Review Articles 咪 达 唑 仑 为 主, 但 不 同 研 究 的 结 果 不 尽 相 同, 目 前 对 于 咪 达 唑 仑 的 预 防 效 果 和 安 全 性 尚 无 确 切 结 论 因 此, 我 们 采 用 系 统 评 价 和 Meta 分 析 的 方 法, 对 咪 达 唑 仑 预

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1 中 国 循 证 医 学 杂 志 2015, 15(12): 1407~1412 论 著 二 次 研 究 咪 达 唑 仑 预 防 依 托 咪 酯 注 射 所 致 肌 阵 挛 有 效 性 和 安 全 性 的 Meta 分 析 邱 鹏, 邱 爽, 董 有 静 * 中 国 医 科 大 学 附 属 盛 京 医 院 麻 醉 科 ( 沈 阳 ) 摘 要 目 的 系 统 评 价 咪 达 唑 仑 预 防 依 托 咪 酯 注 射 所 致 肌 阵 挛 的 有 效 性 和 安 全 性 方 法 计 算 机 检 索 PubMed EMbase The Cochrane Library(2015 年 第 8 期 ) CBM WanFang Data VIP 和 CNKI 数 据 库, 搜 集 咪 达 唑 仑 预 防 依 托 咪 酯 注 射 所 致 肌 阵 挛 的 相 关 随 机 对 照 试 验 (RCT), 检 索 时 限 均 从 建 库 至 2015 年 8 月 由 2 位 评 价 员 独 立 筛 选 文 献 提 取 资 料 并 评 价 纳 入 研 究 的 偏 倚 风 险 后, 采 用 RevMan 5.2 软 件 及 Stata 12.0 软 件 进 行 Meta 分 析 结 果 共 纳 入 14 个 RCT, 包 括 例 患 者 Meta 分 析 结 果 显 示 : 与 对 照 组 相 比, 预 先 注 射 咪 达 唑 仑 能 够 减 少 依 托 咪 酯 所 致 的 肌 阵 挛 发 生 [RR=0.28,95%CI(0.19,0.42),P< ] 根 据 预 注 咪 达 唑 仑 剂 量 的 不 同 (0.015 mg/kg 0.03 mg/kg 和 0.05 ~ 0.1 mg/kg) 进 行 亚 组 分 析, 随 机 效 应 模 型 Meta 分 析 结 果 显 示, 无 论 预 注 剂 量 大 小 均 能 有 效 减 少 肌 阵 挛 发 生 率 结 论 预 先 注 射 咪 达 唑 仑 能 够 显 著 减 少 依 托 咪 酯 注 射 导 致 的 肌 阵 挛, 同 时 不 增 加 苏 醒 延 迟 和 过 度 镇 静 等 风 险, 但 受 纳 入 研 究 的 质 量 限 制, 上 述 结 论 尚 需 开 展 更 多 高 质 量 研 究 进 行 验 证 关 键 词 咪 达 唑 仑 ; 依 托 咪 酯 ; 肌 阵 挛 ; 系 统 评 价 ;Meta 分 析 ; 随 机 对 照 试 验 Efficacy and Safety of Midazolam in the Prevention of Etomidate-induced Myoclonus: A Meta-analysis QIU Peng, QIU Shuang, DONG You-jing * Department of Anesthesiology, Shengjing Hospital, China Medical University, Shenyang , China Abstract Objective To evaluate the efficacy and safety of midazolam in the prevention of etomidate-induced myoclonus. Methods Databases including PubMed, EMbase, The Cochrane Library (Issue 8, 2015), CBM, WanFang Data, VIP, and CNKI were electronically searched to collect randomized controlled trials (RCTs) about midazolam in the prevention of etomidate-induced myoclonus from inception to August, Two reviewers independently screened literature, extracted data and assessed the risk of bias of included studies. Then, meta-analysis was performed by RevMan 5.2 and Stata 12.0 softwares. Results A total of 14 RCTs involving patients were included. The results of metaanalysis showed that, compared with placebo, pretreatment with midazolam injection could reduce the incidence of myoclonus (RR=0.28, 95%CI 0.19 to 0.42, P< ). The sub-group analysis based on different doses of midazolam showed that all three different doses of midazolam (0.015 mg/kg, 0.03 mg/kg and mg/kg) could reduce the incidence of myoclonus effectively (all P values <0.05). Conclusion Pretreatment with midazolam injection can reduce the incidence of etomidate-induced myoclonus without increasing the risk of recovery latency and over sedation. Due to the limited quality of included studies, the above conclusion needs to be further verified by more high quality studies. Key words Midazolam; Etomidate; Myoclonus; Systematic review; Meta-analysis; Randomized controlled trials 依 托 咪 酯 是 一 种 中 枢 性 非 巴 比 妥 类 镇 静 催 眠 药, 由 于 其 对 心 血 管 及 呼 吸 系 统 抑 制 轻 微, 无 组 胺 释 放 作 用, 已 广 泛 用 于 临 床 麻 醉 但 依 托 咪 酯 注 射 主 要 存 在 肾 上 腺 皮 质 功 能 抑 制 注 射 痛 和 肌 阵 挛 的 副 作 用 目 前 通 过 改 进 剂 型 已 经 基 本 解 决 了 注 射 痛 DOI: / 基 金 项 目 : 辽 宁 省 自 然 科 学 基 金 ( 编 号 : ) 作 者 简 介 : 邱 鹏, 男 (1981 年 ~), 主 治 医 师, 硕 士, 以 围 术 期 干 预 为 主 要 研 究 方 向 storm0513@sohu.com * 通 讯 作 者, dongyj@sj-hospital.org 2015 中 国 循 证 医 学 杂 志 编 辑 部 的 问 题 [1], 但 肌 阵 挛 仍 是 依 托 咪 酯 麻 醉 的 主 要 副 作 用 Doenicke 等 [2] 报 道 依 托 咪 酯 注 射 所 致 肌 阵 挛 发 生 率 为 50% ~ 80%, 在 Hüter 等 [3] 的 研 究 中 甚 至 高 达 90% 肌 阵 挛 不 仅 会 导 致 患 者 麻 醉 后 不 适 [3], 还 可 能 增 加 饱 胃 患 者 返 流 误 吸 风 险 [2], 对 于 开 放 性 眼 球 外 伤 患 者 甚 至 可 引 发 玻 璃 体 脱 垂 等 严 重 并 发 症 [4], 同 时 可 能 干 扰 正 常 心 电 监 测 [5,6] 和 诱 发 癫 痫 [7,8] 针 对 依 托 咪 酯 注 射 导 致 的 肌 阵 挛, 国 内 外 学 者 采 用 了 不 同 种 类 药 物 进 行 预 防 干 预, 其 中 以 阿 片 类 药 物 和 1407

2 Review Articles 咪 达 唑 仑 为 主, 但 不 同 研 究 的 结 果 不 尽 相 同, 目 前 对 于 咪 达 唑 仑 的 预 防 效 果 和 安 全 性 尚 无 确 切 结 论 因 此, 我 们 采 用 系 统 评 价 和 Meta 分 析 的 方 法, 对 咪 达 唑 仑 预 防 依 托 咪 酯 注 射 所 致 肌 阵 挛 的 有 效 性 和 安 全 性 进 行 综 合 评 价, 以 期 为 后 续 临 床 决 策 和 相 关 研 究 提 供 依 据 1 资 料 与 方 法 1.1 纳 入 与 排 除 标 准 研 究 类 型 随 机 对 照 试 验 (RCT), 无 论 是 否 采 用 盲 法 或 分 配 隐 藏 研 究 对 象 使 用 依 托 咪 酯 进 行 全 身 麻 醉 诱 导 的 患 者, 其 年 龄 和 性 别 不 限 干 预 措 施 试 验 组 在 注 射 依 托 咪 酯 前 预 先 静 脉 注 射 咪 达 唑 仑, 对 照 组 在 注 射 依 托 咪 酯 前 预 先 静 脉 注 射 相 同 容 量 的 生 理 盐 水 或 安 慰 剂 其 他 基 础 治 疗 措 施 在 两 组 间 一 致 结 局 指 标 主 要 结 局 指 标 为 肌 阵 挛 发 生 率 肌 阵 挛 根 据 其 严 重 程 度 分 为 4 级 :0 级 无 肌 阵 挛 ;1 级 轻 度 肌 阵 挛 ( 仅 手 指 和 手 腕 活 动 );2 级 中 度 肌 阵 挛 ( 两 块 不 同 肌 肉 或 肌 群 轻 微 运 动, 如 脸 和 四 肢 );3 级 重 度 肌 阵 挛 ( 两 块 或 更 多 肌 群 强 烈 挛 缩, 如 肢 体 的 快 速 外 展 ) 次 要 结 局 指 标 为 不 良 反 应 发 生 率 排 除 标 准 1 未 排 除 影 响 肌 肉 运 动 相 关 疾 病 或 使 用 相 关 药 物 者 ;2 样 本 量 <20 例 ;3 无 相 关 结 局 指 标 或 指 标 不 全 且 与 作 者 联 系 后 仍 无 法 获 取 数 据 ;4 对 重 复 发 表 的 文 献, 仅 纳 入 数 据 最 全, 随 访 时 间 最 长 的 研 究 结 果 1.2 文 献 检 索 计 算 机 检 索 PubMed EMbase The Cochrane Library(2015 年 第 8 期 ) CBM WanFang Data VIP 和 CNKI 数 据 库, 搜 集 咪 达 唑 仑 预 防 依 托 咪 酯 注 射 所 致 肌 阵 挛 的 相 关 RCT, 检 索 时 限 均 从 建 库 至 2015 年 8 月 此 外, 追 溯 纳 入 研 究 的 参 考 文 献, 以 补 充 获 取 相 关 文 献 英 文 检 索 词 包 括 :midazolam etomidate ethomidate myoclonus myoclonic movement muscular tremor muscular twitching muscle fasciculation randomized controlled trial randomized; 中 文 检 索 词 包 括 : 咪 达 唑 仑 / 咪 唑 安 定 依 托 咪 酯 肌 阵 挛 肌 颤 随 机 对 照 试 验 以 PubMed 为 例, 其 具 体 检 索 策 略 见 框 文 献 筛 选 资 料 提 取 与 偏 倚 风 险 评 价 由 2 位 评 价 员 独 立 筛 选 文 献 提 取 资 料, 并 交 叉 核 对, 如 遇 分 歧 则 讨 论 解 决 或 交 由 第 三 方 协 助 裁 定 采 用 自 制 的 资 料 提 取 表 提 取 资 料, 提 取 内 容 主 Chin J Evid-based Med 2015, 15(12): 要 包 括 :1 纳 入 研 究 的 基 本 信 息, 包 括 文 题 第 一 作 者 发 表 时 间 等 ;2 研 究 设 计 类 型 及 偏 倚 风 险 评 价 的 关 键 要 素 ;3 试 验 组 与 对 照 组 患 者 基 线 特 征, 包 括 纳 入 例 数 年 龄 性 别 ASA 分 级 手 术 类 型 观 察 时 间 等 ;4 干 预 措 施 的 具 体 细 节 ;5 所 关 注 的 结 局 指 标 和 结 果 测 量 数 据 纳 入 RCT 的 偏 倚 风 险 采 用 Cochrane 手 册 [9] 针 对 RCT 的 偏 倚 风 险 评 估 工 具 进 行 评 价 1.4 统 计 分 析 采 用 RevMan 5.2 软 件 进 行 Meta 分 析 因 本 次 Meta 分 析 的 结 局 指 标 类 型 均 为 计 数 资 料, 故 我 们 采 用 相 对 危 险 度 (RR) 为 效 应 指 标, 各 效 应 量 均 给 出 其 点 估 计 值 和 95%CI 纳 入 研 究 结 果 间 的 异 质 性 采 用 χ 2 检 验 进 行 分 析 ( 检 验 水 准 为 α=0.05), 同 时 结 合 I 2 定 量 [9] 判 断 异 质 性 的 大 小 若 各 研 究 结 果 间 无 统 计 学 异 质 性, 则 采 用 固 定 效 应 模 型 进 行 Meta 分 析 ; 若 各 研 究 结 果 间 存 在 统 计 学 异 质 性, 则 进 一 步 分 析 异 质 性 来 源, 在 排 除 明 显 临 床 异 质 性 的 影 响 后, 采 用 随 机 效 应 模 型 进 行 Meta 分 析 针 对 明 显 的 临 床 异 质 性 采 用 亚 组 分 析 或 敏 感 性 分 析 等 方 法 进 行 处 理, 或 只 行 描 述 性 分 析 使 用 Stata 12.0 软 件 对 Meta 分 析 结 果 进 行 发 表 偏 倚 的 漏 斗 图 分 析, 采 用 Egger 线 性 回 归 检 验 分 析 漏 斗 图 的 对 称 性 同 一 研 究 若 有 2 个 及 以 上 试 验 组, 先 将 其 进 行 合 并 后, 再 纳 入 Meta 分 析 首 先 对 原 始 研 究 内 各 亚 组 的 样 本 量 和 发 生 目 标 事 件 的 病 例 数 相 加 计 算 合 并 的 log(rr) 及 其 SE, 然 后 采 用 反 转 方 差 法 进 行 Meta 分 析 框 1 PubMed 检 索 策 略 #1 midazolam #2 etomidate #3 ethomidate #4 #2 OR #3 #5 myoclonus #6 myoclonic movement #7 muscular tremor #8 muscular twitching #9 muscle fasciculation #10 #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 #11 randomized controlled trial #12 randomized #13 #11 OR #12 #14 #1 AND #4 AND #10 AND # Editorial Board of Chin J Evid-based Med

3 中 国 循 证 医 学 杂 志 2015, 15(12): 1407~ 结 果 2.1 文 献 检 索 结 果 初 检 出 相 关 文 献 329 篇, 经 过 逐 层 筛 选 后, 最 终 纳 入 14 个 RCT [10-23], 共 计 例 患 者 其 中 英 论 著 二 次 研 究 文 文 献 5 篇 [10-14], 中 文 文 献 9 篇 [15-23] 文 献 筛 选 流 程 及 结 果 见 图 纳 入 研 究 的 基 本 特 征 与 偏 倚 风 险 评 价 纳 入 研 究 的 基 本 特 征 见 表 1, 偏 倚 风 险 评 价 结 果 见 表 2 通 过 数 据 库 检 索 获 得 相 关 文 献 (n=329): PubMed(n=5) The Cochrane Library(n=13) EMbase(n=12) CNKI(n=143) VIP(n=116) WanFang Data(n=28) CBM(n=12) 通 过 其 他 资 源 补 充 获 得 相 关 文 献 (n=0) 剔 重 后 获 得 文 献 (n=116) 阅 读 文 题 和 摘 要 初 筛 (n=116) 排 除 (n=95): 与 本 研 究 不 相 关 (n=91) 回 顾 性 研 究 (n=2) 综 述 (n=2) 阅 读 全 文 复 筛 (n=21) 排 除 (n=7): 无 相 关 结 局 指 标 (n=5) 未 设 置 空 白 对 照 (n=2) 纳 入 定 性 分 析 的 文 献 (n=14) 纳 入 定 量 合 成 (Meta 分 析 ) 的 文 献 (n=14) 图 1 文 献 筛 选 流 程 及 结 果 表 1 纳 入 研 究 的 基 本 特 征 纳 入 研 究 例 数 (T/C) 性 别 ASA ( 男 / 女, 年 龄 ( 岁 ) 分 级 例 ) ( 级 ) 手 术 类 型 干 预 措 施 观 察 时 间 T C S 1 S 2 Isitemiz 2014 [10] 20/20 55/25 29 ~ 59 Ⅰ~Ⅱ 全 麻 手 术 咪 达 唑 仑 0.03 mg/kg 静 注 生 理 盐 水 静 注 120 s 120 s Hwang 2008 [11] 30/30 NA 38 ~ 64 Ⅰ~Ⅱ 择 期 全 麻 手 术 咪 达 唑 仑 0.05 mg/kg 静 注 生 理 盐 水 静 注 120 s 120 s Schwarzkopf 20/20 15/45 27 ~ 64 Ⅲ~Ⅳ 妇 科 眼 科 泌 尿 咪 达 唑 仑 mg/kg 静 注 生 理 盐 水 静 注 90 s 60 s 2003 [12] 外 科 全 麻 手 术 Hüter 2007 [13] 20/20 21/19 62 ~ 78 Ⅰ~Ⅲ 全 麻 下 行 房 颤 电 咪 达 唑 仑 mg/kg 静 注 生 理 盐 水 静 注 90 s 60 s 复 律 Gunes 2010 [14] 50/50 85/65 23 ~ 65 Ⅰ~Ⅲ 全 麻 手 术 咪 达 唑 仑 0.1 mg/kg 静 注 生 理 盐 水 静 注 NA 60 s 卢 吉 灿 2009 [15] 50/50 50/50 31 ~ 57 Ⅰ~Ⅱ 择 期 全 麻 手 术 咪 达 唑 仑 mg/kg 静 注 生 理 盐 水 静 注 120 s 60 s 吴 隆 岩 2012 [16] 40/40 70/50 18 ~ 65 Ⅰ~Ⅱ 择 期 全 麻 手 术 咪 达 唑 仑 0.05 mg/kg 静 注 生 理 盐 水 静 注 60 s 120 s 孙 艳 红 2010 [17] 257/203 NA 18 ~ 77 NA 择 期 全 麻 手 术 咪 达 唑 仑 0.03 mg/kg 静 注 空 白 对 照 30 s 30 s 康 振 明 2014 [18] 40/40 NA 19 ~ 55 Ⅰ~Ⅱ 妇 科 全 麻 手 术 咪 达 唑 仑 0.03 mg/kg 静 注 生 理 盐 水 静 注 5 min 60 s 廖 朝 辉 2010 [19] 22/23/27 NA 25 ~ 65 Ⅰ~Ⅱ 择 期 全 麻 手 术 T 1 : 咪 达 唑 仑 0.05 mg/kg 静 注 生 理 盐 水 静 注 0 s 120 s T 2 : 咪 达 唑 仑 0.08 mg/kg 静 注 李 银 宏 2009 [20] 25/25 NA 18 ~ 65 Ⅰ~Ⅱ 择 期 全 麻 手 术 咪 达 唑 仑 0.02 mg/kg 静 注 生 理 盐 水 静 注 120 s NA 王 彬 2014 [21] 30/30 62/28 25 ~ 55 Ⅰ~Ⅱ 下 腹 部 下 肢 手 术 咪 达 唑 仑 0.03 mg/kg 静 注 生 理 盐 水 静 注 5 min 60 s 王 润 2012 [22] 25/25 51/49 30 ~ 57 Ⅰ~Ⅱ 全 麻 手 术 咪 达 唑 仑 mg/kg 静 注 生 理 盐 水 静 注 5 min 120 s 魏 嵘 2013 [23] 20/20 48/32 3 ~ 8 Ⅰ~Ⅱ 全 麻 小 儿 腺 样 体 吸 割 术 咪 达 唑 仑 0.1 mg/kg 静 注 空 白 对 照 0 s 60 s NA: 数 据 无 法 获 得 ;S 1 : 注 射 咪 达 唑 仑 和 依 托 咪 酯 之 间 的 间 隔 时 间 ;S 2 : 肌 阵 挛 观 察 时 间 2015 中 国 循 证 医 学 杂 志 编 辑 部 1409

4 Review Articles Chin J Evid-based Med 2015, 15(12): 表 2 纳 入 研 究 的 偏 倚 风 险 评 价 纳 入 研 究 随 机 方 法 分 配 隐 藏 患 者 与 研 究 者 是 否 采 用 盲 法 结 局 测 量 者 结 果 数 据 的 完 整 性 ( 退 出 / 失 访 ) 选 择 性 报 告 研 究 结 果 其 他 偏 倚 来 源 Isitemiz 2014 [10] 不 清 楚 不 清 楚 是 不 清 楚 完 整 否 不 清 楚 Hwang 2008 [11] 计 算 机 随 机 不 透 光 容 器 是 是 完 整 否 不 清 楚 Schwarzkopf 2003 [12] 计 算 机 随 机 不 透 光 容 器 是 是 完 整 否 不 清 楚 Hüter 2007 [13] 计 算 机 随 机 不 透 光 容 器 是 是 完 整 否 不 清 楚 Gunes 2010 [14] 计 算 机 随 机 不 透 光 容 器 是 是 完 整 否 不 清 楚 卢 吉 灿 2009 [15] 不 清 楚 不 清 楚 不 清 楚 不 清 楚 完 整 否 不 清 楚 吴 隆 岩 2012 [16] 不 清 楚 不 清 楚 是 不 清 楚 完 整 否 不 清 楚 孙 艳 红 2010 [17] 不 清 楚 不 清 楚 是 不 清 楚 完 整 否 不 清 楚 康 振 明 2014 [18] 随 机 数 字 表 不 清 楚 是 不 清 楚 完 整 否 不 清 楚 廖 朝 辉 2010 [19] 随 机 数 字 表 不 清 楚 是 不 清 楚 完 整 否 不 清 楚 李 银 宏 2009 [20] 不 清 楚 不 清 楚 不 清 楚 不 清 楚 完 整 否 不 清 楚 王 彬 2014 [21] 不 清 楚 不 清 楚 不 清 楚 不 清 楚 完 整 否 不 清 楚 王 润 2012 [22] 随 机 数 字 表 不 透 光 容 器 是 是 完 整 否 不 清 楚 魏 嵘 2013 [23] 不 清 楚 不 清 楚 是 不 清 楚 完 整 否 不 清 楚 图 2 咪 达 唑 仑 组 与 对 照 组 比 较 对 依 托 咪 酯 注 射 所 致 肌 阵 挛 影 响 的 Meta 分 析 Editorial Board of Chin J Evid-based Med

5 中 国 循 证 医 学 杂 志 2015, 15(12): 1407~1412 论 著 二 次 研 究 不 良 反 应 发 生 率 所 有 纳 入 RCT 应 用 咪 达 唑 仑 后 均 未 出 现 苏 醒 延 迟 或 过 度 镇 静 等 不 良 反 应 2.4 发 表 偏 倚 分 析 漏 斗 图 和 Egger 线 性 回 归 检 验 结 果 显 示, 基 于 预 注 咪 达 唑 仑 与 盐 水 对 照 组 的 结 果 生 成 的 漏 斗 图 不 对 称, 存 在 发 表 偏 倚 的 可 能 ( 图 3 图 4) 对 于 存 在 发 表 偏 倚 的 结 果 进 行 失 安 全 系 数 (fail-safe Number, Nfs) 的 估 算 [24], 结 果 Nfs 0.05 =1 313, 提 示 要 逆 转 当 前 结 果 需 要 的 阴 性 结 果 研 究 数 远 大 于 纳 入 研 究 数, 因 此 分 析 结 果 依 旧 稳 健 可 靠 图 3 咪 达 唑 仑 组 与 对 照 组 比 较 对 依 托 咪 酯 注 射 所 致 肌 阵 挛 影 响 的 漏 斗 图 图 4 咪 达 唑 仑 组 与 对 照 组 比 较 对 依 托 咪 酯 注 射 所 致 肌 阵 挛 影 响 的 Egger 检 验 2.3 Meta 分 析 结 果 肌 阵 挛 发 生 率 14 个 RCT [10-23] 均 报 告 了 肌 阵 挛 发 生 率 随 机 效 应 模 型 Meta 分 析 结 果 显 示, 与 对 照 组 相 比, 预 先 注 射 咪 达 唑 仑 能 够 减 少 依 托 咪 酯 注 射 所 致 的 肌 阵 挛 发 生 率, 两 组 差 异 有 统 计 学 意 义 [RR=0.28,95%CI(0.19,0.42),P< ]( 图 2) 亚 组 分 析 及 敏 感 性 分 析 我 们 根 据 预 注 咪 达 唑 仑 剂 量 的 不 同 分 为 mg/kg 0.03 mg/kg 和 0.05 ~ 0.1 mg/kg 3 个 亚 组 进 行 分 析 随 机 效 应 模 型 Meta 分 析 结 果 显 示, 无 论 预 注 剂 量 大 小 都 能 有 效 减 少 肌 阵 挛 发 生 率 由 于 同 一 亚 组 间 仍 存 在 异 质 性, 我 们 进 一 步 进 行 了 敏 感 性 分 析 因 14 个 RCT 中 有 2 个 研 究 [19,23] 在 给 予 咪 达 唑 仑 后 立 即 序 贯 给 予 依 托 咪 酯, 可 能 导 致 咪 达 唑 仑 未 能 充 分 起 效 ; 有 6 个 研 究 [10,15-17,20-21] 未 充 分 做 到 随 机 和 双 盲, 存 在 较 大 偏 倚 风 险, 剔 除 上 述 8 个 研 究 后 再 行 Meta 分 析 固 定 效 应 模 型 Meta 分 析 结 果 显 示 : 与 对 照 组 相 比, 预 注 咪 达 唑 仑 能 够 减 少 肌 阵 挛 发 生 率, 两 组 差 异 仍 有 统 计 学 意 义 [RR=0.26,95%CI(0.19,0.35),P< ] 2015 中 国 循 证 医 学 杂 志 编 辑 部 3 讨 论 肌 阵 挛 是 注 射 依 托 咪 酯 时 常 见 的 不 良 反 应, 其 产 生 的 机 制 目 前 尚 不 明 确, 但 其 表 现 类 似 于 癫 痫 发 作 [25-27] 而 Doenicke 等 [2] 通 过 对 脑 电 图 的 研 究 发 现, 依 托 咪 酯 所 致 肌 阵 挛 是 由 皮 层 下 脱 抑 制 引 起 的, 这 与 正 常 人 睡 眠 中 出 现 的 不 宁 腿 现 象 类 似, 而 不 是 由 癫 痫 灶 引 起 另 一 可 能 的 原 因 是 依 托 咪 酯 注 射 后 抑 制 性 神 经 元 回 路 比 兴 奋 性 神 经 元 回 路 更 早 地 被 抑 制 所 致 [28] Gancher 等 [8] 的 研 究 发 现 依 托 咪 酯 作 用 于 GABAα 受 体 从 而 抑 制 中 枢 神 经 网 状 激 活 系 统, GABA 神 经 元 被 阻 断 后, 骨 骼 肌 控 制 相 关 通 路 变 得 更 敏 感, 允 许 了 自 主 神 经 传 导 的 发 生 王 新 华 等 [29] 认 为, 依 托 咪 酯 可 能 与 脑 内 黑 质 纹 状 体 等 部 位 多 巴 胺 受 体 结 合, 产 生 竞 争 性 抑 制 作 用, 引 起 类 似 于 内 源 性 多 巴 胺 减 少 的 症 状, 表 现 为 肌 阵 挛 咪 达 唑 仑 是 一 种 常 用 的 苯 二 氮 卓 类 镇 静 催 眠 药 物, 分 布 半 衰 期 (t1/2α) 为 5 ~ 10 分 钟, 消 除 半 衰 期 (t 1/2 β) 为 2 ~ 3 小 时 Schwarzkopf 等 [12] 研 究 发 现, 小 剂 量 的 咪 达 唑 仑 即 可 抑 制 刺 激 延 髓 网 状 结 构 对 脊 髓 运 动 神 经 元 的 易 化 影 响, 出 现 中 枢 性 肌 肉 松 弛 作 用, 从 而 可 能 产 生 抑 制 或 减 轻 肌 阵 挛 发 生 的 作 用 而 我 们 的 研 究 结 果 也 显 示 预 注 咪 达 唑 仑 能 够 有 效 减 少 肌 阵 挛 的 发 生 对 于 研 究 结 果 间 的 异 质 性, 我 们 考 虑 到 由 于 咪 达 唑 仑 注 射 后 需 要 一 定 的 起 效 时 间, 因 此 在 T 1 =0 的 研 究 中 [19,23], 可 能 导 致 观 察 到 的 肌 阵 挛 发 生 率 增 高 剔 除 这 些 研 究 后 再 行 Meta 分 析, 异 质 性 消 失, 提 示 咪 达 唑 仑 对 肌 阵 挛 的 影 响 存 在 时 效 关 系, 应 在 药 物 充 分 起 效 后 再 注 射 依 托 咪 酯 从 而 减 少 肌 阵 挛 的 发 生 同 时 我 们 注 意 到 纳 入 的 研 究 中 预 注 咪 达 唑 仑 的 剂 量 从 mg/kg 至 0.08 mg/kg 不 等 预 注 小 剂 量 (0.015 mg/kg) 的 4 个 研 究 [12,13,15,22] 与 其 他 研 究 相 比 同 样 得 出 了 较 好 的 结 果, 可 能 因 为 Hüter 等 [13] 的 研 究 中 患 者 术 前 心 脏 用 药 中 含 有 镁 剂, 而 Schwarzkopf 等 [12] 的 研 究 中 术 前 1 小 时 所 有 患 者 1411

6 Chin J Evid-based Med 2015, 15(12): Review Articles 口 服 了 咪 达 唑 仑 卢 吉 灿 等 [15] 和 王 润 [22] 的 研 究 中 虽 然 未 给 予 术 前 药 却 也 得 出 了 一 致 的 结 论, 可 能 因 为 这 两 个 研 究 T 1 较 其 他 小 剂 量 研 究 长 (2 ~ 5 min vs. 90 s), 药 物 起 效 更 为 充 分 与 其 他 药 物 相 比, 研 究 剂 量 的 咪 达 唑 仑 在 有 效 减 少 肌 阵 挛 发 生 率 的 同 时, 并 未 观 察 到 过 度 镇 静 和 苏 醒 延 迟 等 不 良 反 应, 但 在 Hwang 等 [11] 的 研 究 中 瑞 芬 太 尼 组 的 30 例 患 者 出 现 了 2 例 心 动 过 缓,1 例 胸 壁 僵 直 而 在 廖 朝 辉 等 [19] 的 研 究 中 芬 太 尼 组 也 报 告 了 低 血 压 的 情 况 同 时 Mizrak 等 [30] 和 陈 金 仙 等 [31] 也 报 道 了 使 用 右 美 托 咪 定 在 减 轻 肌 阵 挛 的 同 时 出 现 了 咳 嗽 头 疼 恶 心 呕 吐 和 心 动 过 缓 等 不 良 反 应 因 此, 使 用 研 究 剂 量 的 咪 达 唑 仑 更 安 全 有 效, 但 何 种 剂 量 能 够 在 最 大 限 度 减 少 肌 阵 挛 发 生 的 同 时 避 免 不 良 反 应 还 有 待 于 更 进 一 步 的 研 究 确 定 本 研 究 的 局 限 性 :1 部 分 纳 入 研 究 质 量 不 高 ; 2 存 在 发 表 偏 倚 的 潜 在 可 能 ;3 各 研 究 中 给 药 剂 量 间 隔 时 间 和 观 察 时 间 不 尽 相 同, 这 种 异 质 性 可 能 对 最 终 的 分 析 结 果 产 生 影 响 综 上 所 述, 当 前 证 据 表 明, 预 注 咪 达 唑 仑 能 够 有 效 减 少 依 托 咪 酯 注 射 所 致 肌 阵 挛 的 发 生 率, 且 安 全 性 良 好 受 纳 入 研 究 质 量 的 限 制 以 及 本 系 统 评 价 存 在 的 局 限 性, 本 研 究 结 论 尚 需 更 多 高 质 量 研 究 进 行 验 证 此 外, 预 注 咪 达 唑 仑 的 最 佳 剂 量, 肌 阵 挛 的 发 生 率 是 否 受 年 龄 性 别 和 种 族 等 影 响, 尚 需 进 一 步 探 索 参 考 文 献 1 Doenicke A, Roizen MF, Nebauer AE, et al. A comparison of two formulations for etomidate, 2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HPCD) and propylene glycol. Anesth Analg, 1994, 79(5): Doenicke AW, Roizen MF, Kugler J, et al. Reducing myoclonus after etomidate. Anesthesiology, 1999, 90(1): Hüter L, Schwarzkopf K, Simon M, et al. Pretreatment with sufentanil reduces myoclonus after etomidate. Acta Anaesthesiol Scand, 2003, 47(4): Berry JM, Merin RG. Etomidate myoclonus and the open globe. Anesth Analg, 1989, 69(2): Shulman MS, Edelmann R. Use of etomidate for elective cardioversion. Anesthesiology, 1988, 68(4): Van Keulen SG, Burton JH. Myoclonus associated with etomidate for ED procedural sedation and analgesia. Am J Emerg Med, 2003, 21(7): Ebrahim ZY, DeBoer GE, Luders H, et al. Effect of etomidate on the electroencephalogram of patients with epilepsy. Anesth Analg, 1986, 65(10): Gancher S, Laxer KD, Krieger W. Activation of epileptogenic activity by etomidate. Anesthesiology, 1984, 61(5): Higgins JPT, Green S. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, Available at: 10 Isitemiz I, Uzman S, Toptaş M, et al. Prevention of etomidateinduced myoclonus: Which is superior: Fentanyl, midazolam, or a combination? A retrospective comparative study. Med Sci Monit, 2014, 20(1): Hwang JY, Kim JH, Oh AY, et al. A comparison of midazolam with remifentanil for the prevention of myoclonic movements following etomidate injection. J Int Med Res, 2008, 36(1): Schwarzkopf KR, Hueter L, Simon M, et al. Midazolam pretreatment reduces etomidate-induced myoclonic movement. Anaesth Intensive Care, 2003, 31(1): Hüter L, Schreiber T, Gugel M, et al. Low-dose intravenous midazolam reduces etomidate-induced myoclonus: A prospective, randomized study in patients undergoing elective cardioversion. Anesth Analg, 2007, 105(5): Gunes Y, Aktolga S, Gündüz M, et al. A comparison of midazolam or dexmedetomidine for the prevention of myoclonic movements and injection pain following etomidate injection. J Anaesthesiol Clin Pharmacol, 2010: 卢 吉 灿, 刘 超, 贾 燕. 咪 达 唑 仑 预 处 理 减 少 依 托 咪 酯 所 致 的 肌 阵 挛. 齐 齐 哈 尔 医 学 院 学 报, 2009, 30(11): 吴 隆 岩, 金 光 辉. 右 美 托 咪 定 与 咪 达 唑 仑 预 处 理 对 麻 醉 诱 导 期 依 托 咪 酯 所 致 肌 阵 挛 的 影 响. 山 东 医 药, 2012, 52(18): 孙 艳 红, 刘 海 梅, 赵 芸 慧, 等. 依 托 咪 酯 麻 醉 诱 导 期 对 血 流 动 力 学 及 不 同 给 药 顺 序 对 肌 阵 挛 的 影 响. 中 国 医 科 大 学 学 报, 2010, 39(12): 康 振 明, 谢 文 钦, 谢 文 吉, 等. 右 美 托 咪 定 与 咪 达 唑 仑 对 依 托 咪 酯 全 麻 诱 导 时 肌 阵 挛 影 响 的 对 比 研 究. 中 国 医 学 创 新, 2014, 10(5): 廖 朝 辉, 幸 标, 沈 娴 文. 咪 唑 安 定 和 芬 太 尼 对 依 托 咪 酯 所 致 肌 阵 挛 的 影 响. 临 床 麻 醉 学 杂 志, 2010, 26(2): 李 银 宏, 王 祖 谦, 赵 世 军. 咪 唑 安 定 预 处 理 减 少 依 托 咪 酯 所 致 肌 阵 挛. 青 海 医 药 杂 志, 2009, 39(6): 王 彬, 程 庆 好, 李 蕾. 右 美 托 咪 定 或 咪 达 唑 仑 对 依 托 咪 酯 镇 静 时 肌 阵 挛 的 影 响. 中 国 煤 炭 工 业 医 学 杂 志, 2014, 17(4): 王 润. 小 剂 量 咪 唑 安 定 联 合 依 托 咪 酯 对 全 麻 诱 导 中 减 轻 肌 阵 挛 的 临 床 作 用 探 讨. 西 部 医 学, 2012, 24(1): 魏 嵘, 王 春, 章 赛 吉, 等. 芬 太 尼 和 咪 达 唑 仑 给 药 顺 序 对 小 儿 麻 醉 诱 导 期 依 托 咪 酯 所 致 肌 阵 挛 的 影 响. 上 海 医 学, 2013, 36(8): Rosenberg MS. The File-drawer problem revisited: a general weighted method for calculating fail-safe numbers in meta-analysis. Evolution, 2005, 59(2): Grant IS, Hutchison G. Epileptiform seizures during prolonged etomidate sedation. Lancet, 1983, 2(8348): Reddy RV, Moorthy SS, Dierdorf SF, et al. Excitatory effects and electroencephalographic correlation of etomidate, thiopental, methohexital and propofol. Anesth Analg, 1993, 77(5): Voss LJ, Sleigh JW, Barnard JP, et al. The howling cortex: seizures and general anesthetic drugs. Anesth Analg, 2008, 107(5): Kugler J, Doenicke A, Laub M. The EEG after etomidate. Anaesthesiol Resusc, 1977, 106(7): 王 新 华, 刘 树 孝, 王 景 阳, 等. 依 托 咪 酯 引 起 肌 震 颤 与 脑 内 多 巴 胺 受 体 关 系 的 实 验 研 究. 中 华 麻 醉 学 杂 志, 1991, 11(3): Mizrak A, Koruk S, Bilgi M, et al. Pretreatment with dexmedetomidine or thiopental decreases myoclonus after etomidate: A randomized, double-blind controlled trial. J Surg Res, 2010, 159(1): e11-e 陈 金 仙, 顾 晓 霞, 蔡 树 云, 等. 右 美 托 咪 定 滴 鼻 预 处 理 对 全 麻 诱 导 期 依 托 咪 酯 不 良 反 应 的 影 响. 赣 南 医 学 院 学 报, 2014, 34(3): 收 稿 日 期 : 修 回 日 期 : 本 文 编 辑 : 蔡 羽 嘉 Editorial Board of Chin J Evid-based Med

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