莫須瘤® 注射劑

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1 莫 須 瘤 注 射 劑 MabThera Solution for IV Infusion 抗 腫 瘤 劑 1. 劑 型 莫 須 瘤 (MabThera) 是 以 無 菌 無 防 腐 劑 無 熱 原 單 劑 量 小 瓶 供 應 的 透 明 無 色 液 體 2. 成 分 及 含 量 活 性 成 分 :rituximab 100 毫 克 /10 毫 升 及 500 毫 克 /50 毫 升 小 瓶 裝 3. 臨 床 特 徵 3.1 適 應 症 用 於 復 發 或 對 化 學 療 法 有 抗 性 之 低 惡 度 B- 細 胞 非 何 杰 金 氏 淋 巴 瘤 併 用 CHOP 或 其 他 化 學 療 法 用 於 CD20 抗 原 陽 性 之 B 瀰 漫 性 大 細 胞 非 何 杰 金 氏 淋 巴 瘤 之 60 歲 以 上 病 患 併 用 CVP 化 學 療 法 用 於 未 經 治 療 之 和 緩 性 ( 組 織 型 態 為 濾 泡 型 )B 細 胞 非 1

2 何 杰 金 氏 淋 巴 瘤 的 病 人 3.2 用 法 用 量 標 準 劑 量 莫 須 瘤 (MabThera) 應 經 由 專 用 的 注 射 管 線 靜 脈 輸 注 投 予 每 次 注 射 前 應 該 給 予 之 事 先 用 藥 包 括 止 痛 劑 / 解 熱 劑 ( 例 如 paracetamol), 及 抗 組 織 胺 劑 ( 例 如 diphenhydramine) 若 莫 須 瘤 未 與 CHOP 化 學 療 法 合 併 使 用 時, 注 射 前 也 應 考 慮 投 予 類 固 醇 ( 參 見 B 瀰 漫 性 大 細 胞 非 何 杰 金 氏 淋 巴 瘤 ) 低 惡 度 或 濾 泡 性 非 何 杰 金 氏 淋 巴 瘤 起 始 的 治 療 莫 須 瘤 (MabThera) 單 一 療 法 時 的 建 議 成 人 劑 量 為 375 毫 克 / 平 方 公 尺 體 表 面 積 (mg/m 2 ), 靜 脈 輸 注 給 予 ( 見 第 一 次 輸 注 ), 每 週 一 劑 共 四 週 MabThera 和 CVP 化 學 療 法 併 用 時 的 建 議 劑 量 為 每 375 mg/m 2 共 需 要 進 行 8 個 週 期 (21 天 / 週 期 ), 在 每 一 個 化 療 週 期 的 第 一 天 給 予, 給 予 的 時 間 在 靜 脈 注 射 CVP 的 皮 質 類 固 醇 成 分 之 後 與 其 他 化 學 療 法 ( 如 CHOP) 合 併 使 用 時, MabThera 具 有 可 接 受 的 安 全 性 復 發 後 再 治 療 2

3 一 開 始 對 於 MabThera 有 反 應 的 病 人, 可 再 次 以 靜 脈 輸 注 方 式 給 予 375 mg/m 2 的 劑 量, 連 續 四 週 每 週 施 打 一 次 ( 請 參 考 節, 再 治 療 段 落, 每 週 一 劑 共 四 劑 ) B 瀰 漫 性 大 細 胞 非 何 杰 金 氏 淋 巴 瘤 莫 須 瘤 (MabThera) 應 與 CHOP 化 學 治 療 合 併 使 用 莫 須 瘤 (MabThera) 的 建 議 劑 量 是 375 mg/m 2, 共 需 要 進 行 8 個 週 期, 在 每 次 化 療 週 期 的 第 一 天, 靜 脈 注 射 CHOP 的 皮 質 類 固 醇 成 分 之 後 投 予 CHOP(cyclophosphamide,doxorubicin, prednisone 及 vincristine) 的 其 他 成 分 應 在 莫 須 瘤 (MabThera) 注 射 後 投 予 ( 見 及 節 在 CHOP 治 療 後,MabThera 的 給 藥 時 間 ) 第 一 次 輸 注 建 議 起 始 輸 注 速 度 為 50 毫 克 / 小 時 ; 隨 後 每 隔 30 分 鐘 可 以 50 毫 克 / 小 時 的 量 逐 漸 增 加, 至 最 大 量 400 毫 克 / 小 時 後 續 輸 注 莫 須 瘤 (MabThera) 後 續 靜 脈 輸 注 可 以 100 毫 克 / 小 時 的 速 度 開 始, 每 隔 30 分 鐘 以 100 毫 克 / 小 時 的 量 逐 漸 增 加, 至 最 大 量 400 毫 克 / 小 時 治 療 中 劑 量 之 調 整 不 建 議 降 低 莫 須 瘤 (MabThera) 劑 量 當 併 用 CHOP 療 法 時, 化 療 藥 物 標 準 劑 量 3

4 的 調 降 原 則 應 被 應 用 特 殊 劑 量 指 示 孩 童 尚 未 建 立 MabThera 對 小 兒 科 病 人 的 安 全 性 和 有 效 性 3.3 禁 忌 已 知 對 rituximab 及 此 產 品 的 任 何 成 分 或 鼠 類 蛋 白 質 過 敏 的 病 人 禁 用 莫 須 瘤 (MabThera) 3.4 警 語 與 注 意 事 項 MabThera 會 發 生 輸 注 相 關 反 應 (infusion-related reaction), 可 能 和 細 胞 激 素 (cytokines) 及 / 或 其 他 化 學 媒 介 物 (chemical mediators) 的 釋 放 有 關 嚴 重 的 輸 注 相 關 反 應 在 臨 床 上 可 能 無 法 和 過 敏 反 應 或 細 胞 激 素 釋 放 症 候 群 (cytokine release syndrome) 區 別 MabThera 上 市 後 曾 經 有 引 發 嚴 重 輸 注 相 關 反 應 而 致 死 的 報 告, 嚴 重 的 反 應 通 常 在 開 始 第 一 次 注 射 MabThera 後 1-2 小 時 內 出 現, 反 應 的 徵 狀 除 了 出 現 發 燒 畏 寒 寒 顫 低 血 壓 蕁 麻 疹 血 管 性 水 腫 以 及 其 他 症 狀 之 外 ( 請 參 考 3.7 節 不 良 反 應 ), 也 會 出 現 肺 部 症 狀 在 某 些 情 況 下 還 會 發 生 腫 瘤 快 速 溶 解 以 及 腫 瘤 溶 解 症 候 群 的 特 徵 高 腫 瘤 負 荷 (high tumor burden) 或 循 環 惡 性 細 胞 數 目 很 高 (>25 x 10 9 /l) 例 如 罹 患 慢 性 淋 巴 球 性 白 血 病 (CLL) 與 4

5 被 套 細 胞 淋 巴 瘤 (mantle cell lymphoma) 的 病 人, 發 生 嚴 重 輸 注 相 關 反 應 的 風 險 可 能 較 高 肺 部 症 狀 : 肺 部 症 狀 包 括 缺 氧 肺 浸 潤 以 及 急 性 呼 吸 衰 竭, 而 嚴 重 的 支 氣 管 痙 攣 與 呼 吸 困 難 會 在 這 些 症 狀 之 前 出 現 有 些 病 例 的 症 狀 會 隨 著 時 間 惡 化, 而 其 他 病 例 則 會 先 好 轉, 然 後 再 出 現 臨 床 上 的 惡 化 情 形 因 此 經 歷 肺 部 症 狀 或 其 他 嚴 重 輸 注 的 相 關 症 狀 的 病 人, 在 症 狀 完 全 解 除 之 前 都 應 該 受 到 嚴 密 的 監 視 具 有 肺 功 能 不 全 或 有 肺 部 腫 瘤 浸 潤 的 病 人, 預 後 不 良 的 機 會 較 高, 因 此 應 特 別 小 心 治 療 病 人 的 徵 候 與 症 狀 完 全 解 除 後, 再 治 療 時 又 發 生 同 樣 的 嚴 重 輸 注 相 關 反 應 的 機 會 很 低 腫 瘤 快 速 溶 解 :MabThera 間 接 使 良 性 與 惡 性 CD20+ 細 胞 溶 解 曾 經 有 報 告 指 出 循 環 惡 性 淋 巴 球 數 目 過 高 的 病 人, 在 第 一 次 注 射 MabThera 之 後 出 現 和 腫 瘤 溶 解 症 候 群 (tumor lysis syndrome, 縮 寫 為 TLS) 一 致 的 徵 候 與 症 狀 ( 如 高 尿 酸 血 症 高 血 鉀 症 低 血 鈣 症 急 性 腎 衰 竭 乳 酸 脫 氫 酶 升 高 ) 具 有 發 生 腫 瘤 快 速 溶 解 風 險 的 病 人, 應 該 考 慮 採 取 預 防 TLS 的 措 施 這 些 病 人 應 該 接 受 嚴 密 追 蹤, 並 且 進 行 適 當 的 實 驗 室 監 測 檢 查 對 於 出 現 腫 瘤 快 速 溶 解 徵 候 與 症 狀 的 病 人, 應 該 提 供 適 當 的 治 療 在 治 療 及 完 全 解 除 徵 候 與 症 狀 之 後, 繼 續 使 用 MabThera 治 療 搭 配 TLS 預 防 治 療 的 病 例 非 常 有 限 莫 須 瘤 (MabThera) 應 在 備 有 可 立 即 取 用 的 復 甦 設 備 完 善 的 醫 院 環 境 下, 在 有 經 5

6 驗 的 腫 瘤 科 / 血 液 科 醫 師 的 嚴 密 監 測 下 投 予 注 射 MabThera 曾 經 引 起 低 血 壓 發 燒 畏 寒 寒 顫 蕁 麻 疹 支 氣 管 痙 攣 以 及 血 管 性 水 腫 等 輸 注 相 關 複 合 症 狀, 而 這 些 症 狀 通 常 會 在 中 斷 注 射 後 出 現 可 逆 性 反 應 一 般 建 議 使 用 diphenhydramine 與 acetaminophen 治 療 輸 注 相 關 症 狀, 有 時 病 人 可 能 需 要 支 氣 管 擴 張 劑 或 靜 脈 注 射 生 理 食 鹽 水 等 額 外 治 療 當 症 狀 完 全 解 除 之 後, 多 數 情 況 下 可 以 將 點 滴 速 率 降 低 50% 後 ( 如 從 每 小 時 100 毫 克 降 低 至 每 小 時 50 毫 克 ) 重 新 開 始 注 射 多 數 經 歷 不 具 生 命 威 脅 性 輸 注 相 關 反 應 的 病 人 可 以 完 成 整 個 MabThera 療 程 循 環 惡 性 細 胞 數 目 很 高 (>25 x 10 9 /l) 或 高 腫 瘤 負 荷 (high tumor burden) 例 如 罹 患 慢 性 淋 巴 球 性 白 血 病 (CLL) 與 被 套 細 胞 淋 巴 瘤 (mantle cell lymphoma) 的 病 人, 發 生 嚴 重 輸 注 相 關 反 應 的 機 會 較 高, 因 此 只 應 該 在 用 盡 其 他 替 代 療 法 之 後 以 非 常 小 心 的 方 式 進 行 MabThera 治 療 這 些 病 人 在 第 一 次 靜 脈 輸 注 期 間 必 須 受 到 嚴 密 的 監 視, 而 且 應 考 慮 在 這 些 病 人 第 一 次 輸 注 時 降 低 靜 脈 輸 注 速 率 急 性 呼 吸 衰 竭 可 能 伴 隨 的 事 件, 如 在 胸 部 X 光 可 看 到 肺 間 質 浸 潤 或 水 腫 此 症 候 群 經 常 在 開 始 第 一 次 輸 注 的 第 1 或 第 2 小 時 內 出 現 發 生 嚴 重 肺 部 症 狀 的 病 人 應 該 立 即 停 止 輸 注 ( 請 參 考 3.2 節 用 法 用 量 ), 而 且 應 該 接 受 積 極 的 症 狀 治 療 由 於 最 初 的 臨 床 症 狀 改 善 之 後 可 能 出 現 惡 化 的 情 形, 這 些 病 人 應 該 接 受 嚴 密 的 監 6

7 視 直 到 肺 部 症 狀 解 除 曾 經 有 靜 脈 注 射 蛋 白 質 使 病 人 發 生 過 敏 性 或 其 他 過 度 敏 感 反 應 的 報 告 進 行 治 療 時 應 該 隨 時 備 有 腎 上 腺 素 抗 組 織 胺 與 皮 質 類 固 醇, 以 供 MabThera 過 敏 反 應 發 生 時 立 即 使 用 由 於 在 莫 須 瘤 (MabThera) 靜 脈 輸 注 時 可 能 發 生 低 血 壓, 因 此 在 治 療 前 12 小 時 及 整 個 治 療 期 間, 應 考 慮 停 用 抗 高 血 壓 藥 物 已 知 以 莫 須 瘤 (MabThera) 治 療 的 病 人 曾 經 發 生 心 絞 痛 或 是 心 律 不 整, 例 如 心 房 震 顫 及 纖 維 顫 動, 因 此, 有 心 臟 疾 病 史 的 病 人 應 嚴 密 監 測 雖 然 莫 須 瘤 (MabThera) 單 一 療 法 不 是 骨 髓 抑 制 劑, 當 考 慮 對 嗜 中 性 白 血 球 數 小 於 1.5x10 9 /l, 和 / 或 血 小 板 數 小 於 75x10 9 /l 的 病 人 進 行 治 療 時, 因 臨 床 經 驗 有 限, 故 應 特 別 注 意 莫 須 瘤 (MabThera) 用 於 進 行 自 體 骨 髓 移 植 的 病 人 和 在 有 可 能 骨 髓 功 能 降 低 的 病 人 中 並 沒 有 引 起 骨 髓 毒 性 在 莫 須 瘤 (MabThera) 單 一 治 療 時, 應 考 慮 定 期 測 量 全 血 球 計 數 包 括 血 小 板 數 當 莫 須 瘤 (MabThera) 併 用 CHOP 化 療 時, 應 根 據 一 般 醫 療 操 作 定 期 測 量 全 血 球 計 數 當 MabThera 與 CHOP 或 CVP 化 學 治 療 併 用 時, 化 療 藥 物 標 準 劑 量 的 調 降 原 則 應 被 應 用 仍 未 知 MabThera 是 否 對 駕 駛 及 操 作 機 器 能 力 有 影 響, 雖 然 至 今 所 報 告 的 藥 理 活 7

8 性 及 不 良 事 件 中, 未 指 出 這 類 影 響 是 可 預 期 的 尚 未 研 究 在 莫 須 瘤 (MabThera) 治 療 後, 施 予 疫 苗 之 安 全 性, 特 別 是 活 病 毒 疫 苗 亦 尚 未 研 究 對 任 何 疫 苗 產 生 原 發 性 或 記 憶 性 體 液 反 應 (humoral response) 的 能 力 3.5 和 其 它 藥 物 的 交 互 作 用 目 前 沒 有 與 莫 須 瘤 (MabThera) 可 能 發 生 藥 物 相 互 作 用 的 資 料 產 生 人 類 抗 鼠 抗 體 (human anti-mouse antibody-hama) 或 人 類 抗 嫁 接 抗 體 (human anti-chimeric antibody-haca) 的 病 人, 在 以 其 他 診 斷 性 或 治 療 性 單 株 抗 體 治 療 時, 可 能 發 生 過 敏 或 敏 感 反 應 莫 須 瘤 (MabThera) 在 同 時 或 接 續 併 用 除 CHOP CVP 或 是 會 造 成 正 常 B 細 胞 耗 竭 藥 物 之 外 的 化 學 療 法, 其 耐 受 性 尚 未 界 定 3.6 懷 孕 及 授 乳 婦 女 尚 未 進 行 rituximab 的 動 物 生 殖 毒 性 研 究, 亦 不 知 道 孕 婦 服 用 莫 須 瘤 (MabThera) 時, 是 否 會 造 成 胎 兒 的 傷 害 或 是 否 會 影 響 生 育 能 力 然 而, 由 於 已 知 免 疫 球 蛋 白 IgG 會 穿 過 胎 盤 障 礙,rituximab 可 能 引 起 胎 兒 B 細 胞 耗 竭, 因 為 這 些 理 由, 除 非 可 能 效 益 大 於 潛 在 危 險, 否 則 不 應 給 予 孕 婦 莫 須 瘤 (MabThera) 在 使 用 莫 須 瘤 (MabThera) 治 療 期 間 及 之 後 12 個 月 內, 產 齡 婦 女 應 使 用 有 效 的 避 孕 方 法 8

9 Rituximab 是 否 分 泌 於 母 乳 中 尚 未 得 知 然 而, 既 然 母 體 的 免 疫 球 蛋 白 IgG 會 進 入 母 乳 中, 不 應 給 予 授 乳 婦 女 莫 須 瘤 (MabThera) 3.7 副 作 用 從 臨 床 試 驗 中 得 到 的 經 驗 MabThera 單 一 療 法 以 下 資 料 來 自 於 356 位 接 受 MabThera 單 一 治 療 的 病 人 多 數 病 人 每 週 接 受 一 次 MebThera 治 療 連 續 4 週, 治 療 劑 量 為 375 mg/m 2 樣 本 包 括 39 位 罹 患 巨 瘤 症 (bulky disease, 腫 瘤 10 公 分 ) ( 請 參 考 節, 起 始 治 療 段 落, 巨 瘤 症, 每 週 1 劑 連 續 4 劑 ), 以 及 58 位 接 受 一 次 以 上 MabThera 療 程 治 療 的 病 人 (60 次 再 治 療 ) ( 請 參 考 節, 再 治 療 段 落, 每 週 1 劑 連 續 4 劑 ) 有 37 位 病 人 接 受 8 劑 375mg/m 2 治 療 ( 請 參 考 節, 起 始 治 療 段 落, 每 週 1 劑 連 續 8 劑 ), 而 另 外 有 25 位 病 人 在 第 一 期 試 驗 的 背 景 下, 接 受 375 mg/m 2 以 外 的 劑 量 治 療 4 週, 以 及 最 高 到 500 mg/m 2 的 單 次 劑 量 治 療 試 驗 主 持 者 考 量 與 MabThera 相 關 或 關 係 不 明 的 不 良 事 件 後, 將 它 們 列 舉 如 下, 這 些 副 作 用 發 生 於 治 療 後 的 12 個 月 內 不 良 事 件 依 據 國 家 癌 病 組 織 (National Cancer Institute, 縮 寫 為 NCI) 通 用 毒 性 評 分 表 (Common Toxicity Criteria) 分 為 4 個 等 級 9

10 1. 表 位 接 受 MabThera 單 一 治 療 的 臨 床 試 驗 病 人 中, 發 生 率 5% 的 不 良 事 件 一 覽 所 有 等 級 第 3 與 4 級 身 體 系 統 N % N % 不 良 事 件 任 何 不 良 事 件 全 身 性 不 良 事 件 發 燒 畏 寒 無 力 頭 痛 喉 嚨 刺 激 腹 痛 心 血 管 系 統 低 血 壓 消 化 系 統 噁 心 嘔 吐 血 液 與 淋 巴 系 統 白 血 球 減 少 症 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 血 小 板 減 少 症 代 謝 與 營 養 失 調 血 管 性 水 腫 血 糖 過 高 症 肌 肉 與 骨 骼 系 統 肌 肉 痛 關 節 痛 神 經 系 統 暈 眩 呼 吸 系 統 支 氣 管 痙 攣 鼻 炎 咳 嗽 增 加 皮 膚 與 附 屬 組 織 10

11 所 有 等 級 第 3 與 4 級 身 體 系 統 N % N % 不 良 事 件 搔 癢 紅 疹 蕁 麻 疹 另 外 發 生 在 1% 及 <5% 病 人 的 不 良 事 件, 列 舉 如 下 : 發 生 第 3 級 與 第 4 級 不 良 事 件 的 病 人 比 率 標 示 於 方 括 弧 內 感 染 並 不 在 此 之 列, 而 是 涵 蓋 於 以 下 單 元 中 全 身 性 : 背 痛 (0.3%) 胸 痛 脖 子 痛 腫 瘤 痛 疼 痛 發 紅 身 體 不 適 感 冒 症 狀 心 血 管 系 統 : 高 血 壓 (0.3%) 心 跳 過 快 心 律 不 整 (0.6%) 姿 態 性 低 血 壓 消 化 系 統 : 腹 瀉 消 化 不 良 厭 食 吞 嚥 困 難 (0.3%) 口 腔 炎 便 秘 血 液 和 淋 巴 系 統 : 貧 血 (1.1%) 代 謝 和 營 養 失 調 : 末 梢 水 腫 臉 部 水 腫 LDH 增 加 低 血 鈣 症 體 重 減 輕 肌 肉 骨 骼 系 統 : 疼 痛 (0.3%) 張 力 過 高 神 經 系 統 : 焦 慮 感 覺 異 常 感 覺 減 退 精 神 激 動 失 眠 血 管 擴 張 呼 吸 系 統 : 呼 吸 困 難 (0.8%) 胸 痛 呼 吸 疾 病 皮 膚 和 附 屬 組 織 : 夜 間 盜 汗 出 汗 11

12 特 殊 感 覺 : 流 淚 異 常 結 膜 炎 耳 朵 疼 耳 鳴 以 下 不 良 事 件 也 曾 發 生 (<1%): 凝 血 異 常 氣 喘 肺 部 異 常 阻 塞 性 細 支 氣 管 炎 缺 氧 腹 部 腫 大 注 射 部 位 疼 痛 心 跳 徐 緩 淋 巴 結 病 變 神 經 質 憂 鬱 味 覺 障 礙 輸 注 相 關 反 應 : 多 數 病 人 在 第 一 次 接 受 MabThera 靜 脈 輸 注 時 會 出 現 包 含 發 燒 與 畏 寒 / 寒 顫 的 輸 注 相 關 複 合 症 狀 其 他 常 見 的 輸 注 相 關 症 狀 包 括 噁 心 蕁 麻 疹 疲 倦 頭 痛 搔 癢 支 氣 管 痙 攣 呼 吸 困 難 舌 頭 敏 感 或 喉 嚨 腫 大 ( 血 管 性 水 腫 ) 鼻 炎 嘔 吐 低 血 壓 潮 紅 以 及 患 病 部 位 疼 痛 這 些 反 應 通 常 在 第 一 次 靜 脈 輸 注 開 始 的 30 分 鐘 至 2 小 時 內 發 生, 而 且 在 減 緩 或 中 止 MabThera 輸 注 以 及 提 供 支 持 療 法 ( 經 靜 脈 注 射 生 理 食 鹽 水 給 予 diphenhydramine 及 acetaminophen) 後 緩 解 輸 注 相 關 症 狀 的 發 生 率 從 第 一 次 輸 注 的 77% (7% 為 第 3/4 級 不 良 事 件 ), 到 第 4 次 輸 注 時 降 低 至 大 約 30% (2% 為 第 3/4 級 副 作 用 ), 到 第 8 次 輸 注 時 將 低 至 14% ( 無 第 3/4 級 不 良 事 件 ) 感 染 : MabThera 會 使 70-80% 的 病 人 的 B 細 胞 耗 損, 但 是 只 有 少 數 病 人 會 發 生 血 清 免 疫 球 蛋 白 減 少 的 情 形 在 356 位 病 人 中,30.3% 發 生 感 染 事 件 ( 不 管 因 果 關 係 ):18.8% 的 病 人 有 細 菌 感 染 10.4% 有 病 毒 感 染 1.4% 有 黴 菌 感 染 以 及 5.9% 有 不 明 原 因 的 感 染 有 3.9% 的 病 人 出 現 包 括 敗 血 症 等 嚴 重 感 染 事 件 ( 第 3 或 4 級 ); 其 中 1.4% 發 生 於 治 療 期, 而 2.5% 發 生 於 追 蹤 期 由 於 這 些 只 12

13 是 單 一 組 別 的 臨 床 試 驗, 因 此 無 法 評 估 是 由 於 MabThera 或 是 潛 在 NHL 及 其 過 去 的 治 療 造 成 這 些 感 染 事 件 的 發 生 血 液 症 狀 : 病 人 中 有 1.7% 出 現 嚴 重 的 ( 第 3 與 4 級 ) 血 小 板 缺 乏 症,4.2% 出 現 嚴 重 的 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症, 以 及 1.1% 的 病 人 出 現 嚴 重 貧 血 此 外 MabThera 治 療 後 有 一 個 出 現 暫 時 性 再 生 不 良 型 貧 血 ( 單 純 紅 血 球 再 生 不 良 ), 以 及 兩 個 溶 血 性 貧 血 的 病 例 報 告 心 血 管 症 狀 : 治 療 期 間 有 18.8% 的 病 人 出 現 心 血 管 症 狀, 最 常 發 生 的 事 件 為 低 血 壓 與 高 血 壓 有 兩 位 病 人 (0.6%) 在 MabThera 靜 脈 輸 注 期 間 經 歷 第 3 或 第 4 級 心 律 不 整 ( 包 括 心 室 或 上 心 室 心 搏 過 速 ), 另 有 一 位 曾 經 發 生 心 肌 梗 塞 的 病 人 出 現 心 絞 痛, 並 且 於 4 天 後 發 展 成 心 肌 梗 塞 次 族 群 老 年 病 人 ( 65 歲 ): 任 何 不 良 事 件 以 及 第 3 與 4 級 不 良 事 件 在 老 年 (N=94) 與 年 輕 (N=237) 病 人 的 發 生 率 類 似 ( 任 何 不 良 事 件 為 88.3% 比 92.0%, 第 3 與 4 級 不 良 事 件 為 16.0% 比 18.1%) 巨 瘤 症 : 罹 患 巨 瘤 症 的 病 人 (N=39) 發 生 第 3 與 4 級 不 良 事 件 比 率 比 未 罹 患 巨 瘤 症 的 病 人 (N=195) 高 (25.6% 比 15.4%) 兩 組 的 任 何 不 良 事 件 發 生 率 類 似 ( 巨 瘤 症 病 人 92.3%, 非 巨 瘤 症 病 人 89.2%) 13

14 再 治 療 : 再 次 進 行 MabThera 療 程 期 間 (N=60), 病 人 發 生 任 何 以 及 第 3 與 4 級 不 良 事 件 的 比 率 和 首 度 暴 露 時 (N=203) 發 生 任 何 以 及 第 3 與 4 級 不 良 事 件 的 比 率 類 似 ( 任 何 不 良 事 件 95.0% 比 89.7%, 第 3 與 4 級 不 良 事 件 13.3% 比 14.8%) 莫 須 瘤 (MabThera) 併 用 CHOP 療 法 下 列 表 格 例 舉, 第 三 期 隨 機 臨 床 試 驗, 在 評 估 安 全 性 的 398 人 中, 兩 組 治 療 組 病 人 (CHOP 以 及 MabThera 加 CHOP [R-CHOP]) 所 有 發 生 大 於 等 於 2%, 等 級 3 至 4( 包 括 第 2 級 感 染 ) 的 所 有 不 良 事 件 報 告 不 良 事 件 依 據 加 拿 大 國 家 癌 病 組 織 (National Cancer Institute of Canada, 縮 寫 為 NCIC) 通 用 毒 性 評 分 表 (Common Toxicity Criteria) 分 為 4 個 等 級 表 2: 兩 組 治 療 組 共 398 位 病 人 中 (CHOP 以 及 MabThera 加 CHOP 或 [R-CHOP]) 發 生 大 於 等 於 2% 第 3 至 4 級 ( 包 括 第 2 級 感 染 ) 臨 床 不 良 事 件 報 告 發 生 率 CHOP R-CHOP N=196 N=202 N (%) N (%) 任 何 第 3 至 4 級 臨 床 不 良 事 件 ( 包 括 第 (75.5) 164 (81.2) 級 感 染 ) 感 染 和 寄 生 動 物 侵 染 14

15 支 氣 管 炎 * 16 (8.2) 24 (11.9) 尿 道 感 染 18 (9.2) 20 (9.9) 肺 炎 15 (7.7) 11(5.4) 帶 狀 皰 疹 * 3 (1.5) 8 (4.0) 敗 血 症 7 (3.6) 4 (2.0) 敗 血 性 休 克 7 (3.6) 4 (2.0) 植 入 管 感 染 5 (2.6) 4 (2.0) 肺 嚴 重 感 染 4 (2.0) 5 (2.5) 葡 萄 球 菌 敗 血 病 3 (1.5) 5 (2.5) 急 性 支 氣 管 炎 * 1 (0.5) 5 (2.5) 肺 感 染 4 (2.0) 2 (1.0) 鼻 竇 炎 * - 5 (2.5) 血 液 和 淋 巴 系 統 異 常 熱 性 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 # 47 (24.0) 46 (22.8) 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 10 (5.1) 11 (5.4) 貧 血 10 (5.1) 9 (4.5) 呼 吸, 胸 部 以 及 縱 隔 系 統 異 常 至 少 有 一 項 不 良 事 件 的 總 病 人 數 23 (11.7) 35 (17.3) 呼 吸 困 難 * 7 (3.6) 18 (8.9) 15

16 咳 嗽 7 (3.6) 8 (4.0) 鼻 炎 5 (2.6) 2 (1.0) 流 鼻 水 4 (2.0) 1 (0.5) 一 般 性 疾 病 和 輸 注 部 位 引 起 的 不 適 發 燒 34 (17.3) 26 (12.9) 疲 勞 14 (7.1) 9 (4.5) 身 體 健 康 惡 化 10 (5.1) 10 (5.0) 黏 膜 發 炎 5 (2.6) 8 (4.0) 發 抖 * 2 (1.0) 7 (3.5) 胸 痛 4 (2.0) 4 (2.0) 跌 倒 4 (2.0) 3 (1.5) 流 行 性 感 冒 類 似 症 狀 3 (1.5) 4 (2.0) 身 體 不 適 4 (2.0) 2 (1.0) 多 器 官 衰 竭 4 (2.0) 2 (1.0) 無 力 1 (0.5) 4 (2.0) 下 肢 水 腫 1 (0.5) 4 (2.0) 胃 腸 道 異 常 嘔 吐 13 (6.6) 8 (4.0) 腹 痛 * 9 (4.6) 13 (6.4) 16

17 便 秘 8 (4.1) 6 (3.0) 噁 心 9 (4.6) 4 (2.0) 腹 瀉 5 (2.6) 5 (2.5) 血 管 疾 病 四 肢 深 部 靜 脈 血 栓 6 (3.1) 6 (3.0) 低 血 壓 3 (1.5) 5 (2.5) 高 血 壓 * 1 (0.5) 5 (2.5) 靜 脈 血 栓 1 (0.5) 4 (2.0) 心 臟 疾 病 心 臟 衰 竭 11 (5.6) 9 (4.5) 心 房 纖 維 性 顫 動 * 1 (0.5) 5 (2.5) 肺 水 腫 2 (1.0) 4 (2.0) 神 經 系 統 疾 病 至 少 有 一 項 不 良 事 件 的 總 病 人 數 19 (9.7) 22 (10.9) 感 覺 異 常 2 (1.0) 5 (2.5) 實 驗 室 研 究 Ejection fraction 不 正 常 4 (2.0) 4 (2.0) 血 液 培 養 陽 性 4 (2.0) 1 (0.5) 代 謝 和 營 養 失 調 17

18 厭 食 5 (2.6) 4 (2.0) 肌 肉 骨 骼 結 締 組 織 和 骨 頭 異 常 背 痛 2 (1.0) 5 (2.5) 精 神 疾 病 意 識 混 亂 5 (2.6) - 內 分 泌 疾 病 糖 尿 病 控 制 不 適 當 4 (2.0) 2 (1.0) * 不 良 事 件 在 R-CHOP 組 比 在 CHOP 組 的 發 生 率 較 高 ( 2% 的 差 異 ), 因 此, 可 能 是 歸 因 於 R-CHOP # 試 驗 主 持 者 所 報 告 的 熱 性 嗜 中 性 白 血 球 症 : 發 燒 和 嗜 中 性 白 血 球 症 有 或 沒 有 感 染 的 記 錄 亦 見 於 其 後 之 感 染 欄 輸 注 相 關 反 應 : 約 9% 的 病 人 在 R-CHOP 的 第 一 週 期 療 程 時 會 發 生 第 3 和 第 4 級 輸 注 相 關 反 應 ( 定 義 為 在 輸 注 MabThera 期 間 或 一 天 之 內 ) 在 R-CHOP 的 第 八 個 週 期 時, 輸 注 相 關 反 應 的 發 生 率 減 少 至 低 於 1% 其 徵 兆 和 症 狀 與 在 單 一 療 法 時 所 觀 察 到 的 一 致 ( 見 警 告 注 意 事 項 不 良 反 應 欄 中 之 單 一 療 法 ), 包 括 發 燒 冷 顫 低 血 壓 高 血 壓 心 搏 過 速 呼 吸 困 難 支 氣 管 痙 攣 噁 心 嘔 吐 疼 痛 和 腫 瘤 溶 解 症 候 群 的 徵 兆 在 R-CHOP 治 療 期 間, 另 外 有 個 案 發 生 心 肌 梗 塞 心 房 纖 維 性 顫 動 和 肺 水 腫 18

19 感 染 方 面 : 發 生 第 2 至 第 4 級 感 染 和 / 或 熱 性 嗜 中 性 白 血 球 減 少 的 病 人 比 例 在 R-CHOP 組 為 55.4 %, 而 在 CHOP 組 為 51.5% 熱 性 嗜 中 性 白 血 球 減 少 ( 即 沒 有 伴 隨 感 染 的 報 告 ) 只 在 治 療 期 間 發 生, 在 R-CHOP 組 為 20.8%; 而 在 CHOP 組 為 15.3% 第 2 至 第 4 級 感 染 的 整 體 發 生 率 在 R-CHOP 組 為 45.5%; 而 在 CHOP 組 為 42.3%, 且 全 身 性 細 菌 性 和 黴 菌 性 感 染 的 發 生 率 沒 有 差 別 第 2 至 第 4 級 黴 菌 性 感 染 較 常 發 生 在 R-CHOP 組 (4.5% 比 2.6% 在 CHOP 組 ); 此 差 別 是 由 於 在 治 療 期 間 局 部 Candida 感 染 的 發 生 率 較 高 第 2 至 第 4 級 帶 狀 皰 疹 的 發 生 率, 包 括 眼 部 帶 狀 皰 疹, 在 R-CHOP 組 (4.5%) 比 CHOP 組 (1.5%) 高, 總 計 有 9 個 案 例, 其 中 7 個 案 例 是 發 生 在 R-CHOP 組 治 療 期 間 血 液 學 方 面 : 在 每 個 治 療 週 期 後,R-CHOP 組 比 CHOP 組 較 常 發 生 第 3 和 第 4 級 白 血 球 減 少 症 (88% 比 79%) 和 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 (97% 比 88%)( 見 3.4 警 語 與 注 意 事 項 ) 沒 有 證 據 顯 示 R-CHOP 組 病 人 發 生 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 的 期 間 長 至 於 貧 血 (CHOP 組 為 19% 而 R-CHOP 組 為 14%) 和 血 小 板 減 少 症 (CHOP 組 為 16% 而 R-CHOP 組 為 15%) 在 這 兩 個 治 療 組 間 沒 有 差 異 兩 組 間 所 有 血 液 方 面 的 異 常 復 原 至 正 常 的 時 間 相 似 心 臟 方 面 : 發 生 第 3 和 第 4 級 心 律 不 整, 特 別 是 上 心 室 心 律 不 整 如 心 搏 過 速 和 心 房 不 規 則 跳 動 / 纖 維 性 顫 動, 在 R-CHOP 組 (14 位 病 人, 6.9%) 比 在 CHOP 組 (3 19

20 位 病 人,1.5%) 高 這 些 心 律 不 整 或 是 由 於 莫 須 瘤 (MabThera) 輸 注 或 者 與 病 患 已 存 有 之 身 體 狀 態 有 關, 例 如 發 燒 感 染 急 性 心 肌 梗 塞 或 已 存 在 的 呼 吸 和 心 血 管 疾 病 ( 見 3.4 警 語 與 注 意 事 項 ) 其 他 第 3 和 第 4 級 心 臟 事 件 包 括 心 衰 竭 心 肌 疾 病 和 冠 狀 動 脈 疾 病 表 徵 的 發 生 率, 在 這 兩 個 治 療 組 間 沒 有 差 異 神 經 系 統 方 面 : 在 治 療 期 間,R-CHOP 組 中 4 位 (2%) 均 有 心 血 管 危 險 因 子 的 病 人, 於 第 一 次 療 程 中 發 生 血 栓 性 栓 塞 的 腦 血 管 意 外 其 他 血 栓 性 栓 塞 事 件 的 發 生 率 在 治 療 組 間 沒 有 差 異 相 反 地,CHOP 組 有 3 位 病 人 (1.5%) 發 生 腦 血 管 病 變, 且 全 都 發 生 於 追 蹤 期 併 用 CVP 化 學 療 法 以 下 資 料 來 自 於 一 項 比 較 MabThera 加 CVP ( 縮 寫 為 R-CVP) 與 單 獨 使 用 CVP 治 療 的 第 三 期 隨 機 臨 床 試 驗, 試 驗 包 含 321 位 受 試 者 (R-CVP 組 有 162 位,CVP 組 有 159 位 ) 兩 治 療 組 間 有 關 不 良 事 件 種 類 與 發 生 率 的 差 異, 主 要 來 自 於 和 MabThera 單 一 治 療 有 關 的 典 型 不 良 事 件 以 下 是 發 生 率 2%,R-CVP 病 人 發 生 率 高 於 CVP 病 人 的 第 3 與 4 級 臨 床 不 良 事 件, 因 此 這 些 不 良 事 件 可 以 歸 因 於 R-CVP 不 良 事 件 依 據 國 家 癌 病 組 織 (National Cancer Institute, 縮 寫 為 NCI) 通 用 毒 性 評 分 表 (Common Toxicity Criteria, 縮 寫 為 CTC) 分 為 4 個 等 級 20

21 - 疲 倦 :3.7% (R-CVP),1.3% (CVP) - 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 :3.1% (R-CVP),0.6% (CVP) 輸 注 相 關 反 應 : 所 有 接 受 R-CVP 治 療 的 病 人 中, 有 9% 出 現 嚴 重 或 生 命 威 脅 性 (NCI CTC 第 3 與 4 級 ) 輸 注 相 關 反 應 ( 定 義 為 MabThera 靜 脈 輸 注 期 間 或 輸 注 後 一 天 內 ) 徵 候 與 症 狀 這 些 結 果 和 進 行 單 一 治 療 時 觀 察 到 的 結 果 一 致, 包 括 寒 顫 疲 倦 呼 吸 困 難 消 化 不 良 噁 心 紅 疹 NOS 潮 紅 感 染 : 兩 組 病 人 在 治 療 期 間 及 試 驗 治 療 結 束 後 28 天 內 發 生 感 染 或 寄 生 的 比 率 類 似 (R-CVP 組 為 33%,CVP 組 為 32%) 最 常 見 的 感 染 為 上 呼 吸 感 染, 接 受 R-CVP 與 CVP 治 療 的 病 人 中, 分 別 有 12.3% 及 16.4% 受 到 感 染 ; 其 中 最 常 發 生 的 感 染 症 為 鼻 咽 喉 炎 接 受 R-CVP 與 CVP 治 療 的 病 人 中, 分 別 有 4.3% 與 4.4% 發 生 嚴 重 感 染, 但 試 驗 中 並 未 出 現 任 何 生 命 威 脅 性 感 染 血 液 實 驗 室 檢 查 異 常 : 在 接 受 R-CVP 與 CVP 治 療 的 病 人 中 分 別 有 24% 與 14% 的 病 人 在 治 療 期 間 出 現 第 3 或 4 級 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症, 而 兩 治 療 組 病 人 發 生 第 4 級 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 的 比 率 相 似 這 些 實 驗 室 檢 驗 結 果 被 視 為 不 良 反 應, 而 且 導 致 在 接 受 R-CVP 與 CVP 治 療 的 病 人 中 分 別 有 3.1% 與 0.6% 需 要 接 受 醫 療 其 他 所 有 實 驗 室 檢 查 異 常 都 在 未 經 治 療 的 情 況 下 緩 解 此 外 R-CVP 組 中, 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 的 高 發 生 率 和 感 染 與 寄 生 的 高 發 生 率 並 無 關 聯 21

22 試 驗 發 現 第 3 與 4 級 貧 血 (R-CVP 組 為 0.6%,CVP 組 為 1.9%) 以 及 血 小 板 缺 乏 症 (R-CVP 組 為 1.2%,CVP 組 沒 有 出 現 此 副 作 用 ) 的 發 生 率, 在 兩 治 療 組 之 間 沒 有 重 要 的 差 異 性 心 臟 病 變 : 心 臟 疾 病 在 安 全 性 族 群 中 的 總 發 生 率 很 低 (R-CVP 組 為 4%,CVP 組 為 5%), 且 兩 治 療 組 之 間 的 差 異 性 不 具 意 義 上 市 後 使 用 經 驗 莫 須 瘤 (MabThera) 上 市 後 其 他 嚴 重 輸 注 相 關 反 應 曾 被 報 告 ( 請 參 考 3.4 節, 警 語 與 注 意 事 項 ) 在 上 市 後 持 續 監 測 莫 須 瘤 (MabThera) 的 安 全 性, 已 觀 察 到 下 列 嚴 重 不 良 反 應 : 心 血 管 系 統 : 觀 察 到 的 嚴 重 心 臟 事 件, 包 括 心 衰 竭 和 心 肌 梗 塞, 大 部 分 與 輸 注 相 關 反 應 有 關, 主 要 是 發 生 在 已 有 心 臟 疾 病 和 / 或 接 受 具 心 臟 毒 性 化 學 療 法 的 病 人 血 管 炎 ( 主 要 發 生 於 皮 下 ) 如 白 血 球 分 裂 性 血 管 炎 (leukocytoclastic vasculitis) 發 生 率 非 常 低 血 液 和 淋 巴 系 統 : 有 極 少 數 的 全 部 血 球 減 少 症 的 案 例 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 : 在 最 後 輸 注 莫 須 瘤 (MabThera) 後 的 四 個 星 期 後 很 少 發 生 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 呼 吸 系 統 : 輸 注 相 關 反 應 段 落 中 有 關 於 呼 吸 衰 竭 / 不 足 以 及 肺 部 浸 潤 的 說 明 ( 請 22

23 參 考 3.4 節, 警 語 與 注 意 事 項 ) 非 輸 注 相 關 反 應 引 起 的 肺 部 浸 潤 與 間 質 性 肺 炎 的 發 生 率 很 低 皮 膚 和 附 屬 組 織 : 有 極 少 數 嚴 重 大 水 皰 皮 膚 反 應 的 報 告, 包 括 毒 性 上 皮 壞 死 的 致 命 性 案 例 神 經 系 統 : 有 極 少 數 顱 神 經 病 變 伴 隨 或 未 伴 隨 末 梢 神 經 病 變 的 案 例 顱 神 經 病 變 的 徵 兆 和 症 狀, 如 嚴 重 視 力 喪 失 聽 力 喪 失 其 他 感 覺 的 喪 失 和 面 部 神 經 麻 痺, 在 莫 須 瘤 (MabThera) 治 療 後 數 個 月 內 都 可 能 發 生 全 身 性 : 極 少 數 案 例 有 serum sickness-like reaction 3.8 過 量 人 體 臨 床 試 驗 未 有 過 量 的 經 驗 並 沒 有 試 驗 過 比 單 一 劑 量 500 mg/m 2 更 高 的 劑 量 4. 藥 理 性 質 及 作 用 4.1 藥 效 學 性 質 作 用 機 轉 Rituximab 是 嫁 接 的 (chimeric) 鼠 / 人 類 單 株 抗 體, 能 特 別 與 橫 跨 膜 (transmembrane) 抗 原 CD20 結 合 這 個 抗 原 位 於 pre-b 及 成 熟 B 淋 巴 細 胞, 但 23

24 不 位 於 造 血 幹 細 胞 pro-b 細 胞 正 常 的 漿 細 胞 或 其 他 正 常 組 織 在 大 於 95% 的 所 有 B- 細 胞 非 何 杰 金 氏 淋 巴 瘤 (NHLs) 中, 表 現 出 此 抗 原 與 抗 體 結 合 後,CD20 不 會 內 化 或 從 細 胞 膜 脫 落 CD20 不 會 像 自 由 抗 原, 在 血 漿 內 循 環, 因 此 不 會 競 爭 著 與 抗 體 結 合 Rituximab 與 在 B 淋 巴 細 胞 上 的 CD20 抗 原 結 合, 且 啟 動 免 疫 反 應, 以 促 成 B- 細 胞 的 溶 解 細 胞 溶 解 的 可 能 機 制 包 括 補 體 依 賴 的 細 胞 毒 殺 作 用 (CDC) 及 抗 體 依 賴 的 細 胞 毒 殺 作 用 (ADCC) 以 及 誘 導 細 胞 凋 亡 (apoptosis) 最 後, 體 外 研 究 顯 示, rituximab 可 使 對 有 些 化 學 治 療 劑 的 細 胞 毒 殺 作 用 產 生 抗 藥 性 的 人 類 B- 細 胞 淋 巴 瘤 株 變 敏 感 接 受 第 一 劑 治 療 後, 病 人 的 週 邊 B 細 胞 中 位 數 會 降 到 低 於 正 常 標 準 值, 然 後 於 治 療 完 成 6 個 月 後 開 始 恢 復, 於 完 成 治 療 後 9-12 個 月 會 回 到 正 常 標 準 在 接 受 人 類 抗 鼠 抗 體 (human anti-mouse antibody, 縮 寫 為 HAMA) 評 估 的 67 位 病 人 中, 沒 有 病 人 呈 現 陽 性 反 應 而 在 356 位 接 受 人 類 抗 嫁 接 抗 體 (HACA) 評 估 的 病 人 中, 有 1.1% (4 位 病 人 ) 呈 現 陽 性 反 應 療 效 / 臨 床 試 驗 低 惡 度 或 濾 泡 性 非 何 杰 金 氏 淋 巴 瘤 起 始 治 療 每 週 1 劑 連 續 4 劑 24

25 在 樞 紐 試 驗 中,166 位 具 有 復 發 性 或 低 惡 度 抗 化 學 療 法 性 或 濾 泡 性 B 細 胞 的 NHL 病 人, 以 靜 脈 輸 注 接 受 375mg/m 2 MabThera 治 療, 每 週 1 劑 連 續 4 劑 在 意 向 治 療 (intent-to-treat, 縮 寫 為 ITT) 族 群 中, 整 體 反 應 率 (overall response rate, 縮 寫 為 ORR) 為 48% (95% 信 賴 區 間 為 41%-56%), 完 全 反 應 (complete response, 縮 寫 為 CR) 率 為 6%, 而 部 分 反 應 (partial response, 縮 寫 為 PR) 率 為 42% 對 於 有 反 應 的 病 人 而 言, 估 計 疾 病 發 展 到 惡 化 時 間 (time to progression, 縮 寫 為 TTP) 的 中 位 數 為 13 個 月 在 一 項 子 群 體 分 析 中,ORR 在 罹 患 IWF B C 以 及 D 組 織 亞 型 之 病 人 比 IWF A 亞 型 高 (58% vs. 12%), 最 大 腫 瘤 直 徑 < 5 公 分 的 病 人 比 > 7 公 分 的 病 人 高 (53% 比 38%), 以 及 化 學 療 法 敏 感 性 復 發 比 抗 化 學 療 法 性 ( 定 義 為 反 應 期 < 3 個 月 ) 復 發 高 (50% 比 22%) 過 去 曾 經 接 受 自 體 骨 髓 移 植 治 療 (autologous bone marrow transplant, 縮 寫 為 ABMT) 之 病 人 的 ORR 為 78%, 相 對 於 未 接 受 ABMT 治 療 之 病 人 的 ORR 為 43% 不 論 是 年 齡 性 別 淋 巴 瘤 等 級 最 初 診 斷 是 否 出 現 巨 瘤 症 LDH 正 常 或 過 高, 或 是 淋 巴 結 外 疾 病 (extranodal disease) 對 MabThera 的 治 療 反 應, 都 不 具 有 統 計 上 的 顯 著 差 異 ( 費 雪 準 確 檢 定 [Fisher s exact test]) 試 驗 發 現 反 應 率 和 癌 症 是 否 波 及 骨 髓 有 統 計 上 的 顯 著 相 關 波 及 骨 髓 之 病 人 的 反 應 率 為 40%, 而 骨 隨 未 受 波 及 病 人 的 反 應 率 則 為 59% (p=0.0186) 但 是 這 個 發 現 並 未 受 到 逐 步 邏 輯 回 歸 (stepwise logistic regression) 分 析 的 支 持, 以 下 的 因 25

26 素 為 經 分 析 確 定 的 預 後 因 子 : 組 織 學 型 態 基 準 期 bc1-2 陽 性 對 上 一 次 化 療 產 生 抗 性 以 及 巨 瘤 症 起 始 治 療, 每 週 1 劑 共 8 劑 : 在 一 項 多 中 心 單 一 組 別 的 試 驗 中,37 位 罹 患 復 發 性 或 抗 化 學 療 法 性 低 惡 度 或 濾 泡 性 B 細 胞 的 NHL 病 人, 靜 脈 輸 注 375mg/m 2 的 MabThera, 每 週 1 劑 連 續 8 劑 結 果 發 現 這 些 病 人 的 ORR 為 57% (95% 信 賴 區 間 為 41-73%;CR 為 14%,PR 為 43%), 而 對 於 具 有 反 應 的 病 人 而 言, 推 測 TTP 中 位 數 為 19.4 個 月 ( 幅 度 為 個 月 ) 起 始 治 療, 巨 瘤 症, 每 週 1 劑 共 4 劑 : 集 合 三 項 試 驗 的 資 料 中,39 位 罹 患 復 發 性 或 抗 化 學 療 法 性 巨 瘤 症 ( 單 一 腫 瘤 直 徑 10 公 分 ) 低 惡 度 或 濾 泡 性 B 細 胞 的 NHL 病 人, 靜 脈 輸 注 375mg/m 2 的 MabThera, 每 週 1 劑 連 續 4 劑 結 果 發 現 這 些 病 人 的 ORR 為 36% (95% 信 賴 區 間 為 21-51%;CR 為 3%,PR 為 33%), 而 對 於 具 有 反 應 的 病 人 而 言, 推 測 TTP 中 位 數 為 9.6 個 月 ( 幅 度 為 個 月 ) 再 治 療, 每 週 1 劑 共 4 劑 : 在 一 項 多 中 心 單 一 組 別 的 試 驗 中,58 位 罹 患 復 發 性 或 抗 化 學 療 法 性, 低 惡 度 或 濾 泡 性 B 細 胞 的 NHL 且 在 前 次 療 程 中 有 達 到 臨 床 反 應 的 病 人, 以 靜 脈 輸 注 375mg/m 2 MabThera 進 行 再 治 療, 每 週 1 劑 連 續 4 劑 三 位 病 人 在 加 入 本 試 驗 前 已 經 接 受 過 兩 個 MabThera 療 程, 因 此 在 本 試 驗 中 接 受 的 已 是 第 三 個 療 程 另 外 有 兩 位 病 人 在 試 驗 中 接 受 兩 次 再 治 療 試 驗 中 的 60 次 26

27 再 治 療 的 ORR 為 38% (95% 信 賴 區 間 為 26-51%;CR 為 10%,PR 為 28%), 而 對 於 具 有 反 應 的 病 人 而 言, 推 測 TTP 中 位 數 為 17.8 個 月 ( 幅 度 為 個 月 ) 結 果 顯 示 再 治 療 所 達 到 的 TTP 比 前 一 次 MabThera 療 程 的 結 果 (12.4 個 月 ) 更 好 起 始 治 療, 與 CVP 合 併 治 療 : 在 一 項 開 放 性 的 隨 機 試 驗 中, 共 有 322 位 罹 患 低 惡 度 或 濾 泡 性 B 細 胞 且 未 曾 接 受 治 療 的 NHL 病 人, 經 隨 機 分 組 接 受 CVP 化 學 療 法 (cyclophosphamide 750 mg/m 2 vincristine 1.4 mg/m 2 且 第 一 天 最 多 不 超 2 mg, 以 及 prednisolone 第 1-5 日 每 日 40 mg/m 2 ), 每 3 週 一 次 共 8 個 週 期, 或 者 接 受 MabThera 375 mg/m 2 與 CVP 合 併 治 療 (R-CVP),MabThera 在 每 個 治 療 週 期 的 第 一 天 給 予 共 有 321 位 病 人 (R-CVP 有 162 位,CVP 有 159 位 ) 接 受 治 療 與 藥 效 分 析 資 料 分 析 時, 受 試 者 觀 察 時 間 的 中 位 數 為 18 個 月 就 主 要 療 效 指 標 亦 即 治 療 失 敗 的 時 間 而 言,R-CVP 產 生 相 對 於 CVP 的 顯 著 優 勢 (25.9 個 月 比 6.7 個 月,p < , 對 數 等 級 檢 定 [log-rank test]) R-CVP 相 對 於 單 獨 使 用 CVP 治 療, 經 Cox 回 歸 分 析 證 明 可 將 經 歷 治 療 失 敗 的 風 險 降 低 67% (95% 信 賴 區 間 :56%-76%) R-CVP 組 的 Kaplan-Meier 估 計 12 個 月 不 發 病 機 率 為 69%, 相 較 於 CVP 組 的 32% R-CVP 組 病 人 對 腫 瘤 產 生 反 應 (CR CRu PR) 的 比 率 (80.9%) 顯 著 高 於 CVP 組 (57.2%) (p< , 卡 方 檢 定 [Chi-Square test]) R-CVP 組 在 18 個 月 時 尚 未 達 到 治 療 反 應 期 間 中 位 數, 而 CVP 組 為 9.8 個 27

28 月 (p < , 對 數 等 級 檢 定 ) 在 所 有 產 生 反 應 的 病 人 中,Cox 回 歸 分 析 顯 示 R-CVP 可 以 將 復 發 風 險 降 低 70% (95% 信 賴 區 間 :55%-81%) R-CVP 組 病 人 到 下 次 淋 巴 瘤 治 療 或 死 亡 的 時 間 ( 無 法 估 計 ) 顯 著 比 CVP 組 (12.3 個 月 ) 長 (p < , 對 數 等 級 檢 定 ) 相 較 於 CVP, 使 用 R-CVP 治 療 顯 著 延 長 疾 病 惡 化 的 時 間 (R-CVP 為 27 個 月,CVP 為 14.5 個 月 ) 12 個 月 時 尚 未 復 發 的 病 人 比 率 在 R-CVP 與 CVP 組 分 別 有 81% 與 58% 相 較 於 CVP, 使 用 R-CVP 治 療 對 於 以 下 子 群 體 具 有 一 致 且 正 面 的 治 療 效 果 : BNLI 標 準 年 齡 淋 巴 結 部 位 外 波 及 骨 髓 LDH 升 高 β2 微 球 蛋 白 國 際 預 後 指 數 (International Prognostic Index) B 型 症 狀 巨 瘤 症 淋 巴 結 疾 病 以 及 濾 泡 淋 巴 瘤 預 後 指 數 (Follicular Lymphoma Prognostic Index) 由 於 分 析 時 的 事 件 數 目 與 相 對 較 短 的 18 個 月 觀 察 期, 因 此 無 法 推 論 有 關 整 體 存 活 率 的 差 異 B 瀰 漫 性 大 細 胞 非 何 杰 金 氏 淋 巴 瘤 共 有 399 位 罹 患 瀰 漫 性 B 大 細 胞 淋 巴 瘤 且 過 去 未 接 受 治 療 的 老 年 病 人, 在 一 項 開 放 性 的 隨 機 試 驗 中 接 受 標 準 CHOP 化 學 療 法 (cyclophosphamide 750 mg/m 2 doxorubicin 50 mg/m 2 vincristine 1.4 mg/m 2 且 第 一 天 最 高 劑 量 不 超 過 2 mg/m 2 以 及 prednisone 第 1-5 日 每 日 40 mg/m 2, 每 3 週 一 次 共 8 個 週 期, 或 28

29 接 受 MabThera 375 mg/m 2 加 上 CHOP 治 療 (R-CHOP) MabThera 的 給 予 時 間 為 每 個 治 療 週 期 的 第 一 天 最 終 藥 效 分 析 包 含 所 有 隨 機 分 組 病 人 (CHOP 有 197 位,R-CHOP 有 202 位 ), 這 些 病 人 追 蹤 時 間 的 中 位 數 為 31 個 月 兩 治 療 組 的 基 準 期 特 性 與 疾 病 狀 態 相 當 最 終 分 析 結 果 證 實 R-CHOP 顯 著 增 加 無 事 件 的 存 活 時 間 ( 主 要 療 效 參 數, 事 件 定 義 為 死 亡 復 發 或 淋 巴 瘤 惡 化 或 展 開 新 的 抗 淋 巴 瘤 治 療 ) (p=0.0001) 依 據 Kaplan Meier 法 估 計 R-CHOP 組 的 無 事 件 存 活 期 間 中 位 數 為 35 個 月, 而 CHOP 組 為 13 個 月, 相 當 於 將 風 險 降 低 41% 24 個 月 時,R-CHOP 組 的 整 體 存 活 率 估 計 值 為 68.2%,CHOP 組 為 57.4% 後 續 關 於 整 體 存 活 期 間 的 分 析 ( 追 蹤 期 中 位 數 為 38 個 月 ) 結 果 確 定 R-CHOP 比 CHOP 治 療 更 具 優 勢 (p=0.0094), 並 且 可 將 風 險 降 低 33% 所 有 次 要 參 數 ( 反 應 率 無 惡 化 存 活 無 疾 病 存 活 反 應 期 間 ) 的 分 析 結 果 證 實 R-CHOP 相 對 於 CHOP 的 治 療 效 果 完 成 8 個 週 期 的 治 療 後,R-CHOP 組 的 完 全 反 應 率 為 76.2%, 而 CHOP 組 為 62.4% (p=0.0028) 疾 病 惡 化 與 復 發 的 風 險 分 別 因 為 R-CHOP 治 療 而 降 低 46% 與 51% 在 所 有 病 人 子 群 體 ( 性 別 年 齡 年 齡 調 整 後 的 國 際 預 後 指 數 Ann Arbor 分 級 ECOG β2 微 球 蛋 白 LDH 白 蛋 白 B 型 症 狀 巨 瘤 症 淋 巴 結 外 部 位 波 及 骨 髓 ) 中, 無 事 件 存 活 及 整 體 存 活 (R-CHOP 相 較 於 CHOP) 風 險 比 分 別 小 於 29

30 0.83 與 0.95 依 據 年 齡 調 整 後 的 國 際 預 後 指 數,R-CHOP 不 管 病 人 的 風 險 高 低 均 可 增 進 治 療 結 果 4.2 藥 物 動 力 學 特 性 分 佈 與 排 除 第 一 期 試 驗 中 針 對 B 細 胞 淋 巴 瘤 復 發 病 人 ( 樣 本 數 =15) 進 行 的 藥 物 動 力 學 研 究 中, 投 予 病 人 或 500 mg/m 2 單 劑 量 的 rituximab, 結 果 顯 示 血 清 濃 度 與 半 衰 期 和 劑 量 成 比 例 166 位 罹 患 復 發 型 或 抗 化 學 療 法 型 低 惡 度 或 濾 泡 性 非 何 杰 金 氏 淋 巴 瘤 的 病 人 中, 被 納 入 第 3 期 樞 紐 試 驗, 並 以 375 mg/m 2 的 劑 量 經 靜 脈 輸 注 接 受 rituximab 治 療, 每 週 1 劑 共 4 劑, 其 中 14 位 病 人 的 第 1 劑 與 第 4 劑 靜 脈 輸 注 治 療 後 的 平 均 血 清 半 衰 期 分 別 為 76.3 小 時 ( 幅 度 為 小 時 ) 與 小 時 ( 幅 度 為 小 時 ) 第 1 次 與 第 4 次 輸 注 後 的 平 均 C max 分 別 為 ± 59.5 µg/ml 以 及 ± µg/ml 第 1 次 與 第 4 次 輸 注 後 的 血 漿 清 除 率 分 別 為 ± l/h 與 ± l/h 但 是 血 清 濃 度 的 差 異 性 很 大, 有 反 應 病 人 在 第 4 次 輸 注 治 療 前 後 以 及 治 療 後 的 rituximab 血 清 濃 度 在 統 計 上 顯 著 高 於 無 反 應 的 病 人 血 清 濃 度 與 基 準 期 的 腫 瘤 負 擔 及 循 環 B 細 胞 數 呈 負 向 相 關 一 般 而 言,rituximab 在 最 後 一 次 治 療 後 的 3-6 個 月 內 都 可 以 在 血 液 中 偵 測 到 30

31 目 前 尚 未 針 對 DLCL 病 人 的 體 內 分 布 與 排 除 進 行 廣 泛 研 究, 但 是 已 知 數 據 顯 示 在 類 似 劑 量 下,DLCL 病 人 的 血 清 rituximab 值 與 低 惡 度 或 濾 泡 性 非 何 杰 金 氏 淋 巴 瘤 的 病 人 的 血 清 rituximab 值 相 當 5. 藥 劑 特 性 5.1 賦 形 劑 賦 形 劑 : sodium citrate, polysorbate 80, sodium chloride, water for injection. 5.2 不 相 容 性 未 觀 察 到 莫 須 瘤 (MabThera) 與 聚 氯 乙 烯 (polyvinyl chloride) 或 聚 乙 烯 (polyethylene) 袋 或 輸 注 器 間 有 不 相 容 性 現 象 5.3 安 定 性 莫 須 瘤 (MabThera) 配 製 後 的 溶 液 在 2 到 8 之 間 存 放 24 小 時 後 再 於 室 溫 下 存 放 12 小 時, 仍 能 維 持 其 物 理 及 化 學 上 的 安 定 5.4 特 別 說 明 儲 存 的 特 殊 注 意 事 項 儲 存 注 射 劑 在 2 到 8 ( 在 冰 箱 內 ) 為 了 避 免 光 線 照 射, 將 容 器 放 在 盒 子 內 ( 見 5.3 安 定 性 與 使 用 及 處 理 說 明 ) 31

32 5.4.2 使 用 及 處 理 說 明 在 無 菌 條 件 下 抽 取 莫 須 瘤 (MabThera) 的 需 要 量, 注 入 在 裝 有 無 菌 無 熱 原 的 0.9% 生 理 食 鹽 水 或 5% 葡 萄 糖 溶 液 的 輸 液 袋 中, 把 rituximab 稀 釋 到 1-4 毫 克 / 毫 升 的 計 算 濃 度 混 合 溶 液 時, 請 輕 輕 倒 轉 袋 子, 以 避 免 起 泡 在 給 藥 前, 應 以 視 覺 檢 查 注 射 藥 物 是 否 有 顆 粒 物 質 或 變 色 從 微 生 物 學 的 觀 點 來 看, 配 製 好 的 點 滴 溶 液 應 該 立 即 使 用 若 未 立 即 使 用, 使 用 者 必 須 注 意 使 用 中 儲 存 時 間 與 使 用 前 情 況, 通 常 在 2-8 的 情 況 下 保 存 期 間 不 應 超 過 24 小 時, 除 非 稀 釋 過 程 是 在 嚴 密 控 制 且 確 定 為 無 菌 狀 態 下 進 行 藥 品 過 期 後, 不 可 使 用 包 裝 10 毫 升 50 毫 升 小 瓶 裝,100 瓶 以 下 盒 裝 請 將 藥 品 放 在 孩 童 無 法 取 得 的 地 方 本 藥 限 由 醫 師 使 用 衛 署 菌 疫 輸 字 第 號 2004 年 3 月 MAB-3A01 32

33 製 造 廠 :F. Hoffmann-La Roche Ltd. 廠 址 :Grenzacherstrasse 124, CH-4070, Basel, Switzerland. 藥 商 : 羅 氏 大 藥 廠 股 份 有 限 公 司 台 北 市 民 生 東 路 3 段 134 號 9 樓 33