817 间延长也易导致真菌感染 [3,4] 近年来 念珠菌为新 例(56.5%) 新生儿坏死性小肠结肠炎11例(47.8%) 生儿真菌性败血症的主要致病原 以白色念珠菌为 新生儿窒息9例(39.1%) 新生儿呼吸窘迫综合征7例 [5] (3.4%) 呼吸衰竭 喂养不耐受 肺动脉高压各6例 [6] 血

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1 816 doi: j.issn 论 著 新生儿真菌性败血症 23 例临床分析 余时娟 李禄全 重庆医科大学附属儿童医院新生儿诊治中心 重庆市住院医师规范化培训基地 儿童发育疾病研 究省部共建教育部重点实验室 重庆市儿科学重庆市重点实验室 重庆市儿童发育重大疾病诊治 与预防国际科技合作基地 ( 重庆 414) 摘要 目的 探讨新生儿真菌性败血症的高危因素 病原谱 药物敏感性以及抗菌药物治疗效果 方法 回顾 性分析29年5月至213年8月收治的新生儿真菌性败血症患者的临床资料 结果 共收治23例新生儿真菌性败血症 培养出真菌株 其中近平滑假丝酵母菌2株(55.6%) 白色假丝酵母菌11株(3.6%) 药敏试验显示 真菌对两性霉 素 五氟尿嘧啶敏感性最高 总有效率在69.4%~77.8% 23例新生儿均有早产 低出生体质量 应用广谱抗生素 有 创操作等真菌性败血症的高危因素 抗真菌预后良好(存活或好转出院)15例(65.2%) 预后不良(放弃或死亡)8例 (34.8%) 预后良好组的平均抗真菌治疗时间高于预后不良组 差异有统计学意义(t=2.982 P<.5) 抗真菌及 2周内 新生儿的肝肾功能及外周血白细胞变化不明显 血小板在抗真菌治疗开始后1周内即升高 与差异 有统计学意义(P<.5) 结论 新生儿真菌败血症病原菌以假丝酵母菌为主 对两性霉素敏感性较高 足疗程抗真菌治 疗可提高治愈率 关键词 真菌败血症 两性霉素 血小板计数 新生儿 Clinical analysis for fungal septicemia in 23 neonates YU Shijuan, LI Luquan (Neonatal Diagnosis and Treatment Center, Children s Hospital of Chongqing Medical University, Training Base of Clinical Resident Standard Training in Chongqing, Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders, Key Laboratory of Pediatrics in Chongqing, Chongqing International Science and Technology Cooperation Center for Child Development and Disorders, Chongqing 414, China) Abstract: Objective To investigate the risk factors, pathogens spectrum and antimicrobial susceptibility of neonatal fungal septicemia. Methods Medical records of 23 neonates with fungal septicemia from May 29 to August 213 were analyzed retrospectively. Results A total of strains of fungi including 2 strains of Candida parapsilosis (55.6%) and 11 strains of Candida albicans (3.6%) were isolated from 23 patients. Fungal pathogens were susceptible to amphotericin and fluorouracil, with susceptibility being 69.4%-77.8%. Prematurity, low birth weight, application of broad-spectrum antibiotics and invasive operation might be the risk factors of fungal septicemia. Fifteen cases (65.2%) had good outcomes (survival or partial restoration), while 8 cases (34.8%) had poor outcomes (withdrawing therapy or death). The duration of antifungal therapy in good prognosis group was longer than that in poor prognosis group (t=2.982, P<.5). No significant difference in indicators of liver and kidney function was observed between before antifungal therapy and within 2 weeks after treatment. Meanwhile, no significant difference of WBC was found between before antifungal therapy and within 2 weeks after treatment. The platelet counts were increased within one week after initial antifungal therapy (P <.5). Conclusions Candida is the main pathogen of neonatal fungal septicemia and sensitive to amphotericin B. Long enough course of antifungal therapy is necessary to improve the cure rate. Key words: fungal septicemia; amphotericin; platelet counts; 严重感染是新生儿死亡的主要原因之一 近年 neonate 抗生素治疗的广泛应用 新生儿真菌败血症的患病 [1,2] 来随着围产医学的加速发展 气管插管 中心静脉 率有上升趋势 置管等有创性操作增多 经验性抗生素尤其是广谱 等高危新生儿的存活率提高 住院率上升 住院时 基金项目 国家临床重点专科 新生儿学项目 No. 卫办医政函 [211]873 号 通信作者 李禄全 电子信箱 liluquan123@163.com 同时 早产儿 低出生体质量儿

2 817 间延长也易导致真菌感染 [3,4] 近年来 念珠菌为新 例(56.5%) 新生儿坏死性小肠结肠炎11例(47.8%) 生儿真菌性败血症的主要致病原 以白色念珠菌为 新生儿窒息9例(39.1%) 新生儿呼吸窘迫综合征7例 [5] (3.4%) 呼吸衰竭 喂养不耐受 肺动脉高压各6例 [6] 血症临床症状缺乏特异性 不易早期发现 易致预 (26.1%) 寒冷损伤综合征 腹膜炎 尿路感染各2例 后不良或留下后遗症 本研究回顾性分析29年5月 (8.7%) 肺出血 心力衰竭各1例(4.3%) 至213年8月收治的经血培养确诊为真菌败血症新生 2.3 真菌性败血症患儿可能的高危因素分析 主 而近平滑假丝酵母菌有明显上升趋势 真菌败 儿的临床资料 探讨真新生儿真菌败血症的高危因 23例患儿均存在多个可能的相关危险因素 中 素 临床特征 治疗效果 以提高对真菌败血症的 心静脉置管14例(6.9%) 静脉营养2例(87.%) 气 认识 为早期预防及预后判断提供依据 管插管机械通气11例(47.8%) 住院期间皮肤有破溃 6例(26.1%) 曾使用激素治疗4例(17.4%) 行外科手 1 对象与方法 术4例(17.4%) 留置导尿管2例(8.7%) 1.1 研究对象 所有患儿在真菌感染前均使用头孢类抗生素或 收集29年5月至213年8月我院新生儿病房收治 半合成青霉素 22例(91.3%)使用过碳青霉烯类抗 的真菌感染患儿 研究对象入选标准 ①年龄<28 d 生素(亚胺培南) 其中19例在抗真菌使用 [7] ②均符合新生儿真菌败血症的诊断标准 血液真菌 3例为碳青霉烯类+抗真菌药物联合使用 在抗真菌 培养均阳性 ③排除其中未抗真菌治疗即放弃治疗 使用过替考拉林5例(21.7%) 左氧氟沙星4例 出院者 根据研究对象的预后分为预后良好组(治愈 (17.4%) 或好转出院)和预后不良组(死亡或放弃治疗) 2.4 血培养及其他培养真菌药敏情况 1.2 方法 回顾性统计分析真菌败血症新生儿的一般临床 23例患儿共培养出株菌株 其中近平滑假丝 酵母菌2株(55.6%) 白色假丝酵母菌11株(3.6%) 资料 可能的高危因素 病原学特征 实验室相关 无名假丝酵母菌2株(5.6%) 光滑球拟酵母菌2株 检测结果 治疗方式及转归等 (5.6%) 季也蒙假丝酵母菌1株(2.8%) 血培养真菌 1.3 统计学分析 对各种抗真菌药物敏感率均在5%以上(表1) 血培 应用SPSS 19.统计软件 连续变量资料进行正 养出其他细菌包括肺炎克雷伯菌2例 表皮葡萄球菌 态性分布检验 符合正态性分布者数据用均数±标 2例 屎肠球菌2例 大肠埃希菌1例 其他体液培养 准差表示 采用配对t检验 不符合正态性分布者采 结果 痰液培养有近平滑假丝酵母菌1例 腹腔脓液 用中位数(M) 四分位数范围(P 25~P 75)表示 采用非 培养有白色假丝酵母菌1例 该2例培养均与其血培 参数检验 分类变量资料采用卡方检验或Fisher精确 养结果一致 均对五氟尿嘧啶 两性霉素敏感 概率法进行统计分析 以P<.5为差异有统计学意 2.5 治疗及转归情况 义 所有患儿确诊后均给予抗真菌治疗 15例予两 2 结果 2.1 研究对象一般情况 最终23例新生儿进入统计分析 其中男17例 女6例 剖宫产13例 阴道分娩1例 早产儿2例 性霉素B脂质体治疗 8例予氟康唑治疗 所有患儿 均予血制品支持治疗 输注红细胞悬液2例 输注 白蛋白18例 输注丙种球蛋白11例 输注血小板或血 浆各4例 治疗过程中动态监测血常规 肝肾功能 血电解质等指标 足月儿3例 平均胎龄(32.19±3.6)周 平均出生体 比较抗真菌和治疗2周后患儿的肝肾功能 质量( ±698.67)g (97~3 82 g) <2 5 g 8 发现 除肌酐在明显降低 差异有统计学意 例 <1 5 g 11例 母亲产前有感染5例 产前用地 塞米松7例 母孕期患糖尿病3例(13.%) 患霉菌性 阴道炎1例(该患儿为自然分娩) 入院日龄中位数为.15 d(.6~5. d) 平均住院时间(45.17±21.66)d 存 活或好转出院15例(65.2%) 放弃或死亡8例(34.8%) 2.2 真菌性败血症患儿临床合并症或并发症 23例患儿均存在合并症或并发症 颅内出血13 表 1 血培养真菌对各种抗真菌药物的敏感率 药 物 两性霉素 [n (%)] 株数 敏感 中介 总有效率 28(77.8) 五氟尿嘧啶 28(77.8) 氟康唑 22(61.1) 伊曲康唑 21(58.3) 4(11.1) 伏立康唑 22(61.1)

3 818 义(P<.5)外 丙氨酸氨基转移酶 白蛋白 天冬氨 目前治疗新生儿真菌性败血症的主要药物是氟 酸氨基转移酶 尿素氮在抗真菌与2周 康唑和两性霉素B [11] 本研究药敏试验发现 株 内比较 差异无统计学意义(P均>.5) 菌株中25株(69.4%)对氟康唑和两性霉素B敏感 比较炎症指标在抗真菌后变化发现 白 氟康唑总有效率69.4% 两性霉素B总有效率高达 细胞在治疗开始后1周内 开始后1~2周及2~3周内变 77.8% 两性霉素B作为聚烯大环内酯类抗真菌药物 化不明显 差异无统计学意义(P>.5) 血小板在抗 中的一种 可与敏感真菌细胞膜上麦角固醇结合 真菌明显降低 抗真菌治疗开始后1周内 1~2 增加细胞膜通透性 导致细胞死亡 从而杀灭真 周及2~3周升高 差异有统计学意义(P<.5) 与抗真 菌 [12] 两性霉素B脂质体由于其抗菌谱广 耐受性 菌相比 CRP异常率在抗真菌治疗开始1周后显 好 肾毒性小 已被推荐为新生儿真菌败血症的首 著降低 差异有统计学意义(P<.5) 见表2 选药物[13] 2.6 不同预后患儿比较 本研究配对分析显示 真菌性败血症患儿在治 预后良好组与预后不良组患儿的胎龄及出生体 疗前及治疗开始后2周内患儿谷氨酸转氨酶 天冬氨 质量 肺出血等合并症或并发症发生率差异无统计 酸转氨酶 白蛋白 尿素氮无明显变化 血肌酐较 学意义(P均>.5) 预后良好组的胆汁淤积发生率高 前有明显下降 提示氟康唑和两性霉素B具有较高 于预后不良组 差异有统计学意义(P<.5) 抗真菌 的安全性 但仍需密切随访 有研究认为抗真菌治 治疗开始时 预后良好组患儿的血小板计数低于预 疗后早期血小板回升 可能是提示治疗有效的早期 后不良组 差异有统计学意义 两组新生儿在输入 标志 [14] 本研究对后血常规的变化配对比较 血浆率 丙种球蛋白率等的差异均无统计学意义 发现 抗真菌1周血小板明显上升 治疗1~2 预后良好组的平均抗真菌治疗时间高于预后不良 周 2~3周内与比较 差异均有统计学意义 组 差异具有统计学意义(P<.5) 见表3 但预后良好组与预后不良组抗真菌1周内 治 疗1~2周的血小板计数比较 差异无显著性意义 不 3 讨论 支持该结论 分析可能与本研究预后不良组样本量 新生儿真菌性败血症的危险因素较多 中心静 较小有关 脉置管 长期静脉营养 气管插管 留置尿管 激 本研究中新生儿真菌性败血症的预后与其所患 素应用 广谱抗生素尤其是第三代头孢菌素及碳青 基础疾病或并发症并无密切关系 但这可能与本研 霉烯类抗生素等的广泛应用等均是新生儿真菌性败 究样本量较小有关系 11例坏死性小肠结肠炎中7例 [8] 血症的危险因素 早产儿 低出生体质量儿由于其 预后不良 最终放弃或死亡 7例新生儿呼吸窘迫综 屏障功能发育不完善 免疫细胞功能不成熟等自身 合征中4例放弃或死亡 因此 基础疾病在某种程 免疫功能低下因素 更易导致侵袭性真菌感染 本 度上可能会影响转归 [15] 本研究中预后良好组胆汁 研究中87%患儿为早产儿 82.6%出生体质量<2 5 淤积发生率高于预后不良组 同时 其抗真菌治疗 g 91.3%有广谱抗生素使用史 6.9%有经外周静脉 时间也明显长于预后不良组 推测这可能是由于预 穿刺中心静脉置管(PICC)史 47.8%有气管插管机械 后良好组使用抗真菌药物时间较长 导致胆汁淤积 通气史 这些均为新生儿真菌感染危险因素 与其 发生率增高 提示在抗真菌治疗中需要重视胆汁淤 [9] 他研究报道一致 近年来 念珠菌成为真菌败血症 积 常规加用利胆药物可能有助于减少胆汁淤积 主要致病菌种 其中近平滑假丝酵母菌的感染率有 分析还显示预后不良组中抗真菌治疗的疗程明显低 上升趋势 本研究分离的株真菌中 近平滑假丝 于预后良好组 这与其他研究一致[16,17] 故一旦确诊 酵母菌占55.5% 与其他报道相似[1] 真菌性败血症 应及早并按疗程规范治疗 以提高 表 2 真菌性败血症新生儿后血常规变化 指 标 治疗 1 周内 (n=22) 治疗 1~2 周 (n=17) 治疗 2~3 周 (n=11) 19/L) WBC( ±s 13.3± ± ± ± ± ±4.14 PLT( ±s 19/L) 11.23± ±132.51) 97.18± ± ) 86.18± ± ) 13/22 (59.1) 4/11 (.4) CRP 异常率 [n(%)] 13/22(59.1) 9/22 (4.9) 13/22 (59.1) 注 1) 与本组内相比 P<.5 CRP 异常指标为 CRP 8 mg/l 3/17 (17.6) 1)

4 819 表 3 真菌性败血症不同预后患儿相关指标的比较 预后良好组 (n=15) 预后不良组 (n=8) t值 P 32.43± ± 出生体质量 (g) 1 769± ± 肺出血 [n(%)].3481) 硬肿症 [n(%)] 1(6.7) 呼吸窘迫综合征 [n(%)] 4(5.).1821) 颅内出血 [n(%)] 8(53.3) 坏死性小肠结肠炎 [n(%)] 6(4.).41) 呼吸衰竭 [n(%)] 4(26.7) 2(25.) 化脓性脑膜炎 [n(%)] 2(13.3).5261) 2(25.).1111) 先天性心脏病 [n(%)] 8(53.3) 胆汁淤积 [n(%)] 1(66.7).271) 因 素 胎龄 ( 周 ) 腹膜炎 [n(%)] 血小板计数 ( 19/L) 84.2± ± 治疗 1 周内 27.53± ± 治疗 1~2 周内 335.± ± 治疗 2~3 周内 抗真菌开始时 出院前最后 1 次 294± ± ALT(U/L) 抗真菌开始时 17.42± ± 出院前最后 1 次.22± ± ± ± 尿素氮 (mmol/l) 抗真菌开始时 3.38± ± 肌酐 (μmol/l) 抗真菌开始时 出院前最后 1 次.63± ± 出院前最后 1 次 24.89± ± 输入血浆 [n(%)] 输入白蛋白 [n(%)] 11(73.3).6211) 输入丙种球蛋白 [n(%)] 1(66.7).91) 输血 [n(%)] 13(86.7) 输入血小板 [n(%)] 24.52± ± 抗真菌时间 (d) 注 1)Fisher 精确概率法 candidiasis epidemiology risk factors and clinical judg- 治愈率 ment [J]. Pediatrics (4) e865-e873. 本研究作为回顾性研究 具有一定局限性 如血 常规 肝肾功能等并非在指定的时间点检测 同时样 [2] and outcomes of neonatal candidiasis in a tertiary care hos- 本量也有限 难以明确新生儿真菌败血症的预后与所 pital in Karachi Pakistan [J]. J Infect Dev Ctries 211 患基础疾病或并发症有无直接的关联 因此 有必要 开展多中心研究分析我国新生儿真菌败血症的临床特 Ariff S Saleem AF Soofi SB et al. Clinical spectrum 5(3) [3] Hundalani S Pammi M. Invasive fungal infections in new- 征 常见致病菌 药敏等情况 以便更有针对性进行 borns and current management strategies [J]. Expert Rev 防治 同时 对新生儿尤其早产儿 减少广谱抗生素 Anti Infect Ther (7) 的使用 尽量在减少真菌感染的同时不增加患儿的死 [4] Xia H Wu H Xia S et al. Invasive Candidiasis in 亡率以及提高新生儿抗真菌药物用药安全性 减少药 preterm neonates in China a retrospective study from 11 物不良反应等方面也有待进一步研究 NICUS during [J]. Pediatr Infect Dis J 214 参考文献 [1] Benjamin DK Jr Stoll BJ Gantz MG et al. Neonatal 33(1) [5] Ozkaya-Parlakay AX Tezer H Kazmacan T et al. Successful treatment of an infant infected with refractory C.

5 82 临 床 儿 科 杂 志 第 32 卷 第 9 期 214 年 9 月 J Clin Pediatr Vol.32 No.9 Sep.214 parapsilosis with Caspofungin [J]. J Trop Pediatr,214, 6(4): [6] Brissaud O,Tandonnet O,Guichoux J. Invasive candidiasis in neonatal intensive care units [J]. Arch Pediatr, 211,18(Suppl 1):S22-S32. [7] 邵 肖 梅, 叶 鸿 瑁, 丘 小 汕. 实 用 新 生 儿 学 [M]. 4 版. 北 京 : 人 民 卫 生 出 版 社,212: [8] Zaoutis TE,Prasad PA,Localio AR,et al. Risk factors and predictors for candidemia in pediatric intensive care unit patients:implications for prevention [J]. Clin Infect Dis, 21,51(5):e38-e45. [9] Yu Y,Du L,Yuan T,et al. Risk factors and clinical analysis for invasive fungal infection in neonatal intensive care unit patients [J]. Am J Perinatol,213,3(7): [1] Pemán J,Cantón E,Linares-Sicilia MJ,et al. Epidemiology and antifungal susceptibility of bloodstream fungal isolates in pediatric patients:a Spanish multicenter prospective survey [J]. J Clin Microbiol,211,49(12): [11] Steinbach WJ,Roilides E,Berman D,et al. Results from a prospective,international,epidemiologic study of invasive candidiasis in children and neonates [J]. Pediatr Infect Dis J,212,31(12): [12] Almirante B,Rodríguez D. Antifungal agents in neonates: issues and recommendations [J]. Paediatr Drugs,27,9 (5): [13] Arrieta AC,Shea K,Dhar V,et al. Once-weekly liposomal amphotericin B as Candida prophylaxis in very low birth weight premature infants:a prospective,rando mized,open-label, placebo-controlled pilot study [J]. Clin Ther,21,32(2): [14] 花 少 栋, 王 瑞 娟, 黄 捷 婷, 等. 早 产 儿 假 丝 酵 母 菌 败 血 症 时 血 小 板 的 变 化 [J]. 中 国 新 生 儿 科 杂 志,212, 27(5): [15] Ballot DE,Bosman N,Nana T,et al. Background changing patterns of neonatal fungal sepsis in a developing country [J]. J Trop Pediatr,213,59(6): [16] Greenberg RG,Benjamin DK Jr,Gantz MG,et al. Empiric antifungal therapy and outcomes in extremely low birth weight infants with invasive candidiasis [J]. J Pediatr, 212,161(2): [17] Le J,Tran TT,Bui I,et al. Time to initiation of antifungal therapy for neonatal candidiasis [J]. Antimicrob Agents Chemother,213,57(6): ( 收 稿 日 期 : ) ( 本 文 编 辑 : 蔡 虹 蔚 ) 214 年 环 境 与 儿 童 健 康 新 进 展 学 习 班 通 知 由 上 海 交 通 大 学 医 学 院 附 属 新 华 医 院 主 办 宁 夏 医 科 大 学 总 医 院 承 办 的 214 年 环 境 与 儿 童 健 康 新 进 展 学 习 班 定 于 214 年 9 月 263 日 在 宁 夏 银 川 市 召 开 学 习 班 将 主 要 介 绍 目 前 儿 童 环 境 医 学 领 域 的 最 新 进 展, 内 容 包 括 胎 儿 期 环 境 暴 露 对 儿 童 生 长 发 育 的 影 响, 环 境 及 生 活 中 铅 汞 污 染 源 对 儿 童 健 康 危 害 及 预 防, 儿 童 早 期 食 物 过 敏 及 处 理, 不 良 的 社 会 和 家 庭 环 境 对 儿 童 健 康 的 危 害 及 其 防 治, 儿 童 环 境 健 康 问 题 的 诊 断 治 疗 及 预 防 等 有 关 近 年 来 儿 童 环 境 医 学 领 域 的 主 要 进 展 参 会 人 员 将 授 予 国 家 级 Ⅰ 类 继 续 教 育 学 分 1 分 学 费 8 元 ( 含 资 料 费 ), 会 议 期 间 住 宿 交 通 费 用 自 理 报 名 截 止 日 期 :214 年 8 月 3 日 参 会 对 象 : 全 国 各 大 医 院 妇 幼 保 健 院 儿 童 保 健 所 ( 院 ) 的 儿 科 医 师 儿 童 保 健 医 师 医 技 人 员 及 预 防 医 学 工 作 者 会 议 时 间 :214 年 9 月 263 日 (26 日 报 到,3 日 撤 离 ) 会 议 地 点 : 宁 夏 医 科 大 学 总 医 院 联 系 人 : 张 学 红 ; 联 系 电 话 : , ; 联 系 邮 箱 :happyxuehong@163.com 宁 夏 医 科 大 学 总 医 院 上 海 交 通 大 学 医 学 院 附 属 新 华 医 院 上 海 市 环 境 与 儿 童 健 康 重 点 实 验 室

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