變 可 致 HBV 複 製 減 弱 或 停 止 4X 區 基 因 突 變 可 使 HBxAg 合 成 障 礙 近 年 發 現 一 些 HBV 感 染 者 抗 -HBc 始 終 測 不 出 ; 有 些 恢 復 期 患 者 也 測 不 出 抗 -HBs 甚 至 有 些 患 者 HBV 標 誌 均 陰 性

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1 乙 肝 : 病 因 僅 供 參 考 乙 型 肝 炎 病 毒 (HBV) 為 專 一 的 嗜 肝 病 毒 近 年 由 於 核 酸 分 子 雜 交 技 術 的 進 展 在 肝 外 器 官 細 胞 也 能 檢 出 HBV-DNA 通 過 鴨 乙 肝 肝 病 毒 試 驗 研 究 提 供 了 在 肝 外 細 胞 複 製 的 證 據 人 HBV 也 可 能 在 肝 外 細 胞 內 複 製 有 待 深 入 研 究 HBV 感 染 者 血 清 經 電 鏡 檢 查 有 3 種 病 毒 顆 粒 :1Dane 顆 粒 (HBV 顆 粒 ) 外 殼 蛋 白 為 HBsAg 核 心 含 有 HBV-DNA 及 HBVDNAp(DNA- 多 聚 酶 ) HBcAg HBeAg;2 小 球 形 顆 粒 ;3 管 形 顆 粒 後 二 者 為 HBV 複 製 過 程 中 過 剩 的 病 毒 外 殼 (HBsAg) 不 含 核 酸 HBV 基 因 組 (HBV-DNA) 由 雙 鏈 不 完 全 環 形 結 構 的 DNA 組 成 含 3200 個 核 苷 酸 由 於 其 宿 主 範 圍 較 小 體 外 細 胞 培 養 分 離 病 毒 尚 未 成 功 近 年 隨 著 分 子 克 隆 技 術 的 應 用 及 體 外 培 養 細 胞 系 轉 染 的 成 功 對 HBV 複 製 過 程 有 了 進 一 步 的 瞭 解 HBV-DNA 分 為 負 鏈 ( 長 鏈 ) 及 正 鏈 ( 短 鏈 ) 所 組 成 其 負 鏈 有 4 個 開 放 讀 碼 框 架 (OpenReadingFrame ORF):1S 基 因 區 由 S 基 因 前 S2(pre-S2) 基 因 前 S1(pre-S1) 基 因 組 成 分 別 編 碼 HBsAg pre-s pre-s1 及 多 聚 人 血 清 白 蛋 白 受 體 (PHSA-R);2C 基 因 區 由 前 C 基 因 和 C 基 因 組 成 分 別 編 碼 HBeAg 及 HBcAg; 3P 基 因 區 編 碼 HBV-DNAp 並 具 有 逆 轉 錄 酶 活 性 ;4X 基 因 區 編 碼 HBxAg 並 具 有 啟 動 HBcAg 基 因 的 作 用 HBV 複 製 過 程 HBV 基 因 組 雖 為 雙 鏈 環 形 DNA 但 其 複 製 過 程 有 RNA 逆 轉 錄 病 毒 的 特 性 需 要 逆 轉 錄 酶 活 性 產 生 RNA/DNA 中 間 體 再 繼 續 進 行 複 製 其 過 程 為 :1 在 由 病 毒 和 / 或 細 胞 來 源 的 DNA-p 作 用 下 正 鏈 首 先 延 伸 形 成 共 價 閉 合 環 狀 DNA(CovalentlyClosedCircularDNA) 2 以 此 為 範 本 通 過 宿 主 肝 細 胞 酶 的 作 用 轉 錄 成 複 製 中 間 體 3 再 以 此 為 範 本 通 過 逆 轉 錄 酶 的 作 用 形 成 第 一 代 和 第 二 代 DNA 此 雙 鏈 DNA 部 分 環 化 即 完 成 HBV-DNA 的 複 製 HBV 突 變 株 研 究 由 於 HBV 複 製 方 式 有 其 特 殊 性 即 mrna 中 間 體 進 行 逆 轉 錄 過 程 中 由 於 缺 乏 校 對 酶 (ProofreadingEngymes) 易 發 生 HBV-DNA 序 列 內 變 異 1S 區 基 因 突 變 導 致 HBsAg 亞 型 改 變 及 血 清 HBsAg 阻 性 HBV-DNA 陽 性 乙 型 肝 炎 使 臨 床 診 斷 困 難 一 些 人 接 種 乙 型 疫 苗 後 產 生 抗 -HBs 但 仍 可 被 HBV 的 S 區 基 因 突 變 株 感 染 而 逃 避 宿 主 的 免 疫 反 應 2 前 C 基 因 區 突 變 與 HBV 感 染 後 免 疫 及 重 型 肝 炎 發 病 有 關 一 般 認 為 乙 型 肝 炎 患 者 HBeAg 轉 陰 抗 -HBe 轉 陽 表 示 HBV 複 製 活 躍 程 度 減 弱 臨 床 症 狀 好 轉 然 而 一 些 患 者 當 HBeAg 轉 陰 後 仍 有 病 毒 複 製 及 病 情 進 行 性 發 展 其 血 清 中 除 檢 出 HBsAg 和 抗 -HBe 外 還 可 檢 出 HBV-DNA 抗 -HBcIgM 肝 內 HBcAg 陽 性 排 除 其 他 致 肝 損 害 的 原 因 提 示 病 情 變 化 與 HBV 有 關 其 特 點 為 不 易 自 然 緩 解 常 發 展 為 肝 硬 化 抗 病 毒 治 療 反 應 差 經 研 究 表 明 此 類 患 者 系 感 染 了 前 C 基 因 突 變 HBV 突 變 株 3P 區 基 因 突

2 變 可 致 HBV 複 製 減 弱 或 停 止 4X 區 基 因 突 變 可 使 HBxAg 合 成 障 礙 近 年 發 現 一 些 HBV 感 染 者 抗 -HBc 始 終 測 不 出 ; 有 些 恢 復 期 患 者 也 測 不 出 抗 -HBs 甚 至 有 些 患 者 HBV 標 誌 均 陰 性 但 能 檢 出 HBV-DNA 在 肝 細 胞 內 和 肝 細 胞 膜 上 存 有 HBcAg 和 HBsAg 將 這 類 患 者 血 清 感 染 黑 猩 猩 可 引 起 典 型 的 肝 炎 表 現 曾 有 學 者 稱 之 為 HBV2 近 年 研 究 表 明 這 些 患 者 的 血 清 中 HBV-DNA 序 列 分 析 發 現 S 區 C 區 X 區 有 多 個 點 突 變 提 示 HBV2 為 HBV 的 突 變 株 HBV 基 因 突 變 株 產 生 的 原 因 是 病 毒 適 應 宿 主 細 胞 環 境 和 抵 抗 其 免 疫 反 應 一 種 選 擇 可 以 發 生 于 HBV 自 然 感 染 HBV 疫 苗 接 種 特 異 性 免 疫 治 療 和 干 擾 素 治 療 過 程 中 或 者 開 始 初 次 HBV 感 染 即 為 一 種 HBV 突 變 株 感 染 特 異 性 診 斷 指 標 及 其 臨 床 意 義 如 下 : 一 HBsAg 及 抗 HBs HBsAg 血 清 中 HBsAg 陽 性 是 HBV 感 染 的 標 誌 本 身 具 有 抗 原 性 無 傳 染 性 但 由 於 HBsAg 常 與 HBV 同 時 存 在 故 認 為 是 傳 染 性 標 誌 之 一 但 須 注 意 HBV-DNA 可 自 X 基 因 區 終 點 起 逆 向 與 肝 細 胞 發 生 整 合 整 合 後 的 S 基 因 表 達 較 強 不 斷 產 生 HBsAg 整 合 的 HBcAg 基 因 組 被 抑 制 不 表 達 HBsAg HBsAg 在 這 種 情 況 下 即 使 HBV 已 從 體 內 清 除 而 HBsAg 仍 可 持 續 陽 性 從 理 論 上 講 這 種 HBsAg 陽 性 血 液 並 無 傳 染 性 急 性 HBV 感 染 後 血 清 中 首 先 出 現 HBsAg 整 個 急 性 期 均 可 陽 性 至 恢 復 期 可 滴 度 下 降 或 轉 陰 如 HBsAg 持 續 陽 性 半 年 以 上 稱 為 慢 性 HBsAg 攜 帶 者 ( 無 症 狀 HBsAg 攜 帶 者 ) 可 持 續 陽 性 達 數 年 一 般 認 為 HBsAg 滴 度 與 病 變 程 度 不 成 比 例 肝 功 能 正 常 HBsAg 滴 度 高 肝 臟 可 重 要 病 變 若 HBsAg 陰 性 及 DNAp 陰 性 表 示 無 重 要 傳 染 性 反 之 肝 功 能 異 常 HBsAg 滴 度 不 高 肝 臟 可 有 明 顯 病 變 如 有 部 分 肝 硬 化 肝 癌 患 者 呈 HBsAg 陰 性 或 低 滴 度 無 症 狀 HBsAg 攜 帶 者 或 慢 性 活 動 性 乙 型 肝 炎 均 可 有 相 同 的 HBsAg 滴 度 變 化 不 能 代 表 病 情 的 輕 重 因 式 分 解 此 不 能 將 HBsAg 滴 度 的 變 化 作 為 判 斷 病 情 輕 重 和 藥 物 治 療 效 的 指 標 用 免 疫 電 鏡 及 免 疫 螢 光 法 在 肝 細 胞 漿 內 證 實 有 HBsAg, 而 血 清 中 HBsAg 陰 性 其 機 制 尚 無 確 切 解 釋 已 知 原 因 之 一 是 現 用 的 RIA 檢 測 法 其 測 試 靈 敏 度 為 10-5, 尚 不 能 測 出 最 低 感 染 量 (10-7) 因 此 有 10% 假 陰 性 故 對 HBsAg 的 判 斷 以 陽 性 有 診 斷 意 義 陰 性 不 能 排 除 HBV 感 染 近 年 發 現 血 清 中 HBV 標 誌 均 陰 性 而 在 白 細 胞 或 肝 細 胞 內 檢 出 HBV-DNA 說 明 確 定 或 除 外 HBV 感 染 不 能 單 憑 HBsAg 是 否 陽 性 應 與 其 他 標 誌 結 合 判 斷 HBsAg 有 10 個 亞 型 各 亞 型 間 存 在 不 完 全 的 交 叉 免 疫 近 年 用 亞 型 單 克 隆

3 抗 體 研 究 表 明 d 和 y w 和 r 決 定 簇 可 以 同 時 存 在 於 同 一 病 毒 抗 原 顆 粒 上 形 成 adwr aywr adyw 和 adyr 複 合 亞 型 其 機 制 為 1 不 同 亞 型 病 毒 的 雙 重 感 染 ; 2 單 一 亞 型 病 毒 感 染 後 有 的 HBV-DNA 發 生 點 突 變 臨 床 表 現 病 情 反 復 肝 臟 損 害 較 重 因 而 有 的 HBV 感 染 者 血 清 中 同 時 HBsAg 陽 性 抗 -HBs 陽 性 抗 -HBs 為 感 染 HBV 或 接 種 乙 肝 疫 苗 後 產 生 的 一 種 保 護 性 抗 體 抗 -HBs 在 初 次 感 染 HBV 後 6~23 周 出 現 約 20% 在 感 染 早 期 出 現 進 入 恢 復 期 在 HBsAg 消 失 後 數 月 至 1 年 抗 -HBs 抗 -HBs 陽 性 表 示 已 獲 得 免 疫 定 量 檢 測 抗 -HBs 的 效 價 認 為 抗 -HBs 效 價 IUml 表 示 有 保 護 性 二 pre-s1 pre-s2 及 pre-s 1.pre-S1 pre-s2 二 者 均 為 HBV 複 製 指 標 2. 抗 -pre-s 若 檢 測 抗 pre-s 陽 性 表 示 HBV 正 在 或 已 被 清 除 三 HBcAg 及 抗 -HBC HBcAg 為 HBC 複 製 指 標 外 周 血 中 無 游 離 的 HBcAg 當 Dcne 顆 粒 經 去 垢 劑 處 理 後 HBcAg 可 釋 放 出 來 所 以 血 清 中 一 般 測 不 出 存 在 於 受 染 的 肝 細 胞 核 和 肝 勻 漿 中 近 年 認 為 HBcAg 在 肝 細 胞 中 存 在 是 引 起 免 疫 反 應 導 致 肝 細 胞 壞 死 的 重 要 靶 抗 原 抗 -HBc 有 免 疫 效 應 抗 -HBc 為 HBV 感 染 的 標 誌 抗 -HBcIgM 陽 性 是 急 性 或 近 期 HBV 感 染 的 指 標 提 示 有 病 毒 複 製 其 效 價 高 代 表 急 性 期 效 價 低 代 表 為 慢 性 HBV 感 染 或 無 症 狀 HBsAg 攜 帶 者 抗 -HBcIgG 陽 性 表 示 為 既 往 感 染 HBV 的 指 標 單 項 抗 -HBc 陽 性 見 於 下 列 情 況 :1HBV 急 性 感 染 後 的 恢 復 早 期 ( 窗 期 ) HBsAg 消 失 抗 -HBs 尚 未 出 現 2 獲 得 免 疫 後 -HBs 消 失 或 低 於 檢 出 水 準 3 HBsAg 攜 帶 者 HBsAg 在 檢 出 水 準 以 下 4 抗 -HBc 被 動 由 母 體 通 過 胎 盤 轉 至 嬰 兒 四 HBeAg 為 HBV 複 製 的 重 要 指 標 存 在 於 乙 肝 表 面 抗 原 陽 性 血 液 中 遇 到 HBsAg 陰 性 而 HBeAg 陽 性 時 原 因 有 :1 檢 測 HBsAg 的 方 法 不 敏 感 ;2 血 清 中 類 風 濕 因 數 (RF) 的 干 擾 ;3HBsAg 與 已 抗 -HBs 形 成 免 疫 複 合 物 測 不 出 HBsAg;

4 4 在 HBsAg 消 失 或 抗 -HBs 出 現 後 血 清 中 仍 有 Dane 顆 粒 其 外 殼 HBsAg 被 -HBs 包 裹 測 不 出 HBsAg;5 試 劑 及 操 作 等 因 素 可 致 HBeAg 假 陽 性 五 HBV-DNA 及 DNA-p HBV-DNA 陽 性 是 表 示 HBV 複 製 的 最 可 靠 指 標 近 年 用 多 聚 酶 鏈 反 應 (PCR) 這 一 體 外 DNA 擴 增 技 術 使 靈 敏 度 提 高 100 倍 以 上 (10FGfg/ml) 可 測 出 極 微 量 的 病 毒 HBV-DNA-p 是 HBV 核 心 所 具 有 的 DNA-p 在 病 毒 複 製 過 程 中 起 逆 轉 酶 作 用 DNA-p 活 性 是 表 示 HBV 複 缺 點 活 力 的 重 要 指 標 HBV-DNA 及 DNA-p 檢 測 有 助 於 判 斷 HBV 感 染 者 病 毒 複 製 程 度 及 傳 染 性 大 小 較 靈 敏 評 價 抗 病 毒 藥 物 的 療 效 總 之 HBV 標 誌 出 現 的 順 序 為 HBsAg HBeAg 抗 -HBc-( 抗 -HBcIgM 抗 -HBcIgG) 抗 -HBc 抗 -HBs 同 時 檢 測 以 上 各 項 可 說 明 HBV 感 染 所 處 的 階 段 乙 型 肝 炎 的 發 病 機 制 很 複 雜 研 究 資 料 不 少 但 迄 今 尚 未 完 全 闡 明 目 前 認 為 其 肝 細 胞 損 傷 不 是 HBV 在 肝 細 胞 內 複 製 的 結 果 而 是 由 T 細 胞 毒 反 應 所 介 導 人 感 染 HBV 後 可 引 起 細 胞 免 疫 和 體 液 免 疫 應 答 並 激 發 自 身 免 疫 反 應 及 免 疫 調 節 功 能 紊 亂 這 些 免 疫 反 應 對 乙 型 肝 炎 的 臨 床 表 現 及 轉 歸 有 重 要 意 義 一 急 性 肝 炎 當 免 疫 功 能 正 常 感 染 HBV 後 其 細 胞 毒 性 T 細 胞 (Tc 細 胞 ) 攻 擊 受 染 的 肝 細 胞 由 破 壞 的 肝 細 胞 釋 放 入 血 的 HBV 而 被 特 異 性 抗 體 所 結 合 且 干 擾 素 生 成 較 多 而 致 HBV 被 清 除 病 情 好 轉 終 歸 痊 癒 二 慢 性 活 動 性 肝 炎 見 於 免 疫 功 能 有 缺 陷 和 免 疫 調 節 紊 亂 者 感 染 HBV 後 由 於 Tc 細 胞 功 能 不 正 常 或 特 異 抗 體 封 閉 部 分 肝 細 胞 靶 抗 原 而 制 約 T 細 胞 毒 反 應 致 部 分 肝 細 胞 損 害 干 擾 素 產 生 較 少 HBV 持 續 複 製 特 異 抗 體 形 成 不 足 肝 細 胞 反 復 被 HBV 侵 入 形 成 感 染 慢 性 化 此 外 肝 細 胞 膜 特 異 脂 蛋 白 (Lsp) 因 HBV 感 染 而 形 成 自 身 抗 原 刺 激 B 細 胞 產 生 抗 -Lsp(IgG 型 ) 在 抑 制 性 T 細 胞 (Ts 細 胞 ) 活 性 降 低 情 況 下 自 身 免 疫 性 ADCC 效 應 致 肝 細 胞 進 行 性 損 害 三 慢 性 遷 延 性 肝 炎 和 無 症 狀 HBsAg 攜 帶 者

5 當 機 體 免 疫 功 能 低 下 時 在 感 染 HBV 不 能 產 生 有 效 的 免 疫 反 應 致 肝 細 胞 損 害 輕 微 或 不 出 現 肝 細 胞 損 害 尤 其 無 症 狀 HBeAg 攜 帶 者 缺 乏 干 擾 素 不 能 清 除 病 毒 以 致 長 期 攜 帶 HBV 四 重 型 肝 炎 急 性 重 型 肝 炎 的 發 生 由 於 機 體 免 疫 反 應 過 強 短 期 內 T 細 胞 毒 反 應 迅 速 破 壞 大 量 感 染 HBV 的 肝 細 胞 ; 或 短 期 內 形 成 大 量 抗 原 抗 體 複 合 物 啟 動 補 體 致 局 部 發 生 超 敏 反 應 (Arthus 反 應 ) 造 成 大 塊 肝 細 胞 壞 死 ; 腸 源 性 內 毒 素 的 吸 收 可 致 Schwartzman 反 應 使 肝 細 胞 發 生 缺 血 性 壞 死 ; 加 以 α- 腫 瘤 壞 死 因 數 (TNF-α) IL-1 和 白 三 烯 等 細 胞 因 數 由 單 核 巨 噬 細 胞 釋 放 促 進 肝 細 胞 損 傷 亞 急 性 重 型 肝 炎 發 病 機 制 與 急 性 重 型 肝 炎 相 似 但 進 展 較 緩 慢 慢 性 重 型 肝 炎 的 發 病 機 制 較 複 雜 有 待 進 一 步 研 究 以 肝 臟 病 變 最 明 顯 彌 散 於 整 個 肝 臟 基 本 病 變 為 肝 細 胞 變 性 壞 死 炎 性 細 胞 侵 潤 肝 細 胞 再 生 纖 維 組 織 增 生 一 急 性 肝 炎 1 肝 細 胞 有 彌 漫 性 變 性 細 胞 腫 脹 成 球 形 ( 氣 球 樣 變 ) 肝 細 胞 嗜 酸 性 變 和 嗜 酸 性 小 體 ;2 肝 細 胞 點 狀 或 灶 狀 壞 死 ;3 肝 細 胞 再 生 和 匯 管 區 輕 度 炎 性 細 胞 浸 潤 黃 疸 型 與 無 黃 疸 型 肝 臟 病 變 只 是 程 度 的 不 同 前 者 可 出 現 肝 內 淤 膽 現 象 二 慢 性 肝 炎 1 慢 性 遷 延 性 肝 炎 與 急 性 肝 炎 相 同 程 度 較 輕 小 葉 界 板 完 整 2 慢 性 活 動 性 肝 炎 較 急 性 肝 炎 重 常 有 碎 屑 壞 死 界 板 被 破 壞 或 有 橋 樣 壞 死 嚴 重 者 肝 小 葉 被 破 壞 肝 細 胞 呈 不 規 則 結 節 狀 增 生 肝 小 葉 及 匯 管 區 有 膠 原 及 纖 維 組 織 增 生 三 重 型 肝 炎 1. 急 性 重 型 肝 炎 可 分 兩 型 (1) 壞 死 型 以 大 塊 肝 細 胞 壞 死 為 特 徵 肝 臟 縮 小 肝 細 胞 溶 解 消 失 僅 肝 小 葉 周 邊 殘 存 少 量 肝 細 胞 一 般 無 肝 細 胞 再 生 和 纖 維 組 織 增 生 殘 存 肝 細 胞 及 小

6 膽 管 有 膽 汁 淤 積 (2) 水 腫 型 突 出 病 變 為 肝 細 胞 廣 泛 呈 現 顯 著 的 氣 球 樣 變 相 互 擠 壓 形 成 植 物 細 胞 樣 尚 有 肝 細 胞 灶 狀 壞 死 2. 亞 急 性 重 型 肝 炎 可 見 新 舊 不 等 大 小 不 同 的 亞 大 塊 大 塊 肝 壞 死 與 肝 細 胞 結 節 狀 增 生 並 存 匯 管 區 結 締 組 織 增 生 3. 慢 性 重 型 肝 炎 在 慢 性 活 動 性 肝 炎 或 肝 炎 後 肝 硬 化 基 礎 上 繼 發 亞 大 塊 或 大 塊 肝 壞 死 累 及 多 個 肝 小 葉 有 假 小 葉 形 成 肝 組 織 結 構 高 度 變 形 本 站 文 章 部 分 收 集 來 源 網 路 作 者 及 網 友 推 薦 收 集 整 理 而 來, 僅 供 學 習 和 研 究 使 用 如 有 侵 犯 您 的 版 權, 請 及 時 聯 繫 我 們, 我 們 將 在 最 短 的 時 間 內 給 予 更 正

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