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- 伺 阎
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1 马 来 酸 罗 格 列 酮 片 说 明 书 药 品 名 称 马 来 酸 罗 格 列 酮 片 英 文 或 拉 丁 名 Rosiglitazone Maleate Tablets 汉 语 拼 音 Malaisuan Luogelietong Pian 商 品 名 文 迪 雅 主 要 成 分 马 来 酸 罗 格 列 酮 化 学 名 (±)-5-[[4-[2-( 甲 基 -2- 吡 啶 氨 基 ) 乙 氧 基 ] 苯 基 ] 甲 基 ]-2,4- 噻 唑 烷 二 酮 (Z)-2- 丁 烯 二 酸 盐 结 构 式 及 分 子 式 分 子 量 结 构 式 名 : 马 来 酸 罗 格 列 酮 分 子 式 :C 18H 19N 3O 3S C 4H 4O 4 分 子 量 : 性 状 2 毫 克 规 格 的 本 品 为 粉 色 薄 膜 包 衣 异 型 片, 除 去 包 衣 为 白 色 或 类 白 色 1 / 21
![氧 基 ] 苯 基 ] 甲 基 ]-2,4- 噻 唑 烷 二 酮 (Z)-2- 丁 烯 二 酸 盐 结 构 式 及 分 子 式 分 子 量 结 构 式 名 : 马 来 酸 罗 格 列 酮 分 子 式 :C](/docs-images/43/23120723/images/page_1.jpg "18H 19N 3O 3S C 4H 4O 4 分 子 量 :473.")
2 4 毫 克 规 格 的 本 品 为 橙 色 薄 膜 包 衣 异 型 片, 除 去 包 衣 为 白 色 或 类 白 色 药 理 毒 理 本 品 属 噻 唑 烷 二 酮 类 口 服 抗 糖 尿 病 药, 为 高 选 择 性 过 氧 化 物 酶 体 增 殖 激 活 受 体 ((PPAR() 的 激 动 剂 通 过 提 高 胰 岛 素 敏 感 性 而 控 制 血 糖 水 平 其 主 要 作 用 机 理 为 激 活 脂 肪 骨 骼 肌 和 肝 脏 等 胰 岛 素 所 作 用 组 织 的 PPAR( 核 受 体, 从 而 调 节 胰 岛 素 应 答 基 因 的 转 录, 控 制 血 糖 的 生 成 转 运 和 利 用 药 代 动 力 学 以 下 为 国 外 文 献 资 料 报 道 的 研 究 结 果 : 在 治 疗 剂 量 范 围 内, 本 品 的 血 浆 峰 浓 度 (Cmax) 与 药 - 时 曲 线 下 面 积 (AUC) 随 剂 量 增 加 而 成 比 例 增 加 ( 见 表 1), 消 除 半 衰 期 为 3~4 小 时, 与 剂 量 无 关 表 1 单 剂 口 服 罗 格 列 酮 的 平 均 (SD) 药 代 动 力 学 参 数 (n=32 人 ) 吸 收 本 品 的 绝 对 生 物 利 用 度 为 99% 血 药 浓 度 达 峰 时 间 (Tmax) 为 1 小 时 进 食 不 改 变 本 品 的 AU C 值, 但 可 引 起 Cmax 下 降 约 28% 及 Tmax 延 迟 至 1.75 小 时, 此 改 变 无 明 显 临 床 意 义, 故 本 品 在 空 腹 或 进 餐 时 服 用 均 可 分 布 2 / 21
3 群 体 药 代 动 力 学 分 析 表 明, 本 品 的 平 均 口 服 分 布 容 积 (Vss/F) 大 约 为 17.6 升 (±30%) 约 99.8% 的 罗 格 列 酮 与 血 浆 蛋 白 ( 主 要 是 白 蛋 白 ) 结 合 代 谢 本 品 可 被 完 全 代 谢, 无 原 形 药 物 从 尿 中 排 出, 其 主 要 代 谢 途 径 为 N- 脱 甲 基 和 羟 化 后 与 硫 酸 和 葡 萄 糖 醛 酸 结 合 由 于 在 循 环 中 所 有 代 谢 产 物 的 活 性 均 明 显 弱 于 原 形 化 合 物, 故 对 胰 岛 素 增 敏 作 用 甚 微 体 外 研 究 表 明, 本 品 主 要 经 P450 同 功 酶 CYP2C8 代 谢, 经 CYP2C9 代 谢 仅 占 很 小 部 分 排 泄 口 服 或 静 脉 给 予 [14C] 马 来 酸 罗 格 列 酮 后, 约 64% 从 尿 中 排 出, 约 23% 从 粪 便 中 排 出 [14C] 相 关 物 质 的 血 浆 半 衰 期 范 围 为 103~158 小 时 2 型 糖 尿 病 患 者 群 体 药 代 动 力 学 共 642 名 男 性 和 405 名 女 性 2 型 糖 尿 病 患 者 ( 年 龄 35~80 岁 ) 参 加 了 3 项 大 样 本 的 临 床 试 验, 其 群 体 药 代 动 力 学 结 果 表 明, 本 品 药 代 动 力 学 参 数 不 受 年 龄 种 族 吸 烟 或 饮 酒 的 影 响 口 服 清 除 率 及 口 服 稳 态 分 布 容 积 均 随 体 重 增 加 而 增 加 若 患 者 体 重 在 50~150 公 斤 范 围 内, 其 口 服 清 除 率 和 稳 态 分 布 容 积 的 变 化 不 大 于 1.7 倍 和 2.3 倍 此 外, 本 品 的 口 服 清 除 率 受 体 重 和 性 别 的 影 响, 女 性 患 者 大 约 低 15% 特 殊 人 群 年 龄 : 群 体 药 代 动 力 学 分 析 结 果 表 明 (716 名 受 试 者 年 龄 小 于 65 岁 ;331 名 受 试 者 大 于 65 岁 ), 本 品 的 药 代 动 力 学 不 受 年 龄 的 影 响 性 别 : 相 同 体 重 下, 女 性 患 者 (405 人 ) 的 平 均 口 服 清 除 率 较 男 性 患 者 (642 人 ) 低 大 约 6% 本 品 单 服 或 与 二 甲 双 胍 合 用 均 可 有 效 控 制 男 性 和 女 性 患 者 的 血 糖 本 品 与 二 甲 双 胍 合 用 时 的 疗 效 不 存 在 性 别 差 异 单 服 本 品, 女 性 患 者 的 疗 效 较 男 性 显 著, 究 其 原 因, 在 相 同 体 重 指 数 (BMI) 下, 女 性 患 者 的 脂 肪 含 量 一 般 多 于 男 性, 由 于 分 子 靶 点 PPARg 在 脂 肪 组 织 中 表 达, 因 而 至 少 可 部 分 解 释 本 品 在 女 性 患 者 中 疗 效 显 著 的 原 因 而 肥 胖 患 者 则 不 存 在 此 性 别 差 异 由 于 糖 尿 病 患 者 的 治 疗 应 个 体 化, 故 毋 需 根 据 性 别 进 行 剂 量 调 整 肝 损 害 患 者 : 3 / 21
![素 增 敏 作 用 甚 微 体 外 研 究 表 明, 本 品 主 要 经 P450 同 功 酶 CYP2C8 代 谢, 经 CYP2C9 代 谢 仅 占 很 小 部 分 排 泄 口 服 或 静 脉 给 予 [14C] 马 来 酸 罗 格 列 酮 后, 约 64% 从 尿 中 排 出, 约 23% 从 粪 便 中 排 出 [14C] 相 关 物 质 的 血 浆 半 衰 期 范 围 为](/docs-images/43/23120723/images/page_3.jpg "103~158 小 时 2 型 糖 尿 病 患 者 群 体 药 代 动 力 学 共 642 名 男 性 和 405 名 女 性 2 型 糖 尿 病 患 者 ( 年 龄 35~80 岁 ) 参 加 了 3 项 大 样 本 的 临 床 试 验, 其 群 体 药 代 动 力 学 结 果 表 明, 本 品 药 代 动 力 学 参 数 不 受 年 龄 种 族 吸 烟 或 饮 酒 的 影 响 口 服 清 除")
4 与 健 康 受 试 者 相 比, 伴 中 重 度 肝 脏 疾 患 的 2 型 糖 尿 病 患 者 服 用 本 品 后, 未 结 合 药 物 的 口 服 清 除 率 明 显 降 低, 由 此 导 致 血 中 未 结 合 药 物 的 峰 浓 度 (Cmax) 和 AUC0-inf 分 别 增 加 了 2 和 3 倍, 且 消 除 半 衰 期 亦 延 长 2 小 时 若 2 型 糖 尿 病 患 者 有 活 动 性 肝 脏 疾 患 的 临 床 表 现 或 血 清 转 氨 酶 升 高 (ALT> 正 常 上 限 的 2.5 倍 ) 时, 则 不 应 服 用 本 品 ( 详 见 注 意 事 项 章 节 ) 肾 损 害 患 者 : 对 轻 至 重 度 肾 功 能 损 害 或 需 血 液 透 析 的 患 者, 本 品 的 药 代 动 力 学 参 数 与 肾 功 正 常 者 相 比, 无 显 著 临 床 差 异, 故 毋 需 进 行 剂 量 调 整 因 肾 损 害 患 者 禁 服 二 甲 双 胍, 故 对 此 类 患 者 本 品 不 可 与 二 甲 双 胍 合 用 种 族 : 对 白 种 人 黑 种 人 和 其 他 种 族 人 群 的 研 究 表 明, 本 品 的 药 代 动 力 学 参 数 不 受 种 族 的 影 响 儿 童 使 用 : 目 前, 尚 无 儿 童 使 用 本 品 的 有 效 性 及 安 全 性 资 料 适 应 症 本 品 用 于 治 疗 2 型 糖 尿 病 单 一 服 用 本 品, 并 辅 以 饮 食 控 制 和 运 动, 可 控 制 2 型 糖 尿 病 患 者 的 血 糖 对 于 饮 食 控 制 和 运 动 加 服 本 品 或 单 一 抗 糖 尿 病 药 物, 而 血 糖 控 制 不 佳 的 2 型 糖 尿 病 患 者, 本 品 可 与 二 甲 双 胍 或 磺 酰 脲 类 药 物 联 合 应 用 对 服 用 最 大 推 荐 剂 量 二 甲 双 胍 或 磺 酰 脲 类 药 物, 且 血 糖 控 制 不 佳 的 患 者, 本 品 不 可 替 代 原 抗 糖 尿 病 药 物, 则 需 在 其 基 础 上 联 合 应 用 饮 食 控 制 是 2 型 糖 尿 病 治 疗 的 措 施 之 一 限 制 热 量 减 轻 体 重 和 增 加 运 动 均 有 助 于 提 高 胰 岛 素 的 敏 感 性, 因 而 其 不 仅 是 2 型 糖 尿 病 的 基 本 治 疗, 且 可 有 效 地 保 持 药 物 疗 效 在 开 始 服 用 本 品 前, 应 诊 治 影 响 血 糖 控 制 的 病 症, 如 感 染 用 法 与 用 量 糖 尿 病 的 治 疗 应 个 体 化 本 品 的 起 始 用 量 为 4 毫 克 / 日, 每 日 1 次 或 分 2 次 ( 早 晚 各 1 次 ) 服 用, 即 2 毫 克 片 : 每 日 两 次, 每 次 一 片 ;4 毫 克 片, 每 日 一 次, 每 次 一 片 经 12 周 的 治 疗 后, 若 空 腹 血 糖 控 制 不 理 想, 可 加 量 至 8 毫 克 / 日 不 同 剂 量 和 用 法 的 血 糖 降 低 情 况 详 见 临 床 作 用 章 节 本 品 可 于 空 腹 或 进 餐 时 服 用 4 / 21
5 单 药 治 疗 本 品 的 起 始 用 量 为 4 毫 克 / 日, 可 单 次 或 分 2 次 服 用 临 床 试 验 表 明, 服 用 4 毫 克 / 次 每 日 2 次 可 更 明 显 降 低 患 者 的 空 腹 血 糖 和 HbA1c 水 平 与 磺 酰 脲 类 药 物 或 二 甲 双 胍 合 用 在 使 用 抗 糖 尿 病 药 物 的 同 时 加 服 本 品, 毋 需 改 变 原 二 甲 双 胍 或 磺 酰 脲 类 药 物 的 治 疗 剂 量 与 磺 酰 脲 类 药 物 合 用 与 磺 酰 脲 类 药 物 合 用 时, 本 品 的 起 始 用 量 为 4 毫 克 / 日, 可 单 次 或 分 2 次 服 用 如 患 者 出 现 低 血 糖, 需 减 少 磺 酰 脲 类 药 物 用 量 与 二 甲 双 胍 合 用 与 二 甲 双 胍 合 用 时, 本 品 的 起 始 用 量 通 常 为 4 毫 克 / 日, 可 单 次 或 分 2 次 服 用 在 合 并 用 药 期 间, 不 会 发 生 因 低 血 糖 而 需 调 整 二 甲 双 胍 用 量 的 情 况 最 大 推 荐 剂 量 本 品 最 大 推 荐 剂 量 为 8 毫 克 / 日, 可 单 次 或 分 2 次 服 用, 临 床 研 究 表 明, 此 剂 量 单 药 服 用 或 与 二 甲 双 胍 合 用 均 安 全 有 效 目 前 尚 无 本 品 以 4 毫 克 以 上 剂 量 与 磺 酰 脲 类 药 物 合 用 的 足 够 临 床 试 验 资 料 临 床 试 验 表 明,8 毫 克 / 日 剂 量 降 低 空 腹 血 糖 和 HbAlc 最 明 显 老 年 患 者 服 用 本 品 时 毋 需 因 年 龄 而 调 整 剂 量 肾 损 害 患 者 单 用 本 品 毋 需 调 整 剂 量 ; 因 肾 损 害 患 者 禁 用 二 甲 双 胍, 故 对 此 类 患 者, 本 品 不 可 与 二 甲 双 胍 合 用 若 2 型 糖 尿 病 患 者 有 活 动 性 肝 脏 疾 患 的 临 床 表 现 或 血 清 转 氨 酶 升 高 (ALT( 正 常 上 限 2.5 倍 ), 则 不 应 服 用 本 品 ( 详 见 注 意 事 项 肝 脏 反 应 临 床 作 用 及 肝 损 害 患 者 章 节 ) 在 开 始 服 用 本 品 前, 推 荐 患 者 检 测 肝 酶, 之 后 需 定 期 监 测 肝 功 ( 详 见 注 意 事 项 及 肝 脏 反 应 章 节 ) 目 前, 尚 无 18 岁 以 下 患 者 服 用 本 品 的 资 料, 故 不 推 荐 儿 童 患 者 服 用 本 品 本 品 单 片 不 可 掰 开 服 用 不 良 反 应 据 国 外 研 究 资 料 报 道 : 在 临 床 试 验 中, 约 4600 名 2 型 糖 尿 病 患 者 接 受 本 品 治 疗, 其 中 3300 人 治 疗 达 6 个 月 以 上,200 0 人 治 疗 达 12 个 月 以 上 本 品 单 用 和 与 其 它 口 服 降 糖 药 合 并 用 药 的 研 究 单 用 本 品 治 疗, 不 良 反 应 的 发 生 率 及 类 型 见 表 2 5 / 21
6 表 2: 双 盲 试 验 中 罗 格 列 酮 单 药 治 疗 的 不 良 反 应 发 生 情 况 * 罗 格 列 酮 安 慰 剂 二 甲 双 胍 磺 酰 脲 类 ** 2526 人 601 人 225 人 626 人 分 类 % % % % 上 呼 吸 道 感 染 外 伤 头 痛 背 痛 高 血 糖 疲 劳 鼻 窦 炎 腹 泻 低 血 糖 * 此 表 中 为 任 一 治 疗 组 发 生 率 (5% 的 不 良 反 应 ** 包 括 服 用 格 列 本 脲 (514 人 ), 格 列 齐 特 (91 人 ) 或 格 列 吡 嗪 (21 人 ) 少 数 患 者 服 用 本 品 后 可 出 现 轻 - 中 度 的 贫 血 和 水 肿, 但 毋 需 中 断 本 品 的 治 疗 双 盲 试 验 中, 贫 血 的 发 生 率 分 别 为 : 罗 格 列 酮 组 1.9%, 安 慰 剂 组 0.7%, 磺 酰 脲 类 组 0.6%, 二 甲 双 胍 组 2.2%; 水 肿 的 发 生 率 分 别 为 : 罗 格 列 酮 组 4.8%, 安 慰 剂 组 1.3%, 磺 酰 脲 类 组 1. 0%, 二 甲 双 胍 组 2.2% 本 品 与 磺 酰 脲 类 药 物 或 二 甲 双 胍 合 用 时, 所 发 生 的 不 良 反 应 类 型 与 单 用 本 品 相 似 本 品 与 二 甲 双 胍 合 用, 贫 血 的 发 生 率 为 7.1%, 明 显 高 于 单 用 本 品 或 与 磺 酰 脲 类 药 物 合 用, 这 可 能 与 该 组 病 人 基 线 血 红 蛋 白 / 血 球 压 积 水 平 较 低 有 关 ( 参 见 实 验 室 结 果 异 常 - 血 液 学 部 分 ) 实 验 室 结 果 异 常 血 液 学 : 本 品 可 致 患 者 的 平 均 血 红 蛋 白 和 红 细 胞 压 积 下 降, 且 与 剂 量 相 关 ( 个 别 试 验 中, 平 均 血 红 蛋 白 和 血 球 压 积 的 减 少 可 分 别 达 到 1g/dL 和 3.3%) 单 用 本 品 或 与 二 甲 双 胍 / 磺 酰 脲 类 药 物 合 用 时, 血 液 学 指 标 改 变 的 时 间 和 程 度 是 相 似 的 本 品 与 二 甲 双 胍 合 用 组 患 者 贫 血 的 发 生 率 较 高, 可 能 与 本 品 治 疗 前 患 者 血 红 蛋 白 和 血 球 压 积 水 平 较 低 有 关 本 品 亦 可 致 白 细 胞 计 数 轻 度 6 / 21
7 下 降 血 液 学 指 标 降 低 可 能 与 本 品 可 增 加 血 容 量 有 关 血 脂 : 本 品 可 使 患 者 血 脂 指 标 发 生 改 变 ( 见 临 床 作 用 部 分 ) 血 清 转 氨 酶 : 在 多 项 临 床 试 验 中, 共 有 4598 例 患 者 接 受 本 品 治 疗, 服 用 时 间 约 为 3600 病 人 年, 无 证 据 表 明 有 药 物 所 致 的 肝 毒 性 反 应 或 谷 丙 转 氨 酶 水 平 升 高 发 生 在 安 慰 剂 或 阳 性 药 物 对 照 试 验 中, 谷 丙 转 氨 酶 水 平 超 过 正 常 上 限 3 倍 的 可 逆 性 升 高 的 发 生 率 分 别 为 : 罗 格 列 酮 组 0.2%, 安 慰 剂 组 0.2%, 阳 性 对 照 组 0.5% 高 胆 红 素 血 症 的 发 生 率 分 别 为 : 罗 格 列 酮 组 0.3%, 安 慰 剂 组 0.9%, 阳 性 对 照 组 1% 在 长 期 开 放 的 临 床 试 验 中, 谷 丙 转 氨 酶 的 升 高 超 过 正 常 上 限 3 倍 的 发 生 率 分 别 为 : 罗 格 列 酮 组 0.35/100 病 人 年, 安 慰 剂 组 为 0.59/100 病 人 年, 阳 性 对 照 组 为 0.78/100 病 人 年 本 品 上 市 前 的 临 床 试 验 中, 无 一 例 特 发 性 药 物 反 应 性 肝 功 能 衰 竭 ( 详 见 注 意 事 项 章 节 ) 禁 忌 症 本 品 禁 用 于 已 知 对 本 品 或 其 中 成 分 过 敏 者 注 意 事 项 鉴 于 罗 格 列 酮 仅 在 胰 岛 素 存 在 的 条 件 下 才 可 发 挥 作 用, 故 本 品 不 宜 用 于 1 型 糖 尿 病 或 糖 尿 病 酮 症 酸 中 毒 患 者 本 品 与 胰 岛 素 或 其 它 口 服 降 糖 药 合 用 时, 患 者 有 发 生 低 血 糖 的 危 险, 必 要 时 可 减 少 合 用 药 物 的 剂 量 排 卵 本 品 同 其 它 噻 唑 烷 二 酮 类 药 物 一 样, 可 使 伴 有 胰 岛 素 抵 抗 的 绝 经 前 期 和 无 排 卵 型 妇 女 恢 复 排 卵 随 着 胰 岛 素 敏 感 性 的 改 善, 女 性 患 者 如 不 注 意 避 孕, 则 有 妊 娠 的 可 能 虽 然 临 床 前 研 究 发 现 本 品 可 致 激 素 水 平 失 调 ( 见 致 癌 性 致 突 变 性 和 对 生 育 力 的 影 响 章 节 ), 但 此 改 变 的 临 床 意 义 尚 不 清 楚 一 旦 出 现 月 经 紊 乱, 则 应 权 衡 是 否 继 续 使 用 本 品 血 液 学 本 品 单 药 治 疗 或 与 二 甲 双 胍 合 用 对 照 临 床 试 验 中, 可 见 血 红 蛋 白 和 红 细 胞 压 积 下 降 ( 个 别 试 验 中, 平 均 血 红 蛋 白 和 血 球 压 积 的 减 少 可 分 别 达 到 1.0g/dL 和 3.3%) 此 改 变 主 要 出 现 于 服 药 开 始 的 4~8 周, 而 后 相 对 保 持 恒 定 服 用 本 品 患 者 可 见 轻 度 白 细 胞 计 数 减 少 上 述 改 变 可 7 / 21
8 能 与 血 容 量 增 加 有 关, 无 临 床 意 义 ( 详 见 不 良 反 应 实 验 室 异 常 章 节 ) 水 肿 水 肿 患 者 应 慎 用 本 品 在 健 康 志 愿 者 参 加 的 临 床 试 验 中, 受 试 者 服 用 本 品 8 毫 克 / 日, 一 日 一 次, 连 续 服 用 8 周 结 果 表 明, 与 安 慰 剂 组 相 比, 给 药 组 平 均 血 容 量 增 加 (1.8mL/kg), 且 具 有 统 计 学 意 义 2 型 糖 尿 病 患 者 参 加 的 对 照 临 床 试 验 中, 有 出 现 轻 至 中 度 水 肿 的 报 道 ( 详 见 不 良 反 应 章 节 ) 鉴 于 噻 唑 烷 二 酮 类 药 物 可 引 起 液 体 潴 留, 有 加 重 充 血 性 心 衰 的 危 险 对 有 心 衰 危 险 的 患 者 ( 尤 其 是 合 用 胰 岛 素 治 疗 者 ) 应 严 密 监 测 其 心 衰 的 症 状 和 体 征 ( 见 心 功 能 不 全 部 分 ) 心 功 能 不 全 临 床 前 研 究 表 明 噻 唑 烷 二 酮 类 药 物 ( 包 括 本 品 ) 可 引 起 血 容 量 增 加, 以 及 由 于 前 负 荷 增 加 所 致 的 心 脏 肥 大 两 项 超 声 心 动 图 研 究, 以 评 估 罗 格 列 酮 对 2 型 糖 尿 病 患 者 心 脏 的 影 响, 结 果 表 明 患 者 无 心 脏 结 构 和 功 能 的 异 常 改 变 其 中 一 项 试 验 为 服 用 本 品 4 毫 克 / 次, 每 日 2 次, 连 续 服 用 52 周 ( 共 86 人 ), 另 一 项 试 验 为 服 用 本 品 8 毫 克 / 次, 每 日 1 次, 连 续 服 用 26 周 ( 共 90 人 ) 试 验 的 终 点 指 标 为 左 心 室 容 积 的 改 变 是 否 等 于 或 大 于 10% 心 功 能 3 级 和 4 级 (NYHA 分 级 ) 患 者 未 参 加 该 试 验, 故 本 品 不 推 荐 用 于 这 类 病 人, 除 非 其 服 用 本 品 的 预 期 疗 效 超 过 其 潜 在 危 险 本 品 上 市 初 期, 有 与 血 容 量 增 加 相 关 的 不 良 反 应 报 道 ( 如 : 充 血 性 心 衰 和 肺 水 肿 ) ( 见 水 肿 部 分 ) 肝 脏 反 应 另 一 种 噻 唑 烷 二 酮 类 化 合 物 -- 曲 格 列 酮 与 特 应 性 肝 脏 毒 性 有 关, 在 其 上 市 后 临 床 使 用 中, 曾 有 极 少 数 病 例 出 现 肝 功 衰 竭 肝 移 植 或 死 亡 在 上 市 前 对 照 临 床 试 验 中, 与 安 慰 剂 相 比,2 型 糖 尿 病 患 者 在 曲 格 列 酮 组 出 现 有 临 床 意 义 的 肝 酶 升 高 (ALT> 正 常 上 限 3 倍 ) 的 发 生 率 高, 且 有 极 少 数 病 例 出 现 可 逆 性 黄 疸 多 项 临 床 试 验 中, 共 有 4598 例 患 者 接 受 罗 格 列 酮 治 疗, 服 用 时 间 约 为 3600 病 人 年, 无 证 据 表 明 有 药 物 所 致 的 肝 毒 性 反 应 或 ALT 水 平 升 高 发 生 在 本 品 上 市 初 期, 有 极 少 的 肝 功 异 常 ( 主 要 为 肝 酶 升 高 ) 的 报 道 造 成 肝 功 异 常 的 原 因 尚 不 确 定 在 对 照 试 验 中,ALT 水 平 超 过 正 常 上 限 3 倍 的 发 生 率 分 别 为 : 罗 格 列 酮 组 0.2%, 安 慰 剂 组 0. 2%, 阳 性 对 照 组 0.5% 服 用 罗 格 列 酮 患 者 的 ALT 升 高 均 为 可 逆 性, 且 与 服 用 本 品 的 因 果 关 系 尚 不 确 定 8 / 21
9 尽 管 临 床 试 验 无 证 据 表 明 本 品 引 起 肝 脏 毒 性 或 谷 丙 转 氨 酶 水 平 升 高, 但 罗 格 列 酮 在 化 学 结 构 上 与 曲 格 列 酮 相 似, 而 曲 格 列 酮 与 特 应 性 肝 脏 毒 性 有 关, 曾 有 极 少 数 病 例 出 现 肝 功 衰 竭 肝 移 植 或 死 亡 鉴 于 尚 无 一 些 长 期 大 规 模 的 对 照 临 床 试 验 结 果 及 上 市 后 大 量 临 床 应 用 的 安 全 性 资 料 以 明 确 罗 格 列 酮 的 肝 脏 安 全 性, 故 推 荐 服 用 本 品 的 患 者 定 期 监 测 肝 功 病 人 开 始 服 用 本 品 前, 应 检 测 肝 酶 若 2 型 糖 尿 病 患 者 血 清 转 氨 酶 升 高 (ALT( 正 常 上 限 的 2.5 倍 ) 时, 则 不 应 服 用 本 品 对 于 肝 酶 基 线 正 常 的 患 者, 建 议 在 开 始 服 用 本 品 后 的 12 月 内, 每 两 个 月 检 测 一 次 肝 功, 之 后 定 期 检 查 对 于 本 品 治 疗 前 或 治 疗 中 肝 酶 略 高 (ALT 为 正 常 上 限 的 1~2.5 倍 ) 的 患 者, 应 分 析 其 肝 酶 升 高 的 原 因 对 肝 酶 轻 度 升 高 的 患 者, 服 用 本 品 应 慎 重, 适 当 缩 短 临 床 随 访 时 间, 增 加 肝 酶 检 测 频 率, 以 确 定 肝 酶 升 高 是 否 缓 解 或 加 重 如 果 服 用 本 品 的 患 者 ALT 大 于 正 常 上 限 3 倍 时, 则 需 尽 快 复 查 肝 酶 若 复 查 结 果 肝 酶 仍 大 于 正 常 值 3 倍 以 上 时, 则 应 停 止 服 用 本 品 尚 无 资 料 显 示 对 于 那 些 服 用 曲 格 列 酮 后 出 现 肝 脏 病 变 肝 功 异 常 或 黄 疸 的 患 者 服 用 本 品 是 否 安 全 服 用 曲 格 列 酮 后 出 现 黄 疸 的 患 者 不 宜 服 用 本 品 对 于 服 用 曲 格 列 酮 后 肝 酶 正 常 的 患 者 改 服 本 品 时, 建 议 在 服 用 本 品 前 有 一 周 的 清 洗 期 如 患 者 出 现 疑 示 肝 功 异 常 症 状 ( 不 明 原 因 的 恶 心 呕 吐 腹 痛 疲 劳 厌 食 和 / 或 尿 色 加 深 ) 时, 需 检 测 肝 酶 患 者 是 否 继 续 服 药 取 决 于 实 验 室 检 测 结 果 若 出 现 黄 疸, 则 应 停 止 服 药 实 验 室 检 查 患 者 应 定 期 检 查 血 糖 和 HbA1c 病 人 开 始 服 用 本 品 前, 应 检 测 肝 酶, 之 后 宜 定 期 检 测 对 汽 车 驾 驶 和 机 器 操 作 的 影 响 服 用 本 品 不 会 产 生 瞌 睡 和 镇 静 作 用, 且 不 会 引 起 低 血 糖, 因 此 服 用 本 品 不 会 影 响 汽 车 驾 驶 和 机 器 操 作 病 人 须 知 饮 食 控 制 是 2 型 糖 尿 病 治 疗 的 措 施 之 一 限 制 热 量 减 轻 体 重 和 增 加 运 动 可 提 高 胰 岛 素 的 敏 感 性, 故 其 不 仅 是 2 型 糖 尿 病 的 基 本 治 疗, 且 可 有 效 地 保 持 药 物 疗 效 2 型 糖 尿 病 患 者 应 按 要 求 控 制 饮 食, 并 定 期 监 测 血 糖 和 糖 化 血 红 蛋 白 告 知 患 者, 开 始 服 用 本 品 前 需 抽 血 检 测 肝 功, 而 后 在 服 药 的 最 初 12 月 内, 每 2 个 月 检 测 一 次, 然 后 定 期 检 测 患 者 若 出 现 不 明 原 因 的 症 状, 如 恶 心 呕 吐 腹 痛 乏 力 厌 食 或 尿 色 加 深, 应 立 即 就 诊 本 品 可 于 空 腹 或 进 餐 时 服 用 9 / 21
10 应 对 患 者 及 其 家 属 说 明, 本 品 与 其 它 口 服 降 糖 药 合 用 可 能 发 生 低 血 糖 的 危 险 性 低 血 糖 症 状 及 处 理 以 及 易 引 起 低 血 糖 发 生 的 原 因 本 品 可 使 伴 有 胰 岛 素 抵 抗 的 绝 经 前 期 和 无 排 卵 型 妇 女 恢 复 排 卵, 因 此 建 议 患 者 服 用 本 品 时, 需 采 取 避 孕 措 施 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 致 癌 性 致 突 变 性 和 对 生 育 力 的 影 响 致 癌 性 : 在 对 CD-1 小 鼠 2 年 的 致 癌 试 验 中, 本 品 使 用 剂 量 为 0.4,1.5 和 6 毫 克 / 公 斤 / 日, 掺 食, 最 高 剂 量 约 为 人 日 服 最 大 推 荐 剂 量 AUC 的 12 倍 左 右 在 另 一 项 SD 大 鼠 2 年 的 致 癌 试 验 中, 本 品 使 用 剂 量 分 别 为 0.05,0.3 和 2 毫 克 / 公 斤 / 日 ( 最 高 剂 量 约 为 人 日 服 最 大 推 荐 剂 量 A UC 的 倍 ) 罗 格 列 酮 对 小 鼠 无 致 癌 性 1.5 毫 克 / 公 斤 / 日 ( 约 为 人 日 服 最 大 推 荐 剂 量 AUC 的 2 倍 ) 以 上 剂 量 可 引 起 小 鼠 脂 肪 组 织 增 生 0.3 毫 克 / 公 斤 / 日 ( 约 为 人 日 服 最 大 推 荐 剂 量 AUC 的 2 倍 ) 以 上 剂 量 可 明 显 增 加 大 鼠 良 性 脂 肪 瘤 的 发 生 率 上 述 增 生 反 应 与 药 物 对 脂 肪 组 织 的 药 理 作 用 有 关 致 突 变 性 : 在 体 外 细 菌 基 因 突 变 试 验 体 外 人 淋 巴 细 胞 染 色 体 畸 变 试 验 体 内 小 鼠 微 核 试 验 及 体 内 外 UDS 试 验 中 均 未 发 现 罗 格 列 酮 的 致 突 变 性 或 致 染 色 体 断 裂 作 用 在 小 鼠 淋 巴 瘤 体 外 试 验 中, 代 谢 活 化 条 件 下 可 见 突 变 率 轻 度 增 加 ( 约 2 倍 ) 对 生 育 力 的 影 响 : 给 予 雄 性 大 鼠 罗 格 列 酮 达 40 毫 克 / 公 斤 / 日 ( 约 为 人 日 服 最 大 推 荐 剂 量 A UC 的 116 倍 ), 对 其 交 配 和 生 育 力 无 影 响 给 予 雌 性 大 鼠 罗 格 列 酮 2 毫 克 / 公 斤 / 日 可 改 变 其 动 情 周 期,40 毫 克 / 公 斤 / 日 可 使 其 生 育 力 下 降, 并 伴 血 中 孕 酮 和 雌 二 醇 水 平 降 低 上 述 剂 量 分 别 约 为 人 日 服 最 大 推 荐 剂 量 AUC 的 20 和 200 倍 而 0.2 毫 克 / 公 斤 / 日 剂 量 ( 约 为 人 日 服 最 大 推 荐 剂 量 AUC 的 3 倍 ) 未 引 起 上 述 改 变 给 予 猴 罗 格 列 酮 0.6 和 4.6 毫 克 / 公 斤 / 日 剂 量 时 ( 分 别 约 为 人 日 服 最 大 推 荐 剂 量 AUC 的 3 和 15 倍 ), 可 降 低 其 卵 泡 期 血 清 雌 二 醇 的 水 平, 继 而 使 黄 体 激 素 水 平 下 降, 致 黄 体 期 孕 酮 水 平 下 降, 并 出 现 闭 经 这 可 能 与 本 品 直 接 抑 制 卵 巢 甾 体 激 素 的 生 成 有 关 动 物 毒 理 学 给 予 小 鼠 (3 毫 克 / 公 斤 / 日 ), 大 鼠 (5 毫 克 / 公 斤 / 日 ) 和 狗 (2 毫 克 / 公 斤 / 日 ) 罗 格 列 酮 可 引 起 上 述 3 种 动 物 的 心 脏 重 量 增 加 这 些 剂 量 分 别 相 当 于 人 日 服 最 大 推 荐 剂 量 AUC 的 5,22 和 2 倍 形 态 学 检 查 可 见 心 室 肥 大, 这 可 能 与 血 容 量 增 加 导 致 心 脏 负 荷 加 大 有 关 10 / 21
11 妊 娠 妊 娠 分 类 C 给 予 妊 娠 早 期 的 大 鼠 罗 格 列 酮, 对 着 床 或 胚 胎 无 影 响, 但 在 妊 娠 中 晚 期 给 药, 可 引 起 大 鼠 和 家 兔 胚 胎 死 亡 和 生 长 迟 滞 分 别 给 予 大 鼠 和 家 兔 罗 格 列 酮 3 毫 克 / 公 斤 和 100 毫 克 / 公 斤 ( 分 别 相 当 于 人 日 服 最 大 推 荐 剂 量 AUC 的 20 和 75 倍 ), 未 发 现 致 畸 作 用 给 予 大 鼠 罗 格 列 酮 3 毫 克 / 公 斤 / 日 可 引 起 其 胎 盘 病 变 在 大 鼠 妊 娠 和 哺 乳 期 间 连 续 给 药 可 引 起 窝 仔 数 减 少, 新 生 鼠 成 活 力 下 降 和 出 生 后 生 长 迟 缓, 但 生 长 迟 滞 可 于 青 春 期 后 改 善 罗 格 列 酮 0.2 毫 克 / 公 斤 / 日 和 15 毫 克 / 公 斤 / 日 分 别 为 对 大 鼠 和 家 兔 的 胎 盘 胚 胎 / 胎 仔 及 子 代 无 影 响 剂 量, 该 剂 量 约 相 当 于 人 日 服 最 大 推 荐 剂 量 AUC 的 4 倍 由 于 缺 乏 妊 娠 妇 女 用 药 资 料, 因 此, 除 非 所 获 利 益 大 于 对 胎 儿 的 潜 在 危 险, 否 则 妊 娠 妇 女 不 应 服 用 本 品 现 有 资 料 表 明, 妊 娠 期 间 血 糖 水 平 异 常 可 增 加 新 生 儿 先 天 性 畸 形 的 发 生 率 新 生 儿 的 发 病 率 和 死 亡 率, 为 此 大 多 数 专 家 推 荐 在 妊 娠 期 使 用 胰 岛 素, 以 尽 可 能 保 持 血 糖 正 常 对 分 娩 的 影 响 尚 无 罗 格 列 酮 对 人 分 娩 影 响 的 资 料 对 哺 乳 的 影 响 大 鼠 乳 汁 中 可 检 测 出 药 物 相 关 物 质, 但 本 品 是 否 经 人 乳 汁 排 出 尚 不 清 楚 由 于 许 多 药 物 可 经 人 乳 汁 排 出, 因 此 哺 乳 妇 女 不 宜 服 用 本 品 儿 童 用 药 目 前, 尚 无 18 岁 以 下 患 者 服 用 本 品 的 资 料, 故 不 推 荐 儿 童 患 者 服 用 本 品 老 年 患 者 用 药 老 年 患 者 服 用 本 品 时 毋 需 因 年 龄 而 调 整 剂 量 药 物 相 互 作 用 与 其 它 药 物 的 相 互 作 用 及 其 它 形 式 的 相 互 作 用 : 经 细 胞 色 素 P450 代 谢 的 药 物 体 外 药 物 代 谢 试 验 表 明, 在 临 床 使 用 剂 量 下, 罗 格 列 酮 不 抑 制 主 要 的 P450 酶 体 外 试 验 资 料 证 实, 罗 格 列 酮 主 要 通 过 CYP2C8 代 谢, 极 少 部 分 经 CYP2C9 代 谢 尼 莫 地 平 和 口 服 避 孕 药 ( 炔 雌 醇 和 炔 诺 酮 ) 主 要 经 CYP3A4 途 径 代 谢, 因 此 与 本 品 (4 毫 克, 11 / 21
12 每 日 2 次 ) 合 用, 不 会 对 上 述 二 药 物 产 生 具 有 临 床 意 义 的 药 代 动 力 学 影 响 格 列 本 脲 : 对 于 服 用 格 列 本 脲 后 病 情 稳 定 的 糖 尿 病 患 者, 本 品 (2 毫 克 / 次, 每 日 2 次 ) 与 格 列 本 脲 (3.75 毫 克 / 日 至 10 毫 克 / 日 ) 合 用 7 天, 不 会 改 变 其 24 小 时 的 平 均 稳 态 血 糖 水 平 二 甲 双 胍 : 对 于 健 康 受 试 者, 本 品 (2 毫 克 / 次, 每 日 2 次 ) 与 二 甲 双 胍 (500 毫 克 / 次, 每 日 2 次 ) 合 用 4 天, 不 会 改 变 本 品 及 二 甲 双 胍 的 稳 态 药 代 动 力 学 参 数 阿 卡 波 糖 : 健 康 受 试 者 服 用 阿 卡 波 糖 (100 毫 克 / 次, 每 日 3 次 )7 天, 对 单 剂 口 服 本 品 的 药 代 动 力 学 参 数 无 影 响 地 高 辛 : 健 康 受 试 者 连 服 本 品 (8 毫 克 / 次, 每 日 1 次 )14 天, 对 地 高 辛 (0.375 毫 克 / 次, 每 日 1 次 ) 的 稳 态 药 代 动 力 学 参 数 无 影 响 华 法 林 : 连 续 服 用 本 品 对 华 法 林 对 映 体 的 稳 态 药 代 动 力 学 参 数 无 影 响 乙 醇 : 服 用 本 品 的 2 型 糖 尿 病 患 者 单 次 饮 用 中 等 量 的 乙 醇, 不 会 增 加 其 急 性 低 血 糖 发 生 的 危 险 性 雷 尼 替 丁 : 健 康 受 试 者 服 用 雷 尼 替 丁 (150 毫 克 / 次, 每 日 2 次 )4 天, 不 会 改 变 罗 格 列 酮 单 剂 口 服 或 静 脉 给 药 的 药 代 动 力 学 参 数 该 结 果 表 明 胃 肠 道 ph 值 升 高 不 影 响 本 品 的 口 服 吸 收 配 伍 禁 忌 无 已 知 配 伍 禁 忌 药 物 过 量 目 前 尚 缺 乏 人 体 药 物 过 量 的 资 料 健 康 受 试 者 单 剂 口 服 本 品 最 高 达 20 毫 克, 仍 可 很 好 耐 受 一 旦 发 生 药 物 过 量, 应 根 据 病 人 的 临 床 表 现 给 予 相 应 的 支 持 治 疗 作 用 与 用 途 以 下 为 国 外 的 研 究 结 果 : 临 床 试 验 结 果 显 示, 本 品 可 有 效 地 改 善 空 腹 和 餐 后 血 糖 控 制, 降 低 HbA1c 水 平 同 时, 降 低 血 循 环 中 空 腹 和 餐 后 的 胰 岛 素 及 C 肽 水 平 这 与 作 为 胰 岛 素 增 敏 剂 的 罗 格 列 酮 作 用 机 制 相 一 致 本 品 血 糖 控 制 作 用 持 久, 且 其 疗 效 稳 定 可 达 52 周 本 品 每 日 最 大 推 荐 剂 量 为 8 毫 克 治 疗 剂 量 选 择 试 验 表 明, 日 服 剂 量 12 毫 克 并 未 增 加 益 处 本 品 与 二 甲 双 胍 或 磺 酰 脲 类 药 物 合 用 可 明 显 降 低 高 血 糖, 疗 效 优 于 单 一 用 药, 这 与 合 并 用 药 对 血 糖 控 制 的 协 同 作 用 相 一 致 血 糖 降 低 可 伴 有 体 重 增 加 疗 程 为 26 周 的 临 床 试 验 表 明 : 单 一 服 用 本 品 4 毫 克 / 日 和 8 毫 克 / 日, 12 / 21
13 患 者 体 重 平 均 增 加 了 1.2 公 斤 和 3.5 公 斤 ; 与 二 甲 双 胍 合 用, 本 品 4 毫 克 / 日 组 和 8 毫 克 / 日 组 体 重 平 均 增 加 了 0.7 公 斤 和 2.3 公 斤 ; 与 磺 酰 脲 类 药 物 合 用, 本 品 4 毫 克 / 日 组 体 重 平 均 增 加 了 1. 8 公 斤 而 单 独 服 用 安 慰 剂 或 二 甲 双 胍, 体 重 平 均 下 降 约 1 公 斤 ; 单 独 服 用 磺 酰 脲 类 药 物, 患 者 体 重 无 明 显 改 变 疗 程 为 52 周 的 格 列 本 脲 对 照 试 验 表 明 : 服 用 本 品 4 毫 克 / 日 组 体 重 平 均 增 加 1.75 公 斤,8 毫 克 / 日 组 体 重 平 均 增 加 2.95 公 斤, 而 格 列 本 脲 组 体 重 平 均 增 加 1.9 公 斤 在 罗 格 列 酮 临 床 试 验 中, 不 排 除 血 脂 异 常 的 患 者 疗 程 为 26 周 的 对 照 试 验 显 示, 在 推 荐 剂 量 范 围 内, 单 用 本 品 可 增 加 总 胆 固 醇 低 密 度 脂 蛋 白 (LDL) 和 高 密 度 脂 蛋 白 (HDL) 的 含 量, 同 时 减 少 游 离 脂 肪 酸 上 述 改 变 与 安 慰 剂 或 格 列 本 脲 组 相 比, 均 具 有 显 著 的 统 计 学 差 异 ( 见 表 3) 试 验 发 现, 低 密 度 脂 蛋 白 (LDL) 的 升 高 主 要 出 现 在 服 用 本 品 的 最 初 1~2 月 内, 其 后 始 终 保 持 在 高 于 基 线 水 平 ; 与 之 相 反, 高 密 度 脂 蛋 白 (HDL) 则 呈 持 续 上 升 趋 势 服 用 本 品 2 个 月 后, LDL/HDL 比 率 达 到 最 高, 继 后 则 呈 下 降 趋 势 由 于 血 脂 变 化 和 用 药 时 间 长 短 有 关, 疗 程 为 52 周 的 罗 格 列 酮 (4 毫 克 / 次, 每 日 2 次 ) 与 格 列 本 脲 对 照 研 究, 以 评 估 长 期 应 用 罗 格 列 酮 对 血 脂 变 化 的 影 响 结 果 显 示 罗 格 列 酮 组 在 基 线 26 周 及 52 周 的 LDL/HDL 比 值 分 别 为 3.1,3.2 和 3.0; 而 格 列 本 脲 组 该 比 值 分 别 为 3.2,3.1 和 2.9 与 基 线 比,52 周 时 两 组 LDL/HDL 比 值 具 有 显 著 的 统 计 学 差 异 本 品 与 二 甲 双 胍 或 磺 酰 脲 类 合 用 时,LDL 和 HDL 的 改 变 与 单 一 服 用 本 品 的 总 体 规 律 相 似 罗 格 列 酮 治 疗 组 的 甘 油 三 酯 有 不 同 程 度 的 变 化, 且 与 安 慰 剂 或 格 列 本 脲 对 照 无 统 计 学 差 异 13 / 21
14 临 床 试 验 单 药 治 疗 有 2315 名 经 饮 食 控 制 或 抗 糖 尿 病 药 物 治 疗 的 2 型 糖 尿 病 患 者, 参 加 了 六 个 罗 格 列 酮 单 一 治 疗 的 双 盲 临 床 试 验 在 服 用 罗 格 列 酮 2-4 周 前, 患 者 即 停 止 服 用 原 有 抗 糖 尿 病 药 物, 开 始 服 用 安 慰 剂 这 些 试 验 包 括 :2 个 疗 程 为 26 周 的 安 慰 剂 对 照 试 验,1 个 疗 程 为 52 周 的 格 列 本 脲 对 照 试 验, 以 及 3 个 疗 程 为 8~12 周 的 不 同 剂 量 的 罗 格 列 酮 与 安 慰 剂 对 照 试 验 在 2 个 26 周 安 慰 剂 对 照 双 盲 试 验 中, 入 选 血 糖 控 制 不 佳 的 2 型 糖 尿 病 患 者 ( 平 均 基 线 空 腹 血 糖 值 为 228mg/dL, 平 均 基 线 HbA1c 值 为 8.9%) 与 基 线 值 和 安 慰 剂 相 比, 本 品 可 有 效 地 降 低 空 腹 血 糖 和 HbA1c 水 平, 且 均 具 有 统 计 学 意 义 ( 详 见 表 4) 相 同 日 剂 量, 罗 格 列 酮 每 日 2 次 较 单 次 服 用 降 低 空 腹 血 糖 和 HbA1c 明 显 但 4 毫 克 / 日 单 次 与 分 2 次 相 比,HbA1c 的 下 降 无 显 著 的 统 计 学 差 异 52 周 的 罗 格 列 酮 与 格 列 本 脲 双 盲 对 照 试 验, 以 评 估 本 品 的 远 期 疗 效 2 型 糖 尿 病 患 者 随 机 服 14 / 21
15 用 本 品 [2 毫 克 / 次, 一 日 2 次 (195 例 ) 或 4 毫 克 / 次, 一 日 2 次 (189 例 )] 或 格 列 本 脲 (202 例 ) 格 列 本 脲 采 用 剂 量 递 增, 选 择 患 者 个 体 最 佳 治 疗 剂 量, 继 而 保 持 该 剂 量 恒 定, 其 起 始 用 量 为 2.5 毫 克 / 日 或 5.0 毫 克 / 日, 在 随 后 的 12 周 内 以 2.5 毫 克 / 日 的 剂 量 递 增, 最 大 剂 量 为 15 毫 克 / 日 格 列 本 脲 的 中 位 剂 量 为 7.5 毫 克 / 日 与 基 线 相 比, 所 有 治 疗 组 血 糖 降 低 均 有 显 著 的 统 计 学 差 异 ( 见 图 1 和 图 2), 治 疗 52 周, 罗 格 列 酮 4 毫 克 / 次 ( 一 日 2 次 ) 组 空 腹 血 糖 下 降 40.8mg/dL,H ba1c 下 降 0.53%; 罗 格 列 酮 2 毫 克 / 次, 一 日 2 次 组 空 腹 血 糖 下 降 25.4mg/dL,HbA1c 下 降 0.2 7%; 格 列 本 脲 用 药 组 空 腹 血 糖 下 降 30.0mg/dL,HbA1c 下 降 0.72%; 罗 格 列 酮 4 毫 克 / 次 ( 一 日 2 次 ) 组 与 格 列 本 脲 组 间 HbA1c 下 降 无 统 计 学 差 异 用 药 初 期, 格 列 本 脲 组 空 腹 血 糖 的 下 降 较 罗 格 列 酮 组 明 显, 但 格 列 本 脲 的 这 一 作 用 并 不 持 久 罗 格 列 酮 4 毫 克 / 次 ( 一 日 2 次 ) 组 2 6 周 时 的 降 糖 疗 效 可 保 持 至 52 周 ( 参 见 下 图 1,2) 低 血 糖 的 发 生 率 分 别 为 : 格 列 本 脲 组 12.1%, 罗 格 列 酮 2 毫 克 / 次 ( 一 日 2 次 ) 组 0.5%;4 毫 克 / 次 ( 一 日 2 次 ) 组 1.6% 血 糖 控 制 改 善 伴 平 均 体 重 增 加 分 别 为 : 罗 格 列 酮 2 毫 克 / 次 ( 一 日 2 次 ) 组 1.75 公 斤 ;4 毫 克 / 次 ( 一 日 2 次 ) 组 2.95 公 斤 ; 格 列 本 脲 组 1.9 公 斤 服 用 本 品 组,C - 肽 胰 岛 素 胰 岛 素 原 和 胰 岛 素 原 裂 解 产 物 随 服 药 剂 量 增 加 而 显 著 下 降, 而 格 列 本 脲 组 上 述 指 标 则 呈 上 升 趋 势 图 周 罗 格 列 酮 与 格 列 本 脲 对 照 试 验 中 平 均 空 腹 血 糖 变 化 图 周 罗 格 列 酮 与 格 列 本 脲 对 照 试 验 中 平 均 HbA1c 变 化 15 / 21
16 表 周 罗 格 列 酮 与 安 慰 剂 对 照 试 验 中 血 糖 参 数 改 变 16 / 21
17 与 双 胍 类 合 并 用 药 670 名 2 型 糖 尿 病 患 者 参 加 了 2 个 26 周 随 机 双 盲 安 慰 剂 或 阳 性 药 物 对 照 试 验, 以 评 价 本 品 与 二 甲 双 胍 合 用 的 疗 效 入 选 已 服 用 二 甲 双 胍 达 最 大 剂 量 (2.5 克 / 日 ), 且 血 糖 控 制 不 佳 者, 合 并 服 用 罗 格 列 酮 每 日 1 次 或 2 次 17 / 21
18 在 其 中 一 项 试 验 中, 患 者 ( 平 均 空 腹 血 糖 为 216mg/dL,HbA1c 为 8.8%) 在 服 用 二 甲 双 胍 的 基 础 上, 随 机 给 予 每 日 1 次 本 品 4 毫 克 8 毫 克 或 安 慰 剂 结 果 表 明, 本 品 4 毫 克 和 8 毫 克 组 的 空 腹 血 糖 和 HbA1c 下 降 较 安 慰 剂 组 具 有 明 显 的 统 计 学 差 异 ( 见 表 5) 在 另 一 项 试 验 中,105 例 2 型 糖 尿 病 患 者 在 服 用 二 甲 双 胍 的 基 础 上, 加 用 本 品 4 毫 克 / 次, 每 日 2 次 26 周 时, 与 单 用 二 甲 双 胍 相 比, 患 者 的 平 均 空 腹 血 糖 下 降 56mg/dL,HbA1c 下 降 0.8%, 其 下 降 均 具 有 明 显 的 统 计 学 意 义 本 品 与 二 甲 双 胍 合 用 降 低 血 糖 及 HbAlc 优 于 单 一 用 药 对 使 用 二 甲 双 胍 2.5 克 / 日, 而 血 糖 控 制 仍 不 理 想 的 患 者, 转 为 单 用 本 品 后, 不 能 有 效 地 控 制 血 糖, 且 出 现 空 腹 血 糖 和 HbA1c 升 高 同 时 该 组 患 者 的 低 密 度 脂 蛋 白 和 极 低 密 度 脂 蛋 白 亦 升 高 与 磺 酰 脲 类 合 并 用 药 1216 名 2 型 糖 尿 病 患 者 参 加 了 3 项 疗 程 为 26 周 随 机 双 盲 安 慰 剂 或 阳 性 药 物 对 照 的 试 验, 以 18 / 21
19 评 估 本 品 与 磺 酰 脲 类 合 并 用 药 的 疗 效 入 选 已 服 用 磺 酰 脲 类 药 物, 且 血 糖 控 制 不 佳 患 者, 加 用 本 品 2 毫 克 或 4 毫 克 / 日, 每 日 1 次 或 2 次 在 两 项 安 慰 剂 对 照 的 临 床 试 验 中, 服 用 磺 酰 脲 类 药 物 疗 效 不 佳 的 患 者 随 机 加 用 本 品 每 日 一 次 2 毫 克 或 4 毫 克, 或 仍 单 用 磺 酰 脲 类 药 物 二 项 试 验 结 果 表 明, 本 品 与 磺 酰 脲 类 药 物 合 用, 空 腹 血 糖 及 HbA1c 下 降 明 显 优 于 单 用 磺 酰 脲 类 药 物, 且 具 有 明 显 的 统 计 学 差 异 ( 见 表 6) 在 第 三 项 试 验 中, 录 用 单 一 或 联 合 使 用 抗 糖 尿 病 药 物 ( 包 括 服 用 最 大 剂 量 的 格 列 本 脲 20 毫 克 / 日 ) 而 疗 效 仍 不 佳 的 2 型 糖 尿 病 患 者, 合 并 服 用 本 品 2 毫 克 / 次, 每 日 2 次 结 果 表 明 :98 例 磺 酰 脲 类 药 物 与 本 品 合 用 组 患 者 空 腹 血 糖 平 均 下 降 31mg/dL,HbA1c 平 均 下 降 0.5%, 而 99 例 磺 酰 脲 类 药 物 与 安 慰 剂 合 用 组 患 者 空 腹 血 糖 平 均 升 高 24mg/dL,HbA1c 平 均 升 高 0.9%, 故 本 品 与 磺 酰 脲 类 药 物 合 用 降 糖 作 用 优 于 单 一 用 药 对 格 列 本 脲 用 量 达 20 毫 克 / 日 ( 最 大 剂 量 ) 的 患 者, 改 用 本 品 2 毫 克 / 次, 每 日 二 次, 亦 可 出 现 空 腹 血 糖 和 HbA1c 升 高 19 / 21
20 规 格 (2)4mg( 按 罗 格 列 酮 计 ) 有 效 期 20 / 21
21 暂 定 二 年 贮 藏 密 封 30 以 下 干 燥 处 保 存 批 准 文 号 (2)4mg: 国 药 试 字 X 包 装 铝 塑 包 装 生 产 单 位 史 克 必 成 ( 天 津 ) 有 限 公 司 地 址 天 津 经 济 技 术 开 发 区 第 五 大 街 65 号 电 话 邮 政 编 码 / 21
1600 1000 40 50 2030 2000 采 取 行 动 的 机 会 90% 开 拓 成 功 的 道 路 2
简 略 版 本 :2015 3 10 2016 2021 全 球 卫 生 部 门 病 毒 性 肝 炎 战 略 2016 2021 2015 3 12 2012 2010 2014 2015 2016 2021 140 55% 35% 5 15% 5 20% 2.4 1.3 1.5 1 1600 1000 40 50 2030 2000 采 取 行 动 的 机 会 90% 开 拓 成 功 的 道 路
抗 战 时 期 国 民 政 府 的 银 行 监 理 体 制 探 析 % # % % % ) % % # # + #, ) +, % % % % % % % %
抗 战 时 期 国 民 政 府 的 银 行 监 理 体 制 探 析 王 红 曼 抗 战 时 期 国 民 政 府 为 适 应 战 时 经 济 金 融 的 需 要 实 行 由 财 政 部 四 联 总 处 中 央 银 行 等 多 家 机 构 先 后 共 同 参 与 的 多 元 化 银 行 监 理 体 制 对 战 时 状 态 下 的 银 行 发 展 与 经 营 安 全 进 行 了 大 规 模 的 设 计 与
龚 亚 夫 在 重 新 思 考 基 础 教 育 英 语 教 学 的 理 念 一 文 中 援 引 的 观 点 认 为 当 跳 出 本 族 语 主 义 的 思 维 定 式 后 需 要 重 新 思 考 许 多 相 连 带 的 问 题 比 如 许 多 发 音 的 细 微 区 别 并 不 影 响 理 解 和
语 音 语 篇 语 感 语 域 林 大 津 毛 浩 然 改 革 开 放 以 来 的 英 语 热 引 发 了 大 中 小 学 英 语 教 育 整 体 规 划 问 题 在 充 分 考 虑 地 区 学 校 和 个 体 差 异 以 及 各 家 观 点 的 基 础 上 遵 循 实 事 求 是 逐 级 定 位 逐 层 分 流 因 材 施 教 的 原 则 本 研 究 所 倡 导 的 语 音 语 篇 语 感 语 域
说 明 为 了 反 映 教 运 行 的 基 本 状 态, 为 校 和 院 制 定 相 关 政 策 和 进 行 教 建 设 与 改 革 提 供 据 依 据, 校 从 程 资 源 ( 开 类 别 开 量 规 模 ) 教 师 结 构 程 考 核 等 维 度, 对 2015 年 春 季 期 教 运 行 基
内 部 资 料 东 北 师 范 大 教 运 行 基 本 状 态 据 报 告 2015 年 春 季 期 教 务 处 2015 年 10 月 27 日 说 明 为 了 反 映 教 运 行 的 基 本 状 态, 为 校 和 院 制 定 相 关 政 策 和 进 行 教 建 设 与 改 革 提 供 据 依 据, 校 从 程 资 源 ( 开 类 别 开 量 规 模 ) 教 师 结 构 程 考 核 等 维 度,
朱 丽 明 柯 美 云 周 丽 雅 袁 耀 宗 罗 金 燕 候 晓 华 陈 旻 湖 滥 用 安 非 他 命 会 增 加 得 心 脏 病 的 风 险 据 美 国 科 技 新 闻 网 报 道 根 据 纽 约 路 透 社 报 道 一 份 新 的 研 究 显 示 青 年 及 成 年 人 若 滥 用 安 非 他 命 会 增 加 得 心 脏 病 的 风 险 美 国 德 州 大 学 西 南 医 学 中 心
2006年顺德区高中阶段学校招生录取分数线
2014 年 顺 德 区 高 中 阶 段 学 校 考 试 提 前 批 第 一 批 第 二 批 学 校 录 取 根 据 佛 山 市 办 提 供 的 考 生 数 据, 现 将 我 区 2014 年 高 中 阶 段 学 校 考 试 提 前 批 第 一 批 第 二 批 学 校 的 录 取 公 布 如 下 : 一 顺 德 一 中 录 取 分 第 1 志 愿, 总 分 585, 综 合 表 现 评 价 A, 考
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附 件 4: 药 品 补 充 申 请 注 册 事 项 及 申 报 资 料 要 求 一 注 册 事 项 ( 一 ) 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 审 批 的 补 充 申 请 事 项 : 1. 持 有 新 药 证 书 的 药 品 生 产 企 业 申 请 该 药 品 的 批 准 文 号 2. 使 用 药 品 商 品 名 称 3. 增 加 中 药 的 功 能 主 治 天 然 药 物 适 应 症
0 年 上 半 年 评 价 与 考 核 细 则 序 号 部 门 要 素 值 考 核 内 容 考 核 方 式 考 核 标 准 考 核 ( 扣 原 因 ) 考 评 得 3 安 全 生 产 目 30 无 同 等 责 任 以 上 道 路 交 通 亡 人 事 故 无 轻 伤 责 任 事 故 无 重 大 质 量
0 年 上 半 年 评 价 与 考 核 细 则 序 号 部 门 要 素 值 考 核 内 容 考 核 方 式 考 核 标 准 无 同 等 责 任 以 上 道 路 交 通 亡 人 事 故 3 无 轻 伤 责 任 事 故 目 标 30 及 事 无 重 大 质 量 工 作 过 失 故 管 无 其 他 一 般 责 任 事 故 理 在 公 司 文 明 环 境 创 建 中, 无 工 作 过 失 及 被 追 究 的
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中 国 应 对 气 候 变 化 的 政 策 与 行 动 2013 年 度 报 告 国 家 发 展 和 改 革 委 员 会 二 〇 一 三 年 十 一 月 100% 再 生 纸 资 源 目 录 前 言... 1 一 应 对 气 候 变 化 面 临 的 形 势... 3 二 完 善 顶 层 设 计 和 体 制 机 制... 4 三 减 缓 气 候 变 化... 8 四 适 应 气 候 变 化... 20
第 四 条 建 设 单 位 对 可 能 产 生 职 业 病 危 害 的 建 设 项 目, 应 当 依 照 本 办 法 向 安 全 生 产 监 督 管 理 部 门 申 请 职 业 卫 生 三 同 时 的 备 案 审 核 审 查 和 竣 工 验 收 建 设 项 目 职 业 卫 生 三 同 时 工 作 可
第 51 号 建 设 项 目 职 业 卫 生 三 同 时 监 督 管 理 暂 行 办 法 已 经 2012 年 3 月 6 日 国 家 安 全 生 产 监 督 管 理 总 局 局 长 办 公 会 议 审 议 通 过, 现 予 公 布, 自 2012 年 6 月 1 日 起 施 行 国 家 安 全 生 产 监 督 管 理 总 局 骆 琳 二 一 二 年 四 月 二 十 七 日 建 设 项 目 职 业
网 球 / 排 球 1 教 师 硕 士 四 级 男 性 诊 断 教 研 室 1 教 师 博 士 或 硕 士 六 级 本 科 阶 段 为 临 床 医 学 专 业, 男 士 温 病 教 研 室 2 教 师 博 士 或 硕 士 六 级 中 医 专 业 中 医 诊 断 教 研 室 诊 断 学 / 中 医 诊
校 本 部 工 程 项 目 管 理 或 土 木 工 程 医 学 类 / 计 算 机 / 图 书 馆 专 业 1 专 技 硕 士 以 上 六 级 1 专 技 硕 士 以 上 六 级 1 年 以 上 工 程 造 价 管 理 或 现 场 施 工 管 理 经 验 的 ( 限 男 性 ) 中 医 药 类 专 业 1 编 辑 博 士 六 级 医 学 或 生 物 学 专 业 医 学 或 生 物 学 专 业 2 实
深圳市新亚电子制程股份有限公司
证 券 代 码 :002388 证 券 简 称 : 新 亚 制 程 公 告 编 号 :2016-053 深 圳 市 新 亚 电 子 制 程 股 份 有 限 公 司 2016 年 第 二 次 临 时 股 东 大 会 决 议 公 告 本 公 司 及 董 事 会 全 体 成 员 保 证 公 告 内 容 真 实 准 确 和 完 整, 不 存 在 虚 假 记 载 误 导 性 陈 述 或 者 重 大 遗 漏 特
刘 慧 君 利 用 卫 生 统 计 年 鉴 数 据 和 两 个 县 区 的 生 殖 健 康 调 查 数 据 从 宏 观 和 微 观 两 个 层 次 评 价 我 国 农 村 生 殖 健 康 现 状 揭 示 农 村 育 龄 人 群 在 生 殖 健 康 风 险 模 式 中 的 性 别 差 异 及 其 社 会 性 别 渊 源 结 果 显 示 农 村 生 殖 健 康 状 态 有 所 改 善 但 总 体 仍 然
文 化 记 忆 传 统 创 新 与 节 日 遗 产 保 护 根 据 德 国 学 者 阿 斯 曼 的 文 化 记 忆 理 论 仪 式 与 文 本 是 承 载 文 化 记 忆 的 两 大 媒 体 在 各 种 仪 式 行 为 中 节 日 以 其 高 度 的 公 共 性 有 组 织 性 和 历 史 性 而 特 别 适 用 于 文 化 记 忆 的 储 存 和 交 流 节 日 的 文 化 功 能 不 仅 在 于
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( 一 ) 系 统 整 体 操 作 流 程 简 述 3 ( 二 ) 系 统 中 各 角 色 操 作 功 能 说 明 5 1. 学 院 管 理 员 5 2. 教 学 院 长 8 3. 指 导 教 师 10 4. 答 辩 组 组 长 12 5. 学 生 12 6. 系 统 管 理 员 15 ( 一 ) 论 文 系 统 常 见 问 题 16 ( 二 ) 论 文 查 重 常 见 问 题 22 1 2 主
西 南 民 族 学 院 学 报 哲 学 社 会 科 学 版 第 卷 资 料 来 源 中 国 统 计 年 鉴 年 年 新 中 国 五 十 年 统 计 资 料 汇 编 中 国 人 口 统 计 年 鉴 年 数 据 资 料 来 源 中 国 统 计 年 鉴 中 国 统 计 出 版 社 年 版 资 料 来 源
郑 长 德 教 育 的 发 展 人 力 资 源 的 开 发 是 决 定 西 部 民 族 地 区 未 来 发 展 的 关 键 因 素 之 一 是 实 施 西 部 大 开 发 战 略 提 高 其 经 济 竞 争 力 和 综 合 实 力 的 重 要 保 障 本 文 从 西 部 民 族 地 区 教 育 发 展 的 现 状 入 手 指 出 中 华 人 民 共 和 国 成 立 多 年 来 西 部 民 族 地 区
第 期 王 兴 涛 等 猪 流 行 性 乙 型 脑 炎 病 毒 种 猪 精 液 分 离 株 的 鉴 定 及 进 化 分 析 病 料 毒 株 及 细 胞 试 剂 引 物 设 计 提 取 及 基 因 克 隆 及 测 序
河 南 农 业 科 学 王 兴 涛 罗 俊 滕 蔓 樊 剑 鸣 鄂 巍 禹 斌 刘 力 张 改 平 利 用 技 术 对 河 南 省 某 规 模 化 猪 场 乙 脑 疑 似 病 例 的 种 猪 精 液 进 行 分 析 从 部 分 样 本 中 扩 增 出 与 流 行 性 乙 型 脑 炎 病 毒 基 因 和 基 因 具 有 高 度 同 源 性 的 预 期 产 物 在 日 龄 乳 鼠 脑 内 接 种 种 猪
所 属 团 岗 位 名 称 研 究 方 向 应 聘 条 件 具 有 肉 品 科 学 与 技 术 食 品 科 学 专 业 背 景, 熟 悉 畜 禽 屠 宰 副 产 物 加 工 领 域 科 学 发 展 前 沿, 在 海 外 取 得 博 士 学 位 或 有 3 年 以 上 国 外 博 士 后 科 研 工
中 国 农 业 科 学 院 农 产 品 加 工 研 究 所 2016 年 青 年 英 才 计 划 人 才 招 聘 岗 位 和 应 聘 条 件 所 属 团 岗 位 名 称 研 究 方 向 应 聘 条 件 熟 悉 粮 油 加 工 品 质 学 植 物 蛋 白 质 工 程 活 性 短 肽 与 多 糖 等 研 究 领 域, 在 海 外 获 得 博 士 学 位 或 获 得 博 油 料 加 工 与 品 粮 油 加
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国 内 各 期 货 交 易 所 关 于 合 约 限 仓 方 面 的 规 定 上 海 期 货 交 易 所 经 纪 会 员 非 经 纪 会 员 和 客 户 的 期 货 合 约 在 不 同 时 期 限 仓 的 具 体 比 例 和 数 额 如 下 : ( 单 位 : ) 合 约 挂 牌 至 交 割 月 前 第 二 月 的 最 后 一 个 交 易 日 交 割 月 前 第 一 月 交 割 月 份 某 一 期 货
收 入 支 出 项 目 2016 年 预 算 项 目 2016 年 预 算 预 算 01 表 单 位 : 万 元 ( 保 留 两 位 小 数 ) 一 公 共 财 政 预 算 拨 款 50.06 一 人 员 经 费 23.59 1 一 般 财 力 50.06 1 人 员 支 出 21.95 2 成 品
100.12 2016 年 龙 岩 市 部 门 预 算 表 报 送 日 期 : 年 月 日 单 位 负 责 人 签 章 : 财 务 负 责 人 签 章 : 制 表 人 签 章 : 收 入 支 出 项 目 2016 年 预 算 项 目 2016 年 预 算 预 算 01 表 单 位 : 万 元 ( 保 留 两 位 小 数 ) 一 公 共 财 政 预 算 拨 款 50.06 一 人 员 经 费 23.59
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梁 运 文 霍 震 刘 凯 本 文 利 用 奥 尔 多 中 心 的 调 查 数 据 从 三 个 方 面 对 我 国 城 乡 居 民 财 产 分 布 状 况 进 行 了 详 细 的 实 证 分 析 首 先 刻 画 了 我 国 城 乡 居 民 财 产 分 布 的 总 体 统 计 特 征 然 后 从 财 产 构 成 出 发 对 我 国 城 乡 居 民 财 产 分 布 进 行 了 结 构 分 解 最 后 通
修改版-操作手册.doc
职 称 信 息 系 统 升 级 指 南 须 使 用 IE9 及 其 以 上 版 本 浏 览 器 或 谷 歌 浏 览 器 登 录 www.njrs.gov.cn 南 京 市 职 称 ( 职 业 资 格 ) 工 作 领 导 小 组 办 公 室 2016 年 5 月 目 录 一 申 报 人 员 操 作 指 南...1 1.1 职 称 初 定 申 报...1 1.1.1 职 称 初 定 基 础 信 息 填
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美 声 演 唱 方 向 培 养 方 案 一 培 养 目 标 本 方 向 要 求 学 生 德 智 体 美 全 面 发 展, 培 养 能 在 文 艺 团 体 从 事 声 乐 演 唱 及 能 在 艺 术 院 校 从 事 本 方 向 教 学 的 高 级 门 人 才 二 培 养 规 格 本 方 向 学 生 应 系 统 掌 握 声 乐 演 唱 方 面 的 理 论 和 技 能, 具 备 较 高 的 声 乐 演 唱
全国建筑市场注册执业人员不良行为记录认定标准（试行）.doc
- 1 - - 2 - 附 件 全 国 建 筑 市 场 注 册 执 业 人 员 不 良 记 录 认 定 标 准 ( 试 行 ) 说 明 为 了 完 善 建 筑 市 场 注 册 执 业 人 员 诚 信 体 系 建 设, 规 范 执 业 和 市 场 秩 序, 依 据 相 关 法 律 法 规 和 部 门 规 章, 根 据 各 行 业 特 点, 我 部 制 订 了 全 国 建 筑 市 场 注 册 执 业 人
一 从 分 封 制 到 郡 县 制 一 从 打 虎 亭 汉 墓 说 起
县 乡 两 级 的 政 治 体 制 改 革 如 何 建 立 民 主 的 合 作 新 体 制 县 乡 人 大 运 行 机 制 研 究 课 题 组 引 言 一 从 分 封 制 到 郡 县 制 一 从 打 虎 亭 汉 墓 说 起 二 密 县 在 周 初 是 两 个 小 国 密 国 和 郐 国 三 密 县 的 第 一 任 县 令 卓 茂 四 明 清 时 代 的 密 县 二 从 集 中 的 动 员 体
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北 京 市 中 医 管 理 局 二 一 五 年 四 月 ... 1... 18 2015... 30 京 中 医 政 字 [2014]160 号 1 2 一 充 分 认 识 中 医 健 康 乡 村 建 设 工 作 的 重 要 意 义 二 建 立 健 全 工 作 保 障 机 制 2014 12 15 三 做 好 工 作 启 动 的 准 备 事 宜 1 2014 12 15 5-10 2014 12 15
(2015-2016-2)-0004186-04205-1 140242 信 号 与 系 统 Ⅰ 学 科 基 础 必 修 课 37 37 1 教 203 17 周 2016 年 06 月 13 日 (08:00-09:35) (2015-2016-2)-0004186-04205-1 141011
关 于 2015-2016 学 年 第 二 学 期 期 末 周 内 考 试 时 间 地 点 安 排 选 课 课 号 班 级 名 称 课 程 名 称 课 程 性 质 合 考 人 数 实 际 人 数 考 试 教 室 考 试 段 考 试 时 间 (2015-2016-2)-0006178-04247-1 130101 测 试 技 术 基 础 学 科 基 础 必 修 课 35 35 1 教 401 17 周
黄 金 原 油 总 持 仓 增 长, 同 比 增 幅 分 别 为 4.2% 和 4.1% 而 铜 白 银 以 及 玉 米 则 出 现 减 持, 减 持 同 比 减 少 分 别 为 9.4%,9.4% 以 及 6.5% 大 豆, 豆 粕 结 束 连 续 4 周 总 持 仓 量 增 长, 出 现 小 幅
小 麦 净 多 持 仓 增 加, 豆 油 豆 粕 净 多 持 仓 减 少 美 国 CFTC 持 仓 报 告 部 门 : 市 场 研 究 与 开 发 部 类 型 : 量 化 策 略 周 报 日 期 :212 年 5 月 7 日 电 话 :592-5678753 网 址 :www.jinyouqh.com 主 要 内 容 : 根 据 美 国 CFTC 公 布 的 数 据, 本 报 告 中 的 11 个
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附 件 1 国 际 中 药 专 业 高 级 技 术 职 称 评 审 条 件 及 报 名 材 料 一 系 列 ( 一 ) 中 1 高 级 专 科 ( 副 ) 高 级 专 科 ( 副 ) 1 取 得 中 专 科 职 称 后, 独 立 从 事 中 临 床 实 践 5 年 以 上 2 取 得 中 博 士 学 位 后, 临 床 实 践 2 年 以 上 3 取 得 中 硕 士 学 位 后, 临 床 实 践 7
名 称 生 命 科 学 学 院 083001 环 境 科 学 1 生 物 学 仅 接 收 院 内 调 剂, 初 试 分 数 满 足 我 院 生 物 学 复 试 最 低 分 数 线 生 命 科 学 学 院 071300 生 态 学 5 生 态 学 或 生 物 学 生 命 科 学 学 院 040102
华 中 师 范 大 学 2016 年 接 收 校 内 外 优 秀 硕 士 研 究 生 调 剂 信 息 表 名 称 经 济 与 工 商 管 理 学 院 020101 政 治 经 济 学 1 经 济 学 类 毕 业 学 校 与 报 考 学 校 不 低 于 我 校 办 学 层 次 经 济 与 工 商 管 理 学 院 020105 世 界 经 济 学 1 经 济 学 类 毕 业 学 校 与 报 考 学 校
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有 限 理 性 动 物 精 神 及 市 场 崩 溃 对 情 绪 波 动 与 交 易 行 为 的 实 验 研 究 林 树 俞 乔 资 本 市 场 的 经 验 表 明 市 场 参 与 主 体 投 资 者 的 情 绪 波 动 对 资 产 交 易 与 价 格 决 定 产 生 了 不 可 忽 视 的 影 响 但 是 现 有 文 献 尚 缺 乏 对 这 一 重 要 因 素 的 研 究 因 此 本 文 的 目 的
金 不 少 于 800 万 元, 净 资 产 不 少 于 960 万 元 ; (3) 近 五 年 独 立 承 担 过 单 项 合 同 额 不 少 于 1000 万 元 的 智 能 化 工 程 ( 设 计 或 施 工 或 设 计 施 工 一 体 ) 不 少 于 2 项 ; (4) 近 三 年 每 年
工 程 设 计 与 施 工 资 质 标 准 一 总 则 建 筑 智 能 化 工 程 设 计 与 施 工 资 质 标 准 ( 一 ) 为 了 加 强 对 从 事 建 筑 智 能 化 工 程 设 计 与 施 工 企 业 的 管 理, 维 护 建 筑 市 场 秩 序, 保 证 工 程 质 量 和 安 全, 促 进 行 业 健 康 发 展, 结 合 建 筑 智 能 化 工 程 的 特 点, 制 定 本 标
工 程 勘 察 资 质 标 准 根 据 建 设 工 程 勘 察 设 计 管 理 条 例 和 建 设 工 程 勘 察 设 计 资 质 管 理 规 定, 制 定 本 标 准 一 总 则 ( 一 ) 本 标 准 包 括 工 程 勘 察 相 应 专 业 类 型 主 要 专 业 技 术 人 员 配 备 技 术
住 房 和 城 乡 建 设 部 关 于 印 发 工 程 勘 察 资 质 标 准 的 通 知 建 市 [2013]9 号 各 省 自 治 区 住 房 和 城 乡 建 设 厅, 北 京 市 规 划 委, 天 津 上 海 市 建 设 交 通 委, 重 庆 市 城 乡 建 设 委, 新 疆 生 产 建 设 兵 团 建 设 局, 总 后 基 建 营 房 部 工 程 局, 国 务 院 有 关 部 门 建 设 司,
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上 证 与 修 正 方 法 一 ( 一 ) 计 算 公 式 1. 上 证 指 数 系 列 均 采 用 派 许 加 权 综 合 价 格 指 数 公 式 计 算 2. 上 证 180 指 数 上 证 50 指 数 等 以 成 份 股 的 调 整 股 本 数 为 权 数 进 行 加 权 计 算, 计 算 公 式 为 : 报 告 期 指 数 =( 报 告 期 样 本 股 的 调 整 市 值 / 基 期 )
2 任 务 目 标 任 务 实 施 学 一 学 1.1.1 安 全 用 电 1. 安 全 用 电 的 意 义 2. 人 体 触 电 的 基 本 知 识 1 2 1mA 10 30mA 50mA 100mA 750ms 40 100Hz
项 目 1 安 全 用 电 及 触 电 急 救 项 目 内 容 电 有 电 老 虎 之 称, 从 事 电 气 操 作 的 人 员 不 但 应 该 拥 有 一 定 的 操 作 技 能, 还 必 须 首 先 掌 握 进 行 电 气 作 业 时 的 人 身 安 全 电 气 消 防 与 触 电 急 救 常 识 本 项 目 的 主 要 内 容 有 : 安 全 用 电 常 识 节 约 用 电 的 意 义 和 措
中 国 农 业 大 学 硕 士 学 位 论 文 温 州 市 人 口 老 龄 化 现 状 及 对 策 研 究 姓 名 : 丁 海 英 申 请 学 位 级 别 : 硕 士 专 业 : 公 共 管 理 指 导 教 师 : 张 大 勇 20060501 温 州 市 人 口 老 龄 化 现 状 及 对 策 研 究 作
公 路 交 通 科 技 黄 文 元 王 旭 东 刘 瀚 飚 周 朝 毅 公 路 货 运 超 载 呈 现 愈 演 愈 烈 的 态 势 各 种 危 害 显 现 已 经 引 起 相 关 的 技 术 和 行 业 主 管 层 面 的 广 泛 关 注 建 立 在 充 分 统 计 数 据 上 的 定 量 危 害 分 析 一 直 非 常 欠 缺 使 得 公 路 基 础 设 施 建 设 和 维 护 与 交 通 现 状
评 委 : 徐 岩 宇 - 个 人 技 术 标 资 信 标 初 步 审 查 明 细 表 序 号 投 标 单 位 投 标 函 未 按 招 标 文 件 规 定 填 写 漏 填 或 内 容 填 写 错 误 的 ; 不 同 投 标 人 的 投 标 文 件 由 同 一 台 电 脑 或 同 一 家 投 标 单
评 委 : 徐 岩 宇 - 个 人 清 标 评 审 明 细 表 评 审 因 素 序 号 投 标 单 位 清 标 评 审 1 深 圳 市 创 捷 科 技 有 限 合 格 2 四 川 川 大 智 胜 软 件 股 份 有 限 合 格 3 北 京 航 天 长 峰 科 技 工 业 集 团 有 限 公 司 合 格 4 深 圳 中 兴 力 维 技 术 有 限 合 格 5 深 圳 键 桥 通 讯 技 术 股 份 有
珠江钢琴股东大会
证 券 代 码 :002678 证 券 简 称 : 珠 江 钢 琴 公 告 编 号 :2015-038 广 州 珠 江 钢 琴 集 团 股 份 有 限 公 司 2015 年 年 度 股 东 大 会 决 议 公 告 本 公 司 及 董 事 会 全 体 成 员 保 证 信 息 披 露 的 内 容 真 实 准 确 完 整, 没 有 虚 假 记 载 误 导 性 陈 述 或 重 大 遗 漏 特 别 提 示 :
书面申请
2016 年 度 滨 州 市 地 方 史 志 办 公 室 部 门 预 算 目 录 第 一 部 分 部 门 概 况 一 主 要 职 能 二 部 门 预 算 单 位 构 成 第 二 部 分 2016 年 部 门 预 算 表 一 2016 年 收 支 预 算 总 表 ( 功 能 科 目 分 类 ) 二 2016 年 收 支 预 算 总 表 ( 经 济 科 目 分 类 ) 三 2016 年 收 入 预 算
名 称 依 据 使 主 体 5 对 煤 矿 注 册 安 全 工 程 师 注 册 执 业 活 动 的 监 督 规 章 注 册 安 全 工 程 师 管 理 规 定 第 五 条 国 家 安 全 生 产 监 督 管 理 总 局 ( 以 下 简 称 安 全 监 管 总 局 ) 对 全 国 注 册 安 全 工
察 局 权 力 清 单 序 名 称 依 据 使 主 体 1 对 煤 矿 安 全 生 产 工 作 的 监 督 法 律 1. 中 华 人 民 共 和 国 安 全 生 产 法 第 五 十 九 条 县 级 以 上 地 方 各 级 人 民 府 应 当 根 据 本 区 域 内 的 安 全 生 产 状 况, 组 织 有 关 部 门 按 照 职 责 分 工, 对 本 区 域 内 容 易 发 生 重 大 生 产 安
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工 业 品 专 刊 浙 江 出 入 境 检 验 检 疫 局 政 策 研 究 室 (WTO 研 究 室 ) 2010 年 05 月 27 日 目 录 工 作 动 态 浙 江 检 验 检 疫 局 专 家 参 加 欧 盟 洗 衣 机 洗 碗 机 能 效 及 生 态 设 计 通 报 评 议 会 1 浙 江 检 验 检 疫 局 举 办 出 口 玩 具 检 验 监 管 工 作 研 讨 会 2 台 州 出 口 鞋
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中 国 应 对 气 候 变 化 的 政 策 与 行 动 2015 年 度 报 告 国 家 发 展 和 改 革 委 员 会 二 〇 一 五 年 十 一 月 100% 再 生 纸 资 源 目 录 前 言... 1 一 减 缓 气 候 变 化... 3 ( 一 ) 调 整 产 业 结 构 / 3 ( 二 ) 节 能 与 提 高 能 效 / 5 ( 三 ) 优 化 能 源 结 构 / 10 ( 四 ) 控
三武一宗灭佛研究
四 川 大 学 博 士 学 位 论 文 三 武 一 宗 灭 佛 研 究 姓 名 : 张 箭 申 请 学 位 级 别 : 博 士 专 业 : 中 国 古 代 史 指 导 教 师 : 杨 耀 坤 20020101 三
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第 2 期 ( 总 第 13 期 ) 浙 江 出 入 境 检 验 检 疫 局 政 策 研 究 室 (WTO 研 究 室 ) 2010 年 01 月 22 日 目 录 工 作 动 态 帮 扶 企 业 应 对 壁 垒 嘉 兴 对 美 出 口 茶 叶 实 现 大 幅 增 长 1 早 部 署 建 体 系 积 极 应 对 韩 国 对 进 口 水 产 品 的 特 别 检 查 计 划 2 温 州 检 验 检 疫
第 卷 第 辑 高 明 华 蔡 卫 星 曾 诚 股 权 结 构 与 信 息 披 露 质 量 来 自 证 券 分 析 师 盈 余 预 测 特 征 的 证 据!!
第 卷 第 辑 年 月 产 业 经 济 评 论 高 明 华 蔡 卫 星 曾 诚 本 文 利 用 年 中 国 股 上 市 公 司 的 相 关 数 据 使 用 证 券 分 析 师 盈 余 预 测 特 征 作 为 信 息 披 露 质 量 的 代 理 变 量 从 股 权 集 中 和 股 权 制 衡 的 角 度 探 讨 了 股 权 结 构 与 信 息 披 露 质 量 之 间 的 关 系 我 们 的 研 究 发
,2003. 11 (CIP) /. - : ISBN 7-5364 - 5381-7... -.R657.1 CIP (2003) 102797 3 61 0012 880mm1230m m 1/ 32 10. 5 242 1 2003 11 2003 11 1-2 000 35.00 IS BN
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第 期 马 海 燕 等 臭 氧 水 和 超 声 波 协 同 作 用 在 速 冻 西 兰 花 中 的 应 用 研 究 材 料 与 方 法 臭 氧 水 的 制 取 臭 氧 水 处 理 超 声 波 处 理 超 声 波 和 臭 氧 水 协 同 处 理 对 照 处 理 邻 苯 二 胺 分 光 光 度 法 测
第 卷 第 期 年 月 食 品 与 生 物 技 术 学 报 臭 氧 水 和 超 声 波 协 同 作 用 在 速 冻 西 兰 花 中 的 应 用 研 究 马 海 燕 张 慜 孙 金 才 食 品 科 学 与 技 术 国 家 重 点 实 验 室 江 南 大 学 江 苏 无 锡 海 通 食 品 集 团 股 份 有 限 公 司 浙 江 慈 溪 由 于 速 冻 蔬 菜 加 工 过 程 中 的 热 烫 处 理 对
测 谱 学 基 础 宽 波 段 遥 感
燕 守 勋 武 晓 波 周 朝 宪 刘 朝 晖 庄 永 成 曹 春 香 魏 欣 欣 于 彩 虹 肖 春 生 中 国 科 学 院 遥 感 应 用 研 究 所 北 京 有 色 金 属 矿 产 地 质 调 查 中 心 北 京 青 海 西 部 资 源 公 司 西 宁 青 海 青 海 省 地 质 调 查 院 西 宁 青 海 根 据 年 出 版 的 专 辑 近 年 来 发 表 的 相 关 文 献 以 及 研 究
股票简称：利尔化学 股票代码：002258 公告编号：2008-
股 票 简 称 : 利 尔 化 学 股 票 代 码 :002258 公 告 编 号 :2016-021 利 尔 化 学 股 份 有 限 公 司 关 于 会 计 估 计 变 更 的 公 告 本 公 司 及 董 事 会 全 体 成 员 保 证 信 息 披 露 内 容 的 真 实 准 确 和 完 整, 没 有 虚 假 记 载 误 导 性 陈 述 或 重 大 遗 漏 2016 年 2 月 25 日, 利 尔
关于修订《沪市股票上网发行资金申购
关 于 修 订 沪 市 股 票 上 网 发 行 资 金 申 购 实 施 办 法 的 通 知 各 有 关 单 位 : 沪 市 股 票 上 网 发 行 资 金 申 购 实 施 办 法 ( 修 订 稿 ) ( 见 附 件 ) 已 经 中 国 证 券 监 督 管 理 委 员 会 批 准, 现 将 修 订 所 涉 主 要 内 容 公 布 如 下 一 第 二 条 ( 二 ) 申 购 单 位 及 上 限 修 改
证券代码：000066 证券简称：长城电脑 公告编号：2014-000
证 券 代 码 :000066 证 券 简 称 : 长 城 电 脑 公 告 编 号 :2016-092 中 国 长 城 计 算 机 深 圳 股 份 有 限 公 司 2016 年 度 第 三 次 临 时 股 东 大 会 决 议 公 告 本 公 司 及 其 董 事 会 全 体 成 员 保 证 信 息 披 露 内 容 的 真 实 准 确 完 整, 没 有 虚 假 记 载 误 导 性 陈 述 或 重 大 遗
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