中 华 临 床 医 师 杂 志 ( 电 子 版 )2014 年 6 月 第 8 卷 第 11 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),June 1,2014,Vol.8,No 等 方 法 [5] 各 种 NBAL 对 毒 素 的 清 除 效 率

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1 2150 中 华 临 床 医 师 杂 志 ( 电 子 版 )2014 年 6 月 第 8 卷 第 11 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),June 1,2014,Vol.8,No.11 综 述 非 生 物 型 人 工 肝 及 其 联 合 应 用 的 研 究 进 展 叶 晓 玲 程 书 权 摘 要 肝 衰 竭 因 病 情 重 预 后 差 而 威 胁 广 大 患 者 的 生 命, 非 生 物 型 人 工 肝 已 成 为 研 究 热 点, 在 国 内 外 被 广 泛 用 于 肝 衰 竭 的 治 疗 本 综 述 重 点 介 绍 七 种 非 生 物 型 人 工 肝 的 机 制 及 临 床 应 用, 并 且 提 出 不 同 方 案 联 合 应 用 治 疗 肝 衰 竭 的 必 要 性 和 可 行 性, 对 其 发 展 前 景 进 行 探 讨 关 键 词 肝 功 能 衰 竭 ; 肝, 人 工 ; 非 生 物 型 人 工 肝 ; 联 合 应 用 The research progress of non-bioartificial liver support system and its combination use in liver failure therapy Ye Xiaoling *, Cheng Shuquan. * Graduate College, Guilin Medical University, Guilin , China Corresponding author: Cheng Shuquan, csq126@sina.com Abstract Liver failure is a life threatening disease because of its severe illness and poor prognosis. The non-bioartificial liver support systems which are now widely used have become a hot spot in the research. This review focused on the mechanism and clinical application of seven kinds of non-bioartificial liver support systems as well as the feasibility and necessity of their combination therapy for liver failure, and discussed its developing future in usage. Key words Liver failure; Liver, artificial; Non-bioartificial liver; Combination use 肝 衰 竭 是 由 多 种 因 素 引 起 的 一 种 严 重 性 肝 脏 损 害, 导 致 肝 脏 合 成 解 毒 排 泄 和 生 物 转 化 等 功 能 发 生 显 著 障 碍 或 失 代 偿, 出 现 以 凝 血 机 制 障 碍 高 度 黄 疸 肝 性 脑 病 腹 水 等 为 主 要 表 现 的 一 组 临 床 症 候 群 [1] 由 于 患 病 后 病 情 危 重, 护 肝 降 血 氨 等 常 规 临 床 内 科 治 疗 棘 手, 迄 今 尚 无 重 大 突 破 [2-4] 自 1956 年 Sorrentino 等 研 究 人 员 首 次 提 出 人 工 肝 脏 的 概 念 以 来, 国 内 外 人 工 肝 支 持 系 统 ( 人 工 肝,artificial liver support system,alss) 研 究 逐 渐 火 热 近 十 余 年 随 着 ALSS 技 术 的 成 熟 与 临 床 应 用, 为 肝 衰 竭 的 救 治 带 来 了 新 的 生 机 目 前 依 据 材 料 的 来 源 可 将 ALSS 分 为 生 物 型 人 工 肝 (bioartificial liver,bal) 非 生 物 型 人 工 肝 (non-bioartificial liver, NBAL) 和 混 合 型 人 工 肝 (hybrid artificial liver, HAL) 三 种 BAL 是 以 体 外 培 养 的 肝 细 胞 为 基 础 构 件 的 体 外 生 物 反 应 系 统, 主 要 是 由 肝 细 胞 来 源 细 胞 培 养 方 式 生 物 反 应 器 三 要 素 组 成, 而 肝 细 胞 来 DOI: /cma.j.issn 基 金 项 目 : 广 西 壮 族 自 治 区 卫 生 厅 立 项 课 题 (Z ); 桂 林 市 科 技 局 立 项 课 题 ( ) 作 者 单 位 : 广 西, 桂 林 医 学 院 研 究 生 院 ( 叶 晓 玲 ); 桂 林 市 第 三 人 民 医 院 肝 病 科 ( 程 书 权 ) 通 讯 作 者 : 程 书 权, csq126@sina.com 源 为 其 核 心 然 而 活 体 肝 脏 结 构 和 功 能 的 复 杂 性 远 远 超 过 了 BAL, 欲 在 体 外 完 全 模 拟 / 替 代 肝 脏 的 生 物 学 功 能, 迄 今 在 最 佳 细 胞 来 源 体 外 细 胞 长 期 稳 定 性 和 活 性 的 提 高 生 物 反 应 器 重 建 肝 脏 的 三 维 结 构 等 方 面 还 存 在 诸 多 原 理 创 新 和 实 践 应 用 等 瓶 颈 混 合 型 人 工 肝 虽 然 可 结 合 BAL 及 NBAL 两 者 的 优 点, 理 论 上 可 以 代 偿 肝 脏 的 全 部 功 能, 但 由 于 开 发 中 存 在 结 构 过 于 复 杂 体 外 循 环 路 径 较 长 肝 素 化 要 求 高 发 生 不 良 反 应 的 可 能 性 更 大 等 弊 端, 目 前 尚 未 能 进 入 临 床 应 用 因 此, 对 现 有 NBAL 技 术 进 行 机 制 研 究, 进 行 个 体 化 治 疗 与 联 合 治 疗, 亦 为 目 前 探 索 的 热 点 之 一, 本 文 拟 对 此 加 以 介 绍 一 NBAL 的 单 独 应 用 NBAL 是 指 各 种 以 清 除 毒 素 功 能 为 主, 不 含 有 活 的 肝 细 胞 或 细 胞 的 治 疗 技 术, 主 要 包 括 血 浆 置 换 (plasma exchange,pe) 血 液 透 析 (hemodialysis, HD) 血 液 滤 过 (hemofiltration,hf) 血 液 灌 流 (hemoperfusion, HP ) 血 液 透 析 滤 过 (hemodiafiltration,hdf) 血 浆 胆 红 素 吸 附 (plasma specific bilirubin adsorption,pba) 单 通 道 白 蛋 白 透 析 (single pass albumin dialysis,spad) 以 及 分 子 吸 附 循 环 系 统 (molecular adsorbent recirculating system,mars) 和 普 罗 米 修 斯 (Prometheus) 系 统

2 中 华 临 床 医 师 杂 志 ( 电 子 版 )2014 年 6 月 第 8 卷 第 11 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),June 1,2014,Vol.8,No 等 方 法 [5] 各 种 NBAL 对 毒 素 的 清 除 效 率 取 决 于 血 液 的 流 速 滤 膜 的 孔 径 过 滤 器 的 位 置 与 材 料 血 液 与 滤 膜 接 触 的 表 面 面 积 吸 附 剂 的 表 面 活 性 以 及 白 蛋 白 浓 度 等 因 素 目 前 临 床 常 用 的 NBAL 有 以 下 几 种 1. PE:PE 为 当 今 临 床 最 为 常 用 的 NBAL 方 式, 早 在 20 世 纪 60 年 代 问 世 之 初 被 称 为 换 血 疗 法, 自 1967 年 Leporc 等 将 之 改 良 为 PE 后, 临 床 研 究 与 应 用 渐 多 [6] 但 早 期 的 PE 治 疗, 肝 衰 竭 患 者 虽 有 较 高 的 清 醒 率, 但 却 未 能 改 善 其 预 后 20 世 纪 80 年 代 日 本 开 始 运 用 PE 治 疗 重 型 肝 炎, 我 国 于 90 年 代 中 期 开 始 应 用 PE 治 疗 重 型 肝 炎 近 10 余 年, 国 内 重 型 肝 炎 在 应 用 PE 方 面 已 得 到 普 及, 其 所 需 设 备 简 单 操 作 方 便, 采 用 血 浆 分 离 器 将 患 者 的 血 浆 从 全 血 中 分 离 出 来, 利 用 正 常 人 新 鲜 冰 冻 血 浆 替 代 肝 衰 竭 患 者 体 内 含 大 量 毒 物 的 血 浆, 从 而 有 效 清 除 体 内 的 部 分 毒 性 物 质 ( 包 括 胆 红 素 ), 并 补 充 机 体 所 需 物 质 ( 如 白 蛋 白 凝 血 因 子 与 调 理 素 等 ) [7], 暂 时 部 分 替 代 肝 细 胞 的 解 毒 功 能, 阻 断 毒 素 - 肝 功 能 障 碍 之 间 的 恶 性 循 环, 改 善 肝 病 患 者 临 床 症 状, 减 少 出 血 等 并 发 症, 给 肝 脏 的 再 生 与 肝 功 能 恢 复 提 供 良 好 的 内 环 境 条 件 [8] 据 Rocen 等 对 11 例 急 性 肝 功 能 衰 竭 患 者 应 用 PE 的 治 疗 经 验, 每 次 治 疗 后 血 浆 肿 瘤 坏 死 因 子 α (TNF-α),C- 反 应 蛋 白 (CRP), 甲 胎 蛋 白 (AFP) 及 新 型 感 染 参 数 降 钙 素 原 (procalcitonin,pct) 水 平 均 明 显 下 降, 认 为 PE 能 够 有 效 清 除 导 致 全 身 炎 [9] 症 反 应 综 合 征 的 一 系 列 炎 症 介 质 国 内 唐 振 祥 等 对 121 例 慢 性 重 型 肝 炎 患 者 经 183 次 PE 治 疗 后, 临 床 症 状 均 得 到 不 同 程 度 改 善, 血 清 TBIL DBIL ALT AST CRP 等 明 显 下 降, 凝 血 酶 原 活 动 度 (PTA) 明 显 提 高, 临 床 好 转 率 为 64.5%, 其 中 早 期 83.8%, 中 期 46.9%, 晚 期 6.7% 治 疗 过 程 中, 最 常 出 现 的 不 良 反 应 为 低 血 钙 血 浆 过 敏 血 压 下 降 等, 总 发 生 率 可 达 98.3%, 但 程 度 多 轻 微, 不 影 响 治 疗 和 患 者 预 后 比 较 少 见 的 不 良 反 应 为 穿 刺 部 [10] [11] 位 渗 血 导 管 感 染 等 Liu 等 还 认 为 对 于 药 物 性 肝 炎 导 致 的 急 性 肝 衰 竭,PE 治 疗 效 果 颇 为 理 想 PE 置 换 含 有 大 量 有 毒 物 质 的 患 者 血 浆 是 重 型 病 毒 性 肝 炎 治 疗 上 的 巨 大 突 破, 随 着 PE 在 临 床 应 用 的 日 趋 广 泛, 其 更 大 的 价 值 还 可 能 被 进 一 步 揭 示 2. HD:HD 是 典 型 的 血 液 净 化 技 术 透 析 是 指 溶 质 从 半 透 膜 的 一 侧 透 过 膜 至 另 一 侧 的 过 程, 任 何 天 然 的 ( 如 腹 膜 ) 或 人 造 的 半 透 膜, 只 要 该 膜 含 有 使 一 定 大 小 的 溶 质 通 过 的 孔 径, 那 么 这 些 溶 质 就 可 以 通 过 弥 散 和 对 流 从 膜 的 一 侧 移 动 到 膜 的 另 一 侧 人 体 内 的 毒 物 包 括 代 谢 产 物 药 物 外 源 性 毒 物 等, 只 要 其 原 子 量 或 分 子 量 大 小 适 当, 就 能 够 通 过 透 析 的 生 物 膜 清 除 出 体 外 对 于 肝 衰 竭 的 治 疗 价 值, 主 要 在 于 通 过 降 低 血 氨 等 中 小 分 子 物 质, 改 善 患 者 的 肝 性 脑 病 症 状, 或 用 于 并 发 肝 肾 综 合 征 水 电 解 质 紊 乱 和 酸 碱 失 衡 的 辅 助 治 疗, 但 对 患 者 的 长 期 存 活 影 响 较 小 对 拟 择 期 行 肝 移 植 手 术 的 患 者,HD 对 肝 肾 综 合 征 的 控 制 性 治 疗 有 积 极 意 义 [12] 若 患 者 出 现 电 解 质 紊 乱 以 及 肝 肾 综 合 征 等 并 发 症 时,HD 可 以 作 为 治 疗 的 首 选 3. HF:HF 亦 为 一 种 重 要 的 血 液 净 化 技 术,1973 年 开 始 应 用 于 临 床, 它 通 过 对 流 的 方 式 清 除 血 液 中 的 中 小 分 子 毒 物 及 水 分 当 患 者 血 液 被 引 入 血 液 滤 过 器, 血 浆 内 除 蛋 白 质 及 细 胞 等 有 形 成 分 外, 水 分 和 大 部 分 中 小 分 子 溶 质 均 被 滤 出 ( 类 似 肾 小 球 滤 过 功 能 ), 以 达 到 清 除 潴 留 于 血 中 过 多 的 水 分 和 溶 质 的 治 疗 目 的 对 于 肝 衰 竭 患 者,HE 可 通 过 清 除 氨 等 毒 性 物 质 来 减 轻 肝 性 脑 病, 通 过 滤 出 过 多 水 分 缓 解 脑 水 肿, 但 与 血 清 蛋 白 质 结 合 的 胆 红 素 则 无 法 被 其 清 除 目 前 认 为,HD 去 除 的 主 要 是 小 分 子 物 质, 而 HF 则 主 要 清 除 中 分 子 物 质, 同 时 可 以 有 效 调 节 水 电 解 质 与 酸 碱 平 衡, 发 生 失 衡 综 合 征 者 较 少, 且 设 备 组 装 较 简 单, 是 一 种 比 较 安 全 有 效 的 替 代 疗 法 [13], 但 需 输 入 大 量 的 置 换 液, 可 能 发 生 某 些 难 以 控 制 的 微 量 元 素 慢 性 中 毒, 高 分 子 物 质 的 滤 过 可 引 起 耗 减 综 合 征, 故 较 少 单 独 用 于 肝 衰 竭 患 者 的 治 疗, 多 采 用 透 析 滤 过 法 等 联 合 治 疗 提 高 治 愈 率 4. HP:HP 的 确 切 含 义 是 血 液 吸 附, 即 将 溶 解 在 血 液 中 的 有 害 物 质 吸 附 到 具 有 丰 富 表 面 积 的 固 态 物 质 上 借 以 从 血 液 中 清 除 毒 物, 达 到 治 疗 作 用 的 一 种 方 法 若 与 灌 流 器 接 触 的 是 全 血, 临 床 上 称 为 全 血 灌 流 或 直 接 HP, 若 与 灌 流 器 接 触 的 是 血 浆, 临 床 上 则 称 为 血 浆 灌 流 或 间 接 血 液 灌 流 (IHP) 故 HP 吸 附 清 除 中 分 子 量 有 毒 物 质 如 胆 酸 胆 红 素 某 些 细 胞 因 子 硫 醇 酚 类 药 物 或 毒 物 等 效 果 明 显, 在 疾 病 早 期 中 期 使 用 效 果 较 好, 胆 红 素 含 量 下 降 明 显, 而 晚 期 效 果 差 [14] 笔 者 认 为 对 于 终 末 期 肝 病 患 者, 体 内 聚 集 的 毒 素 含 量 高, 且 肝 脏 解 毒 等 代 谢 功 能 差, 而 HP 对 水 电 解 质 无 纠 正 作 用, 在 临 床 上 应 多 与 其 他 方 法 早 期 联 合 应 用 以 最 大 限 度 的 改

3 2152 中 华 临 床 医 师 杂 志 ( 电 子 版 )2014 年 6 月 第 8 卷 第 11 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),June 1,2014,Vol.8,No.11 善 患 者 的 预 后 过 二 NBAL 的 组 合 应 用 透 析 吸 附 与 吸 附 滤 肝 衰 竭 患 者 的 毒 素 积 累 包 括 水 溶 性 物 质 ( 如 氨 ) 和 与 蛋 白 结 合 的 物 质 ( 如 胆 红 素 ) 等, 由 于 与 蛋 白 结 合 的 物 质 不 能 用 HD 的 方 法 除 去, 故 ALSS 在 国 外 研 究 较 多 的 还 是 透 析 吸 附 与 吸 附 滤 过, 包 括 SPAD MARS 和 Prometheus 系 统 等, 其 主 要 目 的 是 清 除 内 源 性 白 蛋 白 上 携 带 的 各 种 毒 素, 且 有 大 量 的 数 据 证 实 他 们 具 有 清 除 毒 素 效 果 的 研 究 1. SPAD:SPAD 是 白 蛋 白 透 析 的 简 单 方 式, 它 利 用 现 有 的 常 规 透 析 设 备, 将 白 蛋 白 加 入 到 透 析 液 中, 使 之 成 为 白 蛋 白 透 析 液 ( 常 用 浓 度 为 2%) 白 蛋 白 没 有 循 环 再 生 过 程, 因 此 称 为 单 通 道 如 果 以 1 L/h 的 流 速 进 行 治 疗, 则 24 h 需 要 480 g 白 蛋 白, 因 此 价 格 十 分 昂 贵 市 售 的 白 蛋 白 制 剂 在 生 产 过 程 中 会 加 入 辛 酸 或 者 N- 乙 酰 基 - 色 氨 酸 以 增 加 制 剂 稳 定 性, 这 些 物 质 会 显 著 降 低 白 蛋 白 的 结 合 功 能, 从 而 降 低 其 解 毒 能 力 此 外, 这 些 稳 定 剂 还 可 能 在 治 疗 过 程 中 返 回 人 体 血 液 循 环 由 于 这 些 缺 点 限 制 了 SPAD 的 临 床 应 用, 目 前 仅 有 少 数 病 例 报 [15] 道 或 者 队 列 研 究 的 结 果,Sauer 等 通 过 临 床 对 照 研 究 证 实 SPAD 在 清 除 胆 红 素 肌 酐 和 尿 素 氮 胆 盐 和 血 氨 方 面 的 效 果 与 MARS 相 当, 但 是 清 除 胆 汁 酸 的 能 力 较 弱 2. MARS:MARS 是 采 用 了 一 种 特 殊 的 透 析 膜 和 含 白 蛋 白 的 透 析 液, 并 组 合 了 吸 附 剂 为 活 性 炭 及 阴 离 子 交 换 树 脂 的 吸 附 器 患 者 体 内 的 毒 素 ( 包 括 蛋 白 结 合 毒 素 和 非 蛋 白 结 合 毒 素 ) 通 过 透 析 器 转 移 至 白 蛋 白 透 析 液 中, 白 蛋 白 结 合 毒 素 经 活 性 炭 和 阴 离 子 树 脂 吸 附 清 除, 在 线 净 化 后 的 白 蛋 白 透 析 液 又 重 复 下 一 个 循 环, 再 与 患 者 血 液 进 行 交 换, 从 而 有 效 清 除 水 溶 性 毒 素 及 白 蛋 白 结 合 毒 素 此 外,MARS 中 还 设 置 了 一 个 低 流 量 透 析 器, 可 清 除 某 些 水 溶 性 毒 素 如 肌 酐 氨 等, 并 通 过 向 该 系 统 输 入 有 益 物 质 来 保 证 体 液 平 衡 酸 碱 平 衡 糖 盐 平 衡 [16-17] Koivusalo 等 报 道 MARS 可 以 改 善 肝 衰 竭 患 者 肝 性 脑 病 的 症 状, 降 低 神 经 毒 性 物 质 的 水 平, 如 血 氨 尿 素 胆 红 素 等, 降 低 支 链 氨 基 酸 与 芳 香 [18] 氨 基 酸 的 比 例, 恢 复 肝 脏 的 功 能 Kantola 等 报 道 在 中 鹅 膏 蘑 菇 (AP) 中 毒 患 者 中,MARS 是 一 种 安 全 有 效 的 治 疗 方 法, 且 越 早 治 疗 越 好, 尽 量 避 免 其 发 展 为 急 性 肝 衰 竭 或 者 等 待 肝 移 植 作 者 认 为 患 者 等 待 肝 移 植 时 间 越 长 肝 细 胞 坏 死 越 多, 甚 至 全 部 坏 死 或 接 近 于 全 部 坏 死, 而 肝 脏 再 生 能 力 却 很 差, 病 情 越 重, 进 一 步 发 展 到 无 法 挽 回 的 地 步, 而 MARS 可 为 肝 细 胞 再 生 和 肝 功 能 的 恢 复 争 取 更 多 的 时 间 [19], 有 可 能 作 为 需 要 肝 移 植 患 者 在 等 待 肝 源 的 桥 梁 [20], 这 需 要 更 多 的 临 床 随 机 对 照 试 验 加 以 证 明 MARS 对 降 低 死 亡 率 的 研 究 尚 存 争 议,Atienza Merino [21] 选 择 了 22 项 研 究 评 估 了 MARS 和 Prometheus 系 统 的 安 全 性 和 有 效 性, 认 为 仅 MARS 系 统 可 以 降 低 急 性 肝 功 能 衰 竭 患 者 和 慢 加 急 性 肝 衰 竭 患 者 的 死 亡 率, 但 这 种 降 低 是 不 明 显 的 而 [22] Rozga 等 认 为 尽 管 在 肝 性 脑 病 和 内 毒 素 血 症 治 疗 中 有 积 极 的 作 用,MARS 和 Prometheus 系 统 都 不 能 提 高 患 者 生 存 率 3. Prometheus 系 统 :Prometheus 系 统 是 近 来 国 外 推 出 的 一 种 新 的 血 液 净 化 方 法 虽 然 也 借 鉴 了 MARS 的 原 理, 所 不 同 的 是 结 合 了 部 分 血 浆 分 离 吸 附 系 统 ( fractionated plasma separation and adsorption,fpsa) 及 持 续 血 浆 灌 流 吸 附 滤 过 Prometheus 系 统 由 部 分 血 浆 分 离 吸 附 和 高 通 量 HD 联 合 组 成, 运 行 时 患 者 血 浆 中 的 白 蛋 白 及 白 蛋 白 结 合 毒 素 经 血 浆 分 离 器 分 离, 进 入 一 个 包 含 有 中 心 树 脂 吸 附 器 及 阴 离 子 交 换 器 的 特 殊 吸 附 装 置 进 行 解 毒, 解 毒 后 的 白 蛋 白 再 次 入 血 并 进 入 置 于 体 外 血 液 循 环 的 末 端 高 通 量 血 液 透 析 器, 净 化 后 的 白 蛋 白 返 回 体 内 对 大 多 数 肝 衰 竭 患 者, 相 对 于 MARS, Prometheus 系 统 有 更 高 的 清 除 毒 素 的 作 用, 特 别 是 与 白 蛋 白 紧 密 结 合 的 毒 素, 而 对 血 氨 胆 汁 酸 的 清 除, MARS 和 Prometheus 系 统 却 没 有 显 示 出 明 显 的 差 异 [23] Prometheus 系 统 消 除 与 白 蛋 白 结 合 毒 素 高 的 原 因 可 能 是 因 为 这 些 物 质 先 以 对 流 形 式 随 白 蛋 白 跨 膜 转 运, 再 通 过 吸 附 器 吸 附 消 除 ; 而 MARS 则 是 靠 白 蛋 白 浓 度 梯 度 弥 散 清 除 这 些 物 质 在 此 过 程 中, 白 蛋 白 结 合 的 物 质 需 要 先 从 白 蛋 白 分 子 上 解 离 下 来 再 进 行 跨 膜 转 运, 而 MARS 在 改 善 血 流 动 力 学 [24] 方 面 优 于 Prometheus 系 统, 刘 晓 慧 等 认 为 与 其 能 够 降 低 血 浆 中 肾 素 活 性 和 减 少 醛 固 酮 去 甲 肾 上 腺 素 血 管 加 压 素 等 物 质 的 水 平 有 关 另 外,MARS 和 Prometheus 系 统 虽 均 可 清 除 多 种 炎 性 细 胞 因 子, 如 IL-6,IL-8,IL-10,TNF-α,sTNF-αR1 等, 但 却 未 能 减 少 它 们 在 血 浆 中 的 水 平, 作 者 推 测 可 能 与 肝

4 中 华 临 床 医 师 杂 志 ( 电 子 版 )2014 年 6 月 第 8 卷 第 11 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),June 1,2014,Vol.8,No 衰 竭 患 者 体 内 炎 性 细 胞 因 子 含 量 过 高 有 关 三 NBAL 的 联 合 应 用 各 种 NBAL 之 间 利 弊 各 异, 差 别 巨 大, 例 如 在 PE 治 疗 过 程 中 会 丢 失 大 量 有 益 物 质, 消 耗 许 多 新 鲜 冰 冻 血 浆 ( 一 般 PE 每 次 治 疗 需 要 血 浆 量 达 到 3 000~4 000 ml), 而 我 国 血 浆 供 应 短 缺, 矛 盾 十 分 突 出, 加 之 血 浆 作 为 一 种 异 体 蛋 白 质, 很 容 易 诱 发 肝 衰 竭 患 者 机 体 的 过 敏 反 应, 外 源 成 分 还 可 能 抑 制 血 浆 接 受 者 的 肝 细 胞 再 生, 这 极 大 地 限 制 了 单 纯 PE 的 广 泛 开 展 ;HD 以 清 除 小 分 子 物 质 为 主, 对 与 蛋 白 结 合 的 各 种 毒 素 难 以 清 除 ;HP 对 水 电 解 质 酸 碱 平 衡 紊 乱 者 无 纠 正 作 用 ;MARS 和 Prometheus 系 统 治 疗 要 消 耗 大 量 的 人 血 白 蛋 白, 我 国 的 血 制 品 的 匮 乏 现 状 和 治 疗 本 身 的 昂 贵 价 格 使 其 在 临 床 的 推 广 应 用 举 步 维 艰, 其 确 切 的 疗 效 和 优 势 也 有 待 更 多 病 例 在 严 格 对 照 条 件 下 加 以 验 证 因 此, 上 述 NBAL 方 法 的 联 合 运 用, 尤 其 是 扬 长 避 短 的 个 性 化 治 疗 和 多 种 方 法 的 联 合 治 疗, 已 成 为 目 前 国 内 外 NBAL 新 的 研 究 和 应 用 热 点 [25] 1. PE 联 合 HP: 刘 艳 娟 等 探 讨 PE 联 合 HP 和 单 纯 PE 治 疗 204 例 慢 性 重 型 肝 炎 患 者, 其 结 果 均 可 有 效 改 善 患 者 的 肝 脏 功 能, 提 高 近 期 生 存 率, 但 两 组 的 治 疗 有 效 率 接 近 ; 而 联 合 治 疗 可 节 省 50%~60% 的 血 浆, 且 皮 肤 瘙 痒 荨 麻 疹 和 口 周 麻 木 等 不 良 反 应 的 发 生 率 可 大 为 减 少, 安 全 性 更 高 [26] 蒋 玉 凤 等 采 取 序 贯 应 用 PE 联 合 HP 的 方 法 治 疗 慢 加 急 性 肝 衰 竭 患 者 32 例, 共 78 例 次, 治 疗 结 束 时 血 清 ALT TBIL 和 CRE 水 平 比 治 疗 前 明 显 下 降,ALB 和 PTA 比 治 疗 前 上 升, 治 疗 结 束 后 48~ 72 h 血 清 ALT TBIL 和 CRE 水 平 低 于 治 疗 前 水 平, PTA 高 于 治 疗 前, 总 有 效 率 为 81.3%, 早 期 患 者 总 有 效 率 最 高 (90.0%), 晚 期 患 者 最 低 (40.0%), 不 良 反 应 发 生 率 25.6%, 无 严 重 不 良 反 应 发 生 说 明 此 种 联 合 治 疗 在 明 显 改 善 临 床 症 状 同 时 还 可 以 较 好 的 改 善 患 者 的 凝 血 功 能, 减 少 并 发 症 的 发 生, 且 早 期 治 疗 效 果 更 佳 [27] 2. PE 联 合 PBA: 刘 凤 华 等 回 顾 性 分 析 150 例 乙 型 肝 炎 肝 衰 竭 患 者 PE 联 合 PBA 的 结 果 显 示, 联 合 治 疗 可 减 少 血 浆 用 量 及 其 并 发 症 的 发 生, 血 浆 用 量 仅 为 1 200~1 500 ml, 可 较 好 缓 解 血 浆 短 缺 的 [28] 困 难, 增 加 应 用 次 数, 提 高 救 治 成 功 率 朱 冬 冬 等 采 用 PE 联 合 连 续 性 静 脉 - 静 脉 血 液 滤 过 (CVVH) -PBA 治 疗 16 例 肝 衰 竭 严 重 高 胆 红 素 血 症 患 者, 结 果 显 示 术 后 血 清 胆 红 素 水 平 显 著 降 低, 临 床 症 状 及 生 化 指 标 同 步 改 善, 且 患 者 耐 受 性 良 好, 对 患 者 的 白 蛋 白 及 凝 血 功 能 无 影 响, 患 者 APACHEⅡ 及 肝 功 能 MELD 评 分 改 善 故 对 于 高 胆 红 素 血 症 的 重 型 肝 炎 患 者, 在 吸 附 血 清 胆 红 素 减 少 血 浆 用 量 和 清 除 肝 脏 毒 素 方 面, 此 联 合 值 得 临 床 推 广 [13] 3. HP 联 合 HD/HF: 何 建 静 等 报 道 9 例 急 性 肝 衰 竭 患 者 行 HP 联 合 HF 治 疗, 可 有 效 清 除 及 吸 附 血 液 中 TBIL NH 3 ALT BUN Cr 等, 是 能 够 加 速 [14] 肝 衰 竭 患 者 恢 复 的 有 效 措 施 之 一 李 保 华 等 报 道 HP 联 合 HD 治 疗 能 加 速 药 物 性 肝 衰 竭 患 者 血 清 总 胆 红 素 下 降 速 度, 促 进 患 者 肝 功 能 的 恢 复, 故 提 倡 及 [29] 早 应 用, 以 获 得 最 佳 疗 效 何 丰 海 等 报 道 HP 联 合 持 续 性 HD 可 显 著 改 善 慢 性 重 型 肝 炎 患 者 临 床 症 状 和 肝 肾 功 能, 延 缓 胆 红 素 治 疗 后 反 弹 由 于 HP 能 清 除 血 液 中 各 种 内 外 源 性 毒 素, 同 时 HD 能 纠 正 电 解 质 和 酸 碱 失 衡, 使 机 体 内 环 境 趋 于 正 常, 故 对 于 出 现 肝 肾 综 合 征 等 并 发 症 的 肝 衰 竭 患 者, 使 用 二 者 联 合 可 互 补 优 势, 取 得 更 好 的 治 疗 效 果 4. 联 合 治 疗 在 肝 移 植 围 手 术 期 中 的 应 用 : 我 国 [30] 邝 永 玲 等 报 道 54 例 肝 移 植 围 手 术 期 的 肝 衰 竭 患 者, 其 中 23 例 在 肝 移 植 手 术 前 给 予 PE 联 合 连 续 性 静 脉 - 静 脉 HDF 治 疗, 结 果 炎 症 因 子 IL-4 IL-18 TNF-α SVCAM-1 SICAM-1 NO 和 内 毒 素 水 平 比 未 行 人 工 肝 治 疗 组 有 明 显 下 降, 且 短 期 有 效 率 达 66.22%, 最 终 改 善 肝 衰 竭 患 者 的 预 后 国 外 Bergis [31] 等 报 道 采 用 PE 联 合 Prometheus 系 统 可 以 提 供 了 一 个 安 全 有 效 的 治 疗 方 式, 对 于 肝 硬 化 导 致 的 慢 性 肝 衰 竭 患 者 效 果 明 显, 能 够 降 低 死 亡 率, 改 善 预 后, 故 笔 者 认 为 对 等 待 肝 源 行 肝 移 植 的 患 者, 人 工 肝 的 联 合 应 用 不 失 是 一 个 良 好 的 治 疗 契 机 另 外, 一 次 性 血 液 灌 流 器 ( 苯 乙 烯 二 乙 烯 苯 中 性 大 孔 树 脂 ) 主 要 有 效 清 除 体 内 的 各 种 毒 性 代 谢 产 物 炎 性 介 质 如 TNF-α IL-6 等, 同 时 对 胆 红 素 胆 汁 酸 血 氨 芳 香 族 氨 基 酸 也 具 有 良 好 的 清 除 作 用 [32], 一 次 性 阴 离 子 树 脂 血 浆 吸 附 柱 着 重 吸 附 胆 红 素, 故 笔 者 推 测 联 合 二 者 进 行 双 重 血 浆 吸 附 治 疗 重 型 肝 炎, 可 能 会 更 好 地 清 除 胆 红 素 及 炎 症 介 质, 减 轻 内 毒 素 血 症, 促 进 肝 细 胞 再 生 及 黄 疸 消 退, 但 仍 需 临 床 进 一 步 证 实 鉴 于 HP 单 独 应 用 时 其 生 物 相 容 性 较 差, 易 引 起 溶 血 反 应 或 血 小 板 减 少, 且 不 能 补 充 凝 血 因 子 等 机 体 所 需 的 生 物 活 性 物 质, 故 NBAL 联 合 应 用 治 疗 重 型 肝 炎 肝 衰 竭 已 成 为 新 的 趋

5 2154 中 华 临 床 医 师 杂 志 ( 电 子 版 )2014 年 6 月 第 8 卷 第 11 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),June 1,2014,Vol.8,No.11 势, 联 合 治 疗 不 仅 可 期 待 在 改 善 高 胆 红 素 血 症 内 毒 素 血 症 清 除 炎 症 介 质 等 方 面 有 更 佳 的 表 现, 且 使 患 者 血 浆 用 量 大 大 节 省, 很 好 地 解 决 目 前 血 浆 短 缺 的 现 状, 间 接 减 少 了 血 源 性 传 播 疾 病 的 风 险, 还 使 PE 过 程 中 常 见 的 枸 橼 酸 中 毒 过 敏 低 钙 血 症 等 输 血 不 良 反 应 明 显 减 少, 使 患 者 早 日 康 复, 为 我 国 治 疗 重 型 肝 炎 提 供 了 一 条 新 的 途 径 目 前 广 西 壮 族 自 治 区 桂 林 市 第 三 人 民 医 院 采 用 PE 联 合 HP 和 一 次 性 阴 离 子 树 脂 血 浆 吸 附 (PE+DPMARS 方 法 ) 治 疗 重 型 肝 炎 患 者 正 处 于 临 床 试 验 阶 段, 正 在 做 大 样 本 的 进 一 步 研 究 国 外 也 有 新 型 的 ALSS 正 在 研 究, 如 英 国 伦 敦 大 学 研 究 的 UCL-ARSeNEL 装 置, 即 联 合 血 浆 分 离 与 高 截 断 值 (100 kd) 血 浆 滤 过, 白 蛋 白 与 内 毒 素 置 换 的 内 毒 素 吸 附 器 的 方 法 来 清 除 患 者 体 内 毒 素, 恢 复 中 性 粒 细 胞 等 天 然 免 疫 细 胞 的 功 能 还 有 一 种 方 法 是 致 力 于 吸 附 剂 的 改 变, 如 通 过 改 变 孔 径 粒 径 大 小 来 提 高 疗 效, 同 时 保 持 甚 至 更 有 助 于 生 物 的 相 容 性 [33] 四 展 望 我 国 是 一 个 肝 炎 大 国, 重 型 肝 炎 肝 衰 竭 十 分 常 见, 目 前 的 病 死 率 依 然 居 高 不 下 ALSS 治 疗 急 慢 性 肝 衰 竭 是 近 年 来 逐 渐 兴 起 并 被 认 可 的 一 大 成 果, 能 使 患 者 的 病 死 率 明 显 下 降, 并 可 为 肝 移 植 手 术 前 后 提 供 良 好 的 辅 助 对 于 重 症 肝 病 患 者,NBAL 可 有 效 清 除 毒 素, 为 肝 细 胞 的 再 生 提 供 良 好 环 境, 进 而 促 进 肝 功 能 的 恢 复 越 来 越 多 的 临 床 应 用 资 料 证 实, 依 据 每 一 个 患 者 不 同 的 疾 病 特 征, 定 制 个 性 化 针 对 性 强 的 治 疗 菜 单, 迄 今 依 然 不 失 为 一 个 良 好 选 择 虽 然 目 前 国 内 ALSS 联 合 治 疗 已 取 得 很 大 的 进 展 [34], 但 在 增 强 疗 效 和 减 少 血 浆 用 量 方 面 还 需 加 以 探 索 对 于 生 物 相 容 性 材 料 的 优 化 和 选 择, 以 及 如 何 以 功 能 替 代 为 主 要 目 的 NBAL 技 术 通 过 物 理 手 段, 利 用 特 有 的 生 物 膜 和 化 学 物 质 吸 附 作 用, 使 患 者 体 内 对 人 体 有 害 的 物 质 得 以 最 大 限 度 的 清 除, 同 时 补 充 患 者 体 内 所 需 的 物 质, 依 然 需 要 基 础 和 临 床 科 研 人 员 多 学 科 的 联 合 攻 关, 优 化 现 有 技 术 开 创 新 的 理 论 与 应 用 体 系, 任 重 而 道 远 参 考 文 献 [1] 中 华 医 学 会 感 染 病 学 分 会 肝 衰 竭 与 人 工 肝 学 组, 中 华 医 学 会 肝 病 学 分 会 重 型 肝 病 与 人 工 肝 学 组. 肝 衰 竭 诊 治 指 南 [J]. 中 华 临 床 感 染 病 杂 志, 2012, 5(6): [2] Streetz KL, Tacke F, Koch A, et al. Acute liver failure. Diagnosis and therapy[j]. Med Klin Intensivmed Notfmed, 2013, 108(8): [3] Whitehouse T, Wendon J. Acute liver failure[j]. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2013, 27(5): [4] Engelmann C, Berg T. Acute and acute-on chronic-liver failure[j]. Dtsch Med Wochenschr, 2013, 138(31/32): [5] 中 华 医 学 会 感 染 病 学 分 会 肝 衰 竭 与 人 工 肝 学 组. 非 生 物 型 人 工 肝 支 持 系 统 治 疗 肝 衰 竭 指 南 [J]. 中 华 临 床 感 染 病 杂 志, 2009, 2(6): [6] Rikker C. Liver support systems today[j]. Orv Hetil, 2009, 150(51): [7] 宫 铁 红, 刘 玉 桥, 马 艳 丽, 等. 人 工 肝 血 浆 置 换 治 疗 肝 衰 竭 疗 效 观 察 [J]. 现 代 中 西 医 结 合 杂 志, 2011, 20(19): [8] Rocen M, Kieslichova E, Merta D, et al. The effect of Prometheus device on laboratory markers of inflammation and tissue regeneration in acute liver failure management[j]. Transplant Proc, 2010, 42(9): [9] 唐 振 祥, 程 书 权, 徐 茹, 等. 非 生 物 型 人 工 肝 技 术 辅 助 治 疗 慢 性 重 型 肝 炎 [J]. 中 国 组 织 工 程 研 究 与 临 床 康 复, 2008, 12(53): [10] 杨 景 毅, 程 书 权, 冼 永 超, 等. 血 浆 置 换 疗 法 治 疗 重 型 肝 炎 的 不 良 反 应 137 例 临 床 分 析 [J]. 中 国 医 疗 前 沿, 2009, 4(13): [11] Liu CT, Chen TH, Cheng CY. Successful treatment of drug-induced acute liver failure with high-volume plasma exchange[j]. J Clin Apher, 2013, 28(6): [12] Cerdá J, Tolwani A, Gibney N, et al. Renal replacement therapy in special settings: extracorporeal support devices in liver failure[j]. Semin Dial, 2011, 24(2): [13] 何 建 静, 方 如 美. 血 液 滤 过 联 合 灌 流 治 疗 肝 移 植 术 后 急 性 肝 衰 竭 的 临 床 观 察 [J]. 实 用 临 床 医 药 杂 志, 2011, 15(17): [14] 李 保 华, 胡 长 江, 连 军 松, 等. 血 液 灌 流 联 合 血 液 透 析 治 疗 药 物 性 肝 损 害 的 临 床 疗 效 观 察 [J]. 第 三 军 医 大 学 学 报, 2013, 35(5): [15] Sauer IM, Goetz M, Steffen I, et al. In vitro comparison of the molecular adsorbent recirculation system (MARS) and single-pass albumin dialysis (SPAD)[J]. Hepatology, 2004, 39(5): [16] Koivusalo AM, Teikari T, Höckerstedt K, et al. Albumin dialysis has a favorable effect on amino acid profile in hepatic encephalopathy[j]. Metab Brain Dis, 2008, 23(4): [17] Vaid A, Chweich H, Balk EM, et al. Molecular adsorbent recirculat-ing system as artificial support therapy for liver failure: a meta-analysis[j]. ASAIO J, 2012, 58(1): [18] Kantola T, Kantola T, Koivusalo AM, et al. Early molecular adsorbents recirculating system treatment of amanita mushroom poisoning[j]. Ther Apher Dial, 2009, 13(5): [19] Santoro A, Mancini E, Ferramosca E, et al. Liver support systems[j]. Contrib Nephrol, 2007, 156: [20] Kantola T, Ilmakunnas M, Koivusalo AM, et al. Bridging therapies and liver trans-plantation in acute liver failure, 10 years of MARS experience from Finland[J]. Scand J Surg, 2011, 100(1): [21] Atienza Merino G. Evaluation of extracorporeal liver support systems in the treat-ment of liver failure: A systematic review[j]. Gastroenterol Hepatol, 2010, 33(5): [22] Rozga J, Malkowski P. Artificial liver support: quo vadis?[j]. Ann Transplant, 2010, 15(4): [23] Krisper P, Stadlbauer V, Stauber RE. Clearing of toxic substances: are there differences between the available liver support devices?[j].

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1600 1000 40 50 2030 2000 采 取 行 动 的 机 会 90% 开 拓 成 功 的 道 路 2 简 略 版 本 :2015 3 10 2016 2021 全 球 卫 生 部 门 病 毒 性 肝 炎 战 略 2016 2021 2015 3 12 2012 2010 2014 2015 2016 2021 140 55% 35% 5 15% 5 20% 2.4 1.3 1.5 1 1600 1000 40 50 2030 2000 采 取 行 动 的 机 会 90% 开 拓 成 功 的 道 路

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