研究 可参照深圳 华大基因 的方法, 建立 代谢组学研究院 合作方投资金额不少于 2000 万元, 用于购置实验设备 场地和人员等支出 提供代谢组学技术服务及健康相关的产业化服务 代谢组学已成为生命科学领域研究的重要手段, 在疾病诊断 医药研制开发 营养食品科学 毒理学 环境学, 植物学等众多领域的应用在快速拓展, 科研技术服务具有广阔的市场 健康产业作为一个朝阳产业, 而代谢组学及靶向代谢分析在疾病的早期发现 疾病的分型 疗效评价等方面具有明显的优势, 具有极大的发展潜力 因此项目将具有可观的投资回报率 以技术入股方式合作成立代谢组学研究院, 合作方提供仪器 场地等硬件投入和市场推广, 化 物所提供全套代谢组学技术, 及后期的技术的整合和优化及新方法开发 化物所代谢组学技术经过长期的科研应用, 已实现组学技术的标准化, 同时对糖尿病 卵巢癌 肝癌 前列腺癌等疾病的代谢特征和潜在标志物研究取得了良好的成果, 为本项目提供了良好的技术平台和技术积累, 项目实施风险较低 007

9 Dalian Institute of Chemical Physics, 国家色谱中心在几代科学家的努力下, 先后开发了各种规格的数百种固定相的气相色谱填充柱和数十种固定相的气相色谱毛细管柱, 可用于无机气体及轻烃 各种极性和非极性化 合物的分离, 其柱性能达到国外进口柱水平 色谱柱包括在线色谱柱及通用色谱柱 ; 同时, 可根据用户要求生产各种专用色谱柱, 满足实际需要 多种弹性石英交联柱已通过中科院沈 阳分院鉴定 与本技术相配套的其他产品和服务有 : 建立气相色谱分析方法 ; 提供气相色谱用脱水 脱氧 除烃净化管 ; 提供气相色谱各种零配件 ; 提供气相色谱相关参考书 ; 接纳样品分析 ; 开展色谱专题讲座 ; 培训气相色谱操作人员 主要用途 适用领域及市场预测 : 应用本技术生产的气相色谱柱及相关气相色谱分析方法可满足石油 化工 轻工 食品 卫生 环保等领域的气相色谱分析, 为相关单位提供产品和技术保障 本中心拥有全国除西藏以外的数千用户, 除常规气相色谱柱外, 还为包括茂名石化公司 广石化 西太平洋石化 中石油上海石化院等多家石化企业提供多套在线色谱柱 本中心生产的色谱柱性价比高, 是广大用户的放心产品 ; 色谱柱及相关配套产品适合各地代理商经营, 有较高的投资回报率, 且收益稳定 产品 技术服务 008

10 克拉霉素又称甲红霉素, 是半合成的红霉素衍生物, 是临床上重要的大环内酯类抗生素, 被认 为是目前最安全有效的广谱抗生素之一 临床应用表明其具有高效杀菌作用和毒副作用小等特点, 是临床首选的口服抗生素之一 然而, 在实际应用中, 为了达到有效的药物浓度, 须用较大剂量的药物, 或者反复多次给药, 患者依从性较差, 并且 20% 患者发生腹泻 恶心的副作用, 在未完成疗程前退出治疗 本实验室根据克拉霉素的理化性质 药代动力学特征, 将该药物设计成胃内漂浮 - 生物粘附协同型胃内滞留 缓释制剂, 以延长克拉霉素制剂胃内滞留时间, 并长时间释放药物, 维持胃粘膜中 胃内漂浮 - 粘附协同型克拉霉素缓释微球胃内黏附率 >80% 009 有效药物浓度, 进一步提高根治率, 达到最佳的治疗效果 本产品特点是安全 有效 低毒, 预计 是未来最畅销的口服抗生素之一 适应症及临床疗效 : 大环内酯类抗生素 适用于对克拉霉素敏感的微生物所引起的感染

11 Dalian Institute of Chemical Physics, 010 在糖尿病 肝炎 癌症等重大疾病治疗中倍受重视的蛋白质 多肽类药物 ( 如胰岛素 干扰素 白细胞介素等 ), 虽然药理作用强 毒副作用小, 但是存在半衰期短 结构对环境敏感易失去活性等缺点, 因而注射仍是其唯一给药途径, 极大限制了临床推广应用 从本课题研究成果的材料 ( 壳聚糖 海藻酸钠 ) 出发, 建立了静电液滴和膜乳化等技术, 可以制备粒径在几微米 ~200 微米可控的微胶囊作为蛋白药物控释载体 微胶囊粒径均匀 形态良好 载药量高 利用小肠中特殊吸收区域 ( 如集合淋巴结 ) 对微米级尺寸范围微粒具有快速吸收和转运的功能, 突破蛋白质 多肽药物经小肠吸收的难题, 实现该类药物的口服途径给药, 推动其更有效的临床应用 针对蛋白质药物目前注射给药的局限性和国内医 药分离后将限制注射剂型药物的市场份额的现实, 本成果开发的该类药物口服给药控释载体技术将有望在蛋白质药物非注射给药剂型的应用中发挥重要作用, 仅以治疗糖尿病的胰岛素的口服控释剂型研发为例, 目前国内有 3000 万以上患者, 且每年仍以数百万的速度增加, 其应用市场和前景都非常广阔 肺组织中载药微球 ( 粒径 10μm) 肝组织中载药 ( 粒径 10μm)

12 海藻酸钠 壳聚糖是提取自海洋生物的天然高分子材料, 具备安全无毒 可生物降解 吸收 易于加工成型等特性, 因此, 作为生物医用材料已广泛应用于人工器官 ( 如组织细 胞移植 ), 组织工程支架, 介入治疗栓塞剂, 组织增强剂及药物控释剂型等生物医学研究领域 目前, 国家制定了组织工程医疗产品标准 ( 包括海藻酸钠 YY/T ; 壳聚糖 YY/ T ), 但尚无符合标准的医药级海洋多糖材料产品, 严重制约了海洋多糖材料及其医药制品的临床应用 本实验室根据国家战略需求, 立足地方资源优势, 建立了海洋多糖材料分离纯化集成技 组织工程级海藻酸钠 011 术, 解决了产业化过程中的关键技术问题, 开发了医药级海洋多糖产品, 产品各项指标均达 到国家标准要求 技术服务 ( 为制药 器械等行业提供原材料 ), 合作开发

13 Dalian Institute of Chemical Physics, 012 丹参酮具有治疗心血管疾病的作用, 同时具有抗肿瘤 抗菌 消炎等作用, 特别是应用在心血管疾病的治疗上, 具有非常好的效果 但是丹参酮为丹参中提取的脂溶性成分, 最大的缺点是水溶性问题, 在口服过程中, 丹参酮不能顺利的在胃肠道中溶出, 从而限制了它的吸收和生物利用度 本实验室针对丹参酮等难溶性药物溶解度低和吸收差而造成口服生物利用度不高的问题, 采用了具有增溶 促进吸收的自微乳技术, 开发丹参酮自微乳制剂 结果表明, 丹参酮自微乳与丹参酮原料相比, 生物利用度提高了 3 倍之多, 自微乳技术明显的改善了丹参酮的溶解 和吸收特性, 提高了丹参酮的口服生物利用度 丹参酮自微乳制剂

14 针对压力性尿失禁 胃食道反流症和单侧声带麻痹等由于局部软组织结构松弛所造成的 疾病等, 成功设计出一种局部注射用软组织增强材料 本成果用海藻酸钙微球 (CAM) 或 壳聚糖 - 海藻酸钙凝胶微球 (CCAM) 与一定浓度的海藻酸钠溶液 (ALG) 一定比例混合, 形成混合物作为局部注射软组织增强材料 结果表明, 材料植入后, 在局部形成隆起实体, 并保持一定形状, 体积保持率在 82% 以上 ; 隆起实体周围未产生较明显的炎症反应, 组织学检查正常 ; 局部淋巴结组织学检查证明材料无迁移 ; 解剖回收发现, 材料基本无变形, 并保 持一定机械强度 软组织增强材料植入皮下组织 013 以尿失禁为例 尿失禁是老龄化国家老年人最常见的症状之一, 也是泌尿外科最常见的 症状之一 虽然尿失禁并不引起器质性病变, 但严重影响了患者的生活质量, 并造成巨大的 心理压力, 影响患者在社会中的正常交往, 被称为 社交癌 2002 年尿失禁患者的群体达 到了 3500 万人, 而且老年人口的不断增多, 使老年性尿失禁 的发病人数相对上升 2002 年, 尿失禁治疗市场规模为 20 亿美元, 在今后 10 年这个市场的规模将会达到近 亿美 元 此外, 该组织增强材料易于注射 对人体安全 成本较低, 可广泛用于胃食道反流症 单侧声带麻痹隆胸 面部整形等 美容 医学领域 该成果的市场应用前景巨大

15 Dalian Institute of Chemical Physics, 014 水胶体敷料是由水胶体和粘性生物材料 ( 胶体基质 ) 以及人造弹性体等组成的一种功能性敷料, 水胶体敷料具有高吸收性能, 其特点为 :1) 优越的吸收渗出液性能 ;2) 保持伤口湿润的愈合环境, 加速伤口愈合 ;3) 与伤口接触后形成凝胶, 保护新生组织不受损伤, 减少神经末梢刺激, 减少痛苦 ;4) 表面的半透膜结构允许氧气和水蒸汽进行交换, 但防水防菌, 防止交叉感染 ;5) 贴敷时间长, 减少换药次数, 减轻医护人员的工作量, 同时易撕揭, 不造成二次损伤, 减少患者的痛苦 ;6) 可使肉芽组织和上皮组织有序的生长, 减少疤痕的形成 本实验室采用天然多糖制备技术, 成功开 发出具有高吸收性能 抗菌 止血 促进细胞 组织再生的新一代水胶体功能敷料 水胶体功能敷料

16 微胶囊技术是当前解决组织细胞移植 人工器官构建 细胞治疗的重要技术 当前, 微 囊化细胞技术在国内唯一获批进入临床的即是, 针对癌症晚期顽固性疼痛患者的微囊化 BCC (Bovine Chromaffin Cell, BCC) 体内植入技术 由于 BCC 具有分泌脑啡肽类止痛物质的功能, 经过微囊化移植到患者脊髓蛛网膜下腔, 在微囊的保护下, 免受患者免疫系统攻击, 在患者脊髓神经根处通过不断分泌止痛因子, 达到有效的治疗目的 本成果将天然多糖制备的微胶囊包埋 BCC 用于癌症晚期顽固性疼痛患者的治疗 目前, 材料及微囊工艺开发均已达到产业化规模需求 且先后与解放军 301 医院和大连地方医院 ( 大连大学附属中山医院 大连友谊医院等 ) 开展了 30 余例患者, 植入一周后患者疼痛症状显著缓解, 不再应用杜冷丁止痛治疗, 疗效确切 植后 015 中位数 平均数 范围 移植前移第 1 天 第 2 天 第 3 天 第 4 天 第 5 天 第 6 天 第 7 天 微囊化 BCC

17 Dalian Institute of Chemical Physics, 016 联合国粮农组织 (FAO) 与世界卫生组织 (WHO) 联合专家组 2001 年给出益生菌的定义为 经适量服用后, 就会赋予宿主益生效应的活的微生物 [1] 益生菌摄入宿主体内后, 能改善肠道菌群结构 促进有益菌增殖 抑制有害菌生长, 提高机体免疫力, 抵御各种疾病 [2], 因此, 具有营养价值与保健功效的益生菌产品风靡欧 美 日 韩等市场 国内随着益生菌研究的不断深入, 消费者对益生菌功效认识更趋理性, 市场开始进入健康稳步的良性发展轨道 由于益生菌株为肠道来源, 多为厌氧菌或兼性厌氧菌, 对氧 ph 温度 消化道酶等胁迫环境非常敏感, 在发酵 下游干燥 货架期 胃肠道运输过程中活性极易丧失, 导致益生菌活率 ( 益生菌产品的关键参数 ) 显著降低 微囊包封技术, 由于保护细胞免受干燥 高温 ph 氧气等不利环境伤害, 越来越多的应用到益生菌产品工业中 本成果开发的益生菌微囊制剂, 以生物相容性良好的海藻酸钠为主材, 并开发了适合工业规模生产的乳化工艺用于益生菌微囊的制备 体内外实验结果表明, 本成果开发的益生菌微囊对胃肠环境中的低 ph 胆汁盐环境有良好的耐受性, 对不同温度的货架期中, 活性高保持 益生菌微囊湿态 ( 左 ) 及干燥后产品 ( 右 )

18 糖尿病是一种内分泌代谢性疾病, 目前已经在世界上, 继肿瘤 心血管疾病之后, 为世 界第 3 大威胁人类生命健康的非传染性疾病 糖尿病足是由于糖尿病所至下肢远端神经异常或周围血管病变相关的足部感染 溃疡和深层组织破坏, 是糖尿病最严重的并发症之一, 也是糖尿病患者致死 致残的重要原因 目前临床上一直在使用的一种将硫酸庆大霉素 甲硝唑 胰岛素等加入到生理盐水中配制而成的外用药水 实际使用过程中, 存在水分流失快, 操作频率高, 患者依从性差的问题 本实验室根据药物的理化性质 药代动力学特征, 将控制血糖, 控制感染, 营养支持, 活血化瘀, 促进表皮生长, 伤口愈合等多种药物组合并设计成缓释凝胶制剂, 长时间局部释放药物, 减少给药次数, 进一步提高根治率 本产品特点是安全 有效 方便 糖尿病足用外用缓释凝胶制剂 017 适应症及临床疗效 : 主要用于糖尿病所至下肢远端神经异常或周围血管病变相关的足部感染 溃疡和深层组织破坏等 世界上患糖尿病占人群总数的 4%~ 6%, 而其中 15% 糖尿病患者会同时并发糖尿病足, 因而, 本产品具有极大的发展空间, 市场潜力很大 目前, 国内外尚无针对糖尿病足的药物剂型 本产品的开发将填写这一领域的空白, 经济 社会效益显著

19 Dalian Institute of Chemical Physics, 018 药物在不同个体之间产生生物学效应变化直接影响治疗的安全性和有效性, 这就使得临床过程中针对患者处置药物能力的差异, 制定个体化用药方案显得尤为重要 特异性体内探针可以专一并实时地反映目标酶对药物的代谢处置能力, 评估多种因素的综合作用对活性的影响, 从而实现对人体内代谢酶表型监测的目的 目前, 临床上使用一些治疗窗窄, 或疗效受代谢影响比较明显的药物之前, 服用一些选择性高 安全性好的 体内探针 作为个体化用药检测试剂的研究理念在国际上已经得到了广泛认可 因此, 建立一整套体内探针评价模式及准确定量肝药酶活性的检测技术, 开发一批基于体内探针技术的诊断试剂盒, 结合代谢酶基因型的表征, 能够从定量和定性两方面阐明代谢酶活性上的差别导致疗效的改变, 为临床个体化用药方案提供指导依据 大连化学物理研究所已构建完善的药物早期 ADME/T 性质研究体系 计算化学方法以及药代动力学关键蛋白遗传多态性评价技术, 利用基于生理的药代动力学模型系统化地表征一系列高安全性化合物在体内 / 外药代动力学行为, 已建立了一整套实用 规范的体内探针筛选开发程序和模式 目前, 大连化学物理研究所在该研究领域已经获得了一系列富有创新性的成果, 发表 SCI 收录论文百余篇, 其中药物代谢酶体内探针相关技术已申报多项国家发明专利, 并得到科技部 十二五 重大新药创制基金的支持 目前已筛选得到 CYP3A4 的选择性探针, 该探针已进入药学和药理毒理学研究阶段 该研究在国内外均为全新研究领域, 开发全新的代谢酶活性诊断方法, 市场前景无限 合作深入开发 技术入股等形式

20 非甾体抗炎药 (NSAIDs) 是全球最常用的处方药物之一, 其解热 镇痛 抗炎 抗风 湿等药效已在多年的临床实践中得到验证 然而, 由于该类药物大多具有明显的消化道出血及肝肾损伤等毒副作用, 长期服用会严重影响患者的生活质量并危及患者的生命健康 如何扬长避短开发低毒高效 且兼具解热 镇痛 抗炎多重功效的 NSAIDs 已成为该类药物研发急需解决的问题 大连化学物理研究所药用资源开发组针对 NSAIDs 类药物普遍存在的毒副作用, 基于药物协同作用理念, 同时结合人体酯酶分布特异性及底物结构特征等信息, 首次设计并开发了系列新型 NSAID 协同前药 对该系列前药的早期成药性评估发现 AF-377 的口服成药性最佳, 其可有效避免胃肠道降解并以原型迅速吸收入血后在肝脏酯酶的作用下快速水解释放出两分子活性药物 该协同前药在设计之初就基于明确的药效协同机制并引入酸性官能团封闭等手段来实现 减毒增效 的设计理念, 动物整体药效学及毒理学研究证实通过前药改造获得的 AF-377 具有显著的药效协同效应, 其起效剂量低于原型药物 3 倍, 而致毒剂量远低于两个原型药物 病理实验证实该协同前药可大幅减轻和有效避免 NSAID 类药物具有的消化道及肝肾损伤等毒副作用 目前, 该候选药物已完成了合成中试工艺优化 剂型筛选 整体药效学 初步毒理学及体内外药代学的研究 AF-377 适用于骨关节炎 类风湿性关节炎 强直性脊柱炎等自身免疫性疾病, 也适用于扭伤及肌肉劳损等软组织疾病和痛经 术后疼痛 牙痛等轻中度疼痛及癌症中晚期疼痛的对症治疗 综上所述, 该新型口服 NSAID 类候选药物不仅具有设计理念先进 创新性强 口服成药前景好 拥有自主知识产权等特点, 且立足于抗炎镇痛临床治疗中的切实需求, 具有良好的开发前景 此外, 大连化学物理研究所已构建完善的前药设计及口服前药成药性评估技术体系 可借助体外实验体系模拟人体处置前体药物的进程, 在药物开发早期实现对候选药物口服生物利用度及代谢半衰期等成药性的早期预测, 并为前体药物的设计 结构改造与开发提供科学指导 专利, 技术转让, 合作开发等形式均可 019

21 Dalian Institute of Chemical Physics, 020 近几年来, 功能寡糖在绿色农业 健康养殖及食品安全等领域应用广泛 本项目团队长期致力于绿色清洁的寡糖制备技术研发和产品研制, 重点在于活性高 稳定性好的糖苷水解酶的筛选 定向改造 发酵优化和应用性能评价等, 研究路线如图 1 所示 到目前为止, 围绕着功能寡糖的生产及应用已形成多项专利, 开发并得到多种具有产业化应用价值的生物酶或基因工程菌, 可用于海藻酸寡糖 壳寡糖 果寡糖 卡拉胶寡糖 葡寡糖等功能寡糖的规模化生产 另外, 本团队具有先进的液相分离和糖化合物检测技术平台, 可用于功 能寡糖单体的分离纯化和制备 图 1. 功能寡糖的生产及应用开发研究路线图 功能寡糖作为一种广谱的免疫调节剂, 可部分替代化学农药和抗生素 近几年来, 随着国家对于绿色农业 健康养殖及食品安全等方面的持续关注, 功能寡糖得到越来越多的关注和认可 据报道, 功能寡糖的市场容量呈迅速增长的趋势, 目前行业年产值已超百亿元, 主要用于食品和农业领域 产品价格主要取决于寡糖的来源 寡糖生产的技术 产品的纯度和含量等, 大概价格为每吨 万 项目前期投资主要为设备投资, 包括工程菌发酵罐 膜分离系统 反应釜 喷雾干燥等, 大约需 万, 投资回报丰厚, 预期 3 年内可全部回收前期设备投资成本 合作方式多样化, 包括技术转让 技术入股 合作开发 技术服务或其它, 有意者可进一步商谈

22 菊芋是一种富含果糖并能够在盐碱 干旱等非耕地生长的高产能源植物 本项目围绕建立菊芋生物炼制产业链为目标, 开展菊芋规模种植 菊芋功能性食品和菊芋能源产品等系列研究 目前, 中科院大连化学物理研究所研究团队已开发出具有高活性 高稳定性的外切菊粉酶制剂 (20000U/mL) 和内切菊粉酶制剂 (1000U/mL), 居国际领先地位 ; 完成超高果糖浆 ( 果糖含量超过 80%) 和果寡糖生产中试工艺 ; 开发出了利用菊芋粗原料发酵生产甘露醇的新工艺, 果糖转化率达到 90% 以上, 甘露醇产量达到 120g/L 以上, 容积生产速率达到 2.0g/Lh 以上 ; 研制出多种高效固体酸催化剂, 可将菊芋果糖高选择性转化为 5- 羟甲基糠醛和乙酰丙酸等重要的平台化学品, 申报了 1 项国际专利和 4 项中国发明专利 021

23 Dalian Institute of Chemical Physics, 022 甘露醇是一种重要的多元醇, 广泛应用于食品 医药和化工领域 中国科学院大连化学物理研究所在前期研究中, 获得了一株高产甘露醇的微生物菌株, 开发了一条生物法高效转化果糖制备甘露醇的生产工艺路线, 申请发明专利 2 项 3 本项目以生物转化技术为核心, 实现淀粉糖向甘露醇的转化, 对于改善淀粉工业产品产能过剩及产品附加值低等问题具有重要意义 本项目技术特点 : 转化率高, 果糖转化率可到达 95% 左右 ; 所采用的原料主要为玉米淀粉深加工产业中的高果糖浆及玉米浆两种成熟产品, 两种原料产品在国内具有充足的产能, 市场稳定, 价格低廉, 为本技术的工业应用提供了原料保障 ; 本项目采用的微生物为一种对环境安全的乳酸菌株, 该菌株被美国 FDA 认定的可以作为直接饲喂的 GRAS 微生物之一 ; 该菌株具有易于培养及高甘露醇生产能力的特点, 且遗传稳定, 适宜于大规模发酵 ; 经本项目中生物转化制备的含甘露醇发酵液中无山梨醇, 发酵液可经脱色及离子交换处理后, 通过结晶工艺进行分离, 该项工艺在实际工业应用中较为成熟, 具有低成本的特点 甘露醇在医药 食品及化工领域具有广泛应用, 其市场需求不断扩大 目前, 甘露醇潜在市场约在十万吨左右, 甘露醇价格在 万元 / 吨 本项目中采用的生物法制甘露醇技术经成本核算, 总成本相对现有技术有优势, 具有较好的盈利空间, 市场前景广阔 技术转让 技术入股 许可使用及合作开发均可

24 该成果在寡糖诱导植物防御反应 促进植物生长等研究及寡糖分离分析研究技术的基础上, 利用来源丰富的农副产品为原料, 采用具有我国自主知识产权的活性寡糖生物制备技术, 研制开发出的系列防治植物病害的生物农药产品 产品获得农业部临时农药登记证的壳寡糖 葡聚糖以及寡聚半乳糖醛酸 海藻酸钠寡糖 卡拉胶寡糖等系列寡聚糖生物农药, 建立了产 品质量控制标准, 在国内外首次形成了一条成熟 可行 易于放大 具有我国自主知识产权的新技术和生产工艺 部分产品产业化, 并投入市场 系列寡糖生物农药是由虾蟹壳等废弃下脚料为原料生产的生物农药, 本身无毒无害, 能迅速降解, 不仅不会对环境造成任何污染, 反而会促进土壤中的有益微生物的生长, 所以寡糖农药可以有效降低化学农药的施用量, 这对改善我国土壤环境, 生产无公害绿色粮食 蔬菜 水果 花卉等, 促进我国农业可持续发展, 保障食品安全都具有重大经济价值和社会效益 目前寡糖生物农药在水果 蔬菜种植 病害防治上的应用已经取得了明显的效果 随着目前人们对绿色食品的需求量日趋增加, 寡糖在农业上的应用将越来越大, 具有着广阔的市场前景 部分产品技术已转让并取得较大经济效益, 其他产品技术寻求合作开发 023

25 Dalian Institute of Chemical Physics, 024 一 目标蛋白质的分离纯化技术激肽释放酶是一组糖蛋白, 属于丝氨酸蛋白酶家族下的一个亚类, 在人体的许多部位广泛表达 它通过与其它血管活性物质的作用参与肾脏功能的调节, 包括扩张肾内小动脉 增加肾血流量 扩张外周血管 增加血管通透性 降低血压和促进电解质及葡萄糖的转运 此外, 作为一种活化因子, 它能使纤维酶原激活成纤维酶, 将不溶性的纤维蛋白酶水解成可溶性的小肽, 从而对脑梗塞 动脉粥样硬化等疾病起到预防和治疗的作用 研究组首次在重组分子杆状病毒 - 昆虫细胞系统中高表达了人组织激肽释放酶原 建立了基于液相色谱多种模式的表达蛋白的分离纯化方法, 探索了规模化生产工艺, 为组织激肽释放酶原的大规模制备奠定了基础 二 药物靶蛋白质的筛选技术药物蛋白质靶点分析对于阐明生理或病理发生 发展过程及调控机制, 研究药物作用机理 评估药物安全性 新药研发及优化治疗手段等方面具有重要意义 随着人类基因组学和蛋白质组学的迅速发展, 大家发现潜在的药物蛋白靶点可能在 3000 到 个之间, 这还不包括后翻译修饰蛋白 蛋白异构体以及变异蛋白, 而目前已发现的药物靶点蛋白还不到 500 个 因此开发高通量药物靶点筛选新方法对寻找更多潜在的药物靶点蛋白质意义重大 针对水溶性抗癌药物氨甲喋呤, 发展了药物靶蛋白筛选方法, 从人肺癌小细胞系 H446 细胞提取蛋白质中选择性富集了 31 个潜在的药物靶蛋白, 并对其中 29 种蛋白质的功能进行了分析 针对非水溶性药物靶蛋白的选择性富集, 发展了直接以非水溶性药物颗粒为探针和探针载体的方法 以地塞米松为药物小分子, 从人肺癌小细胞系 H446 细胞提取蛋白质中选择性富集了 47 个药物靶蛋白, 并通过生物信息学分析, 建立了蛋白质相互作用网路, 并发现鉴定到的蛋白质参与了嘧啶代谢通路和帕金森病代谢通路 三 鹿茸活性蛋白的筛选及功能研究鹿茸是哺乳动物唯一能够完整持续再生的器官 鹿茸的生长与脱落在 90 天左右的时间, 可以认为这是附属在哺乳动物的相对独立的器官的一个生命周期, 再现了基因指导下的在颅骨固定区域的干细胞的分化 发育, 到高速按程序的协调生长 凋亡及脱落的过程 研究这一过程的生物学机制, 对人类生命各阶段的生长 发育 衰老及与衰老相关的病变过程有非常重要的意义 研究组针对不同生长时期鹿茸, 发展了蛋白质活性提取方法, 以人剂静脉上皮细胞作为细胞模型, 研究了不同生长时期 不同部位鹿茸提取蛋白对人剂静脉上皮细胞的影响, 发现了鹿茸提取蛋白对其具有明显的增值作用 合作开发

26 中药化学对照品是药品检测中使用的参比物质, 用于确定中药的真伪和评价药品质量的优劣, 开展中药化学对照品特别是高纯度系列中药化学对照品生产是中药现代化的重要组成 部分 随着中药等天然产物研究的不断深入, 采用多指标进行质量控制方法正逐渐推广使用, 这需要系列对照品作为物质支持 主要技术指标如下 : 对照品纯度大于 98%, 可以用于含量测定使用 ; 同一植物中获得系列对照品, 符合传统中医药理论和现代医药质量控制要求 ; 克以上规模分离制备, 可以稳定提供产品 ; 依托高效制备平台, 一步或两步分离, 过程短, 效率高, 针对性强 植物来源 : 天麻 淫羊藿 黄芪 积雪草等 代表性化合物 : N6- 羟苄腺苷, 天麻素, 淫羊藿苷, 朝藿定 A/B/C, 芒柄花素, 毛蕊异黄酮, 芒柄花甙, 毛蕊异黄酮甙,3- 羟基 -9,10- 二甲氧基紫檀烷, 黄芪甲苷, 积雪草苷, 羟基积雪草苷 合作要求 : 在天然产物 药物 生物产物领域具有良好客户群, 具有成熟化学试剂推广经验 也可以根据要求定制完成其他小分子化合物分离 产品转让 技术合作开发 025

27 Dalian Institute of Chemical Physics, 026 鹿血自古以来一直是珍贵的滋补品, 李时珍的 本草纲目 对鹿血的医疗作用作了详细记载: 主阳痿 补虚 止腰痛 跌伤 狂犬伤, 和酒服制肺痿吐血, 及崩中带下, 诸气痛欲危者饮之立愈 大补虚损, 益精血 解痘毒 药毒 我国古代早至宋朝起, 皇宫贵族就养鹿取血生饮 但传统的鹿血直接服用会有血压升高 上火 等症状, 而且由于储存等原因使得鹿血的食用人群大大受限 在保留鹿血在传统中医中滋补作用基础上, 本项目利用现代生物技术开发具有新功能的鹿血功能性保健品 : 将鹿血制备成具有降血压 增强免疫力的鹿血活性肽 鹿血活性肽具有降低高血压患者的血压作用, 而对血压正常的人群的血压没有影响, 这样克服了鹿血使血压升压的缺点, 同时该活性肽还保留了鹿血最基本的功能 - 增强免疫力 文献报道以活性肽为主的降压物质具有副作用小的特点, 不会引起常见高血压药物的干咳等副作用 通过本技术每升鹿血可得 40 克鹿血活性肽, 同时可获得少量具有补血功能的血红素和抗衰老功能超氧化歧化酶 (SOD) 等鹿血功能性活性组分 该技术在保留鹿血固有的活性的基础上, 克服了制约鹿血广泛应用的缺点 ; 将鹿血的活性组分按照其功能进行了分离, 使功能更为专一 应用对象更为明确 该技术的另一优势在于充分利用了鹿血的所有活性组分 主要用途 : 具有降血压功能的鹿血活性肽保健品 高血压是一种常见的心血管疾病, 我国的高血压人群非常庞大 高血压发病率高 是引发心 脑 肾和血管等各种并发症和导致中风 促进动脉粥样硬化 冠心病的一个重要危险因子 高血压早期一般没有不适症状, 直至发生临床现象 - 心脏病发作 脑血管破裂, 高血压又被称为 无声杀手 所以高血压的保健品具有非常大的市场前景 技术转让

28 玉米黄素 (Zeaxanthin,3,3 - 二羟基 -β- 胡萝卜素,C40H56O2), 亦称玉米黄质 天 然玉米黄素可用于食品天然色素 抗氧化保健品 化妆品 预防治疗视疲劳 白内障 黄斑变性等眼损伤制剂等领域, 其中与眼疾相关的活性是玉米黄素所特有的 人体无法自身合成玉米黄素, 只能通过食物摄取, 对于高风险人群仅从食品中获取玉米黄素是非常有限的, 需要额外补充玉米黄素 目前美国市场上的玉米黄素大部分是化学合成的, 由于合成的玉米黄素与天然玉米黄素的光学性存在差异, 其安全性无法保障, 但是资源有限又制约了天然玉米黄素提取技术的商业化, 因此开发玉米黄素新资源对于日益严重的眼健康问题具有非常重要的意义 我们经过多年研究发现了我国一种果实是在迄今为止所文献报道的植物中玉米黄素含量最高, 其玉米黄素含量是美国生产天然玉米黄素的原料红辣椒的 290 倍 在此基础上我们开发出了天然玉米黄素提取技术, 已完成高含量玉米黄素的制备工艺研发, 可进行规模化生产 该工艺可根据终端产品设计不同参数, 既可生产高含量的玉米黄素产品又可生产食品级的粗提物 提取天然玉米黄素后的副产品可进一步加工作为保健品或其他原料 提取技术 中间产品 终端产品 副产品加工均已申请发明专利, 共有 5 项专利 技术转让, 合作开发 027

29 Dalian Institute of Chemical Physics, 028 香紫苏醇 (Sclareol,CAS No ) 又称硬尾醇, 是一种半日花烷 (labdane) 型二萜醇类化合物, 通常由植物产生 香紫苏醇是香料和化妆品行业的原料及食品的调味材料, 其生物活性表明它也可应用于医药和农药行业 如香紫苏醇具有很强的抗菌活性以及在真菌生长调节和植物生长抑制方面起作用, 并且对人类的白血病细胞 肿瘤细胞株 结肠癌细胞及异种移植物具有细胞毒性 香紫苏醇是合成龙涎香产品的理想原料, 主要用于香紫苏内酯及降龙涎醚等天然龙涎香代用品的合成 目前主要以植物香紫苏的花序及茎叶等为原料, 采用溶剂提取纯化法生产香紫苏醇, 缺点是成本高, 并受限于土地 环境及气候因素的影响 大连化学物理研究所生物质高效转化研究组开发了发酵法香紫苏醇技术 采用基因工程手段构建了酿酒酵母工程菌, 以淀粉糖等为基本原料, 在 30 通气培养该工程菌, 产生香紫苏醇 ; 经溶剂提取和进一步纯化, 得到白色固体, 产品纯度大于 95%, 产量 50 mg/l 以上 发酵法香紫苏醇技术具有生产工艺简单 周期短 对环境友好 不依赖于土地及气候因素的优点

30 肠激酶是一种高效专一性丝氨酸蛋白酶 天然肠激酶来源有限, 并且从动物组织提取的肠激酶有其它蛋白污染 由于肠激酶催化亚基含有二硫键结构, 三维结构稳定, 并且在宿主 细胞内表达会产生毒性, 重组肠激酶表达和纯化一直比较困难 另外, 糖基化修饰对肠激酶 的活性和稳定性也有很大的影响 大连化学物理研究所生物质高效转化研究组建立了高效重组牛肠激酶技术 该技术以毕赤酵母 GS115 为宿主菌, 在甲醇诱导下分泌表达重组牛肠激酶 培养液中重组牛肠激酶表达量达到 3 mg/l 以上 融合蛋白经镍亲和层析纯化, 经 SDS-PAGE 电泳分析, 纯度大于 95%, 比活达到 400 u/mg ( 活性单位 : 一个活性单位为在 22,8 小时将 50 μg 胰蛋白酶原 95% 转化为胰蛋白酶所需的酶量 ) 重组肠激酶在较宽 ph ,4-45, 以及多种去污剂和变性剂存在条件下可有效切割融合蛋白 肠激酶切割融合蛋白专一性强, 效率高, 广泛应用于基因工程产品的开发 ; 尤其适用于生物工程制药业及基因工程 生物化学 分子生物学等研究 为提高基因工程菌表达水平和便于纯化, 目前许多具有商业开发价值的药用蛋白质和多肽均采用融合表达 工艺技术要求表达的融合蛋白需要被水解, 获得目的蛋白 因此, 肠激酶具有广阔的市场空间 029

31 Dalian Institute of Chemical Physics, 030 甲状旁腺激素 (PTH) 和表皮生长因子 (EGF) 是人体内两大重要细胞因子 PTH 能增加细胞膜 EGF 受体数目, 加强 EGF 活性, 二者能协同发挥骨吸收效应 重组人表皮生长因子, 是人生长因子中的一种, 作为一种强有力的细胞分裂因子, 具有多种生物活性 另外, 生物制药存在周期长 投资高 风险大等方面的问题 我们设计的融合肽 PTH-EGF 就相应地降低了单独生产一种生物制品的成本, 也缩小了投资的风险, 建立了制备生物药物的经济方法 大连化学物理研究所生物质高效转化研究组建立了 PTH-EGF 融合肽制备技术 将含有 PTH-EGF 融合基因的工程菌经 IPTG 诱导, 融合肽 GST-PTH-EGF 以包涵体的形式在工程菌内高效表达 包涵体复性后, 经过镍亲和层析得到高纯度融合肽 GST-PTH-EGF, 经过肠激酶酶切后, 再用镍亲和层析纯化到融合肽 PTH-EGF 经 SDS-PAGE 电泳分析, 纯度大于 95% 产品的 PTH 比活大于 U/mg,EGF 比活大于 U/mg, 同时具有两种细胞因子的活性, 但毒副作用明显降低 骨质疏松已被国际卫生组织列为 21 世纪危害人类的四大疾病之一 PTH 和 EGF 能协同发挥骨吸收效应, 用于治疗骨质疏松症 我国现患有骨质疏松者高达 6000 万人, 却没有合适的药物可以选择 在医药和临床上,EGF 的前景非常广阔,EGF 能促进表皮细胞的生长, 加快愈合, 对烧伤 烫伤 角膜溃疡 胃溃疡 脉管炎 坏疽病有显著疗效, 每年需用量约 150 克左右 另外,EGF 能促进表皮细胞的产生, 使皮肤光柔滑润, 可用于化妆品 所以, 国内 PTH-EGF 的市场空间很大

32 菊粉是一种直链低聚果糖, 在约 种植物 ( 如菊芋 菊苣 ) 广泛存在, 是仅次于纤 维素和淀粉的碳水化合物资源 菊粉经过酸水解或酶学处理生成果糖和少量的葡萄糖, 可制备高果糖浆和菌体发酵的单糖原料 化学水解法制备高果糖浆, 增加了下游纯化工艺成本, 也不符合保健品的制备要求 ; 化学水解法制备的单糖原料, 存在抑制菌体生长的副产物 ; 相对于此, 利用菊粉酶水解制备高果糖浆或单糖原料具有绿色 环保 健康的优势 菊粉酶的来源主要包括天然微生物分离和基因工程表达两个途径 分泌菊粉酶的微生物在丝状真菌 酵母菌和细菌中均有分布, 但酶产量一般在 200 U/mL 以下 从天然菌株中分离菊粉酶周期较长, 成本高, 难以规模化生产 大连化学物理研究所生物质高效转化研究组开发了菊粉酶制备技术 该技术重组菊粉酶摇瓶发酵水平可达 U/ml, 比酶活高达 U/mg, 经过一步纯化纯度可达到 92% 以上 该酶在 ph 3-5 温度低于 50 范围内稳定, 处理菊芋干粉 鲜菊芋浸提液或纯菊粉均可在 20 分钟内释放 90% 以上的总还原糖 本技术得到的重组外切菊粉酶的比酶活是 Sigma 公司同类产品 (Cat. No ,~25 units/mg, 价格 :1.27 RMB/U) 的 520 倍 与其它菊粉酶生产工艺相比, 本技术成本低, 便于工业化生产 该重组菊粉酶可直接应用于含菊粉原料的糖化处理, 利用廉价原料进行高附加值生物基产品的生产 ; 经固定化后, 可应用于高果糖浆的工业化生产 ; 重组菊粉酶对于菊芋干粉的解聚效果好, 可应用于高 ( 果 ) 糖浓度发酵原料的制备, 适合菊芋干原料的预处理进行乙醇发酵或用于菊芋原料同步糖化发酵 031

33 Dalian Institute of Chemical Physics, 032 菊芋又名洋姜 鬼子姜, 是多年生菊科草本植物, 它适宜于在滩涂地 盐碱地生长 菊芋块茎干物质亩产可达 1.2 吨, 块茎中含有丰富的菊粉, 占其干重 70% 以上, 是重要的微生物发酵原料 生物柴油是优良的可再生能源产品, 可完全和化石柴油基础设施匹配, 并可直接用作化石柴油的替代品 生产生物柴油的常规原料是动植物油脂 然而, 我国油脂资源和人均耕地面积短缺, 难以为生物柴油产业提供可靠的原料保障 微生物油脂, 又称为单细胞油脂, 是由产油微生物发酵得到的油脂 大部分微生物油脂的脂肪酸组成和常见植物油脂如菜籽油 棕榈油 大豆油等相似, 主要含有棕榈酸 棕榈油酸 硬脂酸 油酸及少量多不饱和脂肪酸等 利用微生物生产油脂具有不受季节和气候的影响 生产原料来源广泛 生产周期短 产品高值化潜力大等优点 微生物油脂是非常具有潜力的生物柴油生产原料 大连化学物理研究所生物质高效转化研究组开发了菊芋生物柴油技术 该技术利用产油微生物转化菊芋块茎, 获得含油率 50% 以上的微生物菌体, 按 带渣 发酵工艺路线进行 500-L 规模放大试验, 糖利用率达到 97%, 油脂生成速率达到 0.36 g/l h 微生物油脂经提取和转酯化得到生物柴油 采用本方法每 100 g 鲜菊芋块茎 ( 含水率为 70 ~ 80%) 可获得生物柴油 5.0 g 以上, 产品十六烷值高于 55 生物柴油是性能优良的液体燃料, 具有很大的市场需求 同时, 本技术的中间产品微生物油脂还可以直接作为油脂化工原料, 应用范围非常广泛

34 酸催化六碳糖脱水可以得到羟甲基糠醛 (HMF) 过去对六碳糖转化制备 HMF 作了深 入研究, 尝试了使用不同反应介质, 如水 质子惰性溶剂 双相体系以及离子液体, 和不同催化剂, 如有机酸 无机酸 盐以及固体酸催化剂等 但是这些催化体系在不同程度上存在如下技术缺陷, 例如 : 反应条件苛刻 选择性低 产率低 产物不易分离纯化 使用挥发性有机溶剂 能耗高 污染严重等 大连化学物理研究所生物质高效转化研究组开发了 HMF 制备技术 该技术以离子液体为溶剂, 以 CrCl3 为催化剂, 常压 150 以下反应 果糖转化率 100%,HMF 选择性达 98% 以上 ; 葡萄糖转化率达到 100%,HMF 分离收率达到 91%; 直接 一锅法 转化纤维素, HMF 分离收率达到 68%; 以玉米秸秆 松木粉等粗原料时,HMF 收率达到 45 52% 根据离子液体和 HMF 物理化学性质的差别, 设计了有效的产物分离方法 该技术具有反应时间短 选择性高 产品纯度高 无三废污染等特点, 达到国际领先水平 目前与项目直接相关的研究已发表论文 20 余篇, 获专利授权 3 件, 基本形成集成技术 羟甲基糠醛是重要精细化工中间体和生物基平台化合物, 在农业化学 电化学 化妆品工业 合成医药中间体等行业都有广泛应用 最近,HMF 被认为是链接于碳水化合物资源与石油工业之间的桥梁, 因为将 HMF 选择性氢化脱氧后得到的 2,5- 二甲基呋喃 (DMF) 是一种优质燃料, 其能量密度比乙醇高 40%, 并且挥发性很小, 显示出替代化石燃料的巨大潜力 033

35 Dalian Institute of Chemical Physics, 034 曲酸学名为 5- 羟基 -2- 羟甲基 -4- 吡喃酮, 具有微酸性 产曲酸的微生物主要是曲霉菌 曲酸生产可采用批式发酵法或全细胞催化法获得产物 固定化细胞培养技术是批式发酵方法之一, 如海藻酸钙包裹法和微孔薄膜表面液态培养技术 ; 此外重复批式补料也获得了较高的产物得率 依靠于霉菌发酵获得曲酸的这类生产方法的缺点是副产物多从而增加了产物纯化步骤及成本 ; 而糖经霉菌全细胞催化中所涉及的大部分糖都可直接被催化生成曲酸, 具有原料适应性强 副产物少 转化率高 产物纯化简单且成本低廉等一系列优点 虽然我国曲酸的研究机构较多, 但工业化生产的企业较少 当前曲酸发酵面临周期长 产酸率及转化率偏低 分离成本高 产品质量不稳定等问题 大连化学物理研究所生物质高效转化研究组开发了曲酸发酵集成技术 该技术以淀粉糖为底物, 利用全细胞催化产曲酸, 糖转化率高, 副产物少, 产物容易分离等特点 工艺条件为 : 发酵温度 30, 缓冲液为柠檬酸或磷酸缓冲液, 曲酸浓度 60 g/l 以上, 发酵周期 6 天以内 ; 采用直接浓缩结晶法提取曲酸, 分离收率 90% 以上, 产品纯度 98% 以上, 符合国家标准 曲酸作为一种重要的有机酸, 它可清除人体内的自由基, 增强细胞活力, 在食品加工 医药 农药生产 日用化学品等领域有着广泛的用途 随着曲酸及其衍生物市场的日渐成熟, 尤其是在食品添加剂和化妆品方面的广泛应用, 到 2005 年, 我国曲酸总需求量达到 65 吨, 而国外对我国曲酸的需求量在 80 ~ 120 吨 / 年左右 目前市场上曲酸价格达 150 ~ 200 元 / 公斤 因此, 曲酸是一种极具市场前景的生物化工产品

36 2009 年, 全球石油基塑料年产量为 1.65 亿吨 在全球石油资源供给日趋紧张, 石油为原 料的合成塑料所引发的环保问题日益突出, 消费者环保意识不断增强的刺激下, 利用生物质资源通过生物与化学技术生产的生物材料代替三大合成高分子有机材料, 既显得迫切又具有广阔的市场前景 德国 Helmut Kaiser 咨询公司于 2009 年预测, 全球生物塑料市场将以年均 20% ~ 30% 的速度增长, 销售额到 2015 年将达到 100 亿英镑 大连化学物理研究所生物质高效转化研究组自主设计开发了新型全生物基芳香族 / 脂肪族共聚脂 生物基芳香族聚碳酸酯等材料 聚合物分子量范围 ~ 50000; 玻璃化转变温度 (Tg>70 ); 热降解温度 >250 其中全生物基芳香族 / 脂肪族共聚脂的物理化学性质和传统的聚对苯二甲酸二乙酯 (PET) 类似 生物基芳香族聚碳酸酯材料的物理化学性质和传统的双酚 A 基聚碳酸酯材料类似 该系列产品制备过程采用绿色的化学催化与聚合物技术, 材料具有完全不依赖石油资源, 绿色环保等特点, 在新型绿色包装材料 儿童玩具, 电子产品外壳及支架 汽车内部件等领域具有较好的应用前景 035

37 Dalian Institute of Chemical Physics, 036 近年来,3D 打印成了超前科技的代言词, 迅速火遍全球, 英国 经济学人 杂志甚至认为它将 与其他数字化生产模式一起, 推动实现第三次工业革命 3D 打印技术已经成功运用于众多行业, 如汽车制造 航空航天 模具制造 消费品 牙科 骨科等 但 3D 打印成本较高, 多用于实验, 规模化应用尚需时日 用 3D 打印替代传统制造业批量生产, 从效率 成本和可靠性等方面来看都面临着极大挑战 其中 3D 打印材料供给不足, 品种少成为产业发展的一个巨大瓶颈, 耗材对 3D 打印技术的应用和发展起决定作用 因此, 低成本, 生物可再生的 3D 打印材料的研究与开发对于推动整个 3D 打印行业的发展具有重要的意义 大连化学物理研究所生物质高效转化研究组自主开发了纤维素的新型溶解活化与接枝聚合技术, 可以高效制备各种纤维素接枝脂肪族聚脂热塑性材料 该技术以各种分子量的纤维素为原料, 以 DMSO 有机碱 CO2 为溶剂溶解纤维素, 再在常压下加入聚合物单体, 有机碱引发的链开环聚合, 120 以下反应 小时, 通过控制单体的量等反应条件, 可以根据需要控制聚脂的接枝量 产物分离 纯化技术简单 该系列材料具有良好的热稳定性及热加工性能, 满足 3D 打印对高分子材料物理 化学性质的要求 纤维素反应过程稳定 溶剂 DMSO 有机碱可以通过传统的蒸馏方式实现循环使用 该技术具有反应时间短 取代度可控性强 产品纯度高 适用于各种纤维素原料制备纤维素基热塑性材料 溶剂成本低而且可循环使用 无三废污染等特点, 达到国际领先水平 同时, 该系列材料可作为绿色填充材料广泛用于共混材料制备, 在儿童玩具 汽车内饰材料 纺织 电子产品支架及外壳等领域具有重要应用前景

38 我国油脂资源短缺, 长期大量进口油脂 2011 年我国植物油进口量 760 万吨, 当年进口 植物油籽 5480 万吨, 耗资 314 亿美元 另外, 一些特种油脂也非常紧缺 由于我国耕地资源匮乏, 油脂加工相关行业迅速发展, 油脂资源供给问题是当前及未来相当长时间内生物柴油及相关产业发展的瓶颈 利用微生物转化碳水化合物为油脂, 实现连续 可控 规模化生产微生物油脂, 属于生物化工领域的新技术 碳水化合物可以是单糖 纤维素水解液 淀粉水解液 菊芋水解液 废甘油和玉米秸杆等 微生物油脂的脂肪酸组成和植物油相近, 以 C16 和 C18 系脂肪酸, 如油酸 棕榈酸和亚油酸为主 当前油脂发酵主要技术参数为 : 菌体油脂含量 65 wt% 以上 发酵液干菌体密度 100 g/l 以上 油脂生产强度 0.8 g/(l h) 以上 糖油转化率大于 20 wt%, 完成了 500-L 规模放大试验 以处理过的玉米秸杆为原料, 油脂转化率达到 16 wt% 建立了有效的碳水化合物原料制备方法和油脂回收技术 以含油菌体或粗微生物油脂为原料, 分别利用化学法和脂肪酶催化法制备得到生物柴油, 收率大于 95%, 产品十六烷值高于 55 基于本成果的生物柴油技术原材料来源丰富 几乎不额外占用耕地 可连续生产 适合中小规模加工过程 目前与项目直接相关的研究已发表论文 40 余篇, 申请专利 20 件, 获专利授权 9 件, 基本形成集成技术 我国生物质资源丰富, 农作物秸秆年产量达 7 亿吨 ( 干重 ), 林业剩余物约 3 亿多吨, 具有转化为超过 1 亿吨生物柴油的潜力 本成果的推广应用不仅可为生物质能发展提供新路线, 促进生物柴油产业可持续发展, 还将拉动农林废弃生物质材料利用, 保护生态环境, 促进社会经济协调发展 037

39 Dalian Institute of Chemical Physics, 038 离子液体通常指在接近室温下呈液态 由阴阳离子组成的离子型化合物 通过调变相应的离子组成和结构, 可以调节离子液体的物性 离子液体几乎无蒸汽压 难燃烧 稳定性好 溶解能力强 液程宽, 是具有潜力的新型介质 木质纤维素是地球上最丰富 廉价且符合可持续发展要求的可再生资源 但纤维素结构致密, 对水解反应具有天然抗性, 使其生物转化利用受到限制 高效解聚纤维素获取碳水化合物是生物质转化利用的主要技术难点之一 本成果旨在提供纤维素和单糖化学转化的新技术 本成果以离子液体为主要反应介质, 高效水解木质纤维素获取还原糖和单糖 目前围绕该成果的技术体系已发表论文 5 篇, 申请专利 6 件 在咪唑型离子液体中实现纤维素原料于 100, 常压, 催化量酸存在下高效水解得到还原糖, 总还原糖产率最高达 80%, 反应速度超过常规稀酸催化和酶催化体系 证明水解反应遵循一级串联反应动力学模型 利用红外光谱和元素分析方法表明硫酸催化木质纤维素原料水解可引起木质素修饰反应 本方法具有显著优点 : 原料无需复杂预处理 水解速度快 酸耗少 条件温和 对反应器抗腐蚀性要求不高 易于控制 污染少 环境友好 本成果通过使用离子液体, 实现了纤维素高效水解, 为制备生物基平台化合物和生物质利用提供了具有潜力化学转化新技术

40 纤维素酯是纤维素衍生物中极其重要的工业材料, 它广泛应用于塑料 薄膜 纤维 纺织 衣料 卷烟工业等各个领域 传统工艺通过活化 非均相全酯化, 再经过水解制备各种不同 取代度的纤维素酯, 以满足于不同应用的需求 该工艺过程复杂 涉及到强酸的使用而导致 的设备腐蚀 纤维素降解等缺点, 同时专利技术主要掌握在国外相关大公司手中 纤维素溶解 活化及后续酰化一步法制备各种不同取代度的纤维素酯, 具有流程简单 不需要催化剂 效率高 取代度可控等优点 但是最新的以离子液体为溶剂溶解纤维素制备纤维素酯技术, 存在溶剂昂贵 后续纯化与循环使用成本较高等缺点 大连化学物理研究所生物质高效转化研究组自主开发了纤维素的新型溶解技术及纤维素酯制备技术 该技术以各种分子量的纤维素为原料, 以 DMSO 有机碱 CO 2 为溶剂溶解纤维素, 再在常压下加入酸酐及酸酐混合物,120 以下反应 小时, 通过控制酸酐的量等反应条件, 可以根据需要控制纤维素酯取代度 产物分离 纯化技术简单 纤维素反应过程稳定 溶剂 DMSO 有机碱可以通过传统的蒸馏方式实现循环使用 该技术具有反应时间短 取代度可控性强 产品纯度高 适用于各种纤维素原料制备纤维素酯 溶剂成本低而且可循环使用 无三废污染等特点, 达到国际领先水平 039

41 Dalian Institute of Chemical Physics, 040 海洋寡糖来源天然, 具有诱导植物抗病 抗逆 增产等多重功效 本成果在研究组前期工作基础上, 开发了系列生物农药 肥料等, 在小麦 水稻 果树 蔬菜 经济作物等植物上经过大规模示范试验, 建立了海洋寡糖绿色农用制剂在农业生产上的应用技术规范 10 余项 针对不同作物及病害防治形成了寡糖农用制剂与其它绿色生防制剂的集成技术, 实现了地上 地下, 土壤 作物生物制剂联防技术体系, 取得了良好效果, 并通过了成果鉴定 目前在寡糖农用制剂制备工艺 质量检测及应用技术方面已申请专利 20 余项, 寡糖农用制剂产品也已在全国 20 多个省市推广应用, 其中在 30 多种主要农作物上累计推广达 3000 多万亩次, 并被国家农业技术推广服务中心列为 年重点推广产品 实现了海洋寡糖绿色农用制剂的产业化和推广应用, 近三年已取得直接和经济效益近百亿元, 成为解决我国农业高产 优质 生态 安全发展的有效途径 本成果已实现工业化生产与实际应用 相关技术在国内属于领先水平, 生物农药及肥料产业的发展迅速, 市场规模可达百亿元 寡糖生物农用制剂产品由于质量稳定可控 多功能等特性, 竞争优势明显, 在生物农药市场中前景广阔 以海洋寡糖为核心的绿色农用制剂应用集成技术可与农产品生产企业对接, 合作生产绿色高端农产品, 基本可依托企业现有资源开展, 投资小, 收益高 技术转让 许可使用 技术服务等

42 Dalian Institute of Chemical Physics,