慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)封面

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3 本 指 南 为 规 范 慢 性 乙 型 肝 炎 (CHB) 的 预 防 诊 断 和 抗 病 毒 治 疗 而 制 订, 涉 及 CHB 其 他 治 疗 策 略 和 方 法 请 参 阅 相 关 的 指 南 和 共 识 中 华 医 学 会 肝 病 学 分 会 和 感 染 病 学 分 会 于 2005 年 组 织 国 内 有 关 专 家 制 订 了 慢 性 乙 型 肝 炎 防 治 指 南 ( 第 1 版 ), 并 于 2010 年 第 1 次 修 订 近 5 年 来, 国 内 外 有 关 CHB 的 基 础 和 临 床 研 究 取 得 很 大 进 展, 为 此 我 们 对 本 指 南 再 次 修 订 本 指 南 旨 在 帮 助 临 床 医 生 在 CHB 诊 断 预 防 和 抗 病 毒 治 疗 中 做 出 合 理 决 策, 但 不 是 强 制 性 标 准, 也 不 可 能 涵 盖 或 解 决 CHB 诊 治 及 管 理 中 的 所 有 问 题 因 此, 临 床 医 生 在 面 对 某 一 患 者 时, 应 在 充 分 了 解 有 关 本 病 的 最 佳 临 床 证 据 认 真 考 虑 患 者 具 体 病 情 及 其 意 愿 的 基 础 上, 根 据 自 己 的 专 业 知 识 临 床 经 验 和 可 利 用 的 医 疗 资 源, 制 订 全 面 合 理 的 诊 疗 方 案 我 们 将 根 据 国 内 外 的 有 关 进 展, 继 续 对 本 指 南 进 行 不 断 更 新 和 完 善 本 指 南 中 的 证 据 等 级 分 为 A B 和 C 三 个 级 别, 推 荐 等 级 分 为 1 和 2 两 个 级 别 ( 表 1, 根 据 GRADE 分 级 修 订 ) 表 1 推 荐 意 见 的 证 据 等 级 和 推 荐 等 级 级 别 详 细 说 明 证 据 级 别 A 高 质 量 进 一 步 研 究 不 大 可 能 改 变 对 该 疗 效 评 估 结 果 的 信 心 B 中 等 质 量 进 一 步 研 究 有 可 能 对 该 疗 效 评 估 结 果 的 信 心 产 生 重 要 影 响 C 低 质 量 进 一 步 研 究 很 有 可 能 影 响 该 疗 效 评 估 结 果, 且 该 评 估 结 果 很 可 能 改 变 推 荐 等 级 1 强 推 荐 2 弱 推 荐 充 分 考 虑 到 了 证 据 的 质 量 患 者 可 能 的 预 后 情 况 及 治 疗 成 本 而 最 终 得 出 证 据 价 值 参 差 不 齐, 推 荐 意 见 存 在 不 确 定 性, 或 推 荐 的 治 疗 意 见 可 能 会 有 较 高 的 成 本 疗 效 比 等, 更 倾 向 于 较 低 等 级 的 推 荐 一 术 语 慢 性 HBV 感 染 (chronic HBV infection) HBsAg 和 ( 或 )HBV DNA 阳 性 6 个 月 以 上 慢 性 乙 型 肝 炎 (chronic hepatitis B, CHB) 由 乙 型 肝 炎 病 毒 持 续 感 染 引 起 的 肝 脏 慢 性 炎 症 性 疾 病 可 分 为 HBeAg 阳 性 CHB 和 HBeAg 阴 性 CHB HBeAg 阳 性 慢 性 乙 型 肝 炎 (HBeAg positive chronic hepatitis B) 血 清 HBsAg 阳 性 HBeAg 阳 性 HBV DNA 阳 性,ALT 持 续 或 反 复 升 高, 或 肝 组 织 学 检 查 有 肝 炎 病 变 1 / 37

4 HBeAg 阴 性 慢 性 乙 型 肝 炎 (HBeAg negative chronic hepatitis B) 血 清 HBsAg 阳 性,HBeAg 阴 性,HBV DNA 阳 性,ALT 持 续 或 反 复 升 高, 或 肝 组 织 学 检 查 有 肝 炎 病 变 非 活 动 性 HBsAg 携 带 者 (inactive HBsAg carrier) 血 清 HBsAg 阳 性,HBeAg 阴 性,HBV DNA 低 于 检 测 下 限,1 年 内 连 续 随 访 3 次 以 上, 每 次 至 少 间 隔 3 个 月,ALT 均 在 正 常 范 围 肝 组 织 学 检 查 显 示 : 组 织 学 活 动 指 数 (HAI) 评 分 < 4 分 或 根 据 其 他 的 半 定 量 计 分 系 统 判 定 病 变 轻 微 乙 型 肝 炎 康 复 (resolved hepatitis B) 既 往 有 急 性 或 CHB 病 史,HBsAg 阴 性, 抗 HBs 性 或 阴 性, 抗 -HBc 阳 性,HBV DNA 低 于 检 测 下 限,ALT 在 正 常 范 围 慢 性 乙 型 肝 炎 急 性 发 作 (acute exacerbation or flare of hepatitis B) 排 除 其 他 肝 损 伤 因 素 后 ALT 升 高 至 正 常 值 上 限 (ULN)10 倍 以 上 乙 型 肝 炎 再 活 动 (reactivation of hepatitis B) 在 HBV DNA 持 续 稳 定 的 患 者,HBV DNA 升 高 2 log 10 IU/mL, 或 基 线 HBV DNA 阴 性 者 由 阴 性 转 为 阳 性 且 100 IU/mL, 缺 乏 基 线 HBV DNA 者 HBV DNA IU/mL 往 往 再 次 出 现 肝 脏 炎 症 坏 死,ALT 升 高 常 常 发 生 于 非 活 动 性 HBsAg 携 带 者 或 乙 型 肝 炎 康 复 者 中, 特 别 是 在 接 受 免 疫 抑 制 治 疗 或 化 疗 时 HBeAg 阴 转 (HBeAg clearance) 既 往 HBeAg 阳 性 的 患 者 HBeAg 消 失 HBeAg 血 清 学 转 换 (HBeAg seroconversion) 既 往 HBeAg 阳 性 的 患 者 HBeAg 阴 转, 出 现 抗 -HBe HBeAg 逆 转 (HBeAg reversion) 既 往 HBeAg 阴 性 抗 -HBe 阳 性 的 患 者 再 次 出 现 HBeAg 组 织 学 应 答 (histological response) 肝 脏 组 织 学 炎 症 坏 死 降 低 2 分, 且 无 肝 纤 维 化 评 分 的 增 高 ; 或 按 Metavir 评 分, 肝 纤 维 化 评 分 降 低 1 分 完 全 应 答 (complete response) 持 续 病 毒 学 应 答 且 HBsAg 阴 转 或 伴 有 抗 -HBs 阳 转 临 床 治 愈 (clinical cure): 持 续 病 毒 学 应 答 且 HBsAg 阴 转 或 伴 有 抗 -HBs 阳 转 ALT 正 常 肝 组 织 病 变 轻 微 或 无 病 变 原 发 性 无 应 答 (primary nonresponse)- 核 苷 ( 酸 ) 类 药 物 (nucleos(t)ide analogs, NAs) 治 疗 依 从 性 良 好 的 患 者, 治 疗 12 周 时 HBV DNA 较 基 线 下 降 幅 度 <1 log 10 IU/mL 或 24 周 时 HBV DNA 较 基 线 下 降 幅 度 <2 log 10 IU/mL 应 答 不 佳 或 部 分 病 毒 学 应 答 (suboptimal or partial virological response)-nas 抗 病 毒 治 疗 中 依 从 性 良 好 的 患 者, 治 疗 24 周 时 HBV DNA 较 基 线 下 降 幅 度 >2 log 10 IU/mL, 但 仍 然 可 以 检 测 到 病 毒 学 应 答 (virological response) 治 疗 过 程 中, 血 清 HBV DNA 低 于 检 测 下 限 病 毒 学 突 破 (virological breakthrough) NAs 治 疗 依 从 性 良 好 的 患 者, 在 未 更 改 治 疗 的 情 况 下,HBV DNA 水 平 比 治 疗 中 最 低 点 上 升 1 个 log 值, 或 一 度 转 阴 后 又 转 为 阳 性, 并 在 1 个 月 后 以 相 同 试 剂 重 复 检 测 加 以 确 定, 可 有 或 无 ALT 升 高 病 毒 学 复 发 (viral relapse)- 获 得 病 毒 学 应 答 的 患 者 停 药 后, 间 隔 1 个 月 两 次 检 测 HBV DNA 均 >2 000 IU/mL 临 床 复 发 (clinical relapse)- 病 毒 学 复 发 并 且 ALT>2 ULN, 但 应 排 除 其 他 因 素 引 起 的 ALT 增 高 2 / 37

5 持 续 病 毒 学 应 答 (sustained off-treatment virological response)- 停 止 治 疗 后 血 清 HBV DNA 持 续 低 于 检 测 下 限 耐 药 (drug resistance) 检 测 到 和 NAs 相 关 的 HBV 耐 药 基 因 突 变, 称 为 基 因 型 耐 药 (genotypic resistance) 体 外 实 验 显 示 抗 病 毒 药 物 敏 感 性 降 低 并 和 基 因 耐 药 相 关, 称 为 表 型 耐 药 (phenotypic resistance) 针 对 一 种 抗 病 毒 药 物 出 现 的 耐 药 突 变 对 另 外 一 种 或 几 种 抗 病 毒 药 物 也 出 现 耐 药, 称 为 交 叉 耐 药 (cross resistance) 至 少 对 两 种 不 同 类 别 的 NAs 耐 药, 称 为 多 药 耐 药 (multidrug resistance) 二 流 行 病 学 和 预 防 ( 一 ) 流 行 病 学 HBV 感 染 呈 世 界 性 流 行, 但 不 同 地 区 HBV 感 染 的 流 行 强 度 差 异 很 大 据 世 界 卫 生 组 织 报 道, 全 球 约 20 亿 人 曾 感 染 HBV, 其 中 2.4 亿 人 为 慢 性 HBV 感 染 者 1, 每 年 约 有 65 万 人 死 于 HBV 感 染 所 致 的 肝 功 能 衰 竭 肝 硬 化 和 肝 细 胞 癌 (HCC) 2 全 球 肝 硬 化 和 HCC 患 者 中, 由 HBV 感 染 引 起 的 比 例 分 别 为 30% 和 45% 2, 3 我 国 肝 硬 化 和 HCC 患 者 中, 由 HBV 感 染 引 起 的 比 例 分 别 为 60% 和 80% 4 由 于 乙 型 肝 炎 疫 苗 免 疫 普 及, 急 性 HBV 感 染 明 显 减 少, 以 及 感 染 HBV 人 口 的 老 龄 化, 再 加 上 抗 病 毒 药 物 的 广 泛 应 用, 近 年 HBeAg 阴 性 CHB 患 者 的 比 例 有 所 上 升 年 全 国 乙 型 肝 炎 血 清 流 行 病 学 调 查 表 明, 我 国 1~59 岁 一 般 人 群 HBsAg 携 带 率 为 7.18% 6, 7 据 此 推 算, 我 国 有 慢 性 HBV 感 染 者 约 9300 万 人, 其 中 CHB 患 者 约 2000 万 例 年 中 国 疾 病 控 制 中 心 (CDC) 对 全 国 1~29 岁 人 群 乙 型 肝 炎 血 清 流 行 病 学 调 查 结 果 显 示,1~4 岁 5~14 岁 和 15~29 岁 人 群 HBsAg 检 出 率 分 别 为 0.32% 0.94% 和 4.38% HBV 主 要 经 血 ( 如 不 安 全 注 射 等 ) 母 婴 及 性 接 触 传 播 9 由 于 对 献 血 员 实 施 了 严 格 的 HBsAg 和 HBV DNA 筛 查, 经 输 血 或 血 液 制 品 引 起 的 HBV 感 染 已 较 少 发 生 ; 经 破 损 的 皮 肤 或 黏 膜 传 播 主 要 是 由 于 使 用 未 经 严 格 消 毒 的 医 疗 器 械 侵 入 性 诊 疗 操 作 不 安 全 注 射 特 别 是 注 射 毒 品 等 ; 其 他 如 修 足 纹 身 扎 耳 环 孔 医 务 人 员 工 作 中 的 意 外 暴 露 共 用 剃 须 刀 和 牙 刷 等 也 可 传 播 10 母 婴 传 播 主 要 发 生 在 围 生 期, 大 多 在 分 娩 时 接 触 HBV 阳 性 母 亲 的 血 液 和 体 液 随 着 乙 型 肝 炎 疫 苗 联 合 乙 型 肝 炎 免 疫 球 蛋 白 (HBIG) 的 应 用, 母 婴 传 播 已 明 显 减 少 10 与 HBV 阳 性 者 发 生 无 防 护 的 性 接 触, 特 别 是 有 多 个 性 伴 侣 者, 其 感 染 HBV 的 危 险 性 增 高 HBV 不 经 呼 吸 道 和 消 化 道 传 播, 因 此, 日 常 学 习 工 作 或 生 活 接 触, 如 同 一 办 公 室 工 作 ( 包 括 共 用 计 算 机 等 办 公 用 品 ) 握 手 拥 抱 同 住 一 宿 舍 同 一 餐 厅 用 餐 和 共 用 厕 所 等 无 血 液 暴 露 的 接 触 不 会 传 染 HBV 流 行 病 学 和 实 验 研 究 未 发 现 HBV 能 经 吸 血 昆 虫 ( 蚊 和 臭 虫 等 ) 传 播 9 ( 二 ) 预 防 1. 乙 型 肝 炎 疫 苗 预 防 接 种 乙 型 肝 炎 疫 苗 是 预 防 HBV 感 染 最 有 效 的 方 法 乙 型 肝 炎 疫 苗 的 接 种 对 象 主 要 是 新 生 儿 11, 其 次 为 婴 幼 儿,15 岁 以 下 未 免 疫 人 群 和 高 危 人 群 ( 如 医 务 人 员 经 常 接 触 血 液 的 人 员 托 幼 机 构 工 作 人 员 接 受 器 官 移 植 患 者 经 常 接 受 输 血 或 血 液 制 品 者 免 疫 功 能 低 下 者 HBsAg 阳 性 者 的 家 庭 成 员 男 男 同 性 性 行 为 有 多 个 性 伴 侣 者 和 静 脉 内 注 射 毒 品 者 等 ) 3 / 37

6 乙 型 肝 炎 疫 苗 全 程 需 接 种 3 针, 按 照 0 1 和 6 个 月 程 序, 即 接 种 第 1 针 疫 苗 后, 在 1 个 月 和 6 个 月 时 注 射 第 2 和 第 3 针 疫 苗 新 生 儿 接 种 第 一 针 乙 型 肝 炎 疫 苗 要 求 在 出 生 后 24 h 内, 越 早 越 好 接 种 部 位 新 生 儿 为 臀 前 部 外 侧 肌 肉 内 或 上 臂 三 角 肌 肌 内 注 射, 儿 童 和 成 人 为 上 臂 三 角 肌 中 部 肌 内 注 射 单 用 乙 型 肝 炎 疫 苗 阻 断 母 婴 传 播 的 阻 断 率 为 87.8% 12 对 HBsAg 阳 性 母 亲 所 生 新 生 儿, 应 在 出 生 后 24 h 内 尽 早 ( 最 好 在 出 生 后 12 h) 注 射 HBIG, 剂 量 应 100 IU, 同 时 在 不 同 部 位 接 种 10 μg 重 组 酵 母 乙 型 肝 炎 疫 苗, 在 1 个 月 和 6 个 月 时 分 别 接 种 第 2 和 第 3 针 乙 型 肝 炎 疫 苗, 可 显 著 提 高 阻 断 母 婴 传 播 的 效 果 新 生 儿 在 出 生 12 h 内 注 射 HBIG 和 乙 型 肝 炎 疫 苗 后, 可 接 受 HBsAg 阳 性 母 亲 的 哺 乳 10 13,14 HBV DNA 水 平 是 影 响 HBV 母 婴 传 播 的 最 关 键 因 素 13 HBV DNA 水 平 较 高 (>10 6 IU/mL) 母 亲 的 新 生 儿 更 易 发 生 母 婴 传 播 近 年 有 研 究 显 示, 对 这 部 分 母 亲 在 妊 娠 中 后 期 应 用 抗 病 毒 药 物, 可 使 孕 妇 产 前 血 清 中 HBV DNA 水 平 降 低, 提 高 新 生 儿 的 母 婴 阻 断 成 功 率 具 体 请 参 见 特 殊 人 群 抗 病 毒 治 疗 - 妊 娠 相 关 情 况 处 理 对 HBsAg 阴 性 母 亲 所 生 新 生 儿 可 用 10μg 重 组 酵 母 乙 型 肝 炎 疫 苗 免 疫 ; 对 新 生 儿 时 期 未 接 种 乙 型 肝 炎 疫 苗 的 儿 童 应 进 行 补 种, 剂 量 为 10μg 重 组 酵 母 乙 型 肝 炎 疫 苗 或 20μg 仓 鼠 卵 巢 细 胞 (Chinese hamster ovary, CHO) 重 组 乙 型 肝 炎 疫 苗 ; 对 成 人 建 议 接 种 3 针 20μg 重 组 酵 母 乙 型 肝 炎 疫 苗 或 20μg CHO 重 组 乙 型 肝 炎 疫 苗 对 免 疫 功 能 低 下 或 无 应 答 者, 应 增 加 疫 苗 的 接 种 剂 量 ( 如 60μg) 和 针 次 ; 对 3 针 免 疫 程 序 无 应 答 者 可 再 接 种 1 针 60μg 或 3 针 20μg 重 组 酵 母 乙 型 肝 炎 疫 苗, 并 于 第 2 次 接 种 乙 型 肝 炎 疫 苗 后 1~2 个 月 检 测 血 清 中 抗 -HBs, 如 仍 无 应 答, 可 再 接 种 1 针 60μg 重 组 酵 母 乙 型 肝 炎 疫 苗 接 种 乙 型 肝 炎 疫 苗 后 有 抗 体 应 答 者 的 保 护 效 果 一 般 至 少 可 持 续 12 年 18, 因 此, 一 般 人 群 不 需 要 进 行 抗 -HBs 监 测 或 加 强 免 疫 但 对 高 危 人 群 可 进 行 抗 -HBs 监 测, 如 抗 -HBs<10 miu/ml, 可 给 予 加 强 免 疫 2. 意 外 暴 露 后 预 防 当 有 破 损 的 皮 肤 或 黏 膜 意 外 暴 露 HBV 感 染 者 的 血 液 和 体 液 后, 可 按 照 以 下 方 法 处 理 : 1. 血 清 学 检 测 : 应 立 即 检 测 HBV DNA HBsAg 抗 -HBs HBeAg 抗 -HBe 抗 -HBc 和 肝 功 能, 酌 情 在 3 个 月 和 6 个 月 内 复 查 2. 主 动 和 被 动 免 疫 : 如 已 接 种 过 乙 型 肝 炎 疫 苗, 且 已 知 抗 -HBs 阳 性 者, 可 不 进 行 特 殊 处 理 如 未 接 种 过 乙 型 肝 炎 疫 苗, 或 虽 接 种 过 乙 型 肝 炎 疫 苗, 但 抗 -HBs <10 miu/l 或 抗 -HBs 水 平 不 详 者, 应 立 即 注 射 HBIG 200~400 IU, 并 同 时 在 不 同 部 位 接 种 1 针 乙 型 肝 炎 疫 苗 (20µg), 于 1 个 月 和 6 个 月 后 分 别 接 种 第 2 和 第 3 针 乙 型 肝 炎 疫 苗 ( 各 20 µg) 3. 对 患 者 和 携 带 者 的 管 理 对 已 经 确 定 的 HBsAg 阳 性 者, 应 按 规 定 向 当 地 疾 病 预 防 控 制 中 心 报 告, 并 建 议 对 患 者 的 家 庭 成 员 进 行 血 清 HBsAg 抗 -HBc 和 抗 -HBs 检 测, 并 对 其 中 的 易 感 者 ( 该 三 种 标 志 物 均 阴 性 者 ) 接 种 乙 型 肝 炎 疫 苗 乙 型 肝 炎 患 者 和 HBV 携 带 者 的 传 染 性 高 低 主 要 取 决 于 血 液 中 HBV DNA 水 平, 与 血 清 ALT AST 或 胆 红 素 水 平 无 关 对 乙 型 肝 炎 患 者 和 携 带 者 的 随 访 见 本 指 南 患 者 的 随 访 管 理 对 慢 性 HBV 感 染 者 及 非 活 动 性 HBsAg 携 带 者, 除 不 能 捐 献 血 液 组 织 器 官 及 从 事 国 家 明 文 规 定 的 职 19 4 / 37

7 业 或 工 种 外, 可 照 常 工 作 和 学 习, 但 应 定 期 进 行 医 学 随 访 4. 切 断 传 播 途 径 大 力 推 广 安 全 注 射 ( 包 括 针 灸 的 针 具 ), 并 严 格 遵 循 医 院 感 染 管 理 中 的 预 防 原 则 服 务 行 业 所 用 的 理 发 刮 脸 修 脚 穿 刺 和 文 身 等 器 具 也 应 严 格 消 毒 注 意 个 人 卫 生, 杜 绝 共 用 剃 须 刀 和 牙 具 等 用 品 若 性 伴 侣 为 HBsAg 阳 性 者, 应 接 种 乙 型 肝 炎 疫 苗 或 采 用 安 全 套 ; 在 性 伙 伴 健 康 状 况 不 明 的 情 况 下, 一 定 要 使 用 安 全 套, 以 预 防 乙 型 肝 炎 及 其 他 血 源 性 或 性 传 播 疾 病 对 HBsAg 阳 性 的 孕 妇, 应 避 免 羊 膜 腔 穿 刺, 保 证 胎 盘 的 完 整 性, 尽 量 减 少 新 生 儿 暴 露 于 母 血 的 机 会 推 荐 意 见 1: 对 HBsAg 阳 性 母 亲 的 新 生 儿, 应 在 出 生 后 24 h 内 尽 早 ( 最 好 在 出 生 后 12 h 内 ) 注 射 HBIG, 剂 量 应 100 IU, 同 时 在 不 同 部 位 接 种 10 μg 重 组 酵 母 乙 型 肝 炎 疫 苗, 在 1 个 月 和 6 个 月 时 分 别 接 种 第 2 和 第 3 针 乙 型 肝 炎 疫 苗, 可 显 著 提 高 阻 断 母 婴 传 播 的 效 果 (A1) 推 荐 意 见 2: 对 新 生 儿 时 期 未 接 种 乙 型 肝 炎 疫 苗 的 儿 童 应 进 行 补 种, 剂 量 为 10μg 重 组 酵 母 或 20μg CHO 重 组 乙 型 肝 炎 疫 苗 (A1) 推 荐 意 见 3: 新 生 儿 在 出 生 12 h 内 注 射 HBIG 和 乙 型 肝 炎 疫 苗 后, 可 接 受 HBsAg 阳 性 母 亲 的 哺 乳 (B1) 推 荐 意 见 4: 对 免 疫 功 能 低 下 或 无 应 答 者, 应 增 加 疫 苗 的 接 种 剂 量 ( 如 60μg) 和 针 次 ; 对 3 针 免 疫 程 序 无 应 答 者 可 再 接 种 1 针 60μg 或 3 针 20μg 重 组 酵 母 乙 型 肝 炎 疫 苗, 并 于 第 2 次 接 种 乙 型 肝 炎 疫 苗 后 1~2 个 月 检 测 血 清 中 抗 -HBs, 如 仍 无 应 答, 可 再 接 种 1 针 60μg 重 组 酵 母 乙 型 肝 炎 疫 苗 (A1) 三 病 原 学 HBV 属 嗜 肝 DNA 病 毒 科 (hepadnaviridae), 基 因 组 长 约 3.2kb, 为 部 分 双 链 环 状 DNA 其 基 因 组 编 码 HBsAg HBcAg HBeAg 病 毒 多 聚 酶 和 HBx 蛋 白 HBV 的 抵 抗 力 较 强, 但 h 煮 沸 10min 或 高 压 蒸 气 均 可 灭 活 HBV 环 氧 乙 烷 戊 二 醛 过 氧 乙 酸 和 碘 伏 对 HBV 也 有 较 好 的 灭 活 效 果 近 来 研 究 发 现, 肝 细 胞 膜 上 的 钠 离 子 - 牛 磺 胆 酸 - 协 同 转 运 蛋 白 (sodium taurocholate cotransporting polypeptide, NTCP) 是 HBV 感 染 所 需 的 细 胞 膜 受 体 20 当 HBV 侵 入 肝 细 胞 后, 部 分 双 链 环 状 HBV DNA 在 细 胞 核 内 以 负 链 DNA 为 模 板 延 长 正 链 以 修 补 正 链 中 的 裂 隙 区, 形 成 共 价 闭 合 环 状 DNA (cccdna); 然 后 以 cccdna 为 模 板, 转 录 成 几 种 不 同 长 度 的 mrna, 分 别 作 为 前 基 因 组 RNA 并 编 码 HBV 的 各 种 抗 原 cccdna 半 寿 ( 衰 ) 期 较 长, 难 以 从 体 内 彻 底 清 除, 对 慢 性 感 染 起 重 要 作 用 HBV 至 少 有 9 个 基 因 型 (A~J) 21, 我 国 以 B 型 和 C 型 为 主 HBV 基 因 型 与 疾 病 进 展 和 干 扰 素 (IFN) 治 疗 应 答 有 关, 与 C 基 因 型 感 染 者 相 比,B 基 因 型 感 染 者 较 少 进 展 为 慢 性 肝 炎 肝 硬 化 和 HCC HBeAg 阳 性 患 者 对 IFN-α 治 疗 的 应 答 率,B 基 因 型 高 于 C 基 因 型,A 基 因 型 高 于 D 基 因 型 病 毒 准 种 可 能 在 HBeAg 血 清 学 转 换 免 疫 清 除 以 及 抗 病 毒 治 疗 应 答 中 具 有 重 要 意 义 四 自 然 史 及 发 病 机 制 ( 一 ) 自 然 史 HBV 感 染 的 自 然 史 取 决 于 病 毒 宿 主 和 环 境 之 间 的 相 互 作 用 HBV 感 染 时 的 年 龄 是 影 响 慢 性 化 的 最 5 / 37

8 主 要 因 素 在 围 生 期 和 婴 幼 儿 时 期 感 染 HBV 者 中, 分 别 有 90% 和 25%~30% 将 发 展 成 慢 性 感 染, 而 5 岁 以 后 感 染 者 仅 有 5%~10% 发 展 为 慢 性 感 染 28 我 国 HBV 感 染 者 多 为 围 产 期 或 婴 幼 儿 时 期 感 染 婴 幼 儿 期 HBV 感 染 的 自 然 史 一 般 可 人 为 划 分 为 4 个 期, 即 免 疫 耐 受 期 免 疫 清 除 期 非 活 动 或 低 ( 非 ) 复 制 期 和 再 活 动 期 29 免 疫 耐 受 期 : 血 清 HBsAg 和 HBeAg 阳 性,HBV DNA 水 平 高 ( 通 常 > IU/mL), ALT 正 常, 肝 组 织 学 无 明 显 异 常 或 轻 度 炎 症 坏 死, 无 或 仅 有 缓 慢 肝 纤 维 化 的 进 展 免 疫 清 除 期 : 血 清 HBV DNA 水 平 >2 000 IU/mL,ALT 持 续 或 间 歇 升 高, 肝 组 织 学 中 度 或 严 重 炎 症 坏 死, 肝 纤 维 化 可 快 速 进 展, 部 分 可 发 展 为 肝 硬 化 和 肝 功 能 衰 竭 低 ( 非 ) 复 制 期 : 血 清 HBeAg 阴 性 抗 -HBe 阳 性,HBV DNA 水 平 低 或 检 测 不 到 (<2 000 IU/mL), ALT 正 常, 肝 组 织 学 无 炎 症 或 仅 有 轻 度 炎 症 在 发 展 为 明 显 肝 病 之 前 出 现 HBeAg 血 清 学 转 换 的 此 期 患 者, 发 生 肝 硬 化 和 HCC 的 风 险 明 显 减 少 再 活 动 期 : 大 约 5%~15% 非 活 动 期 患 者 可 出 现 一 次 或 数 次 肝 炎 发 作, 表 现 为 HBeAg 阴 性, 抗 -HBe 阳 性,HBV DNA 中 到 高 水 平 复 制 (> IU/mL),ALT 持 续 或 反 复 异 常, 成 为 HBeAg 阴 性 CHB 31 也 可 再 次 出 现 HBeAg 阳 转 并 非 所 有 HBV 感 染 者 都 经 过 以 上 四 期 青 少 年 和 成 年 时 期 感 染 HBV, 多 无 免 疫 耐 受 期 而 直 接 进 入 免 疫 清 除 期 自 发 性 HBeAg 血 清 学 转 换 主 要 出 现 在 免 疫 清 除 期, 年 发 生 率 约 为 2%~15% 年 龄 <40 岁 ALT 升 高 29, HBV 基 因 A 型 和 B 型 者 发 生 率 较 高 32 HBeAg 血 清 学 转 换 后, 每 年 约 有 0.5%~1.0% 发 生 HBsAg 清 除 33 有 研 究 显 示,HBsAg 消 失 10 年 后, 约 14% 的 患 者 肝 脏 中 仍 可 检 测 出 cccdna 34 HBsAg 消 失 时 患 者 年 龄 >50 岁, 或 已 经 发 展 为 肝 硬 化, 或 合 并 HCV 或 HDV 感 染 者, 尽 管 发 展 为 HCC 的 概 率 低, 但 仍 可 能 发 生 35 CHB 患 者 肝 硬 化 的 年 发 生 率 为 2%~10% 36, 危 险 因 素 包 括 宿 主 ( 年 龄 大 男 性 发 生 HBeAg 血 清 学 转 换 时 年 龄 >40 岁 37 ALT 持 续 升 高 38 ) 病 毒 ( HBV DNA >2 000 IU/mL) HBeAg 持 续 阳 性 39 C 基 因 型 合 并 HCV HDV 或 HIV 感 染 以 及 环 境 ( 酒 精 和 肥 胖 ) 36, 40 代 偿 期 性 硬 化 进 展 为 肝 功 能 失 代 偿 的 年 发 生 率 为 3%~5%, 失 代 偿 性 肝 硬 化 5 年 生 存 率 为 14%~35% 36 非 肝 硬 化 HBV 感 染 者 的 HCC 年 发 生 率 为 0.5%~1.0% 36 肝 硬 化 患 者 HCC 年 发 生 率 为 3%~6% 发 生 HCC 肝 硬 化 的 危 险 因 素 相 似 此 外, 罹 患 肝 硬 化 糖 尿 病 直 系 亲 属 有 HCC 病 史 血 清 HBsAg 36, 40, 高 水 平, 以 及 黄 曲 霉 毒 素 均 与 HCC 发 生 相 关 较 低 的 HBsAg 水 平 常 反 映 宿 主 对 HBV 复 制 和 感 染 具 有 较 好 的 免 疫 控 制 对 于 HBeAg 阴 性 HBV DNA 低 水 平 (<2000 IU/mL) B 或 C 基 因 型 的 HBV 感 染 者, 高 水 平 HBsAg(HBsAg 1000 IU/mL) 与 HCC 的 发 生 风 险 呈 正 相 关 ( 二 ) 发 病 机 制 30 47, 48 CHB 的 发 病 机 制 较 为 复 杂, 迄 今 尚 未 完 全 阐 明 大 量 研 究 表 明,HBV 不 直 接 杀 伤 肝 细 胞, 其 引 起 的 免 疫 应 答 是 肝 细 胞 损 伤 及 炎 症 发 生 的 主 要 机 制 而 炎 症 反 复 存 在 是 CHB 患 者 进 展 为 肝 硬 化 甚 至 HCC 的 重 6 / 37

9 要 因 素 固 有 免 疫 在 HBV 感 染 初 期 发 挥 作 用, 并 诱 导 后 续 的 特 异 性 免 疫 应 答 慢 性 HBV 感 染 者 的 非 特 异 免 疫 49, 应 答 受 到 损 伤 50 HBV 可 通 过 自 身 HBeAg 和 HBx 等 多 种 蛋 白 成 分, 通 过 干 扰 Toll- 样 受 体 (Toll-like receptors,tlrs) 维 甲 酸 诱 导 基 因 (retinoic acid inducible gene-i,rig-i) 两 种 抗 病 毒 信 号 转 导 途 径, 来 抑 制 非 特 异 免 疫 应 答 的 强 度 CHB 患 者 常 表 现 为 髓 样 树 突 状 细 胞 (mdc) 浆 细 胞 样 树 突 状 细 胞 (pdc) 在 外 周 血 中 频 数 低,mDC 存 在 成 熟 障 碍,pDc 产 生 IFN-a 的 能 力 明 显 降 低, 机 体 直 接 清 除 病 毒 和 诱 导 HBV 特 异 性 T 淋 巴 细 胞 功 能 产 生 的 能 力 下 降, 不 利 于 病 毒 清 除 HBV 特 异 性 免 疫 应 答 在 HBV 清 除 中 起 主 要 作 用 51 主 要 组 织 相 容 性 复 合 物 (MHC)I 类 分 子 限 制 性 的 CD8+ 细 胞 毒 性 T 淋 巴 细 胞 可 诱 导 肝 细 胞 凋 亡, 也 可 分 泌 IFN-γ, 以 非 细 胞 裂 解 机 制 抑 制 其 他 肝 细 胞 内 HBV 基 因 表 达 和 复 制 52 慢 性 感 染 时,HBV 特 异 性 T 淋 巴 细 胞 易 凋 亡, 寡 克 隆 存 在, 分 泌 细 胞 因 子 功 能 和 增 殖 能 力 显 著 降 低,T 淋 巴 细 胞 功 能 耗 竭,HBV 持 续 复 制 53 五 实 验 室 检 查 ( 一 )HBV 血 清 学 检 测 HBV 血 清 学 标 志 物 包 括 HBsAg 抗 -HBs HBeAg 抗 -HBe 抗 -HBc 和 抗 -HBc-IgM HBsAg 阳 性 表 示 HBV 感 染 ; 抗 -HBs 为 保 护 性 抗 体, 其 阳 性 表 示 对 HBV 有 免 疫 力, 见 于 乙 型 肝 炎 康 复 及 接 种 乙 型 肝 炎 疫 苗 者 ; 抗 -HBc-IgM 阳 性 多 见 于 急 性 乙 型 肝 炎 及 CHB 急 性 发 作 ; 抗 -HBc 总 抗 体 主 要 是 IgG 型 抗 体, 只 要 感 染 过 HBV, 无 论 病 毒 是 否 被 清 除, 此 抗 体 多 为 阳 性 在 HBeAg 阳 性 的 CHB 患 者 中, 基 线 抗 -HBc 定 54, 量 对 聚 乙 二 醇 化 干 扰 素 (Peg-IFN) 和 NAs 治 疗 的 疗 效 有 一 定 的 预 测 价 值 55 血 清 HBsAg 定 量 检 测 可 用 于 预 测 疾 病 进 展 抗 病 毒 疗 效 和 预 后 9, 56, 57 ( 二 )HBV DNA 基 因 型 和 变 异 检 测 1. HBV DNA 定 量 检 测 : 主 要 用 于 判 断 慢 性 HBV 感 染 的 病 毒 复 制 水 平, 可 用 于 抗 病 毒 治 疗 适 应 证 的 选 择 及 疗 效 的 判 断 准 确 定 量 需 采 用 实 时 定 量 聚 合 酶 链 反 应 (real-time quantitative PCR) 法 2. HBV 基 因 分 型 和 耐 药 突 变 株 检 测 : 常 用 的 方 法 有 (1) 基 因 型 特 异 性 引 物 聚 合 酶 链 反 应 (PCR) 法 ;(2) 基 因 序 列 测 定 法 ;(3) 线 性 探 针 反 向 杂 交 法 ( 三 ) 生 物 化 学 检 查 1. 血 清 ALT 和 AST 血 清 ALT 和 AST 水 平 一 般 可 反 映 肝 细 胞 损 伤 程 度, 最 为 常 用 2. 血 清 胆 红 素 血 清 胆 红 素 水 平 与 胆 汁 代 谢 排 泄 程 度 有 关, 胆 红 素 升 高 主 要 原 因 为 肝 细 胞 损 害 肝 内 外 胆 道 阻 塞 和 溶 血 肝 功 能 衰 竭 患 者 血 清 胆 红 素 可 呈 进 行 性 升 高, 每 天 上 升 1 倍 正 常 值 上 限 (ULN), 且 有 出 现 胆 红 素 升 高 与 ALT 和 AST 下 降 的 胆 酶 分 离 分 离 现 象 7 / 37

10 3. 血 清 白 蛋 白 和 球 蛋 白 反 映 肝 脏 合 成 功 能,CHB 肝 硬 化 和 肝 功 能 衰 竭 患 者 可 有 血 清 白 蛋 白 下 降 4. 凝 血 酶 原 时 间 (PT) 及 凝 血 酶 原 活 动 度 (PTA) PT 是 反 映 肝 脏 凝 血 因 子 合 成 功 能 的 重 要 指 标, 常 用 国 际 标 准 化 比 值 (INR) 表 示, 对 判 断 疾 病 进 展 及 预 后 有 较 大 价 值 5. γ- 谷 氨 酰 转 肽 酶 (GGT) 正 常 人 血 清 中 GGT 主 要 来 自 肝 脏 此 酶 在 急 性 肝 炎 慢 性 活 动 性 肝 炎 及 肝 硬 变 失 代 偿 时 仅 轻 中 度 升 高 各 种 原 因 导 致 的 肝 内 外 胆 汁 淤 积 时 可 以 显 著 升 高 6. 血 清 碱 性 磷 酸 酶 (ALP) ALP 经 肝 胆 系 统 进 行 排 泄 所 以 当 ALP 产 生 过 多 或 排 泄 受 阻 时, 均 可 使 血 中 ALP 发 生 变 化 临 床 上 常 借 助 ALP 的 动 态 观 察 来 判 断 病 情 发 展, 预 后 和 临 床 疗 效 7. 总 胆 汁 酸 (TBA) 健 康 人 的 周 围 血 液 中 血 清 胆 汁 酸 含 量 极 低, 当 肝 细 胞 损 害 或 肝 内 外 阻 塞 时, 胆 汁 酸 代 谢 就 会 出 现 异 常,TBA 就 会 升 高 8. 胆 碱 酯 酶 可 反 映 肝 脏 合 成 功 能, 对 了 解 肝 脏 应 急 功 能 和 贮 备 功 能 有 参 考 价 值 9. 甲 胎 蛋 白 (AFP) 血 清 AFP 及 其 异 质 体 是 诊 断 HCC 的 重 要 指 标 应 注 意 AFP 升 高 的 幅 度 动 态 变 化 及 其 与 ALT 和 AST 的 消 长 关 系, 并 结 合 临 床 表 现 和 肝 脏 影 像 学 检 查 结 果 进 行 综 合 分 析 维 生 素 K 缺 乏 或 拮 抗 剂 -Ⅱ 诱 导 蛋 白 (protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ,pivka- Ⅱ), 又 名 脱 γ 羧 基 凝 血 酶 原 (des-gamma-carboxyprothrombin, DCP), 是 诊 断 HCC 的 另 一 个 重 要 指 标, 可 与 AFP 互 为 补 充 六 肝 纤 维 化 非 侵 袭 性 诊 断 1. APRI 评 分 天 冬 氨 酸 转 氨 酶 (AST) 和 血 小 板 ( PLT) 比 率 指 数 ( aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index, APRI) 可 用 于 肝 硬 化 的 评 估 成 人 APRI 评 分 >2 分, 预 示 患 者 已 经 发 生 肝 硬 化 APRI 计 算 公 式 为 [(AST/ULN) 100/PLT (10 9 /L)] FIB-4 指 数 基 于 ALT AST PLT 和 患 者 年 龄 的 FIB-4 指 数 可 用 于 CHB 患 者 肝 纤 维 化 的 诊 断 和 分 期 FIB4=( 年 龄 AST) ( 血 小 板 ALT 的 平 方 根 ) 3. 瞬 时 弹 性 成 像 (transient elastography,te) TE 作 为 一 种 较 为 成 熟 的 无 创 检 查, 其 优 势 为 操 作 简 便 66, 可 重 复 性 好, 能 够 比 较 准 确 地 识 别 出 轻 度 肝 纤 维 化 和 进 展 性 肝 纤 维 化 或 早 期 肝 硬 化 67 ; 但 其 测 定 成 功 率 受 肥 胖 肋 间 隙 大 小 以 及 操 作 者 的 经 验 等 因 素 影 响, 其 测 定 值 受 肝 脏 炎 症 坏 死 胆 汁 淤 积 以 及 脂 肪 变 等 多 种 因 素 影 响 由 于 胆 红 素 异 常 对 TE 诊 断 效 能 的 显 著 影 响, 应 考 虑 在 胆 红 素 正 常 情 况 下 进 行 TE 检 查 TE 结 果 判 读 需 结 合 患 者 ALT 水 平 等 指 标, 将 TE 与 其 他 血 清 学 指 标 联 合 使 用 可 以 68, 提 高 诊 断 效 能 69 TE 的 临 床 应 用 : 胆 红 素 正 常 且 没 有 进 行 过 抗 病 毒 治 疗 者 肝 硬 度 测 定 值 (LSM) 17.5kPa 诊 断 肝 硬 化, 8 / 37

11 LSM 12.4kPa(ALT<2 ULN 时 为 10.6 kpa) 可 诊 断 为 进 展 性 肝 纤 维 化 ;LSM<10.6 kpa 可 排 除 肝 硬 化 可 能 ; LSM 9.4kPa 可 诊 断 显 著 肝 纤 维 化 ;LSM<7.4kPa 可 排 除 进 展 性 肝 纤 维 化 ;LSM 在 7.4~9.4 kpa 患 者 可 以 考 虑 肝 穿 刺 活 组 织 检 查 转 氨 酶 及 胆 红 素 均 正 常 者 LSM 12.0 kpa 诊 断 肝 硬 化,LSM 9.0 kpa 诊 断 进 展 性 肝 纤 维 化,LSM<9.0 kpa 排 除 肝 硬 化,LSM<6.0 kpa 排 除 进 展 性 肝 纤 维 化,LSM 在 6.0~9.0kPa 者 如 难 以 临 床 69, 决 策, 考 虑 肝 穿 刺 活 组 织 检 查 70 七 影 像 学 诊 断 影 像 学 检 查 的 主 要 目 的 是 监 测 CHB 的 临 床 进 展 了 解 有 无 肝 硬 化 发 现 占 位 性 病 变 和 鉴 别 其 性 质, 尤 其 是 监 测 和 诊 断 HCC 1. 腹 部 超 声 (US) 检 查 因 操 作 简 便 直 观 无 创 性 和 价 廉,US 检 查 已 成 为 肝 脏 检 查 最 常 用 的 重 要 方 法 该 方 法 可 以 协 助 判 断 肝 脏 和 脾 脏 的 大 小 和 形 态 肝 内 重 要 血 管 情 况 及 肝 内 有 无 占 位 性 病 变, 但 容 易 受 到 仪 器 设 备 解 剖 部 位 操 作 者 的 技 术 和 经 验 等 因 素 的 限 制 2. 电 子 计 算 机 断 层 成 像 (CT) 目 前 是 肝 脏 病 变 诊 断 和 鉴 别 诊 断 的 重 要 影 像 学 检 查 方 法, 用 于 观 察 肝 脏 形 态, 了 解 有 无 肝 硬 化, 及 时 发 现 占 位 性 病 变 和 鉴 别 其 性 质, 动 态 增 强 多 期 扫 描 对 于 HCC 的 诊 断 具 有 高 度 敏 感 性 和 特 异 性 3. 核 磁 共 振 (MRI 或 MR) 无 放 射 性 辐 射, 组 织 分 辨 率 高, 可 以 多 方 位 多 序 列 成 像, 对 肝 脏 的 组 织 结 构 变 化 如 出 血 坏 死 脂 肪 变 性 及 肝 内 结 节 的 显 示 和 分 辨 率 优 于 CT 和 US 动 态 增 强 多 期 扫 描 及 特 殊 增 强 剂 显 像 对 鉴 别 良 恶 性 肝 内 占 位 性 病 变 优 于 CT 58 八 病 理 学 诊 断 肝 组 织 活 检 的 目 的 是 评 价 CHB 患 者 肝 脏 病 变 程 度 排 除 其 他 肝 脏 疾 病 判 断 预 后 和 监 测 治 疗 应 答 CHB 的 病 理 学 特 点 是 : 不 同 程 度 的 汇 管 区 及 其 周 围 炎 症, 浸 润 的 炎 细 胞 以 单 个 核 细 胞 为 主, 主 要 包 括 淋 巴 细 胞 及 少 数 浆 细 胞 和 巨 噬 细 胞, 炎 细 胞 聚 集 常 引 起 汇 管 区 扩 大, 并 可 引 起 界 板 肝 细 胞 凋 亡 和 坏 死 形 成 界 面 炎, 旧 称 碎 屑 样 坏 死 小 叶 内 肝 细 胞 变 性 坏 死 及 凋 亡, 并 可 见 毛 玻 璃 样 肝 细 胞, 肝 细 胞 坏 死 形 式 包 括 点 灶 状 坏 死 桥 接 坏 死 和 融 合 性 坏 死 等, 凋 亡 肝 细 胞 可 形 成 凋 亡 小 体, 随 炎 症 病 变 活 动 而 愈 加 显 著 尽 管 少 数 CHB 可 无 肝 纤 维 化 形 成, 但 多 数 往 往 因 病 毒 持 续 感 染 炎 症 病 变 活 动 导 致 细 胞 外 基 质 过 度 沉 积, 呈 现 不 同 程 度 的 汇 管 区 纤 维 性 扩 大 纤 维 间 隔 形 成,Masson 三 色 染 色 及 网 状 纤 维 染 色 有 助 于 肝 纤 维 化 程 度 的 评 价 明 显 的 (significant fibrosis, Metavir 分 期 F2) 和 进 展 期 肝 纤 维 化 (advanced fibrosis, Metavir 分 9 / 37

12 期 F3) 进 一 步 发 展, 可 引 起 肝 小 叶 结 构 紊 乱, 肝 细 胞 结 节 性 再 生, 形 成 假 小 叶 结 构, 即 肝 硬 化 病 毒 清 除 或 抑 制, 炎 症 病 变 消 退, 组 织 学 上 肝 纤 维 化 及 肝 硬 化 可 呈 现 不 同 程 度 的 逆 转 71, 72 免 疫 组 化 染 色 法 可 检 测 肝 组 织 内 HBsAg 和 HBcAg 的 表 达 如 临 床 需 要, 可 采 用 核 酸 原 位 杂 交 法 或 PCR 法 行 肝 组 织 内 HBV DNA 或 cccdna 检 测 73 CHB 肝 组 织 炎 症 坏 死 的 分 级 和 纤 维 化 程 度 的 分 期, 推 荐 采 用 国 际 上 常 用 的 Metavir 74 评 分 系 统 ( 表 2 3) 此 外, 采 用 计 算 机 辅 助 数 字 化 图 像 分 析 测 定 肝 组 织 胶 原 面 积 比 例 (collagen proportionate area,cpa) 76, 77 可 以 用 于 临 床 试 验 的 肝 纤 维 化 定 量 评 价, 但 目 前 没 有 用 于 临 床 实 践 表 2 Metavir 评 分 系 统 ---- 组 织 学 炎 症 活 动 度 评 分 界 面 炎 小 叶 内 炎 症 坏 死 炎 症 活 动 度 0( 无 ) 0( 无 或 轻 度 ) 0( 无 ) 0 1( 中 度 ) 1( 轻 度 ) 0 2( 重 度 ) 2( 中 度 ) 组 织 学 活 动 度 1( 轻 度 ) 0,1 1 (histologic activity,a)* ( 中 度 ) 0, ( 重 度 ) 3( 重 度 ) 0,1,2 3 * 组 织 学 活 动 度 A 根 据 界 面 炎 和 小 叶 内 炎 症 坏 死 程 度 综 合 确 定 表 3 Metavir 评 分 系 统 ---- 纤 维 化 分 期 评 分 纤 维 化 分 期 (Fibrosis,F) 病 变 分 值 无 纤 维 化 0 汇 管 区 纤 维 性 扩 大, 但 无 纤 维 间 隔 形 成 1 汇 管 区 纤 维 性 扩 大, 少 数 纤 维 间 隔 形 成 2 多 数 纤 维 间 隔 形 成, 但 无 硬 化 结 节 3 肝 硬 化 4 九 临 床 诊 断 根 据 HBV 感 染 者 的 血 清 学 病 毒 学 生 物 化 学 试 验 及 其 他 临 床 和 辅 助 检 查 结 果, 可 将 慢 性 HBV 感 染 分 为 : ( 一 ) 慢 性 HBV 携 带 者 多 为 年 龄 较 轻 的 处 于 免 疫 耐 受 期 的 HBsAg HBeAg 和 HBV DNA 阳 性 者,1 年 内 连 续 随 访 3 次, 每 次 至 10 / 37

13 少 间 隔 3 个 月, 均 显 示 血 清 ALT 和 AST 在 正 常 范 围,HBVDNA 通 常 处 于 高 水 平, 肝 组 织 学 检 查 无 病 变 或 病 9, 57, 78, 变 轻 微 79 ( 二 )HBeAg 阳 性 CHB 血 清 HBsAg 阳 性,HBeAg 阳 性, HBV DNA 阳 性,ALT 持 续 或 反 复 异 常 或 肝 组 织 学 检 查 有 肝 炎 病 变 ( 三 )HBeAg 阴 性 CHB 血 清 HBsAg 阳 性,HBeAg 持 续 阴 性, HBV DNA 阳 性,ALT 持 续 或 反 复 异 常, 或 肝 组 织 学 有 肝 炎 病 变 ( 四 ) 非 活 动 性 HBsAg 携 带 者 血 清 HBsAg 阳 性 HBeAg 阴 性 抗 -HBe 阳 性 或 阴 性,HBV DNA 低 于 检 测 下 限,1 年 内 连 续 随 访 3 次 以 上, 每 次 至 少 间 隔 3 个 月,ALT 和 AST 均 在 正 常 范 围 肝 组 织 学 检 查 显 示 : 组 织 学 活 动 指 数 (HAI) 评 分 < 4 或 根 据 其 他 的 半 定 量 计 分 系 统 判 定 病 变 轻 微 ( 五 ) 隐 匿 性 CHB 血 清 HBsAg 阴 性, 但 血 清 和 ( 或 ) 肝 组 织 中 HBV DNA 阳 性, 并 有 CHB 的 临 床 表 现 除 HBV DNA 阳 性 外, 患 者 可 有 血 清 抗 -HBs 抗 -HBe 和 ( 或 ) 抗 -HBc 阳 性, 但 约 20% 隐 匿 性 CHB 患 者 的 血 清 学 标 志 物 均 为 阴 性 诊 断 主 要 通 过 HBV DNA 检 测, 尤 其 对 抗 -HBc 持 续 阳 性 者 ( 六 ) 乙 型 肝 炎 肝 硬 化 建 立 HBV 相 关 肝 硬 化 临 床 诊 断 的 必 备 条 件 包 括 :1 组 织 学 或 临 床 提 示 存 在 肝 硬 化 的 证 据 ;2 病 因 学 明 确 的 HBV 感 染 证 据 通 过 病 史 或 相 应 的 检 查 予 以 明 确 或 排 除 其 他 常 见 引 起 肝 硬 化 的 病 因 如 HCV 感 染 酒 精 和 药 物 等 80 临 床 上 常 根 据 有 无 主 要 并 发 症 将 肝 硬 化 分 为 代 偿 期 及 失 代 偿 期 代 偿 性 肝 硬 化 影 像 学 生 物 化 学 或 血 液 学 检 查 有 肝 细 胞 合 成 功 能 障 碍 或 门 静 脉 高 压 症 证 据, 或 组 织 学 符 合 肝 硬 化 诊 断, 但 无 食 管 胃 底 静 脉 曲 张 破 裂 出 血 腹 水 或 肝 性 脑 病 等 症 状 或 严 重 并 发 症 ; 失 代 偿 性 肝 硬 化 患 者 可 以 出 现 食 管 胃 底 静 脉 曲 张 破 裂 出 血 肝 性 脑 病 腹 水 等 其 他 严 重 并 发 症 81 为 更 准 确 地 预 测 肝 硬 化 患 者 的 疾 病 进 展, 判 断 死 亡 风 险, 可 按 五 期 分 类 法 评 估 肝 硬 化 并 发 症 情 况,1 期 : 无 静 脉 曲 张, 无 腹 水 ;2 期 : 有 静 脉 曲 张, 无 出 血 及 腹 水 ;3 期 : 有 腹 水, 无 出 血, 伴 或 不 伴 静 脉 曲 张 ;4 期 : 有 出 血, 伴 或 不 伴 腹 水 ;5 期 : 脓 毒 血 症 1 2 期 为 代 偿 性 肝 硬 化,3 至 5 期 为 失 代 偿 性 肝 硬 化 和 5 期 1 年 的 病 死 率 分 别 为 <1% 3%~4% 20% 50% 和 >60% 并 发 症 的 出 现 与 肝 硬 化 患 者 预 后 和 死 80, 82, 亡 风 险 密 切 相 关 83 十 治 疗 目 标 11 / 37

14 治 疗 的 目 标 : 最 大 限 度 地 长 期 抑 制 HBV 复 制, 减 轻 肝 细 胞 炎 性 坏 死 及 肝 纤 维 化, 延 缓 和 减 少 肝 功 能 衰 竭 肝 硬 化 失 代 偿 HCC 及 其 他 并 发 症 的 发 生, 从 而 改 善 生 活 质 量 和 延 长 生 存 时 间 在 治 疗 过 程 中, 对 于 部 分 适 合 的 患 者 应 尽 可 能 追 求 CHB 的 临 床 治 愈, 即 停 止 治 疗 后 持 续 的 病 毒 学 应 答 HBsAg 消 失 并 伴 有 ALT 复 常 和 肝 脏 组 织 学 的 改 善 治 疗 终 点 : 1. 理 想 的 终 点 :HBeAg 阳 性 与 HBeAg 阴 性 患 者, 停 药 后 获 得 持 久 的 HBsAg 消 失, 可 伴 或 不 伴 HBsAg 血 清 学 转 换 2. 满 意 的 终 点 :HBeAg 阳 性 患 者, 停 药 后 获 得 持 续 的 病 毒 学 应 答,ALT 复 常, 并 伴 有 HBeAg 血 清 学 转 换 ;HBeAg 阴 性 患 者, 停 药 后 获 得 持 续 的 病 毒 学 应 答 和 ALT 复 常 3. 基 本 的 终 点 : 如 无 法 获 得 停 药 后 持 续 应 答, 抗 病 毒 治 疗 期 间 长 期 维 持 病 毒 学 应 答 (HBV DNA 检 测 不 到 ) 十 一 抗 病 毒 治 疗 的 适 应 证 79, 84, 抗 病 毒 治 疗 的 适 应 证 主 要 根 据 血 清 HBV DNA 水 平 血 清 ALT 和 肝 脏 疾 病 严 重 程 度 来 决 定 85, 同 时 结 合 患 者 年 龄 家 族 史 和 伴 随 疾 病 等 因 素, 综 合 评 估 患 者 疾 病 进 展 风 险 后 决 定 是 否 启 动 抗 病 毒 治 疗 动 态 的 评 估 比 单 次 的 检 测 更 具 有 临 床 意 义 对 HBeAg 阳 性 患 者, 发 现 ALT 水 平 升 高 后, 建 议 观 察 3~6 个 月, 如 未 发 生 自 发 性 HBeAg 血 清 学 转 换, 可 建 议 考 虑 抗 病 毒 治 疗 推 荐 接 受 抗 病 毒 治 疗 的 人 群 需 同 时 满 足 以 下 条 件 9, 81, 84, 86 : 1. HBV DNA 水 平 :HBeAg 阳 性 患 者,HBV DNA IU/mL( 相 当 于 10 5 copies/ml);hbeag 阴 性 患 者,HBV DNA 2000 IU/mL( 相 当 于 10 4 copies/m L); 2. ALT 水 平 : 一 般 要 求 ALT 持 续 升 高 2 ULN; 如 用 干 扰 素 治 疗, 一 般 情 况 下 ALT 应 10 ULN, 血 清 总 胆 红 素 应 <2 ULN; 对 持 续 HBV DNA 阳 性 达 不 到 上 述 治 疗 标 准 但 有 以 下 情 形 之 一 者, 疾 病 进 展 风 险 较 大, 可 考 虑 给 予 抗 病 毒 治 疗 : 1. 存 在 明 显 的 肝 脏 炎 症 (2 级 以 上 ) 或 纤 维 化, 特 别 是 肝 纤 维 化 2 级 以 上 (A1) 2. ALT 持 续 处 于 1 ULN 至 2 ULN 之 间, 特 别 是 年 龄 >30 岁 者, 建 议 行 肝 组 织 活 检 或 无 创 性 检 查, 明 确 肝 脏 纤 维 化 情 况 后 给 予 抗 病 毒 治 疗 (B2) 3. ALT 持 续 正 常 ( 每 3 个 月 检 查 一 次 ), 年 龄 >30 岁, 伴 有 肝 硬 化 或 HCC 家 族 史, 建 议 行 肝 穿 或 无 创 性 检 查, 明 确 肝 脏 纤 维 化 情 况 后 给 予 抗 病 毒 治 疗 (B2) 12 / 37

15 4. 存 在 肝 硬 化 的 客 观 依 据 时, 无 论 ALT 和 HBeAg 情 况, 均 建 议 积 极 抗 病 毒 治 疗 (A1) 需 要 特 别 提 醒 的 是, 在 开 始 治 疗 前 应 排 除 合 并 其 他 病 原 体 感 染 或 药 物 酒 精 和 免 疫 等 因 素 所 致 的 ALT 升 高, 尚 需 注 意 应 用 降 酶 药 物 后 ALT 暂 时 性 正 常 十 二 普 通 IFN-α 和 PegIFN-α 治 疗 我 国 已 批 准 普 通 IFN-α 和 PegIFN-α 用 于 治 疗 CHB ( 一 ) 普 通 IFN-α 和 PegIFN-α 治 疗 的 方 案 及 疗 效 普 通 IFN-α 治 疗 CHB 患 者 具 有 一 定 的 疗 效 PegIFN-α 相 较 于 普 通 IFN-α 能 取 得 相 对 较 高 的 HBeAg 血 清 转 换 率 HBV DNA 抑 制 及 生 化 学 应 答 率 87 多 项 国 际 多 中 心 随 机 对 照 临 床 试 验 显 示,HBeAg 阳 性 的 CHB 患 者, 采 用 PegIFN-α-2a 180μg/ 周 治 疗 48 周, 停 药 随 访 24 周 时 HBeAg 血 清 学 转 换 率 为 32%~36%, 其 中 基 线 ALT 2~5 倍 ULN 患 者 停 药 24 周 HBeAg 血 清 学 转 换 率 为 44.8%,ALT 5~10 倍 ULN 患 者 为 61.1%; 停 药 24 周 时 HBsAg 转 换 率 为 2.3~3% 81, 88 研 究 显 示, 对 于 HBeAg 阳 性 的 CHB, 应 用 PegIFN-α-2b 也 可 取 得 类 似 的 HBV DNA 抑 制 HBeAg 血 清 学 转 换 HBsAg 清 除 率 81, 停 药 3 年 HBsAg 清 除 率 为 11% 89 对 HBeAg 阴 性 CHB 患 者 (60% 为 亚 洲 人 ) 用 PegIFN-α-2a 治 疗 48 周, 停 药 随 访 24 周 时 HBV DNA <2000 IU/mL 的 患 者 为 43%, 停 药 后 随 访 48 周 时 为 42%;HBsAg 消 失 率 在 停 药 随 访 24 周 时 为 3%, 停 药 随 访 至 3 年 时 增 加 至 8.7% 81, 停 药 5 年 增 加 至 12% 90 有 研 究 显 示 延 长 PegIFN-α 疗 程 至 2 年 可 提 高 治 疗 应 答 率 92, 但 考 虑 延 长 治 疗 带 来 的 更 多 不 良 反 应 和 经 济 负 担, 从 药 物 经 济 学 角 度 考 虑, 现 阶 段 并 不 推 荐 延 长 治 疗 91, ( 二 )PegIFN-α 与 NAs 联 合 或 序 贯 治 疗 同 步 PegIFN-α 与 NAs 的 联 合 治 疗 方 案 是 否 能 提 高 疗 效 仍 不 确 切 同 步 联 合 方 案 较 PegIFN-α 单 药 在 治 疗 结 束 时 HBeAg 转 换 HBsAg 清 除 病 毒 学 应 答 生 化 学 应 答 等 方 面 存 在 一 定 优 势, 但 未 显 著 改 善 停 药 后 的 持 久 应 答 率 另 有 研 究 显 示 在 PegIFN-α 基 础 上 加 用 恩 替 卡 韦 (entecavir, ETV), 并 未 提 高 HBeAg 血 清 学 转 换 率 以 及 HBsAg 清 除 率 96 使 用 NAs 降 低 病 毒 载 量 后 联 合 或 序 贯 PegIFN-α 的 方 案, 较 NAs 单 药 在 HBeAg 血 清 学 转 换 及 HBsAg 下 降 方 面 有 一 定 的 优 势 一 项 多 中 心 随 机 开 放 研 究 显 示,HBeAg 阳 性 CHB 患 者 使 用 ETV 单 药 治 疗 9~36 个 月 并 达 到 HBV DNA <1000 copies/ml 以 及 HBeAg <100 PEIU/mL 的 患 者, 序 贯 Peg-IFN-α-2a 治 疗 48 周 的 患 者 相 对 较 继 续 使 用 ETV 单 药 治 疗 患 者 有 较 高 的 HBeAg 血 清 学 转 换 率 (14.9% vs. 6.1%) 和 HBsAg 清 除 率 (8.5% vs. 0%) 98 ; 另 一 项 研 究 显 示 HBeAg 阳 性 患 者 接 受 NAs 拉 米 夫 定 (lamivudine, LAM) ETV 或 阿 德 福 韦 酯 (adefovir dipivoxil, ADV) 治 疗 1~3 年 后 达 到 HBV DNA < 200 IU/mL 及 HBeAg 转 阴 者, 再 接 受 PegIFN-α-2a 序 贯 治 疗 48 周 的 HBsAg 清 除 率 及 转 换 率 分 别 为 16.2% 和 12.5% 99 然 而, 上 述 二 项 研 13 / 37

16 究 中 序 贯 使 用 PegIFN 治 疗 可 能 带 来 的 更 多 不 良 反 应 和 更 大 的 经 济 负 担, 因 此 需 从 药 物 经 济 学 角 度 进 一 步 评 估 ( 三 )IFN-α 抗 病 毒 疗 效 的 预 测 因 素 1. 治 疗 前 的 预 测 因 素 具 有 以 下 因 素 的 HBeAg 阳 性 CHB 患 者 接 受 PegIFN-α 治 疗 HBeAg 血 清 学 转 换 率 更 高 : 1) HBV DNA< IU/mL; 2) 高 ALT 水 平 ;3) 基 因 型 为 A 或 B 型 ;4) 基 线 低 HBsAg 水 平 ;5) 肝 组 织 炎 症 坏 死 G2 以 上 ;HBeAg 阴 性 CHB 患 者 尚 无 有 效 的 治 疗 前 预 测 病 毒 学 应 答 的 因 素 79 在 有 抗 病 毒 指 征 的 患 者 中, 相 对 年 轻 的 患 者 ( 包 括 青 少 年 患 者 ) 希 望 近 年 内 生 育 的 患 者 期 望 短 期 完 成 治 疗 的 患 者 初 次 接 受 抗 病 毒 治 疗 的 患 者, 可 优 先 考 虑 Peg IFN-α 治 疗 2. 治 疗 过 程 中 的 预 测 因 素 HBeAg 阳 性 CHB 患 者 治 疗 24 周 HBsAg 和 HBV DNA 的 定 量 水 平 是 治 疗 应 答 的 预 测 因 素 79 接 受 PegIFN-α 治 疗, 如 果 24 周 HBsAg<1500 IU/mL, 继 续 单 药 治 疗 至 48 周 可 获 得 较 高 的 HBeAg 血 清 学 转 换 率 88 若 经 过 24 周 治 疗 HBsAg 定 量 仍 >20,000 IU/mL, 建 议 停 止 PegIFN-α 治 疗 102, 改 用 NAs 治 疗 HBeAg 阴 性 CHB 患 者 治 疗 过 程 中 HBsAg 的 下 降 HBV DNA 水 平 是 停 药 后 持 续 病 毒 学 应 答 的 预 测 因 素 90 如 果 经 过 12 周 治 疗 后 HBsAg 未 下 降 且 HBV DNA 较 基 线 下 降 <2 Log 10 IU/mL, 应 考 虑 停 止 PegIFN-α 103, 治 疗 104, 具 体 请 参 见 抗 病 毒 治 疗 推 荐 意 见 ( 三 )IFN-α 的 不 良 反 应 及 其 处 理 1. 流 感 样 症 候 群 : 表 现 为 发 热 头 痛 肌 痛 和 乏 力 等, 可 在 睡 前 注 射 IFN-α, 或 在 注 射 的 同 时 服 用 解 热 镇 痛 药 2. 一 过 性 外 周 血 细 胞 减 少 : 如 中 性 粒 细 胞 绝 对 计 数 /L 和 ( 或 ) 血 小 板 < /L, 应 降 低 IFN-α 剂 量 ;1~2 周 后 复 查, 如 恢 复, 则 逐 渐 增 加 至 原 量 中 性 粒 细 胞 绝 对 计 数 /L 和 ( 或 ) 血 小 板 < /L, 则 应 暂 停 使 用 IFN-α 对 中 性 粒 细 胞 明 显 降 低 者, 可 试 用 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子 (G-CSF) 或 粒 细 胞 巨 噬 细 胞 集 落 刺 激 因 子 (GM-CSF) 治 疗 3. 精 神 异 常 : 可 表 现 为 抑 郁 妄 想 和 重 度 焦 虑 等 精 神 病 症 状 对 症 状 严 重 者, 应 及 时 停 用 IFN-α, 必 要 时 会 同 精 神 心 理 方 面 的 专 科 医 师 进 一 步 诊 治 4. 自 身 免 疫 现 象 : 一 些 患 者 可 出 现 自 身 抗 体, 仅 少 部 分 患 者 出 现 甲 状 腺 疾 病 糖 尿 病 血 小 板 减 少 银 屑 病 白 斑 类 风 湿 关 节 炎 和 系 统 性 红 斑 狼 疮 样 综 合 征 等, 应 请 相 关 科 室 医 师 共 同 诊 治, 严 重 者 应 停 药 5. 其 他 少 见 的 不 良 反 应 包 括 肾 脏 损 害 心 血 管 并 发 症 视 网 膜 病 变 听 力 下 降 和 间 质 性 肺 炎 等, 应 14 / 37

17 停 止 IFN-α 治 疗 ( 四 )IFN-α 治 疗 的 禁 忌 证 IFN-α 治 疗 的 绝 对 禁 忌 证 包 括 : 妊 娠 或 短 期 内 有 妊 娠 计 划 精 神 病 史 ( 具 有 精 神 分 裂 症 或 严 重 抑 郁 症 等 病 史 ) 未 能 控 制 的 癫 痫 失 代 偿 肝 性 硬 化 未 控 制 的 自 身 免 疫 性 疾 病 伴 有 严 重 感 染, 视 网 膜 疾 病, 心 力 衰 竭 和 慢 性 阻 塞 性 肺 病 等 基 础 疾 病 IFN-α 治 疗 的 相 对 禁 忌 证 包 括 : 甲 状 腺 疾 病, 既 往 抑 郁 症 史, 未 有 效 控 制 的 糖 尿 病 和 高 血 压 病, 治 疗 前 中 性 粒 细 胞 计 数 < /L 和 ( 或 ) 血 小 板 计 数 < /L 十 三 NAs 治 疗 和 监 测 ( 一 ) 五 种 NAs 药 物 疗 效 1. 恩 替 卡 韦 (ETV) III 期 临 床 试 验 ETV 治 疗 48 周 时,HBeAg 阳 性 CHB 患 者 中, HBV DNA 转 阴 (< 300copies/mL) 率 为 67% HBeAg 血 清 学 转 换 率 为 21% ALT 复 常 率 为 68% 肝 组 织 学 改 善 率 为 72% 105 在 HBeAg 阴 性 CHB 患 者 中,HBV DNA 转 阴 ( < 300copies/mL) 率 为 90% ALT 复 常 率 为 78% 肝 组 织 学 改 善 率 为 70% 106 ETV 治 疗 5 年 的 随 访 研 究 表 明, HBeAg 阳 性 CHB 患 者 HBV DNA 转 阴 (< 300copies/mL) 率 94%, ALT 复 常 率 为 80% 107 在 NAs 初 治 CHB 患 者 中 (HBeAg 阳 性 或 阴 性 ),ETV 治 疗 5 年 的 累 积 耐 药 发 生 率 为 1.2%, 然 而, 在 已 发 生 LAM 耐 药 的 患 者 中,ETV 治 疗 5 年 的 累 积 基 因 型 耐 药 发 生 率 升 高 至 51% 108 应 用 ETV 治 疗 5 年 的 肝 脏 组 织 学 研 究 显 示,88%(55/57) 获 得 肝 纤 维 化 改 善,40% (4/10) 肝 硬 化 逆 转 严 重 肝 病 患 者 有 发 生 乳 酸 酸 中 毒 的 报 告, 应 引 起 关 注 2. 替 诺 福 韦 酯 (tenofovir disoproxil fumarate,tdf) 71, 109 III 期 临 床 试 验 表 明,TDF 治 疗 48 周 时 HBeAg 阳 性 CHB 患 者 中 HBV DNA 转 阴 (< 400copies/mL) 率 为 76% HBeAg 血 清 学 转 换 率 为 21% ALT 复 常 率 为 68% 在 HBeAg 阴 性 CHB 患 者 中 HBV DNA 转 阴 (< 400copies/mL) 率 为 93% ALT 复 常 率 为 76% 110 TDF 治 疗 5 年 的 组 织 学 改 善 率 为 87%, 纤 维 化 逆 转 率 为 51%; 在 治 疗 前 被 诊 断 为 肝 硬 化 的 患 者 中 (Ishak 评 分 为 5 或 6), 经 5 年 治 疗 后,74% 患 者 的 Ishak 评 分 下 降 至 少 1 分 经 过 8 年 TDF 治 疗,HBeAg 阳 性 患 者 的 HBV DNA 转 阴 (< 400copies/mL) 率 为 98%,HBeAg 血 清 学 转 换 率 为 31%,HBsAg 消 失 率 为 13% HBeAg 阴 性 患 者 的 HBV DNA 转 阴 (< 400copies/mL) 率 为 99.6% 未 检 测 到 TDF 相 关 耐 药 在 长 期 治 疗 过 程 中,2.2% 的 患 者 发 生 血 肌 酐 升 高 0.5 mg/dl,1% 的 患 者 发 生 / 37

18 肌 酐 清 除 率 低 于 50 ml/min, 长 期 用 药 的 患 者 应 警 惕 肾 功 能 不 全 和 低 磷 性 骨 病 的 发 生 TDF 治 疗 NAs 经 治 患 者 48 周 至 168 周 的 研 究 显 示, 无 论 是 LAM 耐 药 ADV 耐 药 ETV 耐 药, 还 是 ADV 应 答 不 佳 LAM 和 ADV 联 合 耐 药 等 情 况,TDF 都 表 现 出 较 高 的 病 毒 学 应 答, 且 耐 受 性 良 好 3. 替 比 夫 定 (telbivudine,ldt) 国 内 III 期 临 床 试 验 的 52 周 结 果, 以 及 全 球 多 中 心 研 究 104 周 结 果 均 表 明,LdT 抗 病 毒 活 性 优 于 LAM, 且 耐 药 发 生 率 低 于 LAM 116, 117, 但 总 体 耐 药 率 仍 然 偏 高 基 线 HBV DNA<10 9 copies/ml 及 ALT 2ULN 的 HBeAg 阳 性 患 者, 或 HBV DNA<10 7 copies/ml 的 HBeAg 阴 性 患 者, 经 LdT 治 疗 24 周 时 如 达 到 HBV DNA <300copies/mL, 治 疗 到 1 年 2 年 时 有 更 好 的 疗 效 和 较 低 的 耐 药 发 生 率 LdT 的 总 体 不 良 事 件 发 生 率 和 LAM 相 似, 但 治 疗 52 周 和 104 周 时 发 生 3~4 级 肌 酸 激 酶 (CK) 升 高 者 为 分 别 7.5% 和 12.9%, 而 LAM 组 分 别 为 3.1% 和 4.1% 116, 117 有 个 案 发 生 肌 炎 横 纹 肌 溶 解 和 乳 酸 酸 中 毒 等 的 报 道, 应 引 起 关 注 本 品 与 IFN-α 类 合 用 时 可 致 末 稍 神 经 病, 应 列 为 禁 忌 4. 阿 德 福 韦 酯 (ADV) 国 内 外 随 机 双 盲 临 床 试 验 表 明,HBeAg 阳 性 CHB 患 者 口 服 ADV 可 明 显 抑 制 HBV DNA 复 制 促 进 ALT 复 常 改 善 肝 组 织 炎 症 坏 死 和 纤 维 化 对 HBeAg 阳 性 患 者 治 疗 和 5 年 时,HBV DNA<1000 copies/ml 者 分 别 为 28% 45% 56% 和 58%,HBeAg 血 清 学 转 换 率 分 别 为 12% 29% 43% 和 48%; 耐 药 率 分 别 为 0% 1.6% 3.1% 和 20% 119, 120 对 HBeAg 阴 性 患 者 治 疗 5 年,HBV DNA<1000 copies/ml 者 为 67% ALT 复 常 率 为 69%; 治 疗 5 年 时 的 累 积 耐 药 基 因 突 变 发 生 率 为 29% 121 ADV 联 合 LAM, 对 于 LAM 耐 药 的 CHB 患 者 能 有 效 抑 制 HBV DNA, 且 联 合 用 药 者 对 ADV 的 耐 药 发 生 率 更 低 , ADV 长 期 治 疗 5 年 时, 血 清 肌 酐 升 高 超 0.5 mg/dl 者 达 3%, 但 血 清 肌 酐 的 升 高 为 可 逆 性 121 长 期 用 药 的 患 者 应 警 惕 肾 功 能 不 全 和 低 磷 性 骨 病, 特 别 是 范 可 尼 综 合 征 的 发 生 5. 拉 米 夫 定 (LAM) 国 内 外 随 机 对 照 临 床 试 验 结 果 表 明, 口 服 LAM 100 mg 1 次 /d, 可 明 显 抑 制 HBV DNA 水 平 ;HBeAg 血 清 学 转 换 率 随 治 疗 时 间 延 长 而 提 高, 治 疗 和 5 年 时 分 别 为 16% 17% 23% 28% 和 35% 123 随 机 双 盲 临 床 试 验 表 明,CHB 伴 明 显 肝 纤 维 化 和 代 偿 性 肝 硬 化 患 者 经 LAM 治 疗 3 年 可 延 缓 疾 病 进 展 降 低 肝 功 能 失 代 偿 及 HCC 的 发 生 率 124 失 代 偿 性 肝 硬 化 患 者 经 LAM 治 疗 后 也 能 改 善 肝 功 能, 延 长 生 存 期 随 治 疗 时 间 延 长, 病 毒 耐 药 突 变 的 发 生 率 增 高 ( 第 年 分 别 为 14% 38% 49% 和 66%) / 37

19 表 4 HBeAg 阳 性 CHB 患 者 各 种 抗 病 毒 药 物 的 疗 效 汇 总 (%) 项 目 短 期 治 疗 (48 ~52 周 ) 长 期 治 疗 (2~8 年 ) 药 物 Peg-IFN-2a Peg-IFN-2b LAM LdT ETV ADV TDF Peg-IFN ( 停 药 后 3 年 ) LAM (5 年 ) LdT (2 年 ) ETV (5 年 ) ADV (5 年 ) TDF (8 年 ) 参 考 文 献 , 126, HBeAg 血 清 学 转 换 (%) / HBV DNA 转 阴 (%) / ALT 复 常 (%) / / HBsAg 转 阴 (%) / 1.3 5(2 年 ) / 表 5 HBeAg 阴 性 CHB 患 者 各 种 抗 病 毒 药 物 的 疗 效 汇 总 (%) 项 目 短 期 治 疗 (48 ~52 周 ) 长 期 治 疗 (2~8 年 ) 药 物 Peg-IFN-2a LAM LdT ETV ADV TDF Peg-IFN( 停 药 后 3 年 ) LAM LdT(2 年 ) ETV ADV(5 年 ) TDF(8 年 ) 参 考 文 献 , 134, , HBV DNA 转 阴 (%) NA 82 NA ALT 复 常 (%) NA 78 NA 69 / HBsAg 转 阴 (%) NA 0.5 NA / 37

20 ( 二 )NAs 治 疗 中 预 测 疗 效 和 优 化 治 疗 应 用 NAs 治 疗 CHB, 强 调 首 选 高 耐 药 基 因 屏 障 的 药 物 ; 如 果 应 用 低 耐 药 基 因 屏 障 的 药 物, 应 该 进 行 优 化 治 疗 以 提 高 疗 效 和 减 少 耐 药 性 产 生 一 项 前 瞻 性 多 中 心 临 床 试 验 EFFORT 研 究 年 结 果 表 明, 对 于 LdT 治 疗 早 期 应 答 良 好 的 患 者 (24 周 HBV DNA<300copies/mL= 继 续 单 药 治 疗, 治 疗 2 年 88.6% 的 患 者 实 现 HBV DNA<300copies/mL,HBeAg 血 清 学 转 换 率 为 41.3%, 耐 药 率 为 5.5%; 对 于 LdT 治 疗 早 期 应 答 不 佳 的 患 者 (24 周 HBV DNA 300copies/mL), 加 用 ADV 优 化 治 疗,2 年 HBV DNA<300copies/mL 者 为 71.1%, 耐 药 率 为 0.5% 应 用 优 化 治 疗 方 案 后, 整 体 试 验 人 群 2 年 HBV DNA<300copies/mL 者 为 76.7%, 耐 药 率 为 2.7% 从 国 内 外 研 究 数 据 来 看, 优 化 治 疗 可 以 提 高 疗 效 减 少 耐 药 的 产 生, 但 总 体 耐 药 发 生 率 仍 高 于 ETV 和 TDF( 非 头 对 头 比 较 ) ( 三 )NAs 治 疗 中 的 监 测 1. 治 疗 基 线 相 关 指 标 检 测 : (1) 肝 脏 生 化 学 指 标, 主 要 有 ALT AST 胆 红 素 和 白 蛋 白 等 ;(2) 病 毒 学 和 血 清 学 标 志, 主 要 有 HBV DNA HBeAg HBeAg 和 抗 -HBe;(3) 根 据 病 情 需 要, 检 测 血 常 规 血 清 肌 酐 和 CK 等, 必 要 时 可 检 测 血 磷 和 乳 酸 ;(4) 无 创 性 肝 纤 维 化 检 测, 如 肝 脏 弹 性 检 测 ;(5) 如 条 件 允 许, 治 疗 前 后 可 考 虑 肝 穿 刺 检 查 2. 密 切 关 注 患 者 治 疗 依 从 性 问 题 : 包 括 用 药 剂 量 使 用 方 法 是 否 有 漏 用 药 物 或 自 行 停 药 自 行 减 量 自 行 延 长 服 药 间 隔 时 间 等 情 况, 确 保 患 者 已 经 了 解 随 意 停 药 可 能 导 致 的 风 险, 提 高 患 者 依 从 性 3. 少 见 罕 见 不 良 反 应 的 预 防 和 处 理 :NAs 总 体 安 全 性 和 耐 受 性 良 好, 但 在 临 床 应 用 中 确 有 少 见 罕 见 严 重 不 良 反 应 的 发 生, 如 肾 功 能 不 全 ( 主 要 见 于 ADV 治 疗 ) 低 磷 性 骨 病 ( 主 要 见 于 ADV 和 TDF 治 疗 ) 肌 炎 ( 主 要 见 于 LdT 治 疗 ) 横 纹 肌 溶 解 ( 主 要 见 于 LdT) 乳 酸 酸 中 毒 ( 可 见 于 LAM ETV 和 LdT) 等, 应 引 起 关 注 建 议 治 疗 前 仔 细 询 问 相 关 病 史, 以 减 少 风 险 对 治 疗 中 出 现 血 肌 酐 CK 或 乳 酸 脱 氢 酶 明 显 升 高, 并 伴 相 应 临 床 表 现 者 如 全 身 情 况 变 差 明 显 肌 痛 肌 无 力 等 症 的 患 者, 应 密 切 观 察, 一 旦 确 诊 为 尿 毒 症 肌 炎 横 纹 肌 溶 解 或 乳 酸 酸 中 毒 等, 应 及 时 停 药 或 改 用 其 他 药 物, 并 给 予 积 极 的 相 应 治 疗 干 预 4. 耐 药 监 测 : 耐 药 是 NAs 长 期 治 疗 CHB 所 面 临 的 主 要 问 题 之 一 耐 药 可 引 发 病 毒 学 突 破 生 化 学 突 破 病 毒 学 反 弹 及 肝 炎 发 作, 少 数 患 者 可 出 现 肝 功 能 失 代 偿 急 性 肝 功 能 衰 竭, 甚 至 死 亡 ( 四 )NAs 耐 药 的 预 防 和 处 理 1. 严 格 评 估 患 者 是 否 需 要 抗 病 毒 治 疗 : 对 于 肝 脏 炎 症 病 变 轻 微 难 以 取 得 持 续 应 答 的 患 者 ( 如 ALT 正 常 HBeAg 阳 性 的 免 疫 耐 受 期 ), 特 别 是 当 这 些 患 者 年 龄 <30 岁 时, 不 宜 开 始 抗 病 毒 治 疗 / 37

21 2. NAs 的 选 择 : 初 治 时 优 先 推 荐 ETV 或 TDF(ⅠA) 3. 治 疗 中 定 期 检 测 HBV DNA 以 及 时 发 现 原 发 性 无 应 答 或 病 毒 学 突 破 一 旦 发 生 病 毒 学 突 破, 需 要 进 行 基 因 型 耐 药 的 检 测, 并 尽 早 给 予 挽 救 治 疗 ( 详 见 表 6) 对 于 NAs 发 生 耐 药 者, 改 用 PegIFN-α 治 疗 的 应 答 率 较 低 139 (ⅡA) 表 6.NAs 耐 药 挽 救 治 疗 推 荐 耐 药 种 类 推 荐 药 物 LAM 或 LdT 耐 药 换 用 TDF, 或 加 用 ADV ADV 耐 药, 之 前 未 使 用 LAM 换 用 ETV, 或 TDF 治 疗 LAM/LdT 耐 药 时 出 现 对 ADV 耐 药 换 用 TDF, 或 ETV+ADV ETV 耐 药 换 用 TDF, 或 加 用 ADV 发 生 多 药 耐 药 突 变 (A181T+N236T+M204V) ETV 联 合 TDF, 或 ETV+ADV 十 四 抗 病 毒 治 疗 推 荐 意 见 及 随 访 管 理 ( 一 ) 抗 病 毒 治 疗 推 荐 意 见 1.HBeAg 阳 性 CHB 在 HBV 感 染 自 然 史 中, 部 分 ALT 升 高 的 HBeAg 阳 性 CHB 患 者 在 随 访 过 程 中 随 着 肝 内 炎 症 活 动 的 减 轻, 可 出 现 自 发 的 HBeAg 血 清 学 转 换,ALT 恢 复 正 常 140 因 此, 对 于 ALT 升 高 的 HBeAg 阳 性 CHB 患 者 建 议 先 观 察 3~6 个 月, 如 未 发 生 自 发 性 的 HBeAg 血 清 学 转 换 且 ALT 持 续 升 高, 再 考 虑 开 始 抗 病 毒 治 疗 141 药 物 选 择 : 推 荐 意 见 5: 对 初 治 患 者 优 先 推 荐 选 用 ETV TDF 或 PeglFN(A1) 对 于 已 经 开 始 服 用 LAM LdT 或 ADV 治 疗 的 患 者, 如 果 治 疗 24 周 后 病 毒 定 量 >300copies/ml, 改 用 TDF 或 加 用 ADV 治 疗 推 荐 疗 程 : 118, 142 (A1) 推 荐 意 见 6:NAs 的 总 疗 程 建 议 至 少 4 年, 在 达 到 HBV DNA 低 于 检 测 下 限 ALT 复 常 HBeAg 血 清 学 转 换 后, 再 巩 固 治 疗 至 少 3 年 ( 每 隔 6 个 月 复 查 1 次 ) 仍 保 持 不 变 者, 可 考 虑 停 药, 但 延 长 疗 程 可 减 19 / 37

22 少 复 发 (B1) 推 荐 意 见 7:IFN-α 和 PegIFN-α 的 推 荐 疗 程 为 1 年, 若 经 过 24 周 治 疗 HBsAg 定 量 仍 >20,000 IU/mL, 建 议 停 止 治 疗 147 (B1) 2.HBeAg 阴 性 CHB HBeAg 阴 性 患 者 抗 病 毒 治 疗 具 体 疗 程 不 明 确, 且 停 药 后 肝 炎 复 发 率 高, 因 此 治 疗 疗 程 宜 长 药 物 选 择 : 推 荐 意 见 8: 对 初 治 患 者 优 先 推 荐 选 用 ETV TDF 或 PeglFN(A1) 对 于 已 经 开 始 服 用 LAM LdT 或 ADV 治 疗 的 患 者 : 如 果 治 疗 24 周 后 病 毒 定 量 >300copies/ml, 改 用 TDF 或 加 用 ADV 治 疗 (A1) 推 荐 疗 程 : 推 荐 意 见 9:NAs 治 疗 建 议 达 到 HBsAg 消 失 且 HBV DNA 检 测 不 到, 再 巩 固 治 疗 1 年 半 ( 经 过 至 少 3 次 复 查, 每 次 间 隔 6 个 月 ) 仍 保 持 不 变 时, 可 考 虑 停 药 144, 149 (B1) 推 荐 意 见 10:IFN-α 和 PegIFN-α 的 推 荐 疗 程 为 1 年 若 经 过 12 周 治 疗 未 发 生 HBsAg 定 量 的 下 降, 且 HBV DNA 较 基 线 下 降 < 2 Log 10, 建 议 停 用 IFN-α 104, 改 用 NAs 治 疗 (B1) 3. 代 偿 期 和 失 代 偿 期 乙 型 肝 炎 肝 硬 化 对 于 病 情 已 经 进 展 至 肝 硬 化 的 患 者, 需 要 长 期 抗 病 毒 治 疗 药 物 选 择 : 推 荐 意 见 11: 对 初 治 患 者 优 先 推 荐 选 用 ETV 或 TDF(A1) IFN-α 有 导 致 肝 功 能 衰 竭 等 并 发 症 的 可 能, 因 此 禁 用 于 失 代 偿 性 肝 硬 化 患 者, 对 于 代 偿 性 肝 硬 化 患 者 也 应 慎 用 150 (A1) ( 二 ) 患 者 的 随 访 管 理 慢 性 HBV 携 带 者 和 非 活 动 性 HBsAg 携 带 者 的 随 访 慢 性 HBV 携 带 者 因 处 于 免 疫 耐 受 期, 一 般 情 况 下 患 者 肝 内 无 炎 症 活 动 或 仅 有 轻 微 炎 症, 且 此 期 患 者 抗 病 毒 治 疗 效 果 欠 佳, 一 般 不 推 荐 抗 病 毒 治 疗 141, 但 对 于 年 龄 超 过 35 岁 有 HCC 家 族 史 的 高 病 毒 载 量 患 者 需 要 考 虑 抗 病 毒 治 疗 必 须 注 意 相 当 一 部 分 免 疫 耐 受 期 患 者 在 成 年 后 随 着 免 疫 耐 受 的 打 破 会 出 现 肝 炎 活 动 46 因 此, 对 于 HBV 携 带 者 应 每 3~6 个 月 进 行 血 常 规 生 物 化 学 病 毒 学 AFP B 超 和 无 创 肝 纤 维 化 等 检 查, 必 要 时 行 肝 活 检, 若 符 合 抗 病 毒 治 疗 指 征, 应 及 时 启 动 治 疗 非 活 动 性 HBsAg 携 带 者 也 不 推 荐 抗 病 毒 治 疗, 但 此 类 患 者 有 发 展 成 HBeAg 阴 性 CHB 的 可 能, 且 长 期 随 访 仍 有 发 生 HCC 的 风 险 151, 因 此 建 议 每 6 个 月 进 行 血 常 规 生 物 化 学 病 毒 学,AFP B 超 和 无 创 肝 纤 维 化 等 检 查 若 符 合 抗 病 毒 治 疗 指 征, 也 应 及 时 启 动 治 疗 / 37

23 图 1 慢 性 HBV 感 染 者 管 理 流 程 图 21 / 37

24 抗 病 毒 治 疗 过 程 中 的 患 者 随 访 抗 病 毒 治 疗 过 程 中 定 期 随 访 的 目 的 是 为 了 监 测 抗 病 毒 治 疗 的 疗 效 用 药 依 从 性, 以 及 耐 药 和 不 良 反 应 表 7. 抗 病 毒 治 疗 过 程 中 的 检 查 项 目 及 频 率 检 查 项 目 IFN 治 疗 患 者 建 议 检 测 频 率 NAs 治 疗 患 者 建 议 检 测 频 率 血 常 规 治 疗 第 1 个 月 每 1~2 周 检 测 1 次, 以 后 每 月 检 测 1 次 至 治 疗 结 束 每 6 个 月 检 测 1 次 直 至 治 疗 结 束 生 化 学 指 标 每 月 检 测 1 次 直 至 治 疗 结 束 每 3~6 个 月 检 测 1 次 直 至 治 疗 结 束 HBV DNA 每 3 个 月 检 测 1 次 直 至 治 疗 结 束 每 3~6 个 月 检 测 1 次 直 至 治 疗 结 束 HBsAg/HbsAb/HBeAg/HBeAb 每 3 个 月 检 测 1 次 每 6 个 月 检 测 1 次 直 至 治 疗 结 束 甲 胎 蛋 白 (AFP) 每 6 个 月 检 测 1 次 每 6 个 月 检 测 1 次 直 至 治 疗 结 束 肝 硬 度 测 定 值 (LSM) 每 6 个 月 检 测 1 次 每 6 个 月 检 测 1 次 直 至 治 疗 结 束 甲 状 腺 功 能 和 血 糖 每 3 个 月 检 测 1 次, 如 治 疗 前 就 已 存 在 甲 状 腺 功 能 异 常 或 已 患 糖 尿 病, 建 议 应 每 个 月 检 查 甲 状 腺 功 能 和 血 糖 水 平 根 据 既 往 病 情 决 定 精 神 状 态 密 切 观 察, 定 期 评 估 精 神 状 态 : 对 出 现 明 显 抑 郁 症 状 和 有 自 杀 倾 向 的 患 者, 应 立 即 停 止 治 疗 并 密 切 监 护 腹 部 超 声 其 他 检 查 每 6 个 月 检 测 1 次, 肝 硬 化 患 者 每 3 个 月 检 测 1 次 如 B 超 发 现 异 常, 建 议 行 CT 或 MRI 检 查 根 据 患 者 病 情 决 定 根 据 既 往 病 情 决 定 每 6 个 月 检 测 1 次 直 至 治 疗 结 束 服 用 LdT 的 患 者, 应 每 3~6 个 月 监 测 肌 酸 激 酶 ; 服 用 TDF 或 ADV 的 患 者 应 每 3~6 个 月 监 测 肌 酐 和 血 磷 22 / 37

25 ( 三 ) 治 疗 结 束 后 的 患 者 随 访 治 疗 结 束 后 对 停 药 患 者 进 行 密 切 随 访 的 目 的 在 于 能 够 评 估 抗 病 毒 治 疗 的 长 期 疗 效, 监 测 疾 病 的 进 展 以 及 HCC 的 发 生 因 此, 不 论 患 者 在 抗 病 毒 治 疗 过 程 中 是 否 获 得 应 答, 在 停 药 后 3 个 月 内 应 每 月 检 测 1 次 肝 功 能,HBV 血 清 学 标 志 物 及 HBV DNA; 之 后 每 3 个 月 检 测 1 次 肝 功 能,HBV 血 清 学 标 志 物 及 HBV DNA, 至 少 随 访 1 年 时 间, 以 便 及 时 发 现 肝 炎 复 发 及 肝 脏 功 能 恶 化 此 后, 对 于 持 续 ALT 正 常 且 HBV DNA 低 于 检 测 下 限 者, 建 议 至 少 每 年 进 行 一 次 HBV DNA 肝 功 能 AFP 和 超 声 影 像 检 查 对 于 ALT 正 常 但 HBV DNA 阳 性 者, 建 议 每 6 个 月 进 行 1 次 HBV DNA 和 ALT,AFP 和 超 声 影 像 检 查 对 于 肝 硬 化 患 者, 应 每 3 个 月 检 测 AFP 和 腹 部 超 声 显 像, 必 要 时 做 CT 或 MRI 以 早 期 发 现 HCC 对 肝 硬 化 患 者 还 应 每 l~2 年 进 行 胃 镜 检 查, 以 观 察 有 无 食 管 胃 底 静 脉 曲 张 及 其 进 展 情 况 十 五 特 殊 人 群 抗 病 毒 治 疗 推 荐 意 见 ( 一 ) 无 应 答 及 应 答 不 佳 患 者 经 过 规 范 的 普 通 IFN-α 或 PegIFN-α 治 疗 无 应 答 的 患 者, 应 选 用 NAs 重 新 治 疗 (A1) 在 依 从 性 良 好 的 情 118, 况 下, 使 用 耐 药 基 因 屏 障 低 的 NAs 治 疗 后 原 发 无 应 答 或 应 答 不 佳 的 患 者, 应 及 时 调 整 治 疗 方 案 继 续 治 疗 142 (A1) 对 于 使 用 ETV 或 TDF 治 疗 后 出 现 原 发 无 应 答 或 应 答 不 佳 的 患 者, 是 否 需 要 调 整 治 疗 方 案 目 前 仍 未 阐 明 152 ( 二 ) 应 用 化 疗 和 免 疫 抑 制 剂 治 疗 的 患 者 慢 性 HBV 感 染 患 者 在 接 受 肿 瘤 化 疗 或 免 疫 抑 制 治 疗 过 程 中, 大 约 有 20%~50% 的 患 者 可 以 出 现 不 同 程 度 的 乙 型 肝 炎 再 活 动, 重 者 出 现 急 性 肝 功 能 衰 竭 甚 至 死 亡 高 病 毒 载 量 是 发 生 乙 型 肝 炎 再 活 动 最 重 要 的 危 险 因 素 153 预 防 性 抗 病 毒 治 疗 可 以 明 显 降 低 乙 型 肝 炎 再 活 动 154 并 建 议 选 用 强 效 低 耐 药 的 ETV 或 TDF 治 疗 155 对 于 所 有 因 其 他 疾 病 而 接 受 化 疗 或 免 疫 抑 制 剂 治 疗 的 患 者, 在 起 始 治 疗 前 都 应 常 规 筛 查 HBsAg 抗 HBc 和 HBV DNA, 并 评 估 接 受 免 疫 抑 制 剂 的 风 险 程 度 在 开 始 免 疫 抑 制 剂 及 化 疗 药 物 前 一 周 开 始 应 用 抗 病 毒 156, 157 治 疗 对 HBsAg 阴 性 抗 HBc 阳 性 者, 若 使 用 B 细 胞 单 克 隆 抗 体 等, 可 以 考 虑 预 防 使 用 抗 病 毒 药 物 (A1) 在 化 疗 和 免 疫 抑 制 剂 治 疗 停 止 后, 应 当 继 续 NAs 治 疗 6 个 月 以 上 NAs 停 用 后 可 出 现 复 发, 甚 至 病 情 恶 化, 应 注 意 随 访 和 监 测 (A1) ( 三 ) HBV 和 HCV 合 并 感 染 患 者 的 治 疗 HBV 合 并 HCV 感 染 要 综 合 患 者 HBV DNA 水 平 HCV RNA 水 平 以 及 ALT 情 况, 采 取 不 同 治 疗 方 案 对 HBV DNA 低 于 检 测 下 限,HCV RNA 可 检 出 者 参 照 抗 HCV 治 疗 方 案 (A1) HBV DNA 和 HCV RNA 均 可 检 出, 应 先 用 标 准 剂 量 PegIFN-α 和 利 巴 韦 林 治 疗 3 个 月, 如 HBV DNA 下 降 <2log 10 IU/mL 或 升 高, 23 / 37

26 建 议 加 用 ETV 或 TDF 治 疗 ; 或 换 用 抗 HCV 直 接 作 用 抗 病 毒 药 物 并 加 用 ETV 或 TDF 治 疗 ( A1) 9, 56, ( 四 )HBV 和 HIV 合 并 感 染 患 者 的 治 疗 对 于 近 期 不 需 要 进 行 抗 逆 转 录 病 毒 治 疗 (antiretroviral therapy, ART)( CD4 + T 淋 巴 细 胞 >500/μL), 如 符 合 CHB 抗 病 毒 治 疗 标 准 的 患 者, 建 议 使 用 PegIFN-α 或 ADV 抗 HBV 治 疗 (C1) 对 一 过 性 或 轻 微 ALT 升 高 (1~2 倍 ULN) 的 患 者, 建 议 肝 组 织 活 检 或 无 创 肝 纤 维 化 评 估 (B2) CD4+T 淋 巴 细 胞 500/μL 时, 无 论 CHB 处 于 何 种 阶 段, 均 应 开 始 ART, 优 先 选 用 TDF 加 LAM, 或 TDF 加 恩 曲 他 滨 (FTC)(A1) 2, 对 于 正 在 接 受 ART 且 治 疗 有 效 的 患 者, 若 ART 方 案 中 无 抗 HBV 药 物, 则 可 加 用 NAs 或 PegIFN-α 治 疗 (C2) 当 需 要 改 变 ART 方 案 时, 除 非 患 者 已 经 获 得 HBeAg 血 清 学 转 换 并 完 成 了 足 够 的 巩 固 治 疗 时 间, 不 应 当 在 无 有 效 药 物 替 代 前 中 断 抗 HBV 的 有 效 药 物 (B1) ( 五 ) 乙 型 肝 炎 导 致 的 肝 功 能 衰 竭 对 HBsAg 阳 性 或 HBV DNA 阳 性 的 急 性 和 亚 急 性 肝 功 能 衰 竭 患 者 应 尽 早 应 用 NAs 抗 病 毒 治 疗, 建 议 选 择 ETV 或 TDF 抗 病 毒 治 疗 应 持 续 至 发 生 HBsAg 血 清 学 转 换 (C1) 对 于 慢 加 急 / 亚 急 性 肝 功 能 衰 竭 及 慢 3, 性 肝 功 能 衰 竭 患 者, 只 要 HBV DNA 阳 性 就 应 抗 病 毒 治 疗 肝 功 能 衰 竭 患 者 抗 病 毒 治 疗 中 应 注 意 监 测 血 浆 乳 酸 水 平 (C1) ( 六 ) 乙 型 肝 炎 导 致 的 HCC 对 于 HBV 相 关 的 HCC 患 者, 外 科 手 术 切 除 肝 动 脉 化 疗 栓 塞 放 射 治 疗 或 消 融 等 治 疗 可 导 致 HBV 复 制 活 跃 较 多 的 研 究 显 示,HCC 肝 切 除 术 时 HBV DNA 水 平 是 预 测 术 后 复 发 的 独 立 危 险 因 素 之 一, 且 抗 169, 病 毒 治 疗 可 显 著 延 长 HCC 患 者 的 无 复 发 生 存 期 及 提 高 总 体 生 存 率 170 因 此, 对 HBV DNA 阳 性 的 HCC 患 者 建 议 应 用 NAs 抗 病 毒 治 疗, 并 优 先 选 择 ETV 或 TDF 治 疗 (A1) ( 七 ) 肝 移 植 患 者 对 于 HBV 相 关 疾 病 接 受 肝 移 植 的 患 者, 推 荐 尽 早 使 用 抑 制 HBV 作 用 强 且 耐 药 发 生 率 低 的 NAs 治 疗, 以 获 得 尽 可 能 低 的 病 毒 载 量, 防 止 移 植 肝 再 感 染 对 于 移 植 肝 HBV 再 感 染 低 风 险 患 者, 即 移 植 前 患 者 HBVDNA 不 可 测, 可 在 移 植 前 直 接 予 ETV 或 TDF 治 疗, 术 后 无 需 使 用 HBIG(B1) 171 对 于 移 植 肝 HBV 再 感 染 高 风 险 患 者, 术 中 无 肝 期 给 予 HBIG, 移 植 后 主 要 抗 病 毒 方 案 为 NAs 联 合 低 剂 量 HBIG, 其 中 选 择 ETV 或 TDF 联 合 低 剂 量 HBIG 能 更 好 地 抑 制 肝 移 植 术 后 乙 型 肝 炎 复 发 (A1) 对 于 已 经 使 用 其 他 NAs 药 物 的 患 者 需 密 切 监 测 耐 药 发 生, 及 时 调 整 治 疗 方 案 HBV 相 关 肝 移 植 患 者 需 要 终 身 应 用 抗 病 毒 药 物 以 预 防 乙 型 肝 炎 复 发 (A1) / 37

27 ( 八 ) 妊 娠 相 关 情 况 处 理 有 生 育 要 求 的 CHB 患 者, 若 有 治 疗 适 应 证, 应 尽 量 在 孕 前 应 用 IFN 或 NAs 治 疗, 以 期 在 孕 前 6 个 月 完 成 治 疗 在 治 疗 期 间 应 采 取 可 靠 避 孕 措 施 (A1) 对 于 妊 娠 期 间 CHB 患 者,ALT 轻 度 升 高 可 密 切 观 察, 肝 脏 病 变 较 重 者, 在 与 患 者 充 分 沟 通 并 权 衡 利 弊 后, 可 以 使 用 TDF 或 LdT 抗 病 毒 治 疗 (B1) 对 于 抗 病 毒 治 疗 期 间 意 外 妊 娠 的 患 者, 如 应 用 IFN-α 治 疗, 建 议 终 止 妊 娠 (B2) 如 应 用 口 服 NAs 药 物 : 若 应 用 的 是 妊 娠 B 级 药 物 (LdT 或 TDF) 或 LAM, 在 充 分 沟 通 权 衡 利 弊 的 情 况 下, 可 继 续 治 疗 ; 若 应 用 的 是 ETV 和 ADV, 在 充 分 沟 通 权 衡 利 弊 的 情 况 下, 需 换 用 TDF 或 LdT 继 续 治 疗, 可 以 继 续 妊 娠 (A1) 175, 176 免 疫 耐 受 期 妊 娠 患 者 血 清 HBV DNA 高 载 量 是 母 婴 传 播 的 高 危 因 素 之 一, 新 生 儿 标 准 乙 肝 免 疫 预 防 及 母 亲 有 效 的 抗 病 毒 治 疗 可 显 著 降 低 HBV 母 婴 传 播 的 发 生 率 妊 娠 中 后 期 如 果 HBV DNA 载 量 > IU/mL, 在 与 患 者 充 分 沟 通 知 情 同 意 基 础 上, 可 于 妊 娠 第 24~28 周 开 始 给 予 TDF LdT 或 LAM(A1) 建 议 于 16, 产 后 1~3 个 月 停 药, 停 药 后 可 以 母 乳 喂 养 (C2) 男 性 抗 病 毒 治 疗 患 者 的 生 育 问 题 : 应 用 IFN-α 治 疗 的 男 性 患 者, 应 在 停 药 后 6 个 月 方 可 考 虑 生 育 ; 应 用 NAs 抗 病 毒 治 疗 的 男 性 患 者, 目 前 尚 无 证 据 表 明 NAs 治 疗 对 精 子 的 不 良 影 响, 可 在 与 患 者 充 分 沟 通 的 前 提 下 考 虑 生 育 (C2) ( 九 ) 儿 童 患 者 儿 童 HBV 感 染 者 常 处 于 免 疫 耐 受 期, 通 常 不 考 虑 抗 病 毒 治 疗 对 于 进 展 期 肝 病 或 肝 硬 化 患 儿, 应 及 时 抗 病 毒 治 疗, 但 需 考 虑 长 期 治 疗 安 全 性 及 耐 药 性 问 题 目 前 美 国 食 品 药 品 监 督 管 理 局 (FDA) 批 准 用 于 儿 童 患 者 治 疗 的 药 物 包 括 普 通 IFN -α(2~17 岁 ) LAM(2~17 岁 ) ADV(12~17 岁 ) ETV(2~17 岁 ) 和 TDF(12~17 岁 ) 临 床 试 验 表 明 普 通 IFN-α 治 疗 儿 童 患 者 的 疗 效 与 成 人 患 者 相 当 IFN -α 用 于 儿 童 患 者 的 推 荐 剂 量 为 每 周 3 次, 每 次 3~6 MU/m 2 体 表 面 积, 最 大 剂 量 不 超 过 10 MU/m 2 但 IFN-α 不 能 用 于 1 岁 以 下 儿 童 治 疗 在 充 分 知 情 同 意 的 基 础 上,2~11 岁 也 可 选 用 ETV 治 疗,12~17 岁 可 选 用 ETV 或 TDF 治 疗 (A1) 剂 量 参 照 美 国 FDA 和 世 界 卫 生 组 织 (WHO) 推 荐 意 见 ( 表 8) 9, / 37

28 表 8 儿 童 使 用 核 苷 ( 酸 ) 类 药 的 推 荐 剂 量 药 物 体 质 量 (Kg) 剂 量 (mg/d) ETV ( 年 龄 2 岁, 体 质 量 10Kg 体 质 量 >30Kg, 按 成 人 剂 量 ) 10~ >11~ >14~ >17~ >20~ >23~ >26~ > TDF( 年 龄 12 岁 ) ( 十 ) 肾 功 能 损 害 患 者 NAs 抗 病 毒 治 疗 是 HBV 相 关 肾 小 球 肾 炎 治 疗 的 关 键, 推 荐 使 用 强 效 低 耐 药 的 药 物 NAs 多 数 以 药 物 原 型 通 过 肾 脏 清 除, 因 此, 用 药 时 需 根 据 患 者 的 肾 功 能 受 损 程 度 进 行 给 药 间 隔 和 / 或 剂 量 调 整, 具 体 剂 量 调 整 方 案 可 参 考 相 关 药 品 说 明 书 对 于 已 经 存 在 肾 脏 疾 患 及 其 高 危 风 险 的 CHB 患 者, 应 尽 可 能 避 免 应 用 ADV 或 TDF 有 研 究 提 示 LdT 可 能 具 有 改 善 估 算 肾 小 球 滤 过 率 (estimated glomerular filtration rate, egfr) 9, 的 作 用, 但 其 机 制 不 明 对 于 存 在 肾 损 害 风 险 的 CHB 患 者, 推 荐 使 用 LdT 或 ETV 治 疗 (B1) 推 荐 意 见 : 推 荐 意 见 12: 经 过 规 范 的 普 通 IFN-α 或 PegIFN-α 治 疗 无 应 答 的 患 者, 可 以 选 用 NAs 再 治 疗 在 依 从 性 良 好 的 情 况 下, 对 于 使 用 耐 药 基 因 屏 障 低 的 NAs 治 疗 后 原 发 无 应 答 或 应 答 不 佳 的 患 者, 应 及 时 调 整 治 疗 方 案 继 续 治 疗 ( A1) 推 荐 意 见 13: 对 于 所 有 因 其 他 疾 病 而 接 受 化 疗 免 疫 抑 制 剂 治 疗 的 患 者, 在 起 始 治 疗 前 都 应 常 规 筛 查 HBsAg 抗 -HBc 和 HBV DNA, 在 开 始 免 疫 抑 制 剂 及 化 疗 药 物 前 一 周 开 始 应 用 抗 病 毒 治 疗, 优 先 选 择 ETV 或 TDF 对 HBsAg 阴 性 抗 HBc 阳 性 者, 若 使 用 B 细 胞 单 克 隆 抗 体 等, 可 以 考 虑 预 防 使 用 抗 病 毒 药 物 (A1) 推 荐 意 见 14: 对 于 HBV 合 并 HIV 感 染 者, 若 CD4+T 淋 巴 细 胞 500/μL 时, 无 论 CHB 处 于 何 种 阶 段, 均 应 开 始 针 对 艾 滋 病 的 联 合 抗 病 毒 治 疗 (ART), 优 先 选 用 含 有 TDF 加 LAM, 或 TDF 加 恩 曲 他 滨 (FTC) 的 方 案 (A1) 26 / 37

29 推 荐 意 见 15: 对 HBsAg 阳 性 或 HBV DNA 阳 性 的 急 性 亚 急 性 和 慢 加 急 性 肝 功 能 衰 竭 患 者 应 尽 早 应 用 NAs 抗 病 毒 治 疗, 建 议 选 择 ETV 或 TDF(A1) 推 荐 意 见 16: 对 HBV DNA 阳 性 的 HCC 患 者 建 议 应 用 NAs 抗 病 毒 治 疗, 并 优 先 选 择 ETV 或 TDF 治 疗 (A1) 推 荐 意 见 17: 对 于 移 植 前 患 者 HBV DNA 不 可 测 的 HBV 再 感 染 低 风 险 患 者, 可 在 移 植 前 予 ETV 或 TDF 治 疗, 术 后 无 需 使 用 HBIG(B1) 对 于 移 植 肝 HBV 再 感 染 高 风 险 患 者, 肝 移 植 后 主 要 抗 病 毒 方 案 为 NAs 联 合 低 剂 量 HBIG, 其 中 选 择 ETV 或 TDF 联 合 低 剂 量 HBIG 能 更 好 地 抑 制 肝 移 植 术 后 乙 型 肝 炎 复 发 (A1) 推 荐 意 见 18: 妊 娠 期 间 乙 型 肝 炎 发 作 患 者,ALT 轻 度 升 高 可 密 切 观 察, 肝 脏 病 变 较 重 者, 在 与 患 者 充 分 沟 通 并 权 衡 利 弊 后, 可 以 使 用 TDF 或 LdT 抗 病 毒 治 疗 (A1) 推 荐 意 见 19: 对 于 抗 病 毒 治 疗 期 间 意 外 妊 娠 的 患 者, 如 应 用 IFN-α 治 疗, 建 议 终 止 妊 娠 (B2) 若 应 用 的 是 妊 娠 B 级 药 物 (LdT 或 TDF) 或 LAM, 治 疗 可 继 续 ; 若 应 用 的 是 ETV 和 ADV, 需 换 用 TDF 或 LdT 继 续 治 疗, 可 以 继 续 妊 娠 (A1) 推 荐 意 见 20: 为 进 一 步 减 少 HBV 母 婴 传 播, 免 疫 耐 受 期 妊 娠 中 后 期 HBV DNA> IU/mL, 在 充 分 沟 通 知 情 同 意 基 础 上, 可 于 妊 娠 第 24~28 周 开 始 给 予 TDF LdT 或 LAM, 建 议 于 产 后 1~3 个 月 停 药, 停 药 后 可 以 母 乳 喂 养 (B1) 推 荐 意 见 21: 对 于 儿 童 进 展 期 肝 病 或 肝 硬 化 患 儿, 应 及 时 抗 病 毒 治 疗, 但 需 考 虑 长 期 治 疗 安 全 性 及 耐 药 性 问 题 1 岁 以 上 儿 童 可 考 虑 IFN-α 治 疗 2 岁 以 上 可 选 用 ETV 治 疗,12 岁 以 上 可 选 用 TDF 治 疗 (A1) 推 荐 意 见 22: 对 于 已 经 存 在 肾 脏 疾 患 及 其 高 危 风 险 的 CHB 患 者, 应 尽 可 能 避 免 应 用 ADV 或 TDF 对 于 存 在 肾 损 害 风 险 的 CHB 患 者, 推 荐 使 用 ETV 或 LdT 治 疗 (B1) 十 六 待 解 决 的 问 题 1. 生 物 学 标 志 在 乙 型 肝 炎 自 然 史 治 疗 指 征 疗 效 预 测 及 预 后 判 断 方 面 的 地 位 和 作 用 ; 2. 肝 纤 维 化 无 创 诊 断 手 段 在 治 疗 适 应 证 疗 效 判 断 及 长 期 随 访 中 的 地 位 和 作 用 ; 3. NAs 和 IFN -α 联 合 / 序 贯 方 案 的 疗 效 确 认 及 成 本 效 果 分 析 ; 4. 寻 找 预 测 NAs 停 药 的 临 床 标 准 及 生 物 学 标 志 ; 5. 长 期 NAs 治 疗 对 肝 硬 化 逆 转 HCC 发 生 率 的 影 响 ; 6. 长 期 NAs 治 疗 的 安 全 性 以 及 妊 娠 期 NA 治 疗 对 母 婴 长 期 安 全 性 的 影 响 ; 27 / 37

30 7. 基 于 长 期 随 访 队 列 及 大 数 据 库 的 临 床 疗 效 研 究 ; 8. 探 索 建 立 医 患 互 动 新 型 慢 病 管 理 模 式, 提 高 患 者 依 从 性 ; 9. 开 展 卫 生 经 济 学 研 究 探 索 降 低 药 物 价 格 提 高 治 疗 可 及 性 的 有 效 途 径 ; 10. 探 索 清 除 HBsAg 的 新 疗 法 及 HBsAg 清 除 后 的 长 期 临 床 转 归 作 者 按 姓 氏 笔 画 排 序 : 王 贵 强 王 福 生 成 军 任 红 庄 辉 孙 剑 李 兰 娟 李 杰 孟 庆 华 赵 景 民 段 钟 平 侯 金 林 贾 继 东 唐 红 盛 吉 芳 彭 劼 鲁 凤 民 谢 青 魏 来 28 / 37

31 参 考 文 献 : 1. Ott JJ, Stevens GA, Groeger J, et al. Global epidemiology of hepatitis B virus infection: new estimates of age-specific HBsAg seroprevalence and endemicity. Vaccine 2012;30: Lozano R, Naghavi M, Foreman K, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study Lancet 2012;380: Goldstein ST, Zhou F, Hadler SC, et al. A mathematical model to estimate global hepatitis B disease burden and vaccination impact. Int J Epidemiol 2005;34: Wang FS, Fan JG, Zhang Z, et al. The global burden of liver disease: The major impact of China. Hepatology 2014;60: Fung J, Seto W-K, Lai C-L, et al. Profiles of HBV DNA in a large population of Chinese patients with chronic hepatitis B: Implications for antiviral therapy. Journal of Hepatology 2011;54: Liang X, Bi S, Yang W, et al. Epidemiological serosurvey of hepatitis B in China--declining HBV prevalence due to hepatitis B vaccination. Vaccine 2009;27: Liang X, Bi S, Yang W, et al. Evaluation of the impact of hepatitis B vaccination among children born during in China. J Infect Dis 2009;200: Lu FM, Zhuang H. Management of hepatitis B in China. Chin Med J (Engl) 2009;122: Guidelines for the Prevention, Care and Treatment of Persons with Chronic Hepatitis B Infection. Geneva: World Health Organization, Mast EE, Margolis HS, Fiore AE, et al. A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) part 1: immunization of infants, children, and adolescents. MMWR Recomm Rep 2005;54: 中 国 疾 病 预 防 控 制 中 心. 乙 型 肝 炎 疫 苗 儿 童 计 划 免 疫 技 术 管 理 规 程 ( 试 行 ) 夏 国 良, 龚 健, 王 继 杰, et al. 重 组 乙 型 肝 炎 疫 苗 阻 断 乙 型 肝 炎 病 毒 母 婴 传 播 方 案 的 保 护 效 果 评 价. 中 华 流 行 病 学 杂 志 2003;24: Singh AE, Plitt SS, Osiowy C, et al. Factors associated with vaccine failure and vertical transmission of hepatitis B among a cohort of Canadian mothers and infants. J Viral Hepat 2011;18: Tran TT. Management of hepatitis B in pregnancy: weighing the options. Cleve Clin J Med 2009;76 Suppl 3:S Han L, Zhang HW, Xie JX, et al. A meta-analysis of lamivudine for interruption of mother-to-child transmission of hepatitis B virus. World J Gastroenterol 2011;17: Han GR, Cao MK, Zhao W, et al. A prospective and open-label study for the efficacy and safety of telbivudine in pregnancy for the prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2011;55: Pan CQ, Mi LJ, Bunchorntavakul C, et al. Tenofovir disoproxil fumarate for prevention of vertical transmission of hepatitis B virus infection by highly viremic pregnant women: a case series. Dig Dis Sci 2012;57: Zanetti AR, Mariano A, Romano L, et al. Long-term immunogenicity of hepatitis B vaccination and policy for booster: an Italian multicentre study. Lancet 2005;366: U.S. Public Health Service. Updated U.S. Public Health Service Guidelines for the Management of Occupational Exposures to HBV, HCV, and HIV and Recommendations for Postexposure Prophylaxis. MMWR Recomm Rep 2001;50: Yan H, Zhong G, Xu G, et al. Sodium taurocholate cotransporting polypeptide is a functional receptor for human hepatitis B and D virus. Elife 2012;1:e DOI: /eLife Liu CJ, Kao JH. Global perspective on the natural history of chronic hepatitis B: role of hepatitis B virus 29 / 37