核准日期：××××年××月××日

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1 核 准 日 期 :2011 年 12 月 19 日 修 改 日 期 :2012 年 10 月 15 日 2013 年 01 月 28 日 棕 榈 酸 帕 利 哌 酮 注 射 液 说 明 书 请 仔 细 阅 读 说 明 书 并 在 医 师 指 导 下 使 用 警 示 语 非 典 型 性 抗 精 神 病 药 物 会 增 高 痴 呆 相 关 性 精 神 病 老 年 患 者 的 死 亡 率 使 用 非 典 型 性 抗 精 神 病 药 物 治 疗 痴 呆 相 关 性 精 神 病 的 老 年 患 者 时, 死 亡 的 风 险 会 增 加 对 在 患 有 痴 呆 相 关 性 精 神 病 的 老 年 患 者 中 进 行 的 17 项 安 慰 剂 对 照 临 床 试 验 ( 平 均 众 数 治 疗 时 间 为 10 周 ) 的 分 析 显 示, 药 物 治 疗 组 患 者 死 亡 的 风 险 为 安 慰 剂 对 照 组 的 1.6~ 1.7 倍 在 一 项 典 型 的 10 周 对 照 试 验 中, 药 物 治 疗 组 的 死 亡 率 为 4.5%, 安 慰 剂 对 照 组 为 2.6% 虽 然 死 亡 原 因 各 异, 但 大 多 数 死 于 心 血 管 病 ( 如 心 衰 猝 死 ) 或 感 染 ( 如 肺 炎 ) 观 察 性 研 究 提 示, 与 非 典 型 性 抗 精 神 病 药 物 相 似, 传 统 抗 精 神 病 药 物 也 可 能 会 增 高 死 亡 率 在 观 察 性 研 究 中 见 到 的 增 加 死 亡 的 机 会 有 多 少 是 抗 精 神 病 药 物 的 原 因 而 不 是 病 人 躯 体 疾 患 所 致 目 前 尚 不 清 楚 棕 榈 酸 帕 利 哌 酮 注 射 液 未 被 批 准 用 于 治 疗 痴 呆 相 关 性 精 神 病 患 者 ( 参 见 注 意 事 项 ) 药 品 名 称 通 用 名 称 : 棕 榈 酸 帕 利 哌 酮 注 射 液 商 品 名 称 : 善 思 达 Invega Sustenna 英 文 名 称 :Paliperidone Palmitate Injection 汉 语 拼 音 :Zonglvsuan Palipaitong Zhusheye 成 份 主 要 成 份 : 棕 榈 酸 帕 利 哌 酮 化 学 名 称 :(±)-3-[2-[4-(6- 氟 -1,2- 苯 并 异 噁 唑 -3- 基 )-1- 哌 啶 ] 乙 基 ]-6,7,8,9- 四 氢 -2- 甲 基 -4- 氧 -4H- 吡 啶 [1,2-a] 嘧 啶 -9- 基 棕 榈 酸 酯 化 学 结 构 式 :

2 分 子 式 :C39H57FN4O4 分 子 量 :664.8 辅 料 : 聚 山 梨 醇 20 聚 乙 二 醇 4000 一 水 柠 檬 酸 磷 酸 氢 二 钠 ( 无 水 ) 一 水 磷 酸 二 氢 钠 氢 氧 化 钠 和 注 射 用 水 性 状 本 品 为 白 色 至 灰 白 色 的 混 悬 液 适 应 症 本 品 用 于 精 神 分 裂 症 急 性 期 和 维 持 期 的 治 疗 规 格 (1) 0.25ml:25mg,(2)0.5ml:50mg,(3)0.75ml:75mg,(4)1.0ml:100mg,(5)1.5ml: 150mg( 按 帕 利 哌 酮 计 ) 用 法 用 量 推 荐 剂 量 对 于 从 未 使 用 过 帕 利 哌 酮 口 服 制 剂 利 培 酮 口 服 制 剂 或 利 培 酮 注 射 剂 的 患 者, 建 议 在 开 始 本 品 治 疗 前, 先 通 过 口 服 帕 利 哌 酮 缓 释 片 或 口 服 利 培 酮 确 定 患 者 对 帕 利 哌 酮 的 耐 受 性 建 议 患 者 在 起 始 治 疗 首 日 注 射 本 品 150 mg, 一 周 后 再 次 注 射 100mg, 前 2 剂 起 始 治 疗 药 物 的 注 射 部 位 均 为 三 角 肌 建 议 维 持 治 疗 剂 量 为 每 月 75mg, 根 据 患 者 的 耐 受 情 况 和 / 或 疗 效, 可 在 25~150 mg 的 范 围 内 增 加 或 降 低 每 月 的 注 射 剂 量 第 2 剂 药 物 之 后, 每 月 1 次 注 射 的 部 位 可 以 为 三 角 肌 或 臀 肌 每 个 月 都 可 以 调 整 维 持 治 疗 的 剂 量 调 整 剂 量 时, 需 考 虑 到 本 品 的 长 效 释 放 特 点 见 药 理 毒 理, 剂 量 调 整 所 产 生 的 全 部 效 应 可 能 需 要 几 个 月 的 时 间 才 能 体 现 出 来 药 物 漏 用 应 避 免 药 物 漏 用

3 建 议 在 给 予 首 剂 药 物 1 周 后 注 射 第 2 剂 本 品 为 了 避 免 药 物 漏 用, 可 以 在 预 定 的 时 间 点 ( 首 次 给 药 后 1 周 ) 之 前 或 之 后 2 天 内 给 予 第 2 剂 药 物 同 样, 建 议 从 第 3 剂 药 物 开 始 每 月 给 药 1 次 为 了 避 免 药 物 漏 用, 患 者 可 以 在 每 月 计 划 的 给 药 时 间 之 前 或 之 后 7 天 内 给 药 药 物 漏 用 (1 个 月 至 6 周 ) 起 始 治 疗 之 后, 推 荐 的 本 品 给 药 周 期 为 1 个 月 如 果 距 离 前 一 次 给 药 的 时 间 不 到 6 周, 则 应 该 尽 快 按 照 原 来 的 稳 定 剂 量 进 行 注 射, 之 后 继 续 按 照 每 月 1 次 的 间 隔 注 射 给 药 药 物 漏 用 (>6 周 至 6 个 月 ) 如 果 距 离 前 一 次 给 药 时 间 已 经 超 过 了 6 周, 那 么 应 当 按 照 下 面 的 方 式 以 患 者 之 前 注 射 的 稳 定 剂 量 重 新 开 始 治 疗 ( 但 是, 当 患 者 之 前 的 稳 定 剂 量 为 150mg 时, 前 两 剂 的 注 射 剂 量 均 应 为 100mg):1) 尽 可 能 快 地 在 三 角 肌 进 行 一 次 注 射 ;2) 一 周 以 后 进 行 另 一 次 三 角 肌 注 射 ( 与 前 一 次 的 剂 量 相 同 ); 3) 继 续 按 照 每 月 1 次 的 间 隔 时 间 在 三 角 肌 或 臀 肌 部 位 注 射 药 物 漏 用 (>6 个 月 ) 如 果 距 离 前 一 次 给 药 的 时 间 已 经 超 过 了 6 个 月, 则 应 按 照 首 次 给 药 的 方 法 见 用 法 用 量, 重 新 开 始 本 品 治 疗 给 药 方 式 本 品 仅 供 肌 肉 注 射 使 用 注 射 时, 应 缓 慢 地 注 入 肌 肉 深 部 注 意 不 要 将 药 物 注 射 入 血 管 中 每 次 注 射 都 必 须 由 专 业 的 卫 生 技 术 人 员 操 作 每 剂 药 物 都 应 一 次 性 注 射 完 毕, 不 能 分 次 注 射 不 要 将 药 物 注 射 到 血 管 内 或 皮 下 在 将 本 品 注 入 三 角 肌 时, 应 根 据 患 者 的 体 重 情 况 确 定 所 用 的 针 头 型 号 体 重 大 于 和 等 于 90kg ( 200 lb) 的 患 者 应 使 用 1.5 英 寸 的 22 号 针 头 进 行 注 射 体 重 小 于 90kg(<200 lb) 的 患 者 应 使 用 1 英 寸 的 23 号 针 头 进 行 注 射 应 交 替 使 用 两 侧 的 三 角 肌 在 臀 肌 部 位 注 射 本 品 时, 建 议 使 用 1.5 英 寸 的 22 号 针 头 应 将 药 物 注 射 到 臀 肌 的 外 上 象 限 应 交 替 使 用 两 侧 的 臀 肌 与 口 服 利 培 酮 或 帕 利 哌 酮 联 用 目 前 尚 未 进 行 本 品 与 帕 利 哌 酮 口 服 制 剂 利 培 酮 口 服 制 剂 或 利 培 酮 注 射 剂 联 用 的 研 究 由 于 帕 利 哌 酮 是 利 培 酮 的 主 要 活 性 代 谢 物, 因 此 本 品 与 这 些 药 物 中 的 任 何 一 种 联 用 时, 都 会 增 加 帕 利 哌 酮 的 暴 露 量 特 殊 人 群 的 用 药 剂 量

4 肾 脏 损 伤 患 者 尚 未 在 肾 脏 损 伤 患 者 中 对 本 品 进 行 系 统 的 研 究 见 药 理 毒 理 对 于 轻 度 肾 脏 损 伤 的 患 者 ( 肌 酐 清 除 率 50 ml/min 至 <80 ml/min), 推 荐 本 品 的 起 始 用 药 剂 量 为 : 第 1 天 给 予 100mg,1 周 后 给 予 75 mg, 这 两 剂 药 物 均 采 用 三 角 肌 注 射 给 药 之 后 每 月 注 射 50 mg, 可 以 选 择 三 角 肌 或 臀 肌 部 位 给 药 不 推 荐 本 品 用 于 中 度 或 重 度 肾 脏 损 伤 患 者 ( 肌 酐 清 除 率 <50 ml/min) 肝 损 伤 患 者 尚 未 在 肝 损 伤 患 者 中 进 行 本 品 的 研 究 根 据 一 项 帕 利 哌 酮 口 服 制 剂 的 临 床 研 究 结 果 推 测, 轻 度 或 中 度 肝 损 伤 患 者 使 用 本 品 时 无 需 调 整 剂 量 尚 未 在 重 度 肝 损 伤 患 者 中 进 行 帕 利 哌 酮 的 研 究 见 药 理 毒 理 老 年 人 一 般 情 况 下, 推 荐 肾 功 能 正 常 的 老 年 患 者 使 用 本 品 的 剂 量 和 肾 功 能 正 常 的 成 年 患 者 相 同 由 于 老 年 患 者 有 时 会 伴 随 肾 功 能 下 降, 所 以 还 应 参 考 上 述 肾 脏 损 伤 患 者 的 推 荐 剂 量 维 持 期 治 疗 本 品 在 长 期 治 疗 中 可 以 有 效 延 长 精 神 分 裂 症 症 状 未 复 发 的 时 间 治 疗 有 效 的 患 者 推 荐 以 所 需 最 低 剂 量 继 续 治 疗 患 者 应 该 定 期 进 行 重 新 评 估 以 判 定 是 否 需 要 继 续 治 疗 从 其 它 抗 精 神 药 物 转 用 本 品 尚 未 系 统 性 地 收 集 以 前 接 受 其 他 抗 精 神 病 药 物 治 疗 的 精 神 分 裂 症 患 者 转 为 接 受 本 品 治 疗 的 数 据, 或 者 本 品 与 其 他 抗 精 神 病 药 物 合 用 的 数 据 从 口 服 抗 精 神 药 物 转 用 本 品 对 于 那 些 从 未 服 用 过 口 服 帕 利 哌 酮 或 口 服 / 注 射 用 利 培 酮 的 患 者, 在 给 予 本 品 之 前 要 通 过 口 服 帕 利 哌 酮 缓 释 片 或 口 服 利 培 酮 明 确 其 耐 受 性 在 开 始 使 用 本 品 治 疗 后 可 以 停 止 服 用 之 前 的 口 服 抗 精 神 药 物 按 照 用 法 用 量 的 描 述 使 用 本 品 之 前 服 用 不 同 剂 量 的 帕 利 哌 酮 缓 释 片 稳 定 的 患 者 在 每 月 使 用 本 品 进 行 维 持 期 治 疗 时 可 以 获 得 如 下 相 似 的 帕 利 哌 酮 稳 态 暴 露, 剂 量 见 表 1 表 1 稳 态 下 可 以 达 到 相 似 暴 露 的 帕 利 哌 酮 缓 释 片 和 本 品 的 剂 量

5 剂 型 帕 利 哌 酮 缓 释 片 本 品 服 药 周 期 每 日 一 次 每 4 周 一 次 剂 量 (mg) ~50 从 长 效 注 射 用 抗 精 神 药 物 转 用 本 品 对 于 从 未 使 用 过 帕 利 哌 酮 口 服 制 剂 利 培 酮 口 服 制 剂 或 利 培 酮 注 射 剂 的 患 者, 建 议 在 开 始 本 品 治 疗 前, 先 通 过 口 服 帕 利 哌 酮 缓 释 片 或 口 服 利 培 酮 明 确 其 耐 受 性 对 于 从 长 效 注 射 用 抗 精 神 药 物 转 用 本 品 的 患 者, 应 该 在 下 一 次 预 计 的 注 射 日 使 用 本 品 本 品 应 该 按 月 继 续 治 疗 用 法 用 量 中 所 描 述 的 第 一 周 起 始 治 疗 是 不 需 要 的 如 果 中 断 本 品, 其 长 效 的 特 点 必 须 要 考 虑 像 其 他 口 服 抗 精 神 药 物 推 荐 的 一 样, 需 定 期 重 新 进 行 评 估 决 定 是 否 需 要 继 续 使 用 抗 锥 体 外 系 症 状 的 药 物 不 良 反 应 以 下 内 容 在 说 明 书 其 他 部 分 会 详 细 讨 论 : 增 高 痴 呆 相 关 性 精 神 病 老 年 患 者 的 死 亡 率 见 注 意 事 项 痴 呆 相 关 性 精 神 病 老 年 患 者 的 脑 血 管 不 良 事 件 ( 包 括 中 风 ) 见 注 意 事 项 抗 精 神 病 药 物 恶 性 综 合 征 见 注 意 事 项 QT 间 期 延 长 见 注 意 事 项 迟 发 性 运 动 障 碍 见 注 意 事 项 高 血 糖 和 糖 尿 病 见 注 意 事 项 体 重 增 加 见 注 意 事 项 高 催 乳 素 血 症 见 注 意 事 项 体 位 性 低 血 压 和 晕 厥 见 注 意 事 项 白 细 胞 减 少, 嗜 中 性 粒 细 胞 减 少 和 粒 细 胞 缺 乏 症 见 注 意 事 项 潜 在 的 认 知 和 运 动 功 能 障 碍 见 注 意 事 项 癫 痫 见 注 意 事 项 吞 咽 困 难 见 注 意 事 项 自 杀 见 注 意 事 项

6 阴 茎 异 常 勃 起 见 注 意 事 项 血 栓 性 血 小 板 减 少 性 紫 癜 见 注 意 事 项 体 温 调 节 紊 乱 见 注 意 事 项 避 免 疏 忽 导 致 注 射 入 血 管 中 见 注 意 事 项 止 吐 作 用 见 注 意 事 项 增 加 帕 金 森 综 合 症 或 路 易 小 体 性 痴 呆 患 者 的 敏 感 性 见 注 意 事 项 疾 病 或 疾 病 状 态 可 以 影 响 代 谢 或 血 液 动 力 学 反 应 见 注 意 事 项 在 本 节 中 对 不 良 事 件 和 不 良 反 应 加 以 区 别 不 良 事 件 是 由 临 床 研 究 者 报 告 的 事 件, 不 对 其 与 研 究 药 物 的 因 果 关 系 作 出 结 论 不 良 反 应 是 根 据 预 先 确 定 的 评 价 方 法 ( 例 如, 对 药 物 组 和 安 慰 剂 组 的 不 良 事 件 的 发 生 率 进 行 比 较 ) 判 断 与 使 用 本 品 有 合 理 相 关 性 的 不 良 事 件 ( 不 良 药 物 反 应 ) 通 过 接 受 药 物 治 疗 的 患 者 的 个 体 不 良 事 件 报 告 无 法 正 确 地 判 断 因 果 关 系 因 此, 本 节 总 体 上 讲 述 的 是 不 良 反 应, 但 单 个 小 节 中 讲 述 的 是 不 良 反 应 还 是 不 良 事 件, 则 取 决 于 该 节 的 内 容 由 于 临 床 试 验 是 在 广 泛 变 化 的 条 件 下 进 行 的, 因 此 在 一 种 药 物 的 临 床 试 验 中 观 察 到 的 不 良 反 应 率 不 能 直 接 与 在 另 一 种 药 物 的 临 床 试 验 中 观 察 到 的 不 良 反 应 率 比 较, 而 且 也 无 法 反 映 出 在 临 床 实 践 中 观 察 到 的 不 良 反 应 率 在 双 盲 安 慰 剂 对 照 试 验 中 最 常 见 的 ( 在 任 何 一 个 使 用 本 品 治 疗 组 中 的 发 生 率 至 少 为 5%) 药 物 相 关 ( 与 药 物 有 关 的 不 良 事 件 率 至 少 为 安 慰 剂 的 两 倍 ) 不 良 反 应 是 注 射 部 位 反 应 嗜 睡 / 镇 静 头 晕 静 坐 不 能 和 锥 体 外 系 症 状 本 部 分 中 的 数 据 来 源 于 临 床 试 验 数 据 库, 此 数 据 库 中 包 含 3817 例 按 照 推 荐 的 剂 量 范 围 (25~ 150 mg) 接 受 了 至 少 1 剂 本 品 治 疗 的 精 神 分 裂 症 受 试 者, 以 及 共 计 510 例 接 受 安 慰 剂 治 疗 的 精 神 分 裂 症 受 试 者 在 3817 例 接 受 了 本 品 治 疗 的 受 试 者 中,1293 例 受 试 者 在 4 项 固 定 剂 量 双 盲 安 慰 剂 对 照 试 验 ( 其 中 1 项 试 验 的 疗 程 为 9 周, 另 外 3 项 试 验 的 疗 程 为 13 周 ) 中 接 受 了 本 品 治 疗,849 例 受 试 者 在 预 防 复 发 的 长 期 试 验 中 接 受 了 本 品 治 疗 ( 其 中 的 205 例 受 试 者 在 此 项 研 究 的 双 盲 安 慰 剂 对 照 阶 段 继 续 接 受 了 本 品 治 疗 ),1675 例 受 试 者 在 5 项 非 安 慰 剂 对 照 的 试 验 中 ( 其 中 3 项 为 活 性 药 物 对 照 的 非 劣 效 试 验,1 项 为 长 期 开 放 药 代 动 力 学 和 安 全 性, 另 外 1 项 为 注 射 部 位 [ 三 角 肌 - 臀 肌 ] 交 叉 试 验 ) 接 受 了 本 品 治 疗 在 一 项 为 期 13 周 的 临 床 试 验 中, 本 品 的 起 始 剂 量 为 150 mg, 随 后 每 隔 4 周 给 予 25 mg 100 mg 或 150 mg 剂 量 的 药 物 接 受 研 究 治 疗 期 间 的 不 良 事 件 通 过 一 般 询 问 调 查 获 得 并 由 临 床 研 究 者 采 用 其 自 己 的 术 语 记 录 因 此, 要 对 个 体 发 生 的 不 良 事 件 的 比 例 进 行 有 意 义 的 估 计, 需 采 用 国 际 医 学 词 典 (MedDRA) 术 语 将 这 些 事 件 划 分 到 标 准 化 的 类 别 中 大 部 分 不 良 反 应 的 严 重 程 度 为 轻 度 至 中 度

7 双 盲 安 慰 剂 对 照 临 床 试 验 中 的 常 见 不 良 事 件 表 2 列 出 了 在 四 项 固 定 剂 量 双 盲 安 慰 剂 对 照 试 验 中 接 受 本 品 治 疗 的 精 神 分 裂 症 受 试 者 中 有 2% 或 以 上 受 试 者 报 告 的 不 良 事 件 表 2. 四 项 固 定 剂 量 双 盲 安 慰 剂 对 照 试 验 中, 2% 或 以 上 接 受 本 品 治 疗 的 精 神 分 裂 症 受 试 者 报 告 的 治 疗 期 间 出 现 的 不 良 事 件 发 生 率 系 统 器 官 分 类 不 良 事 件 发 生 不 良 事 件 的 受 试 者 的 总 百 分 率 胃 肠 道 症 状 腹 部 不 适 / 上 腹 疼 痛 安 慰 剂 25 mg 50 mg 100 mg 150/25 mg b 150/100 mg b 150/150 mg b a (N=510 ) (N=130 ) (N=302 ) (N=312 ) (N=160) (N=165) (N=163) 便 秘 腹 泻 口 干 恶 心 牙 痛 呕 吐 一 般 性 疾 病 和 用 药 部 位 症 状 虚 弱 < 疲 乏 注 射 部 位 反 应 感 染 与 传 染 鼻 咽 炎 上 呼 吸 道 感 染 尿 道 感 染 < 受 伤 中 毒 和 手 术 并 发 症 皮 肤 损 伤 <1 2 < 研 究 检 查 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 升 高 体 重 增 加 肌 肉 骨 骼 和 结 缔 组 织 疾 病

8 背 痛 肌 肉 骨 骼 僵 1 1 <1 < 硬 肌 痛 < 肢 体 疼 痛 神 经 系 统 症 状 静 坐 不 能 头 晕 锥 体 外 系 症 状 头 痛 嗜 睡 / 镇 静 精 神 性 症 状 激 越 焦 虑 失 眠 梦 魇 < 自 杀 倾 向 呼 吸 胸 和 纵 隔 症 状 咳 嗽 血 管 疾 病 高 血 压 百 分 率 四 舍 五 入 为 整 数 上 表 中 包 含 的 不 良 事 件 是 任 何 一 个 本 品 剂 量 组 中 有 2% 或 更 多 受 试 者 报 告 的 并 且 发 生 率 大 于 安 慰 剂 组 的 不 良 事 件 a b 安 慰 剂 组 从 所 有 研 究 中 汇 总, 包 括 三 角 肌 和 臀 肌 注 射, 这 取 决 于 研 究 设 计 初 始 三 角 肌 注 射 剂 量 为 150mg, 每 隔 4 周 通 过 三 角 肌 或 臀 肌 注 射 25 mg 100mg 或 150 mg 其 他 剂 量 组 (25 mg 50 mg 和 100 mg) 来 自 只 通 过 三 角 肌 注 射 的 研 究 [ 参 见 临 床 研 究 ] 上 表 中 没 有 列 出 本 品 组 与 安 慰 剂 组 中 发 生 率 相 等 或 发 生 率 小 于 安 慰 剂 组 的 不 良 事 件, 但 列 出 了 以 下 不 良 事 件 : 消 化 不 良 精 神 性 疾 病 精 神 分 裂 症 和 震 颤 还 结 合 了 以 下 术 语 : 嗜 睡 / 镇 静 乳 房 胀 痛 腹 部 不 适 / 上 腹 部 疼 痛 和 心 动 过 速 / 窦 性 心 动 过 速 / 心 率 增 加 所 有 注 射 部 位 反 应 相 关 不 良 事 件 均 消 失 并 被 划 分 到 注 射 部 位 反 应 类 别 中 表 2 中 没 有 列 出 的 在 本 品 上 市 后 评 估 中 观 察 到 的 其 他 不 良 反 应 在 上 述 四 项 固 定 剂 量 双 盲 安 慰 剂 对 照 试 验 中 接 受 本 品 治 疗 的 受 试 者 中 在 维 持 期 试 验 的 双 盲 期 内, 或 在 其 他 3 期 试 验 中 接 受 本 品 治 疗 的 精 神 分 裂 症 受 试 者 中 发 生 的 以 下 不 良 反 应 没 有 在 表 2 中 报 告 这 些 不 良 反 应 的 确 定 是 根 据 以 下 依 据 : 疑 似 因 果 关 系 中 的 原 因 ( 例 如, 药 物 使 用 的 开 始 和 结 束 时 间 ), 基 于 药 物 已 知 药 理 学 特 点 推 断 其 合 理 性, 在 接 受 治 疗 的 人 群 中 发 生 的 频 率 高 于 预 期, 或 发 生 了 药 物 引 起 的 不 良 反 应 典 型 事 件 心 脏 疾 病 :I 度 房 室 传 导 阻 滞 心 动 过 缓 束 支 传 导 阻 滞 QT 间 期 延 长 心 悸 体 位 性 心 动 过 速 综 合 征 心 动 过 速

9 耳 和 迷 路 疾 病 : 眩 晕 内 分 泌 疾 病 : 高 催 乳 素 血 症 眼 疾 : 眼 运 动 障 碍 眼 球 不 自 主 转 动 动 眼 神 经 危 象 视 力 模 糊 胃 肠 道 疾 病 : 唾 液 分 泌 过 多 免 疫 系 统 疾 病 : 超 敏 反 应 检 测 : 血 胆 固 醇 升 高 血 糖 升 高 血 甘 油 三 酯 升 高 心 电 图 异 常 代 谢 和 营 养 疾 病 : 食 欲 减 退 高 血 糖 高 胰 岛 素 血 症 食 欲 增 加 骨 骼 肌 与 结 缔 组 织 疾 病 : 关 节 挛 缩 肌 僵 硬 肌 痉 挛 肌 紧 张 肌 束 震 颤 颈 背 僵 硬 神 经 系 统 疾 病 : 运 动 迟 缓 脑 血 管 意 外 惊 厥 体 位 性 头 晕 流 涎 发 音 困 难 运 动 障 碍 张 力 失 调 肌 张 力 亢 进 嗜 睡 抗 精 神 病 药 恶 性 综 合 征 口 下 颌 肌 张 力 障 碍 帕 金 森 综 合 症 精 神 运 动 性 兴 奋 晕 厥 迟 发 性 运 动 障 碍 精 神 性 疾 病 : 烦 躁 不 安 生 殖 系 统 和 乳 腺 疾 病 : 闭 经 乳 房 异 常 分 泌 勃 起 功 能 障 碍 溢 乳 男 性 乳 房 女 性 化 月 经 不 调 月 经 延 迟 月 经 紊 乱 性 功 能 障 碍 皮 肤 和 皮 下 组 织 疾 病 : 药 疹 瘙 痒 全 身 性 瘙 痒 皮 疹 血 管 疾 病 : 体 位 性 低 血 压 由 于 不 良 事 件 中 止 治 疗 在 四 项 固 定 剂 量 双 盲 安 慰 剂 对 照 试 验 中, 本 品 组 和 安 慰 剂 组 由 于 不 良 事 件 导 致 治 疗 终 止 的 受 试 者 的 比 例 分 别 为 5.0% 和 7.8% 与 剂 量 相 关 的 不 良 反 应 根 据 四 项 固 定 剂 量 双 盲 安 慰 剂 对 照 试 验 的 汇 总 数 据, 在 接 受 本 品 治 疗 的 受 试 者 中 发 生 率 2% 的 不 良 反 应 中, 只 有 静 坐 不 能 的 发 生 率 随 着 剂 量 的 增 加 而 增 加 泌 乳 素 血 症 也 表 现 出 剂 量 相 关 性, 但 四 项 固 定 剂 量 研 究 中 接 受 本 品 治 疗 的 受 试 者 中 的 发 生 率 均 未 2% 人 口 统 计 学 的 差 异 对 四 项 双 盲 安 慰 剂 对 照 试 验 的 人 群 亚 组 进 行 检 查 发 现, 没 有 证 据 表 明 基 于 年 龄 性 别 或 人 种 的 安 全 性 存 在 差 异 ; 然 而 在 现 有 的 上 述 研 究 中 很 少 有 受 试 者 的 年 龄 65 岁 锥 体 外 系 症 状 (EPS)

10 两 项 双 盲 安 慰 剂 对 照 为 期 13 周 固 定 剂 量 试 验 的 汇 总 数 据 给 出 与 治 疗 有 关 的 EPS 相 关 信 息 采 用 以 下 几 种 方 法 检 测 EPS: (1) Simpson-Angus 量 表 整 体 评 分 ( 相 对 基 线 的 平 均 改 变 或 试 验 终 点 的 评 分 ) 对 帕 金 森 症 进 行 广 泛 评 估,(2) Barnes 静 坐 不 能 量 表 临 床 整 体 评 分 ( 相 对 基 线 的 平 均 改 变 或 试 验 终 点 的 评 分 ) 对 静 坐 不 能 进 行 评 估,(3) 使 用 抗 胆 碱 药 物 治 疗 与 治 疗 有 关 的 EPS,(4) 异 常 不 自 主 运 动 量 表 评 分 ( 相 对 基 线 的 平 均 改 变 或 试 验 终 点 的 评 分 )( 表 3), 和 (5) 自 发 报 告 的 EPS 的 发 生 率 ( 表 4) 表 3. 通 过 评 定 量 表 和 使 用 抗 胆 碱 药 物 的 发 生 率 评 估 的 与 治 疗 有 关 的 锥 体 外 系 症 状 (EPS) 受 试 者 百 分 率 本 品 量 表 安 慰 剂 25mg(N=130) 50mg(N=223) 100mg(N=228) (N=262) a 帕 金 森 症 b 静 坐 不 能 c 运 动 障 碍 d 使 用 抗 胆 碱 能 药 物 a: 对 于 帕 金 森 症, 在 终 点 时 Simpson-Angus 总 评 分 > 0.3 的 受 试 者 的 百 分 比 ( 总 评 分 规 定 为 各 项 分 数 总 和 除 以 项 目 数 量 ) b: 对 于 静 坐 不 能, 在 终 点 时 Barnes 静 坐 不 能 评 定 量 表 整 体 评 分 2 的 受 试 者 的 百 分 比 c: 对 于 运 动 障 碍, 在 终 点 时 异 常 不 自 主 运 动 量 表 上 前 7 项 的 任 何 一 项 的 评 分 3 或 前 7 项 的 两 项 或 更 多 项 的 评 分 2 的 受 试 者 的 百 分 比 d: 接 受 抗 胆 碱 药 物 治 疗 与 治 疗 有 关 的 EPS 的 受 试 者 的 百 分 比 表 4. 按 MedDRA 首 选 术 语 分 类 的 与 治 疗 有 关 的 EPS 相 关 不 良 事 件 受 试 者 百 分 率 本 品 EPS 组 安 慰 剂 25mg(N=130) 50mg(N=223) 100mg(N=228) (N=262) 发 生 EPS 相 关 不 良 事 件 的 受 试 者 的 总 百 分 率 帕 金 森 症 运 动 机 能 亢 进 颤 抖 运 动 障 碍 肌 张 力 障 碍

11 帕 金 森 症 组 包 括 : 锥 体 外 系 反 应 肌 张 力 亢 进 肌 肉 骨 骼 僵 硬 帕 金 森 症 流 涎 面 具 脸 肌 紧 张 运 动 功 能 减 退 运 动 机 能 亢 进 组 包 括 : 静 坐 不 能 不 宁 腿 综 合 征 躁 动 运 动 障 碍 组 包 括 : 运 动 障 碍 舞 蹈 手 足 徐 动 症 肌 束 震 颤 肌 阵 挛 迟 发 性 运 动 障 碍 肌 张 力 障 碍 组 包 括 : 肌 张 力 障 碍 肌 痉 挛 维 持 期 治 疗 的 各 期 结 果 表 明 各 项 发 现 均 是 可 比 的 在 为 期 9 周 固 定 剂 量 双 盲 安 慰 剂 对 照 试 验 中, 按 评 定 量 表 的 发 生 率 评 估 的 本 品 100 mg 组 出 现 帕 金 森 症 和 静 坐 不 能 的 受 试 者 比 例 ( 分 别 为 18% 和 11%) 高 于 本 品 50 mg 组 ( 分 别 为 9% 和 5%) 和 安 慰 剂 组 ( 分 别 为 7% 和 4%) 在 为 期 13 周 的 研 究 中 ( 初 始 剂 量 为 150 mg), 本 品 150/25 mg 150/100 mg 和 150/150 mg 治 疗 组 出 现 的 任 何 与 治 疗 有 关 的 EPS 相 关 不 良 事 件 的 发 生 率 与 安 慰 剂 组 (8%) 相 近, 分 别 为 6% 10% 和 11%, 但 表 现 出 剂 量 相 关 性 运 动 机 能 亢 进 是 本 研 究 中 最 常 见 的 EPS 相 关 不 良 事 件 类 别, 而 且 在 安 慰 剂 组 (4.9%) 和 本 品 150/100mg(4.8%) 和 150/150 mg (5.5%) 组 报 告 的 发 生 率 相 近, 但 150/25 mg 组 的 发 生 率 较 低 (1.3%) 肌 张 力 障 碍 作 用 : 肌 张 力 障 碍 的 症 状 肌 肉 群 异 常 收 缩 时 间 延 长 可 能 在 治 疗 的 前 几 天 在 某 些 易 感 人 群 中 出 现 肌 张 力 障 碍 症 状 包 括 : 颈 部 肌 肉 痉 挛, 有 时 进 展 到 喉 咙 发 紧 吞 咽 困 难 呼 吸 困 难 和 / 或 吐 舌 虽 然 这 些 症 状 会 在 低 剂 量 水 平 上 出 现, 但 它 们 在 高 效 价 第 一 代 抗 精 神 病 药 物 的 较 高 剂 量 水 平 上 出 现 的 频 率 更 高 严 重 程 度 更 高 在 男 性 和 较 年 轻 人 群 中 观 察 到 急 性 肌 张 力 障 碍 的 风 险 增 加 实 验 室 检 测 异 常 在 两 项 双 盲 安 慰 剂 对 照 为 期 13 周 的 固 定 剂 量 试 验 的 混 合 数 据 中, 组 间 比 较 显 示, 本 品 组 和 安 慰 剂 组 之 间 在 常 规 血 清 化 学 或 尿 分 析 参 数 发 生 潜 在 的 有 临 床 意 义 改 变 的 受 试 者 比 例 在 两 组 间 没 有 医 学 意 义 上 的 差 异 同 样 地, 本 品 和 安 慰 剂 组 之 间 由 于 血 液 学 尿 分 析 或 血 清 化 学 ( 包 括 空 腹 血 糖 胰 岛 素 C 肽 甘 油 三 酯 高 密 度 脂 蛋 白 (HDL) 低 密 度 脂 蛋 白 (LDL) 和 总 胆 固 醇 测 量 值 相 对 基 线 的 平 均 改 变 ) 的 改 变 而 停 止 治 疗 的 发 生 率 也 没 有 差 异 但 是, 本 品 与 血 清 催 乳 素 的 升 高 有 关 [ 参 见 注 意 事 项 ] 来 自 为 期 13 周 的 研 究 ( 起 始 剂 量 为 150 mg) 为 期 9 周 的 固 定 剂 量 双 盲 安 慰 剂 对 照 试 验 和 维 持 期 试 验 的 双 盲 期 结 果 均 显 示 了 相 似 的 发 现 疼 痛 评 估 和 注 射 部 位 局 部 反 应 在 两 项 为 期 13 周 固 定 剂 量 双 盲 安 慰 剂 对 照 试 验 的 汇 总 分 析 数 据 中, 受 试 者 采 用 视 觉 模 拟 量 表 (0 = 无 疼 痛 到 100 = 无 法 忍 受 的 疼 痛 ) 报 告 的 从 第 一 次 注 射 到 最 后 一 次 注 射 的 注 射 疼 痛 的 平

12 均 强 度 在 所 有 治 疗 组 均 有 下 降 ( 安 慰 剂 : ;25 mg: ;50 mg: ;100 mg: ) 来 自 为 期 9 周 固 定 剂 量 双 盲 安 慰 剂 对 照 试 验 和 维 持 期 试 验 的 双 盲 期 的 结 果 均 表 明 各 项 发 现 是 相 似 的 在 为 期 13 周 的 研 究 ( 起 始 剂 量 为 150 mg) 中, 由 盲 态 的 研 究 人 员 评 估 的 硬 结 潮 红, 或 肿 胀 很 少 发 生, 一 般 为 轻 度, 而 且 随 着 时 间 的 变 化 而 减 少, 本 品 组 和 安 慰 剂 组 的 发 生 率 相 近 研 究 者 对 安 慰 剂 组 和 本 品 组 的 注 射 疼 痛 的 评 分 相 近 研 究 者 在 第 一 次 注 射 后 评 定 的 本 品 组 和 安 慰 剂 组 没 有 出 现 潮 红 肿 胀 硬 结 和 疼 痛 的 受 试 者 的 比 例 均 为 69~100% 在 第 92 天, 研 究 者 评 定 的 本 品 组 和 安 慰 剂 组 没 有 出 现 潮 红 肿 胀 硬 结 和 疼 痛 的 受 试 者 的 比 例 均 为 95~100% 报 告 与 口 服 帕 利 哌 酮 片 有 关 的 不 良 反 应 以 下 是 口 服 帕 利 哌 酮 的 临 床 研 究 中 报 告 的 其 他 不 良 反 应 一 览 表 : 心 脏 疾 病 : 左 束 支 传 导 阻 滞 窦 性 心 律 失 常 胃 肠 道 疾 病 : 腹 部 不 适 胃 胀 小 肠 梗 阻 一 般 性 疾 病 和 给 药 部 位 疾 患 : 水 肿 外 周 水 肿 免 疫 系 统 疾 病 : 过 敏 性 反 应 感 染 与 侵 染 : 鼻 炎 肌 肉 骨 骼 和 结 缔 组 织 疾 病 : 关 节 痛 肌 肉 骨 骼 痛 斜 颈 牙 关 禁 闭 症 神 经 系 统 疾 病 : 齿 轮 样 僵 直 癫 痫 大 发 作 阵 挛 震 颤 麻 痹 步 态 短 暂 性 脑 缺 血 精 神 疾 病 : 睡 眠 障 碍 生 殖 系 统 和 乳 腺 疾 病 : 乳 房 充 血 乳 房 疼 痛 逆 行 射 精 呼 吸 胸 膈 疾 病 : 鼻 充 血 咽 喉 痛 肺 炎 皮 肤 和 皮 下 组 织 疾 病 : 丘 疹 血 管 疾 病 : 低 血 压 缺 血 上 市 后 经 验 下 述 不 良 反 应 已 得 到 上 市 后 药 品 使 用 的 证 实 因 为 这 些 不 良 反 应 是 自 发 报 告 的, 所 以 不 能 评 估 发 生 率, 其 中 包 括 : 血 管 神 经 性 水 肿 阴 茎 异 常 勃 起 舌 肿 大 尿 失 禁 尿 潴 留 报 告 与 利 培 酮 有 关 的 不 良 反 应 帕 利 哌 酮 是 利 培 酮 的 主 要 活 性 代 谢 物 报 告 与 口 服 利 培 酮 片 和 利 培 酮 长 效 注 射 剂 有 关 的 不 良 反 应 可 在 这 些 产 品 的 包 装 说 明 书 的 不 良 反 应 部 分 中 找 到

13 禁 忌 禁 止 用 于 那 些 服 用 利 培 酮 和 帕 利 哌 酮 过 敏 患 者, 包 括 过 敏 性 反 应 和 血 管 神 经 性 水 肿 本 品 会 转 化 为 帕 利 哌 酮, 它 是 利 培 酮 的 代 谢 产 物, 所 以 本 品 禁 止 用 于 那 些 已 知 对 帕 利 哌 酮 或 利 培 酮 过 敏 的 患 者, 也 禁 用 于 对 本 品 任 何 辅 料 过 敏 的 患 者 注 意 事 项 痴 呆 相 关 性 精 神 病 老 年 患 者 的 死 亡 率 升 高 伴 有 痴 呆 相 关 性 精 神 病 老 年 患 者 使 用 抗 精 神 病 药 物 治 疗 时 的 死 亡 风 险 比 安 慰 剂 高 本 品 尚 未 获 批 准 用 于 治 疗 痴 呆 相 关 性 精 神 病 老 年 患 者 痴 呆 相 关 性 精 神 病 老 年 患 者 的 脑 血 管 不 良 事 件 ( 包 括 中 风 ) 在 老 年 痴 呆 患 者 中 进 行 的 安 慰 剂 对 照 的 临 床 试 验 中, 接 受 包 括 利 培 酮 阿 立 哌 唑 及 奥 氮 平 在 内 的 非 典 型 性 抗 精 神 病 药 物 治 疗 的 患 者 中 脑 血 管 不 良 事 件 ( 脑 血 管 意 外 及 短 暂 性 脑 缺 血 发 作 ) 及 死 亡 的 发 生 率 高 于 安 慰 剂 组 进 行 上 述 研 究 时 口 服 帕 利 哌 酮 和 本 品 尚 未 上 市, 也 未 批 准 用 于 治 疗 痴 呆 相 关 性 精 神 病 老 年 患 者 见 注 意 事 项 抗 精 神 病 药 恶 性 综 合 征 有 时 会 提 到 一 个 潜 在 的 危 及 生 命 的 抗 精 神 病 药 恶 性 综 合 征 (NMS), 在 一 些 抗 精 神 病 药 物 中 已 经 有 过 报 道, 包 括 帕 利 哌 酮 NMS 的 临 床 表 现 为 高 热 肌 肉 强 直 精 神 状 态 不 稳 定 自 主 运 动 不 稳 定 性 ( 脉 搏 和 血 压 不 规 则, 心 动 过 速, 出 汗, 心 律 失 常 ) 其 他 体 征 可 能 包 括 血 清 磷 酸 肌 酸 激 酶 升 高, 肌 红 蛋 白 尿 ( 横 纹 肌 溶 解 症 ) 和 急 性 肾 功 能 衰 竭 这 种 症 状 的 诊 断 是 复 杂 的 要 保 证 诊 断 正 确, 重 要 的 是 能 鉴 别 出 那 些 有 以 下 临 床 表 征 的 患 者, 包 括 严 重 疾 病 ( 例 如 肺 炎, 全 身 性 感 染 等 ), 未 经 治 疗 或 治 疗 不 完 全 的 锥 体 外 系 症 状 其 他 需 要 考 虑 的 特 殊 诊 断 包 括 中 枢 抗 胆 碱 药 物 中 毒, 中 暑, 药 源 性 发 热 和 中 枢 神 经 系 统 疾 病 NMS 的 控 制 包 括 :(1) 立 即 停 止 抗 精 神 病 和 其 他 同 时 服 用 的 药 物 ;(2) 重 点 症 状 治 疗 和 医 疗 监 测 ;( 3) 任 何 伴 随 的 严 重 医 疗 问 题 的 治 疗 目 前 还 没 有 一 致 的 特 异 性 药 理 学 治 疗 方 案 如 果 患 者 NMS 恢 复 后 需 要 抗 精 神 病 药 物 治 疗, 需 要 对 再 次 治 疗 进 行 密 切 监 测, 因 为 报 道 过 NMS 复 发 的 事 件 QT 间 期 延 长

14 帕 利 哌 酮 会 导 致 校 正 后 的 QT(QTc) 间 期 适 度 延 长 应 避 免 联 合 使 用 帕 利 哌 酮 与 其 他 已 知 会 延 长 QTc 间 期 的 药 物, 包 括 IA 类 ( 例 如, 奎 尼 丁 普 鲁 卡 因 胺 ) 或 III 类 ( 例 如, 胺 碘 酮 索 他 洛 尔 ) 抗 心 律 失 常 药 物 抗 精 神 病 药 物 ( 例 如, 氯 丙 嗪 硫 利 达 嗪 ) 抗 生 素 ( 例 如, 加 替 沙 星 盐 酸 莫 西 沙 星 ), 或 已 知 会 延 长 QTc 间 期 的 任 何 其 他 类 药 物 还 应 避 免 在 有 先 天 性 长 QT 间 期 综 合 征 的 患 者 和 有 心 律 失 常 史 的 患 者 中 使 用 帕 利 哌 酮 某 些 条 件 可 能 会 增 加 发 生 尖 端 扭 转 型 室 速 和 / 或 猝 死 的 风 险, 这 和 使 用 可 延 长 QT 间 期 的 药 物 有 关, 包 括 (1) 心 动 过 缓 ;(2) 低 钾 血 症 或 低 镁 血 症 ;(3) 伴 随 使 用 其 他 会 延 长 QTc 间 期 的 药 物 ; 和 (4) 出 现 先 天 性 QT 间 期 延 长 在 成 年 精 神 分 裂 症 和 分 裂 情 感 障 碍 患 者 中 进 行 的 一 项 双 盲 活 性 药 物 对 照 ( 盐 酸 莫 西 沙 星 400 mg, 单 剂 量 ) 多 中 心 QT 研 究 和 在 精 神 分 裂 症 成 人 患 者 中 进 行 的 三 项 安 慰 剂 和 活 性 药 物 对 照 6 周 固 定 剂 量 疗 效 试 验 中 分 别 对 口 服 帕 利 哌 酮 片 对 QT 间 期 的 影 响 进 行 了 评 估 在 QT 研 究 (n = 141) 中,8 mg 剂 量 的 速 释 口 服 帕 利 哌 酮 (n=50) 在 第 8 天 于 给 药 后 1.5 小 时 显 示 与 基 线 比 较 治 疗 组 减 安 慰 剂 组 的 平 均 值 增 高, 线 性 校 正 的 QT 间 期 (QTcLD) 为 12.3 ms (90% CI: 8.9; 15.6) 该 8 mg 剂 量 的 帕 利 哌 酮 速 释 片 ( 最 大 稳 态 血 药 浓 度 Cmax ss = 113 ng/ml) 的 平 均 稳 态 血 浆 峰 浓 度 是 三 角 肌 注 射 本 品 的 推 荐 最 大 剂 量 150mg 所 观 察 到 的 暴 露 程 度 的 2 倍 以 上 ( 预 计 中 位 Cmax ss = 50 ng/ml) 在 同 一 研 究 中,4 mg 剂 量 的 速 释 口 服 帕 利 哌 酮 的 Cmax ss 为 35 ng/ml, 增 高 的 减 安 慰 剂 QTcLD 为 6.8 ms (90% CI: 3.6; 10.1), 发 生 在 第 2 天 给 药 后 1.5 小 时 在 对 口 服 帕 利 哌 酮 缓 释 片 进 行 的 三 项 固 定 剂 量 疗 效 研 究 中, 在 各 个 时 间 点 进 行 的 心 电 图 (ECG) 测 量 显 示, 口 服 帕 利 哌 酮 12 mg 组 只 有 一 名 受 试 者 在 第 6 天 的 一 个 时 间 点 的 QTcLD 发 生 了 超 过 60 msec 的 改 变 ( 增 加 62 msec) 在 对 本 品 进 行 的 四 项 疗 效 研 究 中, 受 试 者 的 QTcLD 均 未 发 生 超 过 60 msec 的 改 变, 受 试 者 的 QTcLD 值 在 任 何 时 间 点 均 未 > 500 msec 在 维 持 期 研 究 中, 受 试 者 的 QTcLD 的 改 变 均 未 超 过 60 msec, 有 一 名 受 试 者 的 QTcLD 值 为 507 msec(bazett 的 QT 校 正 后 间 期 [QTcB] 值 为 483 msec); 该 受 试 者 的 心 率 为 45 次 / 分 钟 迟 发 性 运 动 障 碍 接 受 抗 精 神 病 药 物 治 疗 的 受 试 者 可 能 发 展 为 潜 在 的 不 可 逆 不 自 主 的 运 动 障 碍 尽 管 该 综 合 征 在 老 年 患 者, 特 别 是 老 年 女 性 中 的 患 病 率 最 高, 但 无 法 预 测 出 哪 些 患 者 将 发 展 为 该 综 合 征 各 种 抗 精 神 病 药 物 在 导 致 迟 发 性 运 动 障 碍 是 否 有 区 别 尚 不 明 确 发 展 为 迟 发 性 运 动 障 碍 的 风 险 及 其 变 为 不 可 逆 综 合 征 的 可 能 性 看 似 随 着 治 疗 时 间 和 给 予 患 者

15 的 抗 精 神 药 物 的 累 积 剂 量 的 增 加 而 增 加, 但 该 综 合 征 也 会 在 相 对 较 短 的 低 剂 量 治 疗 期 后 出 现, 尽 管 这 并 不 常 见 目 前 尚 无 用 于 治 疗 确 诊 的 迟 发 性 运 动 障 碍 的 手 段, 但 如 果 停 止 抗 精 神 病 药 物 治 疗, 该 综 合 征 可 以 部 分 或 全 部 缓 解 抗 精 神 病 药 物 治 疗 本 身 会 抑 制 ( 或 部 分 抑 制 ) 该 综 合 征 的 征 兆 和 症 状, 因 此 会 掩 盖 疾 病 的 潜 在 进 展 情 况 该 症 状 的 抑 制 对 此 综 合 征 长 期 病 程 的 影 响 尚 不 清 楚 出 于 这 些 因 素 的 考 虑, 应 以 一 种 最 有 可 能 将 迟 发 性 运 动 障 碍 的 发 生 风 险 降 至 最 小 的 方 式 处 方 本 品 慢 性 疾 病 患 者 在 抗 精 神 病 药 物 治 疗 起 效 后 常 继 续 保 留 慢 性 抗 精 神 药 物 治 疗 在 需 要 慢 性 治 疗 的 患 者 中, 应 寻 求 能 产 生 令 人 满 意 的 临 床 疗 效 的 最 小 剂 量 和 最 短 疗 程 还 应 定 期 重 新 评 估 是 否 需 要 持 续 治 疗 如 果 接 受 本 品 治 疗 的 患 者 出 现 迟 发 性 运 动 障 碍 的 征 兆 和 症 状, 应 考 虑 停 止 用 药 但 是, 尽 管 一 些 患 者 出 现 该 综 合 征, 仍 可 能 需 要 本 品 治 疗 代 谢 改 变 非 典 型 抗 精 神 病 药 物 可 能 会 增 加 心 血 管 或 脑 血 管 疾 病 的 风 险, 这 跟 该 类 药 引 起 代 谢 改 变 有 关 这 些 代 谢 改 变 包 括 高 血 糖 症 血 脂 异 常 体 重 增 加 虽 然 这 类 药 物 都 显 示 可 导 致 代 谢 改 变, 但 每 个 药 物 的 风 险 特 性 均 不 同 高 血 糖 症 和 糖 尿 病 接 受 所 有 非 典 型 抗 精 神 病 药 物 治 疗 的 患 者 中, 有 发 生 高 血 糖 症 的 报 告, 而 在 一 些 极 端 情 况 下, 高 血 糖 症 与 酮 酸 中 毒 或 高 渗 透 性 昏 迷 或 死 亡 有 关 这 些 病 例 的 大 部 分 是 在 上 市 后 临 床 应 用 和 流 行 病 学 研 究 中 发 现 的, 而 不 是 在 临 床 试 验 中 发 现 的, 接 受 本 品 治 疗 的 试 验 受 试 者 中 很 少 报 告 高 血 糖 症 或 糖 尿 病 考 虑 到 在 精 神 分 裂 症 患 者 中 发 生 糖 尿 病 的 风 险 增 加 的 可 能 性 以 及 糖 尿 病 在 普 通 人 群 中 发 生 率 的 增 加, 因 此 很 难 评 价 非 典 型 抗 精 神 病 药 物 使 用 和 血 糖 异 常 之 间 的 关 系 考 虑 到 这 些 复 杂 因 素, 尚 未 完 全 明 确 非 典 型 抗 精 神 病 药 物 的 使 用 与 高 血 糖 症 相 关 不 良 事 件 之 间 的 关 系 但 流 行 病 学 研 究 提 示, 接 受 非 典 型 抗 精 神 病 药 物 治 疗 的 患 者 在 治 疗 期 间 出 现 高 血 糖 症 相 关 不 良 事 件 的 风 险 增 加 确 诊 为 糖 尿 病 的 患 者 开 始 接 受 非 典 型 抗 精 神 病 药 物 治 疗 时 应 定 期 监 测 其 血 糖 控 制 情 况 有 糖 尿 病 风 险 因 素 ( 例 如, 肥 胖 家 族 糖 尿 病 史 ) 的 患 者 在 开 始 接 受 非 典 型 抗 精 神 病 药 物 治 疗 时 应 进 行 空 腹 血 糖 检 测 并 在 治 疗 期 间 定 期 检 测 应 对 接 受 非 典 型 抗 精 神 病 药 物 治 疗 的 患 者 的 高 血 糖 症 状 进 行 监 测, 包 括 烦 渴 多 尿 多 食 和 虚 弱 在 接 受 非 典 型 抗 精 神 病 药 物 治 疗 期 间 出 现 高 血 糖 症 状 的 患 者 应 进 行 空 腹 血 糖 检 测 在 一 些 情 况 下, 停 止 使 用 非 典 型 抗 精 神 病 药 物, 高 血 糖 症 会 消 失 ; 但 有 些 患 者 在 停 止 使 用 疑 似 药 物 后 仍 需 继 续 使 用 抗 糖 尿 病 药 物 治 疗

16 表 5 显 示 的 是 来 自 4 项 安 慰 剂 对 照 固 定 剂 量 的 临 床 研 究 (1 项 为 9 周,3 项 为 13 周 ) 的 汇 总 数 据 表 5. 4 项 安 慰 剂 对 照, 固 定 剂 量, 为 期 9-13 周 的 精 神 分 裂 症 患 者 研 究 的 空 腹 血 糖 的 变 化 结 果 善 思 达 (Invega Sustenna) 安 慰 剂 25mg 50mg 100mg 150/25mg a 150/100mg a 150/150mg a 较 基 线 时 的 平 均 变 化 值 (mg/dl) N=367 N=86 N=244 N=238 N=110 N=126 N=115 较 基 线 时 血 清 葡 萄 糖 的 变 化 血 清 葡 萄 糖 由 正 常 变 为 高 水 平 (<200mg/dL to 160mg/dL) 患 者 比 例 4.6% 6.3% 6.4% 3.9% 2.5% 7.0% 6.6% (11/241) (4/64) (11/173) (6/154) (2/79) (6/86) (5/76) a 初 始 三 角 肌 注 射 剂 量 为 150mg, 每 隔 4 周 通 过 三 角 肌 或 臀 肌 注 射 25 mg 100mg 或 150 mg 其 他 剂 量 组 (25 mg 50 mg 和 100 mg) 只 来 自 臀 肌 注 射 的 研 究 [ 参 见 临 床 研 究 ] 在 一 项 长 期 开 放 性 药 代 动 力 学 和 安 全 性 研 究 中 评 价 了 最 高 剂 量 (150mg), 本 品 可 引 起 血 清 葡 萄 糖 水 平 的 变 化,29 周 (n=109) 时 的 平 均 变 化 值 为 -0.4mg/dL,53 周 (n=100) 时 为 +6.8 mg/dl 血 脂 异 常 在 使 用 非 典 型 性 抗 精 神 病 药 物 治 疗 的 患 者 中 已 经 观 察 到 脂 类 变 化 表 6 显 示 的 是 来 自 四 项 安 慰 剂 对 照 (1 项 为 9 周,3 项 为 13 周 ) 固 定 剂 量 的 精 神 分 裂 症 患 者 研 究 的 汇 总 数 据

17 表 6. 4 项 安 慰 剂 对 照, 固 定 剂 量, 为 期 9-13 周 的 精 神 分 裂 症 患 者 研 究 的 空 腹 血 脂 变 化 结 果 善 思 达 (Invega Sustenna) 安 慰 剂 25mg 50mg 100mg 150/25mg a 150/100mg a 150/150mg a 较 基 线 时 的 平 均 变 化 值 (mg/dl) 较 基 线 时 胆 N=366 N=89 N=244 N=232 N=105 N=119 N=120 固 醇 的 变 化 较 基 线 时 低 密 度 脂 蛋 白 的 变 化 N=275 N=80 N=164 N=141 N=104 N=117 N= 较 基 线 时 高 密 度 脂 蛋 白 的 变 化 N=286 N=89 N=165 N=150 N=105 N=118 N= 较 基 线 时 甘 油 三 酯 的 变 化 N=366 N=89 N=244 N=232 N=105 N=119 N= 胆 固 醇 由 正 常 水 平 变 为 高 水 平 (<200mg/dL to 240mg/dL) 患 者 比 例 3.2% 2.0% 2.0% 2.1% 0% 3.1% 7.1% (7/222) (1/51) (3/147) (3/141) (0/69) (2/65) (6/84) 低 密 度 脂 蛋 白 由 正 常 水 平 变 为 高 水 平 (<100mg/dL to 1.1% 0% 0% 0% 0% 0% 0% (1/95) (0/29) (0/67) (0/46) (0/41) (0/37) (0/44)

18 160mg/dL) 高 密 度 脂 蛋 白 由 正 常 水 平 变 为 低 水 平 ( 40mg/dL to <40mg/dL) 13.8% 14.8% 9.6% 14.2% 12.7% 10.5% 16.0% (28/203) (9/61) (11/115) (15/106) (9/71) (8/76) (13/81) 甘 油 三 酯 由 正 常 水 平 变 3.6% 6.1% 9.2% 7.2% 1.3% 3.7% 10.7% 为 高 水 平 (<150mg/dL to (8/221) (3/49) (14/153) (10/139) (1/79) (3/82) (9/84) 200mg/dL) a 初 始 三 角 肌 注 射 剂 量 为 150mg, 每 隔 4 周 通 过 三 角 肌 或 臀 肌 注 射 25 mg 100mg 或 150 mg 其 他 剂 量 组 (25 mg 50 mg 和 100 mg) 只 来 自 臀 肌 注 射 的 研 究 [ 参 见 临 床 研 究 ] 在 一 项 长 期 开 放 性 药 代 动 力 学 和 安 全 性 研 究 中 评 价 了 最 高 剂 量 (150mg), 本 品 相 关 的 总 胆 固 醇 平 均 变 化 值 分 别 为 -1.2mg/dL(29 周,n=112), +0.1mg/dL(53 周,n=100); 低 密 度 脂 蛋 白 的 平 均 变 化 值 分 别 为 -2.7mg/dL(29 周,n=107), -2.3mg/dL(53 周,n=89); 高 密 度 脂 蛋 白 的 平 均 变 化 值 分 别 为 -0.8mg/dL(29 周,n=112),-2.6mg/dL(53 周,n=98); 甘 油 三 酯 的 平 均 变 化 值 分 别 为 +16.2mg/dL (29 周,n=112), +37.4mg/dL(53 周,n=100) 体 重 增 加 已 在 接 受 本 品 和 其 他 非 典 型 抗 精 神 病 药 物 治 疗 的 患 者 中 观 察 到 体 重 增 加 推 荐 进 行 临 床 体 重 监 测 表 7 显 示 的 数 据 是 来 自 4 项 安 慰 剂 对 照 (1 项 为 9 周,3 项 为 13 周 ) 固 定 剂 量 的 精 神 分 裂 症 患 者 研 究 中 体 重 的 平 均 变 化 和 体 重 增 加 7% 的 患 者 比 例 表 7. 4 项 安 慰 剂 对 照, 固 定 剂 量, 为 期 9-13 周 的 精 神 分 裂 症 患 者 研 究 中 的 体 重 平 均 改 变 (kg) 以 及 体 重 增 加 7% 的 患 者 比 例 善 思 达 (Invega Sustenna) 安 慰 剂 25mg 50mg 100mg 150/25mg a 150/100mg a 150/150mg a N=451 N=116 N=280 N=267 N=137 N=144 N=145 较 基 线 时 体 重 的 变 化

19 较 基 线 时 体 重 增 加 7% 的 比 例 3.3% 6.0% 8.9% 9.0% 5.8% 8.3% 13.1% a 初 始 三 角 肌 注 射 剂 量 为 150mg, 每 隔 4 周 通 过 三 角 肌 或 臀 肌 注 射 25 mg 100mg 或 150 mg 其 他 剂 量 组 (25 mg 50 mg 和 100 mg) 只 来 自 臀 肌 注 射 的 研 究 [ 参 见 临 床 研 究 ] 在 一 项 长 期 开 放 性 药 代 动 力 学 和 安 全 性 研 究 中 评 价 了 最 高 剂 量 (150mg), 本 品 相 关 的 体 重 平 均 变 化 分 别 为 +2.4kg(29 周,n=134) 和 +4.3kg(53 周,n=113) 高 催 乳 素 血 症 和 拮 抗 多 巴 胺 D2 受 体 的 其 他 药 物 一 样, 帕 利 哌 酮 也 可 使 催 乳 素 水 平 升 高, 而 且 在 长 期 治 疗 期 间 一 直 持 续 帕 利 哌 酮 具 有 与 利 培 酮 ( 该 药 较 其 他 抗 精 神 病 药 物 具 有 较 高 的 催 乳 素 增 高 作 用 ) 类 似 的 催 乳 素 增 高 作 用 无 论 病 因 如 何, 高 催 乳 素 血 症 都 会 抑 制 下 丘 脑 的 促 性 腺 激 素 释 放 激 素 (GnRH), 从 而 减 少 垂 体 促 性 腺 激 素 的 分 泌 这 一 结 果 反 过 来 会 通 过 损 害 女 性 和 男 性 患 者 的 性 腺 类 固 醇 激 素 合 成 从 而 抑 制 生 殖 功 能 在 接 受 致 催 乳 素 升 高 化 合 物 的 患 者 中 报 告 乳 溢 闭 经 男 子 乳 房 女 性 化 和 阳 萎 当 长 期 存 在 与 性 腺 机 能 减 退 有 关 的 高 催 乳 素 血 症 时, 会 使 女 性 和 男 性 受 试 者 的 骨 密 度 减 小 体 外 组 织 培 养 实 验 显 示, 约 有 三 分 之 一 的 人 乳 腺 癌 与 催 乳 素 有 关, 在 考 虑 是 否 向 既 往 检 测 出 乳 腺 癌 的 患 者 开 具 这 些 药 物 时, 这 是 一 个 非 常 重 要 的 因 素 在 小 鼠 和 大 鼠 中 进 行 的 利 培 酮 致 癌 性 研 究 中 观 察 到 垂 体 乳 腺 和 胰 岛 细 胞 腺 瘤 病 ( 乳 腺 癌 垂 体 和 胰 腺 瘤 )[ 参 见 非 临 床 毒 理 学 ] 到 目 前 为 止 进 行 的 临 床 研 究 和 流 行 病 学 研 究 均 未 显 示 此 类 药 物 的 慢 性 用 药 和 人 体 肿 瘤 形 成 之 间 有 任 何 关 联, 但 现 有 证 据 有 限, 尚 无 法 得 出 结 论 体 位 性 低 血 压 和 和 晕 厥 帕 利 哌 酮 由 于 具 有 α 受 体 阻 断 作 用, 因 此 会 在 一 些 患 者 中 引 起 体 位 性 低 血 压 和 晕 厥 在 四 项 固 定 剂 量 双 盲 安 慰 剂 对 照 试 验 中, 在 25mg-150 mg 的 推 荐 剂 量 范 围 内, 本 品 治 疗 组 报 告 发 生 晕 厥 的 受 试 者 比 例 < 1% (4/1293), 而 安 慰 剂 组 的 比 例 为 0% (0/510) 在 这 四 项 固 定 剂 量 疗 效 研 究 中, 本 品 治 疗 组 报 告 体 位 性 低 血 压 为 不 良 事 件 的 受 试 者 比 例 < 1% (2/1293), 而 安 慰 剂 组 的 比 例 为 0% (0/510) 在 长 期 研 究 中 观 察 到 的 体 位 性 低 血 压 和 晕 厥 的 发 生 率 与 在 短 期 研 究 中 观 察 到 的 相 近 已 知 患 有 心 血 管 疾 病 ( 例 如, 心 衰 有 心 肌 梗 死 或 缺 血 史 传 导 异 常 ) 脑 血 管 疾 病 或 易 使 患

20 者 患 低 血 压 的 状 况 ( 例 如, 脱 水 低 血 容 量 和 接 受 抗 高 血 压 药 物 治 疗 ) 的 患 者 应 慎 用 本 品 应 考 虑 监 测 低 血 压 易 感 患 者 的 体 位 性 生 命 体 征 白 细 胞 减 少 症 中 性 粒 细 胞 减 少 症 和 粒 细 胞 缺 乏 症 作 用 : 临 床 试 验 和 / 或 上 市 后 经 验 显 示, 已 报 告 白 细 胞 减 少 症 / 中 性 粒 细 胞 减 少 症 与 包 括 INVEGA 帕 利 哌 酮 的 口 服 剂 型 在 内 的 抗 精 神 药 物 有 关 还 报 告 出 现 了 粒 细 胞 缺 乏 症 白 细 胞 减 少 症 / 中 性 粒 细 胞 减 少 症 的 可 能 风 险 因 素 包 括 已 存 在 的 低 白 细 胞 计 数 (WBC) 和 药 物 引 起 的 白 细 胞 减 少 症 / 中 性 粒 细 胞 减 少 症 史 对 于 有 临 床 意 义 的 低 白 细 胞 计 数 (WBC) 史 或 药 物 引 起 的 白 细 胞 减 少 症 / 中 性 粒 细 胞 减 少 症 的 患 者, 在 治 疗 的 前 几 个 月 应 频 繁 监 测 其 全 血 计 数 (CBC), 在 没 有 其 他 致 病 因 素 的 情 况 下, 一 出 现 临 床 上 显 著 的 WBC 下 降 征 兆 时, 就 要 考 虑 停 止 使 用 本 品 对 于 有 临 床 上 显 著 的 中 性 粒 细 胞 减 少 症 的 患 者, 应 仔 细 监 测 其 是 否 出 现 发 热 或 其 他 症 状 或 有 无 感 染 征 兆, 如 果 出 现 此 类 症 状 或 征 兆, 则 应 立 即 治 疗 有 严 重 中 性 粒 细 胞 减 少 症 ( 中 性 粒 细 胞 绝 对 计 数 <1000/mm 3 ) 的 患 者 应 停 止 使 用 本 品, 并 跟 踪 其 WBC, 直 到 恢 复 潜 在 的 认 知 和 运 动 功 能 损 伤 接 受 本 品 治 疗 的 受 试 者 报 告 嗜 睡 镇 静 和 头 晕 为 不 良 事 件 [ 参 见 不 良 事 件 ] 包 括 本 品 在 内 的 抗 精 神 病 药 物 有 可 能 损 害 判 断 力 思 维 或 运 动 功 能 应 警 告 患 者 不 要 从 事 警 觉 性 的 活 动, 比 如 操 作 有 危 险 的 机 器 或 机 动 车, 直 到 有 理 由 确 信 帕 利 哌 酮 治 疗 对 其 不 会 造 成 不 利 影 响 为 止 癫 痫 发 作 在 四 项 固 定 剂 量 双 盲 安 慰 剂 对 照 研 究 中, 在 25 mg~150 mg 的 推 荐 剂 量 范 围 内, 本 品 治 疗 组 出 现 惊 厥 不 良 事 件 的 受 试 者 比 例 <1% (1/1293), 安 慰 剂 组 出 现 惊 厥 大 发 作 的 受 试 者 比 例 <1% (1/510) 与 其 他 抗 精 神 病 药 物 一 样, 有 癫 痫 史 或 有 其 他 可 能 降 低 癫 痫 发 作 阈 值 状 况 的 患 者 应 慎 用 本 品 可 能 降 低 癫 痫 发 作 阈 值 的 状 况 可 能 较 多 见 于 65 岁 及 以 上 患 者 吞 咽 困 难 食 管 运 动 功 能 障 碍 和 呼 吸 系 统 疾 病 与 抗 精 神 病 药 物 的 使 用 有 关 吸 入 性 肺 炎 是 晚 期 阿 尔 茨 海 默 型 痴 呆 患 者 发 病 和 死 亡 的 一 个 常 见 原 因 有 患 吸 入 性 肺 炎 风 险 的 患 者 应 慎 用 本 品 及 其 他 抗 精 神 病 药 物 自 杀 倾 向

21 监 视 自 杀 未 遂 的 可 能 性 是 精 神 性 疾 病 的 固 有 特 征, 在 接 受 药 物 治 疗 的 同 时 还 要 对 高 危 患 者 进 行 严 密 阴 茎 异 常 勃 起 已 报 告 有 α- 肾 上 腺 素 能 阻 滞 作 用 的 药 物 会 导 致 阴 茎 异 常 勃 起 尽 管 在 对 本 品 进 行 的 临 床 试 验 中 没 有 报 告 阴 茎 异 常 勃 起 病 例, 但 在 上 市 后 监 测 期 间 已 报 告 口 服 帕 利 哌 酮 导 致 阴 茎 异 常 勃 起 严 重 阴 茎 异 常 勃 起 可 能 需 要 手 术 治 疗 血 栓 性 血 小 板 减 少 性 紫 癜 (TTP) 在 对 口 服 帕 利 哌 酮 片 或 本 品 进 行 的 临 床 研 究 中 没 有 观 察 到 TTP 虽 然 有 报 告 称 TTP 病 例 与 利 培 酮 的 使 用 有 关, 但 与 利 培 酮 治 疗 之 间 的 关 系 尚 不 清 楚 体 温 调 节 抗 精 神 病 药 物 会 破 坏 人 体 降 低 中 心 体 温 的 能 力 在 向 将 要 处 于 可 能 导 致 中 心 体 温 升 高 情 况 的 患 者 开 具 本 品 时 需 特 别 小 心, 例 如, 剧 烈 运 动 暴 露 在 极 度 高 温 下 合 并 使 用 抗 胆 碱 药 物, 或 者 脱 水 给 药 本 品 旨 在 用 于 肌 内 注 射, 必 须 谨 慎 给 药 以 防 疏 忽 将 药 物 注 射 到 血 管 中 [ 参 见 用 法 用 量 ] 止 吐 作 用 在 对 帕 利 哌 酮 进 行 的 临 床 前 研 究 中 观 察 到 止 吐 作 用 如 果 该 作 用 在 人 体 中 出 现, 则 会 掩 盖 某 些 药 物 过 量 的 征 兆 和 症 状 或 某 些 状 况, 比 如, 肠 梗 阻 雷 尔 氏 综 合 征 和 脑 瘤 有 并 发 疾 病 的 患 者 用 药 本 品 用 于 有 某 些 并 发 疾 病 患 者 的 临 床 经 验 尚 有 限 [ 参 见 药 理 毒 理 ] 报 告 帕 金 森 病 或 路 易 体 痴 呆 患 者 对 抗 精 神 病 药 物 的 敏 感 性 增 加 敏 感 性 增 加 的 表 现 包 括 混 乱 迟 钝 姿 势 不 稳 并 伴 有 经 常 摔 倒, 锥 体 外 系 症 状 和 与 抗 精 神 病 药 恶 性 综 合 症 一 样 的 临 床 表 现 尚 未 在 有 心 肌 梗 死 史 或 有 不 稳 定 心 脏 病 的 患 者 中 评 估 本 品 或 用 于 进 行 任 何 程 度 的 评 估 有 这 些 诊 断 结 果 的 患 者 从 上 市 后 临 床 试 验 中 剔 除 由 于 本 品 有 引 起 体 位 性 低 血 压 的 风 险, 已 知 有 心 血 管 疾 病 的 患 者 应 慎 用 [ 参 见 注 意 事 项 ] 监 测 : 实 验 室 检 测

22 无 推 荐 的 特 异 性 实 验 室 检 查 请 置 于 儿 童 不 易 拿 到 处 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 妊 娠 没 有 在 妊 娠 妇 女 中 对 本 品 进 行 充 分 严 格 的 对 照 试 验 在 器 官 形 成 期 间 给 怀 孕 大 鼠 肌 内 注 射 高 达 250 mg /kg 剂 量 ( 该 剂 量 是 本 品 人 体 推 荐 最 大 剂 量 150 mg( 以 mg/m 2 为 基 础 ) 的 10 倍 ) 的 本 品 不 会 对 其 后 代 产 生 与 治 疗 有 关 的 影 响 在 怀 孕 大 鼠 和 兔 进 行 的 研 究 中, 在 器 官 形 成 期 间 通 过 口 服 给 予 帕 利 哌 酮, 达 到 最 高 试 验 剂 量 时, 胎 儿 发 育 异 常 的 机 率 没 有 增 加 ( 大 鼠 :10 mg/kg/day, 兔 :5 mg/kg/day, 该 剂 量 为 口 服 帕 利 哌 酮 人 体 推 荐 最 大 剂 量 [12 mg/day,mg/m 2 为 基 础 ] 的 8 倍 ) 在 用 利 培 酮 进 行 的 大 鼠 生 殖 毒 性 研 究 中, 在 大 鼠 和 人 体 内 利 培 酮 可 以 广 泛 转 换 为 帕 利 哌 酮, 在 低 于 利 培 酮 人 体 推 荐 最 大 剂 量 ( 以 mg/m 2 为 基 础 ) 的 口 服 剂 量 水 平 上 发 现 幼 畜 死 亡 数 增 加 ( 参 见 利 培 酮 说 明 书 ) 在 妊 娠 的 最 后 三 个 月 内 使 用 第 一 代 抗 精 神 病 药 物 与 婴 儿 出 现 锥 体 外 系 症 状 有 关 这 些 症 状 通 常 可 以 自 行 痊 愈 在 接 近 妊 娠 结 束 的 时 间 使 用 帕 利 哌 酮 是 否 会 导 致 出 现 类 似 的 婴 儿 征 兆 和 症 状 尚 不 清 楚 无 致 畸 作 用 婴 儿 在 妊 娠 最 后 3 个 月 暴 露 于 抗 精 神 病 药 物, 分 娩 后 有 出 现 锥 体 外 系 症 状 和 / 或 戒 断 症 状 的 风 险 已 有 新 生 儿 激 越 张 力 亢 进 张 力 减 退 颤 抖 嗜 睡 呼 吸 性 窘 迫 和 进 食 障 碍 的 报 告 这 些 并 发 症 的 严 重 程 度 不 一, 一 些 症 状 有 自 限 性, 而 另 外 一 些 则 需 要 进 入 重 症 监 护 病 房 和 长 期 住 院 治 疗 本 品 只 适 用 于 那 些 对 胎 儿 的 利 益 大 于 风 险 的 妊 娠 患 者 分 娩 本 品 对 人 分 娩 的 影 响 尚 不 清 楚 哺 乳 期 妇 女 用 药 在 帕 利 哌 酮 动 物 研 究 和 利 培 酮 人 体 研 究 中 发 现 帕 利 哌 酮 可 分 泌 到 母 乳 中 因 此, 哺 乳 期 妇 女 接

23 受 本 品 期 间, 建 议 不 要 哺 乳 儿 童 用 药 尚 未 在 18 岁 以 下 的 患 者 中 对 本 品 的 安 全 性 和 有 效 性 进 行 研 究 老 年 用 药 本 品 的 临 床 研 究 没 有 纳 入 足 够 数 量 的 65 岁 及 以 上 受 试 者 来 确 定 这 些 受 试 者 的 反 应 是 否 与 年 轻 受 试 者 不 同 其 他 报 告 的 临 床 研 究 也 没 有 确 定 老 年 患 者 和 年 轻 患 者 在 药 物 反 应 上 存 在 差 异 已 知 该 药 主 要 经 肾 脏 代 谢, 肾 功 能 损 害 患 者 的 清 除 率 会 降 低 [ 参 见 临 床 病 理 学 ], 应 降 低 此 类 患 者 的 剂 量 由 于 老 年 患 者 更 有 可 能 出 现 肾 功 能 损 害, 因 此 在 剂 量 确 定 上 应 谨 慎, 监 测 这 些 患 者 的 肾 功 能 可 能 会 有 帮 助 [ 参 见 用 法 用 量 ] 药 物 相 互 作 用 由 于 本 品 可 以 水 解 为 帕 利 哌 酮 [ 参 见 药 理 毒 理 ], 在 评 估 可 能 的 药 物 - 药 物 相 互 作 用 时 应 考 虑 口 服 帕 利 哌 酮 研 究 得 出 的 结 论 本 品 对 其 他 药 物 可 能 产 生 的 影 响 鉴 于 帕 利 哌 酮 主 要 作 用 于 中 枢 神 经 系 统 (CNS)[ 参 见 不 良 反 应 ], 在 与 其 他 中 枢 作 用 药 物 和 酒 精 联 合 使 用 时 应 谨 慎 帕 利 哌 酮 会 拮 抗 左 旋 多 巴 和 其 他 多 巴 胺 激 动 剂 的 作 用 由 于 本 品 会 导 致 体 位 性 低 血 压, 当 本 品 与 其 他 可 能 具 有 该 作 用 治 疗 药 物 联 合 使 用 时 可 能 会 出 现 累 加 作 用 [ 参 见 注 意 事 项 ] 预 计 帕 利 哌 酮 不 会 与 细 胞 色 素 P450 同 工 酶 (CYP) 代 谢 的 药 物 产 生 临 床 上 重 大 药 代 动 力 学 相 互 作 用 人 肝 微 粒 体 体 外 研 究 显 示, 帕 利 哌 酮 不 会 显 著 抑 制 由 细 胞 色 素 P450 同 工 酶 代 谢 的 药 物 的 代 谢, 包 括 CYP1A2 CYP2A6 CYP2C8/9/10 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4 和 CYP3A5 因 此, 预 计 帕 利 哌 酮 不 会 以 临 床 相 关 方 式 抑 制 通 过 这 些 代 谢 途 径 代 谢 的 药 物 的 清 除 帕 利 哌 酮 也 不 具 有 酶 诱 导 特 性 在 高 浓 度 水 平 下, 帕 利 哌 酮 有 着 对 P- 糖 蛋 白 (P-gp) 较 弱 的 抑 制 作 用 还 没 有 可 用 的 体 内 数 据, 并 且 其 临 床 相 关 性 尚 不 清 楚 其 他 药 物 对 本 品 可 能 产 生 的 影 响 帕 利 哌 酮 不 是 CYP1A2 CYP2A6 CYP2C9 和 CYP2C19 的 底 物, 因 此, 帕 利 哌 酮 不 可 能 与 抑 制 剂 或

24 这 些 同 工 酶 的 诱 导 剂 产 生 相 互 作 用 虽 然 体 外 研 究 显 示, 帕 利 哌 酮 的 代 谢 中 CYP2D6 和 CYP3A4 的 参 与 较 少, 但 体 内 研 究 并 未 提 示 这 些 同 工 酶 可 降 低 消 除, 而 且 它 们 只 是 总 体 清 除 的 一 小 部 分 体 外 研 究 已 显 示, 帕 利 哌 酮 是 P-gp 底 物 口 服 帕 利 哌 酮 缓 释 片 每 天 一 次 与 卡 马 西 平 200 mg 每 天 两 次 联 合 使 用 会 降 低 帕 利 哌 酮 的 Cmax ss 和 药 时 曲 线 下 面 积 (AUC) 约 37%, 这 个 下 降 是 由 于 帕 利 哌 酮 的 肾 清 除 率 上 升 35% 所 致 尿 液 中 帕 利 哌 酮 原 型 药 量 只 有 轻 微 减 少, 提 示 在 与 卡 马 西 平 联 合 用 药 时, 对 CYP 代 谢 或 帕 利 哌 酮 的 生 物 利 用 度 几 乎 没 有 影 响 在 开 始 卡 马 西 平 治 疗 时, 应 重 新 评 估 本 品 的 剂 量, 如 有 必 要, 可 增 加 剂 量 相 反 地, 在 停 止 卡 马 西 平 治 疗 时, 也 要 重 新 评 估 本 品 的 剂 量, 如 有 必 要, 可 降 低 剂 量 帕 利 哌 酮 经 CYP2D6 代 谢 程 度 有 限 [ 参 见 药 理 毒 理 ] 在 一 项 对 健 康 受 试 者 进 行 的 相 互 作 用 研 究 中, 联 合 应 用 单 剂 量 口 服 帕 利 哌 酮 缓 释 片 3 mg 和 帕 罗 西 汀 ( 一 种 有 效 的 CYP2D6 抑 制 剂 )20 mg/ 天, 帕 利 哌 酮 的 暴 露 量 在 CYP2D6 强 代 谢 者 中 平 均 高 出 16%(90% CI: 4, 30) 还 没 有 对 更 高 剂 量 的 帕 利 哌 酮 进 行 研 究 临 床 相 关 性 尚 不 清 楚 联 合 应 用 口 服 帕 利 哌 酮 缓 释 片 12 mg 与 双 丙 戊 酸 钠 缓 释 片 ( 在 稳 态 下 服 用 两 个 500 mg 片 剂, 每 天 一 次 ) 使 帕 利 哌 酮 的 最 大 血 药 浓 度 (Cmax) 和 AUC 增 加 约 50% 尽 管 还 没 有 用 本 品 研 究 过 此 类 相 互 作 用, 但 预 计 双 丙 戊 酸 钠 与 本 品 肌 内 注 射 剂 不 会 产 生 临 床 上 显 著 的 相 互 作 用 药 物 过 量 人 体 经 验 在 本 品 的 上 市 前 研 究 中 没 有 报 告 任 何 药 物 过 量 病 例 由 于 本 品 由 医 疗 保 健 专 业 人 员 给 药, 因 此 患 者 药 物 过 量 的 可 能 性 较 低 虽 然 帕 利 哌 酮 药 物 过 量 的 经 验 有 限, 但 在 口 服 帕 利 哌 酮 片 的 上 市 前 试 验 中 报 告 的 几 个 药 物 过 量 病 例 中, 最 高 摄 入 量 估 计 为 405 mg 观 察 到 的 征 兆 和 症 状 包 括 锥 体 外 系 症 状 和 步 态 不 稳 其 他 潜 在 的 征 兆 和 症 状 包 括 帕 利 哌 酮 的 已 知 药 理 学 作 用 所 导 致 的 征 兆 和 症 状, 即 嗜 睡 和 镇 静 心 动 过 速 和 低 血 压, 以 及 QT 间 期 延 长 1 例 患 者 在 口 服 帕 利 哌 酮 过 量 后 报 告 了 尖 端 扭 转 型 室 性 心 动 过 速 帕 利 哌 酮 是 利 培 酮 的 主 要 活 性 代 谢 物 报 告 的 利 培 酮 药 物 过 量 经 验 可 在 利 培 酮 说 明 书 的 药 物 过 量 部 分 中 找 到 药 物 过 量 的 处 置 对 帕 利 哌 酮 药 物 过 量 没 有 特 定 的 解 毒 剂, 因 此, 可 采 取 适 当 的 支 持 措 施 并 进 行 严 密 的 医 疗 监 测 和 监 视, 直 到 患 者 恢 复 为 止 在 评 估 治 疗 需 要 和 恢 复 情 况 时 应 考 虑 到 本 品 的 长 效 特 征 和 帕 利 哌 酮 的

25 明 显 较 长 的 半 衰 期 还 要 考 虑 多 种 药 物 的 相 互 作 用 如 果 是 急 性 药 物 过 量, 则 建 立 和 维 持 气 道 通 畅 并 确 保 充 足 的 血 氧 含 量 和 通 风 药 物 过 量 后 出 现 的 头 和 颈 部 肌 张 力 癫 痫 发 作 或 意 识 混 浊 不 清 可 能 使 呕 吐 的 胃 内 容 物 被 误 吸 入 呼 吸 系 统 对 于 可 能 出 现 的 心 律 失 常, 应 立 即 开 始 心 血 管 监 视, 包 括 连 续 心 电 图 监 视 如 果 进 行 抗 心 律 失 常 治 疗, 当 在 有 帕 利 哌 酮 急 性 药 物 过 量 的 患 者 中 使 用 普 鲁 卡 因 胺 和 奎 尼 丁 时, 理 论 上 这 两 种 药 会 有 累 积 的 QT 间 期 延 长 作 用 同 样 地, 托 西 酸 溴 苄 胺 的 α- 阻 滞 作 用 也 会 与 帕 利 哌 酮 的 此 类 作 用 累 加, 从 而 导 致 有 临 床 意 义 的 低 血 压 低 血 压 和 循 环 衰 竭 应 采 用 适 当 措 施 治 疗, 比 如, 静 脉 注 射 液 和 / 或 拟 交 感 神 经 药 ( 不 能 使 用 肾 上 腺 素 和 多 巴 胺, 因 为 在 帕 利 哌 酮 诱 导 的 α- 阻 滞 情 况 下,β 刺 激 会 使 低 血 压 加 重 ) 如 果 是 严 重 的 锥 体 外 系 症 状, 应 采 用 抗 胆 碱 药 物 治 疗 临 床 试 验 在 符 合 精 神 分 裂 症 诊 断 与 统 计 手 册 IV(DSM-IV) 标 准 的 急 性 复 发 成 年 住 院 病 人 中 进 行 了 四 项 短 期 ( 一 项 为 9 周, 另 外 三 项 为 13 周 ) 双 盲 随 机 安 慰 剂 对 照 固 定 剂 量 的 本 品 治 疗 急 性 精 神 分 裂 症 的 疗 效 研 究 在 为 期 9 周 的 研 究 的 第 1 8 和 36 天 和 在 为 期 13 周 的 研 究 的 第 64 天 给 予 本 品 的 固 定 剂 量, 即, 起 始 的 两 个 剂 量 每 隔 一 周 给 予, 然 后, 间 隔 4 周 进 行 维 持 治 疗 采 用 阳 性 和 阴 性 症 状 量 表 (PANSS) 评 估 疗 效, 该 量 表 是 由 五 个 因 素 组 成 并 经 过 验 证 的 多 项 目 量 表, 用 于 评 估 阳 性 症 状 阴 性 症 状 思 维 混 乱 无 法 控 制 的 敌 意 / 兴 奋 以 及 焦 虑 / 抑 郁 在 一 项 对 三 个 固 定 剂 量 的 本 品 ( 起 始 注 射 剂 量 为 150 mg, 然 后 是 3 个 三 角 肌 注 射 或 臀 肌 注 射 剂 量, 为 25 mg/4 周,100 mg/4 周 或 150 mg/4 周 ) 和 安 慰 剂 进 行 比 较 的 13 周 研 究 (n=636) 中, 本 品 的 所 有 三 个 剂 量 在 改 善 PANSS 总 评 分 上 均 优 于 安 慰 剂 在 另 一 项 对 三 个 固 定 剂 量 的 本 品 (50 mg/4 周,100 mg/4 周 和 150 mg/4 周 ) 和 安 慰 剂 进 行 比 较 的 13 周 研 究 (n=349) 中, 只 有 本 品 100 mg/4 周 在 改 善 PANSS 总 评 分 上 优 于 安 慰 剂 在 第 三 项 对 三 个 固 定 剂 量 的 本 品 (25 mg/4 周,50 mg/4 周,100 mg/4 周 ) 和 安 慰 剂 进 行 比 较 的 为 期 13 周 的 研 究 (n=513) 中, 本 品 的 所 有 三 个 剂 量 在 改 进 PANSS 总 评 分 上 均 优 于 安 慰 剂 在 对 两 个 固 定 剂 量 的 本 品 (50 mg/4 周 和 100 mg/4 周 ) 和 安 慰 剂 进 行 比 较 的 9 周 研 究 (n=197) 中, 本 品 的 两 个 剂 量 在 改 善 PANSS 总 评 分 上 均 优 于 安 慰 剂 一 项 长 期 双 盲 安 慰 剂 对 照 可 变 剂 量 研 究 证 明 了 本 品 对 符 合 DSM-IV 精 神 分 裂 症 标 准 的 受 试

26 者 维 持 期 控 制 的 疗 效 本 研 究 包 括 一 个 最 短 为 12 周 的 固 定 剂 量 稳 定 期 和 一 个 随 机 化 安 慰 剂 对 照 期, 以 观 察 疾 病 的 复 发 情 况 在 双 盲 期 内, 患 者 随 机 接 受 和 在 稳 定 期 相 同 的 剂 量 的 本 品, 即, 每 隔 4 周 给 予 25 mg 50 mg 或 100 mg, 或 接 受 安 慰 剂 共 计 410 名 稳 定 患 者 被 随 机 分 到 本 品 组 或 安 慰 剂 组, 直 到 精 神 分 裂 症 症 状 复 发 为 止 复 发 被 定 义 为 到 第 一 次 出 现 以 下 一 种 或 多 种 情 况 的 时 间 : 精 神 科 住 院, 连 续 两 次 PANSS 总 评 分 的 增 加 25%( 如 基 线 评 分 > 40) 或 增 加 10 个 点 ( 如 果 基 线 评 分 40) 有 自 我 伤 害 倾 向 暴 力 行 为 自 杀 / 杀 人 倾 向, 或 连 续 两 次 评 估 的 单 个 PANSS 项 P1( 妄 想 ) P2( 思 想 障 碍 ) P3( 幻 觉 行 为 ) P6( 多 疑 / 烦 扰 ) P7( 敌 意 ) 或 G8( 不 合 作 ) 的 评 分 5( 如 果 最 大 基 线 评 分 3) 或 6( 如 果 最 大 基 线 评 分 为 4) 主 要 疗 效 终 点 是 复 发 的 时 间 预 先 计 划 的 期 中 分 析 显 示, 与 安 慰 剂 组 的 患 者 相 比, 本 品 组 患 者 的 复 发 时 间 明 显 较 长, 有 统 计 学 差 异, 由 于 证 实 了 疗 效 可 以 维 持, 因 此 该 研 究 提 前 终 止 对 亚 组 人 群 的 检 查 没 有 发 现 在 性 别 年 龄 或 人 种 方 面 有 任 何 临 床 上 显 著 差 异 药 理 毒 理 药 理 作 用 棕 榈 酸 帕 利 哌 酮 在 体 内 水 解 为 帕 利 哌 酮, 是 利 培 酮 的 主 要 代 谢 产 物 与 其 他 抗 精 神 分 裂 症 药 物 一 样, 帕 利 哌 酮 的 作 用 机 制 尚 不 清 楚, 但 目 前 认 为 是 通 过 对 中 枢 多 巴 胺 2 (D2) 受 体 和 5- 羟 色 胺 2(5HT2A) 受 体 拮 抗 的 联 合 作 用 介 导 的 帕 利 哌 酮 也 是 α1 和 α2 肾 上 腺 素 能 受 体 以 及 H1 组 胺 受 体 的 拮 抗 剂, 这 可 能 是 该 药 物 某 些 其 他 作 用 的 原 因 帕 利 哌 酮 与 胆 碱 能 毒 蕈 碱 受 体 或 β1- 和 β2- 肾 上 腺 受 体 无 亲 和 力 在 体 外,(+)- 和 (-)- 帕 利 哌 酮 对 映 体 的 药 理 学 作 用 是 相 似 的 毒 理 研 究 遗 传 毒 性 : 棕 榈 酸 帕 利 哌 酮 Ames 试 验 小 鼠 淋 巴 瘤 试 验 结 果 均 为 阴 性, 帕 利 哌 酮 Ames 试 验 小 鼠 淋 巴 瘤 试 验 大 鼠 微 核 试 验 结 果 均 为 阴 性 生 殖 毒 性 : 在 一 项 生 育 力 试 验 中, 经 口 给 予 帕 利 哌 酮, 剂 量 高 达 2.5 mg/kg/ 天 时, 雌 性 大 鼠 妊 娠 率 未 见 影 响 但 是, 在 该 剂 量 下, 着 床 前 与 着 床 后 丢 失 率 增 加, 活 胎 数 轻 微 降 低, 也 可 见 轻 微 的 母 体 毒 性 在 剂 量 为 0.63 mg/kg 时 这 些 指 标 未 受 影 响, 按 mg/m 2 推 算, 该 剂 量 相 当 于 人 最 大 体 推 荐 剂 量 12 mg/ 天 (INVEGA ) 的 一 半

27 雄 性 大 鼠 经 口 给 予 帕 利 哌 酮, 剂 量 高 达 2.5 mg/kg/ 天 时 生 育 力 未 受 影 响, 但 未 进 行 精 子 计 数 和 精 子 活 力 研 究 利 培 酮 在 犬 和 人 体 中 会 广 泛 转 化 为 帕 利 哌 酮 在 Beagle 犬 长 期 毒 性 试 验 中, 所 有 测 试 剂 量 ( mg/kg) 下 均 可 见 血 清 睾 酮 减 少 精 子 活 力 及 浓 度 下 降 停 药 两 个 月 后, 血 清 睾 酮 和 精 子 相 关 指 标 部 分 恢 复, 但 仍 处 于 降 低 水 平 妊 娠 大 鼠 和 家 兔 于 主 要 器 官 形 成 期 经 口 给 药 帕 利 哌 酮, 最 高 测 试 剂 量 ( 大 鼠 10 mg/kg/ 天, 家 兔 5 mg/kg/ 天, 按 mg/m 2 推 算, 相 当 于 人 最 大 体 推 荐 剂 量 的 8 倍 ) 下 未 见 胎 仔 畸 形 发 生 率 增 加 利 培 酮 在 大 鼠 和 人 体 中 会 广 泛 转 化 为 帕 利 哌 酮 大 鼠 利 培 酮 生 殖 毒 性 试 验 中, 在 给 药 剂 量 按 mg/m 2 推 算 低 于 人 最 大 体 推 荐 剂 量 时, 可 见 幼 仔 死 亡 率 增 加 ( 参 见 利 培 酮 说 明 书 ) 致 癌 性 在 大 鼠 中 进 行 了 棕 榈 酸 帕 利 哌 酮 肌 肉 注 射 给 药 的 致 癌 性 试 验 雌 性 大 鼠 在 剂 量 为 mg/kg/ 月 时 可 见 乳 腺 腺 癌 发 生 率 增 加, 按 mg/m 2 推 算, 上 述 剂 量 分 别 相 当 于 人 体 最 大 推 荐 剂 量 234 mg (INVEGA SUSTENNA ) 时 的 倍 雄 性 大 鼠 在 剂 量 为 mg/kg/ 月 时 可 见 乳 腺 腺 瘤 纤 维 瘤 和 乳 腺 癌 发 生 率 增 加 未 进 行 棕 榈 酸 帕 利 哌 酮 的 小 鼠 致 癌 性 试 验 在 Swiss albino 小 鼠 和 Wistar 大 鼠 中 进 行 了 利 培 酮 致 癌 性 研 究, 该 药 物 在 大 鼠 小 鼠 和 人 体 中 会 广 泛 转 化 为 帕 利 哌 酮 掺 食 法 给 予 利 培 酮, 日 剂 量 为 mg/kg, 小 鼠 连 续 18 个 月, 大 鼠 连 续 25 个 月 结 果 显 示, 动 物 脑 垂 体 腺 瘤 内 分 泌 胰 腺 瘤 和 乳 腺 癌 发 生 率 显 著 升 高 按 mg/m 2 推 算, 对 这 些 肿 瘤 的 无 影 响 剂 量, 小 于 或 等 于 利 培 酮 的 人 最 大 推 荐 剂 量 ( 参 见 利 培 酮 说 明 书 ) 在 其 他 抗 精 神 病 药 的 啮 齿 类 动 物 长 期 给 药 试 验 中 也 发 现 乳 腺 脑 垂 体 胰 腺 肿 瘤 的 发 生 率 增 加, 认 为 是 多 巴 胺 D2 受 体 长 期 拮 抗 和 催 乳 素 水 平 升 高 所 致 在 啮 齿 类 动 物 中 观 察 到 的 这 些 结 果 与 人 类 的 相 关 性 尚 未 明 确 药 代 动 力 学 吸 收 与 分 布 由 于 水 溶 性 极 低, 本 品 在 肌 肉 注 射 后 直 至 被 分 解 为 帕 利 哌 酮 和 吸 收 进 入 全 身 循 环 之 前 的 这 段 时 间 内 会 缓 慢 地 溶 解 单 次 肌 肉 注 射 给 药 后, 血 浆 中 帕 利 哌 酮 的 浓 度 逐 渐 升 高, 血 药 浓 度 达 峰 时 间 (Tmax) 的 中 位 数 为 13 天, 制 剂 中 的 药 物 最 早 从 给 药 后 第 1 天 即 开 始 释 放, 持 续 释 放 的 时 间 最 长 可 达 126 天 在 三 角 肌 部 位 单 次 注 射 本 品 (25-150mg) 的 Cmax 比 在 臀 肌 部 位 注 射 的 Cmax 平 均 高 28% 在 起 始 治 疗 阶 段 的 第 1 天 和 第 8 天 分 别 在 三 角 肌 部 位 注 射 150mg 和 100mg 剂 量 的 本 品, 有 助 于 使 体 内 的 药 物

28 浓 度 迅 速 达 到 治 疗 所 需 浓 度 本 品 的 释 放 特 点 和 给 药 方 案 使 得 患 者 体 内 的 药 物 浓 度 持 续 保 持 在 治 疗 浓 度 范 围 之 内, 在 25~100mg 剂 量 范 围 内, 本 品 的 给 药 剂 量 与 帕 利 哌 酮 的 总 暴 露 量 之 间 成 正 比, 给 药 剂 量 超 过 50mg 后,Cmax 值 增 加 的 幅 度 低 于 剂 量 增 加 的 幅 度, 在 三 角 肌 部 位 注 射 给 予 100mg 剂 量 的 本 品 后, 稳 态 时 的 峰 谷 浓 度 比 为 1.8, 在 臀 肌 部 位 注 射 给 药 时, 稳 态 时 的 峰 谷 浓 度 比 为 2.2 在 25~ 150mg 剂 量 范 围 内 给 予 本 品 后, 帕 利 哌 酮 的 表 观 半 衰 期 的 中 位 数 介 于 25~49 天 之 间 给 予 本 品 后, 帕 利 哌 酮 的 (+) 和 (-) 旋 光 异 构 体 之 间 可 发 生 相 互 转 化,(+) 异 构 体 与 (-) 异 构 体 的 AUC 之 比 介 于 1.6~1.8 之 间 群 体 药 代 动 力 学 分 析 结 果 显 示, 帕 利 哌 酮 的 表 观 分 布 容 积 为 391L 帕 利 哌 酮 外 消 旋 体 的 血 浆 蛋 白 结 合 率 为 74% 代 谢 与 清 除 单 次 经 口 给 予 1mg 速 释 的 14 C- 帕 利 哌 酮 制 剂 1 周 后, 从 尿 液 中 排 出 的 原 形 药 物 占 原 给 药 剂 量 的 59%, 提 示 帕 利 哌 酮 在 肝 脏 中 未 被 广 泛 代 谢 在 尿 液 中 回 收 到 的 放 射 活 性 约 占 总 给 药 剂 量 的 80%, 在 粪 便 中 回 收 到 的 放 射 活 性 约 占 总 给 药 剂 量 的 11% 体 内 试 验 中 共 发 现 了 4 条 代 谢 途 径, 即 脱 烷 基 羟 化 脱 氢 及 苯 并 异 噁 唑 环 开 环, 但 通 过 任 何 一 种 途 径 代 谢 的 量 均 未 超 过 总 给 药 剂 量 的 10% 尽 管 体 外 试 验 的 结 果 提 示 CYP2D6 和 CYP3A4 在 帕 利 哌 酮 的 代 谢 反 应 中 有 一 定 的 作 用, 但 体 内 试 验 中 并 无 证 据 表 明 这 两 种 同 功 酶 在 帕 利 哌 酮 的 代 谢 过 程 中 发 挥 重 要 作 用 群 体 药 代 动 力 学 分 析 结 果 显 示, CYP2D6 底 物 快 代 谢 型 和 慢 代 谢 型 受 试 者 口 服 帕 利 哌 酮 后, 帕 利 哌 酮 的 表 观 清 除 率 无 显 著 差 异 在 人 肝 微 粒 体 中 进 行 的 体 外 研 究 结 果 显 示, 帕 利 哌 酮 未 明 显 地 抑 制 由 细 胞 色 素 P450 同 功 酶 ( 包 括 CYP1A2 CYP2A6 CYP2C8/9/10 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4 及 CYP3A5) 催 化 的 药 物 代 谢 体 外 试 验 结 果 显 示, 帕 利 哌 酮 是 P- 糖 蛋 白 的 一 种 底 物, 在 高 浓 度 下 对 P- 糖 蛋 白 有 微 弱 的 抑 制 作 用 尚 未 在 体 内 试 验 中 获 得 类 似 的 数 据, 此 试 验 结 果 的 临 床 意 义 尚 不 明 确 单 次 给 予 本 品 25~150mg 后, 其 表 观 半 衰 期 中 位 值 为 25 到 49 天 本 品 vs 帕 利 哌 酮 口 服 缓 释 制 剂 相 对 于 帕 利 哌 酮 每 日 给 药, 本 品 可 以 每 月 给 药 在 不 服 用 口 服 补 充 药 物 的 情 况 下, 初 始 给 药 方 案 ( 第 1 和 8 天 三 角 肌 给 予 150 和 100mg) 可 以 使 帕 利 哌 酮 浓 度 迅 速 达 到 稳 态 总 的 来 说, 起 始 治 疗 阶 段 给 予 本 品 后 总 的 血 浆 药 物 浓 度 在 口 服 6~12mg 帕 利 哌 酮 缓 释 制 剂 后 的 药 物 暴 露 的 范 围 之 内 按 照 起 始 阶 段 的 用 药 方 案 给 予 本 品 可 以 使 患 者 体 内 的 药 物 暴 露 量 保 持 在 口 服 6-12mg 帕 利 哌 酮 缓 释 制 剂 后 的 暴 露 量 范 围 之 内, 即 使 是 在 给 药 前 一 天 ( 第 8 天 和 第 36 天 ) 的 浓 度 也 能 保 持 在 此 范 围 之 内 与 服 用 帕 利 哌 酮 缓 释 片 后 情 况 相 比, 给 予 受 试 者 本 品 后, 帕 利 哌 酮 的 药 代 动 力 学 在 受 试 者 间 的 变 异 性 较 低 由 于 这 两 种 产 品 的 血 药 浓 度 时 间 曲 线 有 所 不 同, 所 以 在 对 其 药 代 动 力 学 特 征 进 行 直 接 比 较 时 应 慎 重 特 殊 人 群

29 肾 功 能 损 伤 尚 未 在 有 肾 功 能 损 害 的 患 者 中 对 本 品 进 行 系 统 性 的 研 究 根 据 对 有 轻 度 肾 功 能 损 害 患 者 使 用 本 品 的 有 限 的 观 察 和 药 代 动 力 学 模 拟, 应 降 低 有 轻 度 肾 功 能 损 害 患 者 的 本 品 剂 量 ; 不 建 议 中 度 和 严 重 肾 功 能 损 害 患 者 使 用 本 品 [ 参 见 用 法 用 量 ] 尽 管 没 有 在 中 度 和 严 重 肾 功 能 损 害 患 者 中 对 本 品 进 行 研 究, 但 在 不 同 肾 功 能 程 度 的 受 试 者 中 对 单 剂 量 口 服 帕 利 哌 酮 3 mg 缓 释 片 剂 的 配 伍 进 行 了 研 究 帕 利 哌 酮 的 消 除 随 着 估 计 肌 酐 清 除 率 的 降 低 而 降 低 帕 利 哌 酮 的 总 清 除 率 在 有 轻 度 肾 功 能 损 害 受 试 者 ( 肌 酐 清 除 率 CrCl = 50 ml/min-< 80 ml/min) 中 平 均 降 低 32%, 在 中 度 肾 功 能 损 害 受 试 者 (CrCl = 30 ml/min-< 50 ml/min) 中 平 均 降 低 64%, 在 严 重 肾 功 能 损 害 受 试 者 (CrCl = 10 ml/min-< 30 ml/min) 中 平 均 降 低 71%, 与 健 康 受 试 者 相 比, 这 相 对 于 帕 利 哌 酮 的 暴 露 量 (AUCinf) 分 别 平 均 增 加 了 1.5 倍 2.6 倍 和 4.8 倍 根 据 对 轻 度 肾 功 能 损 害 患 者 使 用 本 品 的 有 限 的 观 察 和 药 代 动 力 学 模 拟, 建 议 轻 度 肾 功 能 损 害 患 者 在 第 1 天 的 本 品 起 始 剂 量 为 100 mg, 第 8 天 为 75 mg, 此 后, 按 照 每 月 注 射 剂 量 为 50 mg 使 用 [ 参 见 用 法 用 量 ] 肝 功 能 损 害 尚 未 在 肝 功 能 损 害 的 患 者 中 进 行 本 品 研 究 根 据 一 项 在 中 度 肝 功 能 损 害 受 试 者 (Child-Pugh B 级 ) 中 进 行 的 口 服 帕 利 哌 酮 研 究, 在 轻 度 或 中 度 肝 功 能 损 害 的 患 者 中 无 需 调 整 剂 量 [ 参 见 用 法 用 量 ] 在 中 度 肝 功 能 损 害 受 试 者 (Child-Pugh B 级 ) 中 进 行 的 口 服 帕 利 哌 酮 研 究 中, 血 浆 中 游 离 帕 利 哌 酮 的 浓 度 与 健 康 受 试 者 的 相 同, 尽 管 由 于 血 浆 蛋 白 结 合 率 下 降, 总 帕 利 哌 酮 的 暴 露 量 也 有 所 减 少 尚 未 在 严 重 肝 功 能 损 害 的 患 者 中 进 行 帕 利 哌 酮 研 究 老 年 人 : 不 需 要 根 据 患 者 年 龄 调 整 本 品 的 用 药 剂 量 但 是 由 于 老 年 患 者 常 伴 随 肌 酐 清 除 率 降 低, 所 以 有 时 需 要 调 整 剂 量 ( 见 用 法 用 量 部 分 ) 种 族 从 种 族 角 度 看, 无 需 进 行 剂 量 调 整 在 日 本 人 和 高 加 索 人 的 药 代 动 力 学 之 间 没 有 观 察 到 任 何 差 异 性 别 从 性 别 角 度 看, 无 需 进 行 剂 量 调 整, 尽 管 在 一 个 群 体 的 药 代 动 力 学 分 析 中 发 现 女 性 的 吸 收 较 慢 吸 烟 从 吸 烟 状 况 来 看, 无 需 进 行 剂 量 调 整 人 肝 酶 进 行 的 体 外 研 究 表 明, 帕 利 哌 酮 不 是 CYP1A2 的 底 物 ; 因 此, 吸 烟 应 该 不 会 对 帕 利 哌 酮 的 药 代 动 力 学 产 生 影 响 贮 藏

30 30 C 下 常 温 保 存 请 勿 冷 冻 保 存 包 装 包 装 材 料 : 环 烯 烃 共 聚 物 塑 料 注 射 器 包 装 规 格 :1 支 / 盒 棕 榈 酸 帕 利 哌 酮 注 射 液 预 填 充 在 注 射 器 中, 包 括 5 个 不 同 装 量 : 0.25 ml/ 支 ( 相 当 于 25 mg 帕 利 哌 酮 ) 0.5 ml/ 支 ( 相 当 于 50 mg 帕 利 哌 酮 ) 0.75 ml/ 支 ( 相 当 于 75 mg 帕 利 哌 酮 ) 1.0 ml/ 支 ( 相 当 于 100 mg 帕 利 哌 酮 ) 1.5 ml/ 支 ( 相 当 于 150 mg 帕 利 哌 酮 ) 有 效 期 24 个 月 执 行 标 准 JX 进 口 药 品 注 册 证 号 0.25ml:25mg ( 按 帕 利 哌 酮 计 ): H ml:50mg ( 按 帕 利 哌 酮 计 ): H ml:75mg( 按 帕 利 哌 酮 计 ): H ml:100mg( 按 帕 利 哌 酮 计 ): H ml:150mg( 按 帕 利 哌 酮 计 ): H 生 产 企 业 企 业 名 称 :Janssen Pharmaceutica N.V. 生 产 地 址 :Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse 比 利 时 咨 询 电 话 :

31 药 品 使 用 与 操 作 指 南 每 个 包 装 盒 中 装 有 1 支 预 充 了 药 液 的 注 射 器 和 2 枚 安 全 针 头 (1.5 英 寸 (22 号 ) 针 头 和 1.0 英 寸 (23 号 ) 针 头 各 1 枚 ), 供 肌 肉 注 射 时 使 用 本 品 仅 供 一 次 性 使 用 1. 用 力 振 摇 注 射 器 ( 至 少 振 摇 10 秒 钟 ), 确 保 混 悬 剂 分 散 均 匀 2. 选 择 合 适 的 针 头 在 三 角 肌 部 位 注 射 时, 如 果 患 者 体 重 <200 磅 (<90kg), 则 使 用 1 英 寸 的 23 号 针 头 ( 针 头 接 口 为 蓝 色 ) 进 行 注 射 如 果 患 者 体 重 200 磅 ( 90kg), 则 使 用 1.5 英 寸 的 22 号 针 头 ( 针 头 接 口 为 灰 色 ) 进 行 注 射

32 在 臀 肌 部 位 注 射 时, 使 用 1.5 英 寸 的 22 号 针 头 ( 针 头 接 口 为 灰 色 ) 进 行 注 射 3. 将 注 射 器 保 持 垂 直 方 向, 顺 时 针 方 向 旋 转 注 射 顶 端 的 橡 胶 帽, 并 将 其 取 掉 4. 将 安 全 针 头 的 包 装 袋 撕 开 一 半, 用 包 装 针 头 的 塑 料 袋 捏 住 针 头 的 外 壳, 将 安 全 针 头 安 装 在 注 射 器 的 接 口 处, 然 后 向 顺 时 针 方 向 旋 紧 针 头 5. 垂 直 方 向 拔 下 针 头 外 面 的 保 护 壳 注 意 不 要 旋 转 针 头 的 保 护 壳, 因 为 这 样 会 导 致 注 射 器 上 的 针 头 松 动

33 6. 将 安 装 了 针 头 的 注 射 器 保 持 垂 直 方 向, 慢 慢 向 上 推 动 柱 塞 杆, 排 出 注 射 器 中 的 空 气 7. 将 注 射 器 中 的 全 部 内 容 物 注 入 患 者 的 三 角 肌 或 臀 肌 中 禁 止 将 本 品 注 入 血 管 内 或 皮 下 8. 注 射 完 毕 后, 使 用 一 只 手 的 拇 指 或 其 它 手 指 (8a,8b) 或 借 助 一 个 平 面 (8c) 打 开 针 头 保 护 系 统 当 您 听 到 咔 嗒 一 声 后, 针 头 保 护 系 统 已 全 部 打 开 将 带 有 针 头 的 注 射 器 丢 弃 到 适 当 的 地 方

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