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1 核 准 日 期 :2006 年 8 月 10 日 修 改 日 期 :2006 年 10 月 27 日 2007 年 8 月 28 日 / 10 月 17 日 2007 年 8 月 29 日 2008 年 3 月 19 日 / 4 月 11 日 2008 年 4 月 30 日 2008 年 11 月 14 日 2010 年 7 月 20 日 2011 年 1 月 11 日 2011 年 7 月 25 日 2012 年 4 月 18 日 2012 年 7 月 5 日 2012 年 12 月 20 日 2014 年 10 月 24 日 2015 年 2 月 4 日 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a 注 射 液 说 明 书 请 仔 细 阅 读 说 明 书 并 在 医 师 指 导 下 使 用 警 告 : 危 重 疾 病 风 险 和 利 巴 韦 林 相 关 不 良 事 件 α 干 扰 素, 包 括 本 品 ( 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a), 可 引 起 或 加 重 致 命 性 的 或 危 及 生 命 的 神 经 精 神 自 身 免 疫 性 缺 血 性 和 传 染 性 疾 病, 因 此, 应 定 期 严 密 监 测 患 者 的 临 床 和 实 验 室 评 价 参 数 若 患 者 出 现 持 续 性 重 度 或 加 重 的 上 述 疾 病 体 征 或 症 状 时, 则 应 停 止 治 疗 在 停 止 本 品 治 疗 后, 大 多 数 病 例 ( 但 非 全 部 ) 的 这 些 症 状 会 消 失 [ 见 注 意 事 项, 不 良 反 应 和 药 理 毒 理 ] 利 巴 韦 林 治 疗 利 巴 韦 林 可 能 会 导 致 出 生 缺 陷 和 / 或 胎 儿 死 亡 女 性 患 者 和 男 性 患 者 的 女 性 性 伴 侣 必 须 要 采 取 严 格 避 孕 措 施, 以 避 免 发 生 怀 孕 利 巴 韦 林 可 导 致 溶 血 性 贫 血, 由 利 巴 韦 林 治 疗 导 致 的 贫 血 症 状 会 使 得 患 者 心 脏 病 症 状 加 重,[ 更 多 信 息 和 其 它 警 告 事 项 请 见 利 巴 韦 林 药 品 说 明 书 ] 药 品 名 称 通 用 名 称 : 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a 注 射 液 商 品 名 称 : 派 罗 欣 Pegasys 英 文 名 称 :Peginterferon alfa-2a Solution for Injection 汉 语 拼 音 :Juyierchun Ganraosu alfa-2a Zhusheye 成 份 1/27

2 主 要 成 份 名 称 : 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a 活 性 成 份 来 源 : 本 品 系 通 过 DNA 重 组 技 术 由 含 有 高 效 表 达 人 干 扰 素 α-2a 基 因 的 大 肠 杆 菌 经 发 酵 分 离 和 高 度 纯 化, 并 与 聚 乙 二 醇 PEG 化 而 成 辅 料 名 称 : 氯 化 钠 苯 甲 醇 (10.0 mg/ml) 吐 温 80 醋 酸 醋 酸 钠 注 射 用 水 性 状 本 品 为 透 明 无 色 至 淡 黄 色 液 体 适 应 症 1. 慢 性 乙 型 肝 炎 本 品 适 用 于 治 疗 成 人 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 不 能 处 于 肝 病 失 代 偿 期, 慢 性 乙 型 肝 炎 必 须 经 过 血 清 标 志 物 ( 转 氨 酶 升 高 HBsAg,HBV DNA) 确 诊 通 常 也 需 获 取 组 织 学 证 据 2. 慢 性 丙 型 肝 炎 本 品 适 用 于 治 疗 之 前 未 接 受 过 治 疗 的 慢 性 丙 型 肝 炎 成 年 患 者 患 者 必 须 无 肝 脏 失 代 偿 表 现, 慢 性 丙 型 肝 炎 须 经 血 清 标 记 物 确 证 ( 抗 HCV 抗 体 和 HCV RNA) 通 常 诊 断 要 经 组 织 学 确 证 治 疗 本 病 时 本 品 最 好 与 利 巴 韦 林 联 合 使 用 在 对 利 巴 韦 林 不 耐 受 或 禁 忌 时 可 以 采 用 本 品 单 药 治 疗 尚 未 对 转 氨 酶 正 常 的 患 者 进 行 本 品 单 药 治 疗 的 研 究 规 格 135 μg/ 0.5 ml / 支 180 μg/ 0.5 ml / 支 用 法 用 量 本 品 须 由 有 经 验 的 治 疗 慢 性 乙 型 和 丙 型 肝 炎 的 内 科 医 师 开 始 治 疗 与 利 巴 韦 林 联 合 使 用 时 请 同 时 参 阅 利 巴 韦 林 的 说 明 书 1. 标 准 剂 量 1.1 慢 性 乙 型 肝 炎 用 于 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 时 本 品 的 推 荐 剂 量 为 每 次 180 μg, 每 周 1 次, 共 48 周, 腹 部 或 大 腿 皮 下 注 射 其 他 剂 量 和 疗 程 尚 未 进 行 充 分 的 研 究 1.2 慢 性 丙 型 肝 炎 本 品 单 药 或 与 利 巴 韦 林 联 合 应 用 时 的 推 荐 剂 量 为 每 次 180 μg, 每 周 1 次, 腹 部 或 大 腿 皮 下 注 射 联 合 治 疗 时 同 时 口 服 利 巴 韦 林 与 本 品 联 合 治 疗 的 利 巴 韦 林 的 剂 量 取 决 于 病 毒 的 基 因 型 : 基 因 型 2 或 3 型 剂 量 为 每 日 口 服 800 mg; 基 因 型 1 型 剂 量 为 根 据 体 重 每 日 口 服 mg( 见 表 1) 2/27

3 利 巴 韦 林 应 在 进 餐 时 服 用 慢 性 丙 型 肝 炎 的 治 疗 疗 程 : 与 利 巴 韦 林 联 合 治 疗 慢 性 丙 型 肝 炎 的 疗 程 决 定 于 病 毒 基 因 型 HCV 基 因 型 1 型 不 论 病 毒 载 量 如 何 均 应 治 疗 48 周,HCV 基 因 型 2/3 型 不 论 病 毒 载 量 如 何 应 治 疗 24 周 ( 见 表 1) 表 1: 丙 型 肝 炎 患 者 联 合 治 疗 的 推 荐 剂 量 和 疗 程 基 因 型 派 罗 欣 每 周 剂 量 利 巴 韦 林 每 天 剂 量 疗 程 基 因 型 1 型 180μg <75kg=1000mg 75kg=1200mg 48 周 48 周 基 因 型 2/3 型 180μg 800mg 24 周 通 常 HCV 基 因 型 4 型 感 染 的 患 者 治 疗 困 难, 有 限 的 研 究 数 据 (n = 66) 中 所 用 剂 量 与 HCV 基 因 型 1 型 的 治 疗 剂 量 一 致 因 为 目 前 缺 乏 可 用 的 数 据, 所 以 HCV 基 因 型 5 或 6 型 的 治 疗 也 考 虑 使 用 同 样 的 剂 量 不 论 病 毒 基 因 型 如 何, 本 品 单 药 治 疗 的 推 荐 疗 程 为 48 周 12 周 后 丙 型 肝 炎 病 毒 应 答 的 预 测 本 品 单 药 或 与 利 巴 韦 林 联 合 治 疗 12 周 内 未 出 现 病 毒 应 答 HCV RNA 未 下 降 到 50 IU/ml 以 下, 相 当 于 100 copies /ml, 或 至 少 未 下 降 到 基 线 的 百 分 之 一 以 下 (2log 10 ) 的 HCV 基 因 型 1 型 患 者 应 考 虑 终 止 治 疗 HCV 基 因 型 2/3 型 96 例 患 者 中 93 例 在 12 周 内 出 现 病 毒 应 答 因 此 HCV 基 因 型 2/3 型 患 者 不 论 12 周 时 病 毒 应 答 与 否 都 应 治 疗 24 周 本 品 治 疗 12 周 尚 未 出 现 早 期 病 毒 应 答 的 患 者 继 续 治 疗 时 很 少 能 获 得 持 续 的 病 毒 应 答 (<5%)( 见 表 2) 表 2: 推 荐 剂 量 联 合 方 案 治 疗 12 周 时 病 毒 应 答 的 预 测 值 基 因 型 1 型 (n=569) 基 因 型 2/3 型 (n=96) 阴 性 12 周 无 持 续 预 测 值 无 应 答 应 答 % (97/102) % (3/3) 阳 性 12 周 持 续 预 测 值 应 答 应 答 % (265/467) % (81/93) 2. 发 生 不 良 反 应 时 的 剂 量 调 整 剂 量 调 整 的 原 则 对 于 由 于 中 度 和 重 度 不 良 反 应 ( 包 括 临 床 表 现 和 / 或 实 验 室 指 标 异 常 ) 必 须 调 整 剂 量 的 患 者, 初 始 一 般 减 至 135μg, 但 有 些 病 例 需 要 将 剂 量 减 至 90μg 或 45μg 随 着 不 良 反 应 的 减 轻, 可 以 考 虑 逐 渐 增 加 或 恢 复 到 初 始 剂 量 ( 见 注 意 事 项 及 不 良 反 应 ) 3/27

4 2.1 血 液 学 指 标 ( 见 表 3) 当 中 性 粒 细 胞 计 数 (ANC) 小 于 750 个 /mm 3 时, 应 考 虑 减 量 ; 当 中 性 粒 细 胞 计 数 (ANC) 小 于 500 个 /mm 3 时, 应 考 虑 暂 时 停 药, 直 到 ANC 恢 复 到 大 于 1000 个 /mm3 时, 可 再 恢 复 治 疗 重 新 治 疗 开 始 应 使 用 90μg, 并 应 监 测 中 性 粒 细 胞 计 数 当 血 小 板 计 数 小 于 50,000 个 /mm 3 时, 应 将 本 品 剂 量 减 低 至 90μg; 当 血 小 板 计 数 低 于 25,000 个 /mm 3 时, 应 考 虑 停 药 在 丙 型 肝 炎 患 者 治 疗 中 出 现 治 疗 相 关 的 贫 血 时 特 别 推 荐 采 取 下 列 步 骤 处 理 : 患 者 无 明 显 心 血 管 疾 病, 出 现 血 红 蛋 白 <10 g/dl 和 8.5 g/dl; 或 当 患 者 心 血 管 疾 病 稳 定, 在 治 疗 期 间 的 任 意 4 周 内 血 红 蛋 白 下 降 2 g/dl 时 利 巴 韦 林 应 减 量 至 600 mg/day( 早 晨 200 mg, 晚 上 400 mg) 不 推 荐 恢 复 至 最 初 的 用 药 剂 量 出 现 下 列 情 况 时 利 巴 韦 林 应 暂 停 使 用 : 患 者 无 明 显 心 血 管 疾 病, 血 红 蛋 白 确 实 下 降 至 8.5g/dl 以 下 ; 或 者 患 者 心 血 管 疾 病 稳 定, 在 减 量 治 疗 4 周 后 血 红 蛋 白 仍 持 续 低 于 12 g/dl 当 恢 复 正 常 值 后 可 重 新 开 始 使 用 利 巴 韦 林 600 mg/day, 经 主 治 医 师 决 定 可 以 进 一 步 增 加 到 800 mg/day, 但 不 推 荐 恢 复 至 最 初 的 剂 量 表 3: 根 据 不 良 反 应 进 行 的 剂 量 调 整 ( 具 体 指 导 详 见 上 述 内 容 ) 利 巴 韦 林 暂 停 利 巴 派 罗 欣 减 量 至 停 止 或 暂 停 终 止 联 合 治 疗 减 量 至 韦 林 治 疗 135/90/45μg 派 罗 欣 治 疗 或 单 药 治 疗 600mg/day 中 性 粒 细 胞 绝 对 计 数 <750/mm 3 <500/mm 3 血 小 板 计 数 <50000/mm 3 <25000/mm 3 <25000/mm 3 >25000/mm 3 血 红 蛋 白 - 无 心 脏 疾 病 血 红 蛋 白 - 心 脏 疾 病 稳 定 <10g/dl 8.5 g/dl 任 意 4 周 内 下 降 2g/dl <8.5g/dl 减 量 4 周 仍 <12g/dl 如 果 对 利 巴 韦 林 不 耐 受, 可 以 继 续 本 品 单 药 治 疗 ( 见 用 法 用 量 ) 当 本 品 和 利 巴 韦 林 联 合 使 用 时, 请 参 阅 利 巴 韦 林 发 生 不 良 反 应 时 剂 量 调 整 的 说 明 书 2.2 肝 脏 功 能 慢 性 肝 炎 患 者 肝 功 能 经 常 出 现 波 动 与 其 它 干 扰 素 相 同, 使 用 本 品 治 疗 后, 也 会 发 生 ALT 升 高, 包 括 病 毒 应 答 改 善 的 患 者 当 丙 型 肝 炎 患 者 出 现 ALT 持 续 升 高 时, 应 考 虑 将 剂 量 减 至 135μg 减 量 后, 如 ALT 仍 持 续 升 高, 或 发 生 胆 红 素 升 高 或 肝 功 能 失 代 偿 时, 应 考 虑 停 药 4/27

5 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 常 见 到 ALT 一 过 性 反 跳, 反 跳 值 往 往 超 过 正 常 值 上 限 的 十 倍 出 现 反 跳 提 示 发 生 了 免 疫 清 除 ( 血 清 转 换 ) 在 ALT 反 跳 期 间 继 续 治 疗 时 应 考 虑 增 加 肝 功 能 监 测 次 数 如 果 本 品 剂 量 减 小 或 暂 时 停 止 了 治 疗, 当 ALT 复 常 后 可 以 继 续 恢 复 常 规 治 疗 ( 见 注 意 事 项 ) 3 特 殊 人 群 岁 以 下 患 者 尚 无 充 分 的 该 人 群 本 品 的 安 全 性 和 有 效 性 资 料 3.2 肾 功 能 不 全 患 者 对 肌 酐 清 除 率 大 于 20 ml/min 的 患 者 不 需 调 整 剂 量 但 当 本 品 和 利 巴 韦 林 联 合 使 用 时 应 仔 细 参 阅 利 巴 韦 林 的 说 明 书 对 终 末 期 肾 功 能 进 行 血 液 透 析 的 患 者, 清 除 率 下 降 25%-45%,135μg 剂 量 下 的 暴 露 量 与 肾 功 能 正 常 患 者 180μg 剂 量 的 相 似 建 议 本 品 用 于 这 些 患 者 时 需 小 心, 应 密 切 监 测, 出 现 不 良 反 应 时 本 品 应 减 量 3.3 肝 功 能 不 全 患 者 尚 无 本 品 用 于 严 重 肝 功 能 不 全 患 者 的 研 究, 禁 止 将 本 品 用 于 此 类 患 者 ( 见 禁 忌 ) 不 良 反 应 本 品 的 不 良 反 应 的 频 率 和 严 重 性 与 普 通 干 扰 素 -2a 相 似 只 是 与 其 相 比, 本 品 的 血 液 学 不 良 反 应 更 常 见 1. 慢 性 乙 型 肝 炎 成 年 患 者 本 品 治 疗 慢 性 乙 型 肝 炎 48 周 和 随 访 24 周 的 临 床 试 验 中, 安 全 性 方 面 与 慢 性 丙 型 肝 炎 相 似, 但 是 报 告 的 不 良 事 件 频 率, 特 别 是 抑 郁, 在 慢 性 乙 型 肝 炎 中 明 显 要 少 ( 见 表 6) 报 告 有 不 良 事 件 的 患 者 在 本 品 治 疗 组 为 88%, 而 拉 米 夫 定 对 照 组 为 53% 严 重 不 良 事 件 的 比 例 在 本 品 治 疗 组 为 6%, 而 拉 米 夫 定 组 为 4% 因 为 不 良 事 件 或 实 验 室 指 标 异 常 5% 的 患 者 停 止 了 本 品 治 疗, 而 因 为 安 全 性 因 素 停 止 拉 米 夫 定 治 疗 的 不 到 1% 肝 硬 化 患 者 退 出 治 疗 的 比 例 在 两 组 总 体 人 群 中 类 似 与 拉 米 夫 定 合 用 对 本 品 的 安 全 性 无 影 响 2. 慢 性 丙 型 肝 炎 2.1 ALT 水 平 正 常 的 HCV 感 染 患 者 - 成 年 患 者 当 本 品 与 利 巴 韦 林 联 合 使 用 时, 对 ALT 水 平 正 常 的 HCV 感 染 患 者 的 安 全 性 指 标 与 ALT 水 平 升 高 患 者 的 相 一 致 同 样, 联 合 治 疗 24 周 比 联 合 治 疗 48 周 的 耐 受 性 好 表 4: 对 慢 性 丙 型 肝 炎 患 者 派 罗 欣 与 利 巴 韦 林 联 合 治 疗 不 同 方 案 的 安 全 性 与 利 巴 韦 林 联 合 治 疗 派 罗 欣 180μg + 利 巴 韦 林 与 利 巴 韦 林 联 合 治 疗 派 罗 欣 180μg + 利 巴 韦 林 5/27

6 800mg 24 周 1000/1200mg 48 周 严 重 不 良 事 件 3% 11% 因 不 良 事 件 提 前 退 出 4% 10% 因 实 验 室 值 异 常 提 前 退 出 1% 3% 利 巴 韦 林 剂 量 调 整 19% 39% 慢 性 丙 型 肝 炎 - 儿 童 患 者 在 一 项 114 例 儿 童 患 者 (5-17 岁 ) 的 临 床 试 验 中, 患 者 接 受 本 品 单 药 或 与 利 巴 韦 林 联 合 治 疗, 约 有 1/3 的 患 者 进 行 剂 量 调 整, 其 中 大 多 数 是 因 为 嗜 中 性 白 血 球 减 少 症 和 贫 血 症 总 体 而 言, 儿 童 患 者 的 安 全 性 概 况 与 成 人 相 似 的 在 儿 童 患 者 的 研 究 中, 接 受 本 品 与 利 巴 韦 林 合 并 治 疗 至 48 周 的 患 者 中, 最 常 见 的 不 良 事 件 为 流 感 样 疾 病 (91%), 上 呼 吸 道 感 染 (60%), 头 痛 (64%), 肠 胃 不 适 (56%), 皮 肤 病 (47%) 和 注 射 部 位 反 应 (45%) 7 例 接 受 本 品 与 利 巴 韦 林 合 并 治 疗 至 48 周 的 患 者 因 安 全 性 因 素 ( 抑 郁 症, 精 神 评 估 异 常, 短 暂 性 失 明, 视 网 膜 渗 出, 高 血 糖 症,1 型 糖 尿 病 和 贫 血 症 ) 而 终 止 了 治 疗 本 研 究 中 报 道 的 不 良 事 件, 多 数 为 轻 微 到 中 度 有 2 例 接 受 本 品 与 利 巴 韦 林 合 并 用 药 的 患 者 出 现 严 重 不 良 事 件 ( 高 血 糖 症 和 胆 囊 切 除 术 ) 在 儿 童 患 者 中 观 察 到 对 生 长 的 抑 制 与 基 线 相 比, 儿 童 患 者 在 接 受 本 品 联 合 利 巴 韦 林 治 疗 48 周 后, 体 重 和 身 高 增 长 延 迟 受 试 者 的 体 重 及 身 高 在 年 龄 体 重 的 z 评 分 以 及 标 准 人 群 百 分 比 这 两 项 指 标 上 在 治 疗 期 间 有 所 降 低 在 治 疗 后 2 年 的 随 访 期 结 束 时, 大 多 数 受 试 者 已 恢 复 至 基 线 标 准 曲 线 百 分 位, 对 于 体 重, 基 线 时 平 均 值 相 当 于 标 准 曲 线 的 第 64 百 分 位, 治 疗 后 2 年 的 平 均 值 相 当 于 标 准 曲 线 的 第 60 百 分 位 ; 对 于 身 高, 基 线 时 平 均 值 相 当 于 标 准 曲 线 的 第 54 百 分 位, 治 疗 后 2 年 的 平 均 值 相 当 于 标 准 曲 线 的 第 56 百 分 位 在 治 疗 结 束 时, 与 标 准 生 长 曲 线 相 比,43%(23/53) 的 受 试 者 体 重 下 降 了 15% 以 上,25%(13/53) 的 受 试 者 身 高 下 降 了 15% 以 上 在 治 疗 后 2 年,16%(6/38) 的 受 试 者 低 于 其 基 线 体 重 曲 线 15% 以 上,11%(4/38) 的 受 试 者 低 于 基 线 身 高 曲 线 15% 以 上 55%(21/38) 的 受 试 者 完 成 初 始 研 究, 并 参 加 了 延 长 至 6 年 的 治 疗 后 长 期 随 访 研 究 表 明, 在 治 疗 后 2 年 的 生 长 恢 复 持 续 到 治 疗 后 6 年 对 治 疗 后 2 年 低 于 基 线 身 高 曲 线 15% 以 上 的 一 些 受 试 者, 在 治 疗 后 6 年 或 恢 复 至 与 基 线 相 当 的 身 高 百 分 位, 或 被 诊 断 出 非 治 疗 相 关 的 因 素 总 体 而 言, 长 期 随 访 数 据 显 示, 本 品 治 疗 不 太 可 能 与 儿 童 持 续 的 生 长 抑 制 有 关 6/27

7 表 5 在 儿 童 患 者 中 发 生 率 5% 的 不 良 反 应 全 身 系 统 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α- 2a 180 μg 体 表 面 积 /1.73m 2 + 利 巴 韦 林 15mg/kg 48 周 (NV17424) N=55 % 常 见 疾 病 及 注 射 部 位 疾 病 流 感 样 疾 病 91 注 射 部 位 反 应 45 易 怒 33 疲 劳 29 医 疗 器 械 并 发 症 20 发 热 5 血 管 刺 破 部 位 血 肿 5 神 经 系 统 疾 病 头 痛 64 眩 晕 5 感 染 和 传 染 病 上 呼 吸 道 感 染 60 耳 部 感 染 18 鼻 窦 炎 18 链 球 菌 引 起 的 咽 炎 9 牙 肿 7 病 毒 性 肠 胃 炎 5 胃 肠 道 不 适 胃 肠 道 不 适 56 上 腹 痛 7 便 秘 7 口 腔 炎 5 呕 吐 5 皮 肤 及 皮 下 组 织 不 适 皮 肤 病 47 皮 疹 20 7/27

8 瘙 痒 症 15 秃 头 症 11 骨 骼 肌 结 缔 组 织 和 骨 骼 骨 骼 肌 肉 痛 36 呼 吸, 胸 腔 及 纵 隔 鼻 出 血 15 新 陈 代 谢 及 营 养 失 调 食 欲 不 振 13 精 神 神 经 疾 病 失 眠 13 抑 郁 7 生 殖 系 统 和 乳 腺 疾 病 痛 经 7 在 本 品 单 药 治 疗 48 周 或 在 24 周 本 品 单 药 治 疗 后 仍 检 测 到 病 毒 应 答 而 重 新 接 受 48 周 本 品 与 利 巴 韦 林 合 并 治 疗 的 临 床 研 究 中, 也 观 察 到 相 似 的 安 全 性 结 果 尚 无 肾 功 能 不 全 的 儿 童 患 者 的 相 关 数 据 下 面 表 6 给 出 了 临 床 试 验 中 对 慢 性 乙 型 或 丙 型 肝 炎 患 者 派 罗 欣 单 药 或 与 利 巴 韦 林 联 合 治 疗 24 或 48 周 的 最 常 见 不 良 反 应 ( 10%) 表 6: 不 良 反 应 ( 所 有 治 疗 组 中 发 生 率 10%) 乙 型 肝 炎 丙 型 肝 炎 研 究 *, 研 究 研 究 研 究 研 究 研 究 ** NV NV15942 NV NR16071 NV15801 WV16240 NV NV NV WV16241 NV NV15497 全 身 系 统 聚 乙 二 醇 干 聚 乙 二 醇 干 聚 乙 二 醇 干 聚 乙 二 醇 干 聚 乙 二 醇 干 聚 乙 二 醇 干 干 扰 素 α- 扰 素 α- 2a 扰 素 α- 2a 扰 素 α- 2a 扰 素 α- 2a 扰 素 α- 2a 扰 素 α- 2a 2b 3 MIU 180μg 180μg 180μg 180μg 180μg 180μg + 利 巴 韦 林 48 周 48 周 + 利 巴 韦 林 + 利 巴 韦 林 + 利 巴 韦 林 + 利 巴 韦 林 n=448 n= mg mg 800mg 1200mg 24 周 1200mg 24 周 48 周 48 周 n= 周 n=212 n=210 n=443 n=887 8/27

9 % % % % % % % 全 身 乏 力 发 热 寒 战 注 射 局 部 反 应 虚 弱 疼 痛 胃 肠 反 应 恶 心 和 呕 吐 恶 心 腹 泻 腹 痛 消 化 不 良 代 谢 和 营 养 厌 食 体 重 下 降 骨 骼 肌 结 缔 组 织 和 骨 骼 肌 痛 关 节 痛 神 经 精 神 疾 病 头 痛 失 眠 易 激 惹 抑 郁 4*** 头 晕 ( 无 眩 晕 ) 注 意 力 不 集 中 焦 虑 /27

10 呼 吸 系 统 紊 乱 呼 吸 困 难 咳 嗽 皮 肤 脱 发 搔 痒 症 皮 炎 < < 皮 肤 干 燥 皮 疹 感 染 和 传 染 病 咽 炎 <1 - < <1 * 临 床 试 验 中 总 共 450 名 患 者 接 受 了 本 品 和 拉 米 夫 定 联 合 治 疗 ( 数 据 未 列 出 ) 与 拉 米 夫 定 合 用 对 本 品 的 安 全 性 无 影 响, 但 也 未 提 高 本 品 的 疗 效 ** 研 究 主 要 在 亚 洲 人 中 进 行 *** 10% 发 生 在 高 加 索 人,2% 发 生 在 亚 洲 人 本 品 与 利 巴 韦 林 联 合 治 疗 慢 性 丙 型 肝 炎 和 HIV-HCV 混 合 感 染 患 者, 或 本 品 单 药 治 疗 慢 性 乙 型 肝 炎 慢 性 丙 型 肝 炎 和 HIV-HCV 混 合 感 染 患 者 中 报 道 的 发 生 频 率 1% 但 <10% 的 不 良 反 应 有 : 1) 血 液 和 淋 巴 系 统 异 常 : 淋 巴 结 肿 大 贫 血 和 血 小 板 减 少 2) 内 分 泌 异 常 : 甲 状 腺 功 能 减 退 和 甲 状 腺 功 能 亢 进 3) 精 神 和 神 经 系 统 异 常 : 记 忆 力 障 碍 味 觉 改 变 感 觉 异 常 感 觉 迟 钝 震 颤 虚 弱 情 感 障 碍 情 绪 改 变 神 经 过 敏 攻 击 意 识 性 欲 减 退 偏 头 痛 嗜 睡 感 觉 过 敏 梦 魇 晕 厥 4) 眼 部 异 常 : 视 物 模 糊 眼 干 眼 部 炎 症 眼 痛 ( 参 见 注 意 事 项 ) 5) 耳 及 内 耳 异 常 : 眩 晕 耳 痛 6) 心 脏 异 常 : 心 悸 外 周 水 肿 心 动 过 速 7) 血 管 异 常 : 面 部 潮 红 8) 呼 吸 胸 部 和 纵 膈 异 常 : 上 呼 吸 道 感 染 咽 痛 鼻 炎 鼻 咽 炎 鼻 窦 充 血 肺 充 血 胸 部 紧 缩 感 劳 累 性 呼 吸 困 难 鼻 出 血 9) 胃 肠 道 异 常 : 胃 炎 腹 胀 口 干 口 腔 溃 疡 牙 龈 出 血 牙 龈 炎 唇 炎 便 秘 口 腔 炎 吞 咽 困 难 舌 炎 10/27

11 10) 皮 肤 和 皮 下 组 织 异 常 : 皮 肤 疾 病 皮 疹 湿 疹 牛 皮 癣 荨 麻 疹 光 过 敏 反 应 多 汗 盗 汗 11) 骨 骼 肌 结 缔 组 织 和 骨 骼 异 常 : 骨 痛 背 痛 颈 部 疼 痛 肌 肉 痉 挛 肌 肉 无 力 骨 骼 肌 疼 痛 关 节 炎 12) 生 殖 系 统 及 乳 腺 疾 病 : 阳 痿 13) 全 身 异 常 和 注 射 局 部 反 应 : 流 感 样 疾 病 不 适 嗜 睡 寒 颤 潮 热 虚 弱 单 纯 疱 疹 胸 痛 口 渴 在 1% 至 2% 接 受 派 罗 欣 与 利 巴 韦 林 联 合 治 疗 的 HCV/HIV 混 合 感 染 患 者 中 观 察 到 其 他 不 良 反 应 : 高 乳 酸 血 症 / 乳 酸 性 酸 中 毒 流 感 肺 炎 情 感 不 稳 定 冷 漠 耳 鸣 咽 喉 疼 痛 唇 炎 获 得 性 脂 质 营 养 不 良 和 色 素 尿 与 其 他 干 扰 素 相 同, 临 床 试 验 中 本 品 与 利 巴 韦 林 联 合 或 本 品 单 药 治 疗 观 察 到 的 罕 见 或 孤 立 的 不 良 事 件 包 括 : 下 呼 吸 道 感 染 注 射 部 位 坏 死 皮 肤 感 染 外 耳 炎 心 内 膜 炎 抑 郁 自 杀 企 图 药 物 过 量 肝 功 能 障 碍 脂 肪 肝 胆 管 炎 肝 癌 消 化 道 溃 疡 胃 肠 道 出 血 可 逆 性 胰 腺 反 应 ( 包 括 淀 粉 酶 和 脂 肪 酶 升 高, 伴 或 不 伴 腹 痛 ) 心 律 失 常 房 颤 心 包 炎 眩 晕 自 身 免 疫 现 象 ( 包 括 特 发 性 血 小 板 减 少 性 紫 癜 甲 状 腺 炎 牛 皮 癣 类 风 湿 性 关 节 炎 系 统 性 红 斑 狼 疮 ) 肌 痛 骨 痛 肌 炎 外 周 神 经 病 结 节 病 致 死 性 间 质 性 肺 炎 肺 栓 塞 角 膜 溃 疡 视 网 膜 病 变 视 神 经 病 变 视 力 丧 失 昏 迷 脑 出 血 精 神 混 乱 及 出 现 幻 觉 α 干 扰 素 包 括 派 罗 欣, 在 与 利 巴 韦 林 联 合 治 疗 中, 可 能 会 出 现 全 血 细 胞 减 少 症, 较 为 罕 见 ; 曾 有 再 生 障 碍 性 贫 血 的 报 道, 但 极 为 罕 见 肾 功 能 不 全 的 患 者 单 次 皮 下 注 射 本 品 的 耐 受 性 和 不 良 反 应 与 健 康 人 群 相 似, 发 生 率 仅 稍 有 升 高 试 验 中 记 录 的 不 良 事 件 和 实 验 室 异 常 与 干 扰 素 治 疗 的 预 期 情 况 相 符 与 其 他 干 扰 素 一 样, 本 品 治 疗 中 可 检 测 到 实 验 室 指 标 异 常, 包 括 ALT 反 跳 电 解 质 紊 乱 ( 低 钾 血 症 低 钙 血 症 低 磷 血 症 ) 高 血 糖 低 血 糖 和 甘 油 三 脂 水 平 升 高 ( 见 注 意 事 项 ) 因 ALT 反 跳 导 致 剂 量 调 整 或 停 止 治 疗 在 本 品 180μg 和 利 巴 韦 林 1000/1200mg 联 合 治 疗 48 周 的 患 者 为 2%(11/887), 本 品 单 药 治 疗 患 者 为 1.7%(14/827) 与 其 他 干 扰 素 一 样, 本 品 治 疗 患 者 中 观 察 到 血 液 学 指 标 下 降 大 多 数 情 况 下 剂 量 调 整 后 可 获 得 改 善, 停 药 后 4-8 周 内 恢 复 到 治 疗 前 水 平 ( 见 注 意 事 项 ) 在 多 数 情 况 下, 推 荐 剂 量 的 本 品 与 利 巴 韦 林 联 合 治 疗 或 本 品 单 药 治 疗 引 起 的 中 性 粒 细 胞 减 少 和 血 小 板 减 少 是 轻 度 的 ( 绝 对 中 性 粒 细 胞 计 数 /L, 血 小 板 计 数 /L) 在 本 品 180μg 和 利 巴 韦 林 1000/1200mg 联 合 治 疗 48 周 的 患 者 中 中 度 中 性 粒 细 胞 减 少 ( /L) 和 重 度 中 性 粒 细 胞 减 少 (< /L) 的 发 生 率 分 别 为 24% (216/887) 和 5%(41/887) 11/27

12 抗 干 扰 素 抗 体 本 品 治 疗 的 慢 性 丙 型 肝 炎 患 者 中 抗 干 扰 素 的 中 和 性 抗 体 的 发 生 率 为 1-5% 在 参 加 II 期 临 床 研 究 (NV16037) 的 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 中,13%(6/46) 产 生 了 中 和 性 抗 干 扰 素 抗 体, 所 有 均 为 接 受 180μg 本 品 治 疗 的 患 者 但 是, 中 和 性 抗 体 的 出 现 并 不 影 响 本 品 治 疗 的 疗 效 或 者 安 全 性 甲 状 腺 功 能 使 用 本 品 治 疗 有 可 能 导 致 甲 状 腺 功 能 检 查 指 标 的 显 著 异 常 并 需 要 临 床 干 预 治 疗 ( 见 注 意 事 项 ) 本 品 / 利 巴 韦 林 联 合 治 疗 ( 研 究 NV15801) 观 察 到 的 发 生 率 为 4.9%, 与 其 他 干 扰 素 类 似 儿 童 患 者 : 血 红 素, 嗜 中 性 粒 细 胞 及 血 小 板 减 少 可 能 需 要 减 少 给 药 剂 量 或 永 久 性 中 止 治 疗 临 床 试 验 期 间 出 现 的 实 验 室 异 常 大 多 数 在 中 止 治 疗 后 很 快 恢 复 到 基 线 水 平 上 市 后, 已 有 报 道 显 示 派 罗 欣 与 利 巴 韦 林 联 合 使 用 会 引 起 多 形 性 红 斑,Stevens Johnson 氏 综 合 症, 中 毒 性 表 皮 坏 死 松 懈 症, 单 纯 红 细 胞 再 生 障 碍 性 贫 血 (PRCA) 和 杀 人 意 念, 但 极 为 罕 见 罕 有 派 罗 欣 与 利 巴 韦 林 联 合 使 用 引 起 脱 水 的 报 道 与 其 他 α 干 扰 素 一 样, 派 罗 欣 与 利 巴 韦 林 合 并 用 药 时 有 发 生 严 重 浆 液 性 视 网 膜 脱 离 的 报 告 与 其 他 α 干 扰 素 一 样, 派 罗 欣 单 独 使 用 或 者 与 利 巴 韦 林 合 并 用 药 时 有 报 道 肝 脏 或 者 肾 脏 移 植 物 排 斥 反 应 上 市 后 报 告 的 不 良 反 应 还 包 括 舌 色 素 沉 着 禁 忌 对 活 性 成 分 α- 干 扰 素 或 本 品 的 任 何 赋 型 剂 过 敏 自 身 免 疫 性 慢 性 肝 炎 严 重 肝 功 能 障 碍 或 失 代 偿 性 肝 硬 化 患 有 肝 硬 化 和 Child-Pugh 分 级 6 的 HIV-HCV 病 人, 除 仅 由 如 atazanavir 和 indinavir 药 物 引 起 的 高 间 接 胆 红 素 血 症 外 新 生 儿 和 3 岁 以 下 儿 童, 因 为 本 产 品 含 有 苯 甲 醇 本 品 用 于 皮 下 注 射 本 品 含 苯 甲 醇, 禁 止 用 于 儿 童 肌 肉 注 射 有 严 重 心 脏 疾 病 史, 包 括 6 个 月 内 有 不 稳 定 或 未 控 制 的 心 脏 病 ( 见 注 意 事 项 ) 12/27

13 有 严 重 的 精 神 疾 病 或 严 重 的 精 神 疾 病 史, 主 要 是 抑 郁 妊 娠 和 哺 乳 当 本 品 和 利 巴 韦 林 联 合 使 用 时, 请 同 时 参 阅 利 巴 韦 林 说 明 书 中 的 禁 忌 部 分 注 意 事 项 1. 精 神 症 状 和 中 枢 神 经 系 统 (CNS) 使 用 干 扰 素 治 疗, 包 括 使 用 本 品, 有 可 能 出 现 严 重 的 精 神 方 面 的 不 良 反 应 不 论 以 往 是 否 有 精 神 疾 病, 使 用 者 都 有 可 能 出 现 抑 郁 自 杀 心 态 和 自 杀 企 图 有 抑 郁 史 的 患 者 应 慎 用 本 品 医 生 应 对 所 有 出 现 抑 郁 征 象 的 患 者 进 行 监 控 在 使 用 本 品 治 疗 前, 医 生 应 告 知 患 者 有 可 能 出 现 抑 郁, 患 者 应 随 时 向 医 生 报 告 抑 郁 的 任 何 症 状, 不 要 延 误 严 重 时 需 停 药, 并 给 予 精 神 治 疗 干 预 ( 见 不 良 反 应 ) 对 于 有 精 神 疾 病 病 史 或 并 发 精 神 疾 病 的 儿 童 患 者 进 行 本 品 给 药 时, 需 要 警 告 和 监 测 其 抑 郁 的 迹 象 2. 心 血 管 系 统 心 血 管 事 件, 如 高 血 压 室 上 性 心 律 失 常 胸 痛 和 心 肌 梗 塞, 与 α- 干 扰 素 治 疗 有 关 因 为 心 脏 疾 病 可 能 被 利 巴 韦 林 诱 导 的 贫 血 而 加 重, 本 品 和 利 巴 韦 林 应 慎 用 于 有 严 重 或 不 稳 定 心 脏 病 的 患 者 患 者 在 治 疗 前 应 进 行 相 关 检 查, 治 疗 中 进 行 适 当 监 测 如 果 出 现 心 血 管 情 况 的 恶 化 应 暂 停 或 终 止 利 巴 韦 林 的 治 疗 ( 见 用 法 用 量 ) 推 荐 有 心 脏 疾 病 的 患 者 在 开 始 本 品 治 疗 前 进 行 心 电 图 检 查 3. 肝 功 能 如 果 患 者 在 治 疗 中 出 现 了 肝 功 能 失 代 偿, 应 考 虑 停 止 本 品 的 治 疗 并 密 切 监 测 患 者 与 其 它 干 扰 素 一 样, 在 使 用 本 品 治 疗 过 程 中 也 能 观 察 到 ALT 升 高, 包 括 出 现 病 毒 应 答 的 患 者 如 果 在 减 低 了 本 品 剂 量 后,ALT 仍 有 进 行 性 和 与 临 床 相 关 的 升 高 或 伴 胆 红 素 升 高, 则 应 停 药 ( 见 用 法 用 量 ) 与 慢 性 丙 型 肝 炎 不 同, 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 在 治 疗 中 出 现 病 情 加 重 并 不 少 见 ; 病 情 的 加 重 表 现 为 一 过 性 和 血 清 ALT 水 平 大 幅 度 升 高 在 本 品 治 疗 HBV 感 染 的 临 床 试 验 中, 转 氨 酶 水 平 反 跳 常 伴 随 其 他 肝 功 能 指 标 轻 微 改 变, 而 无 肝 功 能 失 代 偿 的 表 现 在 转 氨 酶 反 跳 达 正 常 值 上 限 10 倍 以 上 的 患 者 中 大 约 一 半 减 量 或 暂 停 使 用 本 品, 直 到 转 氨 酶 水 平 下 降, 余 下 的 治 疗 维 持 不 变 建 议 加 大 对 此 类 患 者 肝 功 能 的 监 测 频 率 4. 肾 功 能 不 全 详 见 用 法 用 量 5. 过 敏 严 重 的 急 性 过 敏 反 应 ( 包 括 荨 麻 疹 血 管 性 水 肿 支 气 管 痉 挛 和 过 敏 性 休 克 ) 在 α- 干 扰 素 治 疗 中 很 少 见 到 如 果 出 现 此 类 反 应, 应 停 药, 并 立 即 给 予 适 当 的 治 疗 一 过 性 皮 疹 不 需 13/27

14 要 中 断 治 疗 6. 自 身 免 疫 性 疾 病 已 有 使 用 干 扰 素 治 疗 导 致 自 身 免 疫 性 疾 病 加 重 的 报 道 对 伴 有 自 身 免 疫 性 疾 病 的 患 者 应 慎 用 本 品 - 干 扰 素 的 使 用 可 能 与 牛 皮 癣 恶 化 或 诱 发 有 关 派 罗 欣 单 药 或 与 利 巴 韦 林 联 合 应 慎 用 于 牛 皮 癣 患 者, 如 果 使 用 中 出 现 牛 皮 癣 或 者 牛 皮 癣 恶 化 迹 象, 应 考 虑 中 断 治 疗 7. 内 分 泌 系 统 与 其 他 干 扰 素 一 样, 派 罗 欣 或 派 罗 欣 / 利 巴 韦 林 可 能 引 起 或 加 剧 甲 状 腺 机 能 减 退 及 甲 状 腺 机 能 亢 进 对 于 甲 状 腺 异 常 得 不 到 充 分 治 疗 的 患 者 应 考 虑 中 断 本 品 的 治 疗 在 使 用 - 干 扰 素 治 疗 时 可 能 出 现 高 血 糖, 低 血 糖 及 糖 尿 病 有 以 上 症 状 且 又 无 法 得 到 有 效 药 物 控 制 的 患 者 不 应 该 使 用 本 品 单 药 或 与 利 巴 韦 林 联 合 用 药 的 治 疗, 如 果 在 使 用 本 品 的 治 疗 期 间 出 现 以 上 症 状 且 又 无 法 得 到 有 效 药 物 控 制 的 患 者 应 中 断 治 疗 8. 血 液 系 统 中 性 粒 细 胞 计 数 小 于 1500 个 /mm 3 和 血 小 板 计 数 小 于 75,000 个 /mm 3 或 血 红 蛋 白 小 于 10g/dl( 贫 血 ) 的 患 者 要 慎 用 ( 见 用 法 用 量 ) 推 荐 治 疗 前 和 治 疗 中 定 期 检 测 血 液 学 指 标 有 文 献 报 道, 在 合 并 使 用 利 巴 韦 林 和 硫 唑 嘌 呤 后 的 3~7 周 内, 出 现 全 血 细 胞 减 少 症 ( 红 细 胞, 嗜 中 性 粒 细 胞 和 血 小 板 明 显 减 少 ) 和 骨 髓 抑 制 在 停 止 HCV 抗 病 毒 治 疗 和 硫 唑 嘌 呤 合 并 治 疗 的 4~6 周 内, 该 骨 髓 毒 性 是 可 逆 的, 而 且 再 单 独 进 行 两 者 中 任 一 个 治 疗 时 没 有 出 现 复 发 对 于 肝 脏 和 其 他 器 官 移 植 的 患 者 而 言, 派 罗 欣 和 利 巴 韦 林 治 疗 的 安 全 性 和 有 效 性 尚 未 确 定 和 其 他 α 干 扰 素 一 样, 派 罗 欣 单 独 治 疗 或 与 利 巴 韦 林 联 合 治 疗 都 有 报 道 肝 脏 或 肾 脏 移 植 物 的 排 斥 反 应 9. 发 热 由 于 使 用 干 扰 素 导 致 的 流 感 样 症 状 所 伴 有 的 发 热 是 非 常 常 见 的, 但 在 使 用 本 品 治 疗 过 程 中, 应 排 除 其 它 原 因 导 致 的 发 热, 尤 其 是 有 中 性 粒 细 胞 减 少 的 患 者 10. 眼 部 改 变 已 有 个 别 报 道 α- 干 扰 素 治 疗 后 出 现 眼 科 疾 病, 如 视 网 膜 出 血 棉 絮 状 渗 出 点 视 乳 头 水 肿 视 神 经 病 变 视 网 膜 动 脉 或 静 脉 阻 塞, 而 且 可 能 导 致 视 力 丧 失 建 议 本 品 治 疗 前 进 行 眼 部 检 查, 在 本 品 治 疗 中 患 者 如 出 现 视 力 下 降 或 视 野 缺 失 必 须 进 行 普 通 眼 科 检 查 因 为 这 些 眼 部 表 现 也 可 见 于 其 他 情 况, 有 糖 尿 病 或 高 血 压 的 患 者 在 本 品 治 疗 中 要 定 期 进 行 眼 部 检 查 出 现 新 的 眼 科 疾 病 或 原 有 眼 科 疾 病 加 重 的 患 者 应 停 止 本 品 治 疗 11. 肺 部 改 变 14/27

15 与 其 它 - 干 扰 素 一 样, 已 有 用 药 期 间 出 现 肺 部 异 常 的 报 道, 包 括 呼 吸 困 难 肺 浸 润 肺 炎 局 限 性 肺 炎 如 果 出 现 持 续 的 或 原 因 不 明 的 肺 浸 润 或 肺 功 能 异 常, 应 停 用 12. 其 他 α- 干 扰 素 治 疗 中 观 察 到 个 别 病 例 可 出 现 新 发 牛 皮 癣 或 者 牛 皮 癣 加 重 牛 皮 癣 患 者 应 慎 用 本 品, 如 果 使 用 中 出 现 牛 皮 癣 或 者 牛 皮 癣 恶 化 征 象, 应 考 虑 停 药 采 用 本 品 治 疗 的 患 者 应 避 免 饮 酒 或 限 制 酒 精 摄 入 量, 每 日 最 高 摄 入 量 为 20 克 13. 移 植 对 肝 脏 移 植 的 患 者 应 用 本 品 的 安 全 性 和 有 效 性 尚 未 研 究 14. HCV/HIV 混 合 感 染 患 者 患 者 合 并 感 染 HIV 并 接 受 高 活 性 的 抗 逆 转 录 病 毒 治 疗 (HAART) 时 可 增 加 乳 酸 酸 中 毒 的 危 险 性 因 此 在 HAART 同 时 给 予 本 品 和 利 巴 韦 林 时 要 谨 慎 ( 参 阅 利 巴 韦 林 的 说 明 书 ) 合 并 感 染 并 有 晚 期 肝 硬 化 的 患 者 接 受 HAART 的 同 时 给 予 利 巴 韦 林 和 干 扰 素 ( 包 括 本 品 ) 联 合 治 疗 时 出 现 肝 脏 失 代 偿 的 危 险 性 增 加 并 可 能 导 致 死 亡 尚 无 这 些 患 者 使 用 干 扰 素 单 药 治 疗 的 安 全 性 资 料 在 治 疗 过 程 中, 合 并 感 染 患 者 应 该 密 切 观 察 其 肝 脏 失 代 偿 的 征 兆 和 症 状 ( 包 括 腹 水 脑 病 静 脉 曲 张 出 血 肝 合 成 功 能 下 降 ), 即 Child-Pugh 分 级 7 Child-Pugh 分 级 可 能 受 到 与 治 疗 相 关 因 素 的 影 响 ( 即 高 间 接 胆 红 素 血 症, 白 蛋 白 下 降 ), 未 必 归 于 肝 脏 失 代 偿 一 旦 出 现 肝 脏 失 代 偿, 立 刻 停 止 对 患 者 进 行 派 罗 欣 治 疗 15. 生 长 发 育 ( 儿 童 患 者 ) 在 本 品 联 合 利 巴 韦 林 对 5 岁 至 17 岁 的 儿 童 患 者 进 行 长 达 48 周 治 疗 过 程 中, 体 重 下 降 和 生 长 抑 制 是 常 见 的 ( 见 不 良 反 应 ) 在 治 疗 后 2 年,16% 的 儿 童 患 者 低 于 其 基 线 体 重 曲 线 超 过 15 个 百 分 点,11% 的 儿 童 患 者 低 于 其 基 线 身 高 曲 线 超 过 15 个 百 分 点 在 治 疗 后 5 到 6 年 时, 对 于 治 疗 后 2 年 低 于 其 基 线 超 过 15 个 百 分 点 的 儿 童 患 者, 或 恢 复 到 与 基 线 相 当 的 身 高 百 分 比, 或 被 诊 断 出 非 治 疗 相 关 的 因 素 长 期 的 随 访 数 据 表 明, 本 品 治 疗 不 太 可 能 与 儿 童 的 持 续 生 长 抑 制 相 关 根 据 临 床 试 验 中 儿 童 和 青 少 年 的 安 全 性 结 果, 并 基 于 具 体 情 况 对 预 期 的 治 疗 获 益 进 行 认 真 评 估 ( 见 不 良 反 应 ) - 在 治 疗 过 程 中, 需 要 考 虑 因 联 合 治 疗 诱 导 的 生 长 抑 制 - 该 风 险 应 针 对 儿 童 的 疾 病 特 征 如 疾 病 进 展 迹 象 ( 特 别 是 肝 纤 维 化 ) 可 能 对 疾 病 进 展 产 生 负 面 影 响 的 合 并 症 以 及 反 应 的 预 后 因 素 (HCV 基 因 型 和 病 毒 载 量 ) 进 行 权 衡 16. 转 氨 酶 正 常 的 慢 性 丙 型 肝 炎 患 者 15/27

16 本 品 对 转 氨 酶 正 常 患 者 的 疗 效 判 断 基 于 对 持 续 血 清 学 应 答 替 代 标 志 物 ( 治 疗 24 周 后, HCV RNA<50IU/ml) 的 评 价 对 这 类 患 者 治 疗 的 益 处 必 须 根 据 个 体 进 行 评 价, 必 须 考 虑 到 治 疗 引 起 生 活 水 平 的 下 降 和 风 险 ( 见 不 良 反 应 ) 17. 实 验 室 检 查 在 使 用 本 品 治 疗 前, 建 议 所 有 患 者 进 行 血 常 规 检 查 和 生 化 检 查 下 列 指 标 是 开 始 治 疗 前 要 达 到 的 基 础 值 : 1) 血 小 板 计 数 90,000 个 /mm 3 2) 中 性 粒 细 胞 计 数 (ANC) 1,500 个 /mm 3 3)TSH 和 T4 在 正 常 范 围 内 或 甲 状 腺 功 能 可 以 完 全 控 制 在 开 始 治 疗 以 后, 患 者 应 在 2 周 后 进 行 血 常 规 检 查, 在 4 周 后 进 行 生 化 检 查 治 疗 期 间 应 定 期 ( 至 少 每 隔 4 周 ) 进 行 上 述 检 查 在 本 品 的 临 床 研 究 中, 白 细 胞 (WBC) 计 数 和 中 性 粒 细 胞 计 数 (ANC) 减 少 一 般 发 生 在 开 始 本 品 治 疗 的 二 周 内 ( 见 不 良 反 应 ), 此 后 的 WBC 和 ANC 进 一 步 下 降 较 少 见 在 临 床 研 究 中, 减 量 或 停 药 后,ANC 的 减 少 是 可 逆 的 本 品 有 可 能 导 致 血 小 板 减 少, 但 在 治 疗 结 束 后 的 随 访 期 内 可 恢 复 到 治 疗 前 水 平 在 一 些 情 况 下 有 必 要 进 行 剂 量 调 整 ( 见 用 法 用 量 ) 在 临 床 试 验 中, 本 品 180μg 与 利 巴 韦 林 1000/1200 mg 治 疗 48 周 13% 的 患 者 本 品 180μg 与 利 巴 韦 林 800 mg 治 疗 24 周 3% 的 患 者 出 现 贫 血 ( 血 红 蛋 白 <10 g/dl)( 见 不 良 反 应 ) 血 红 蛋 白 下 降 幅 度 最 大 一 般 出 现 在 开 始 利 巴 韦 林 治 疗 4 周 内 如 果 心 血 管 状 况 出 现 任 何 恶 化, 利 巴 韦 林 治 疗 应 暂 停 或 终 止 ( 见 用 法 用 量 ) 与 其 他 干 扰 素 一 样, 本 品 与 其 他 有 可 能 引 起 骨 髓 抑 制 的 药 物 合 用 时 要 慎 重 目 前 已 有 使 用 α- 干 扰 素 ( 包 括 本 品 ) 导 致 的 甲 状 腺 功 能 异 常 或 以 前 存 在 的 甲 状 腺 功 能 异 常 加 重 的 报 道 在 慢 性 丙 型 肝 炎 患 者 使 用 本 品 之 前 应 测 量 TSH 水 平 如 果 通 过 药 物 手 段 可 以 使 TSH 维 持 在 正 常 范 围 也 可 以 开 始 本 品 治 疗 在 治 疗 过 程 中 如 果 患 者 出 现 甲 状 腺 功 能 可 能 异 常 的 临 床 症 状, 建 议 监 测 患 者 的 TSH 水 平 如 果 出 现 甲 状 腺 功 能 异 常, 而 通 过 药 物 方 法 TSH 维 持 在 正 常 范 围, 则 可 以 继 续 本 品 治 疗 对 驾 驶 和 操 作 机 械 的 影 响 尚 未 对 驾 驶 和 操 作 机 械 的 影 响 进 行 研 究 但 使 用 时 应 考 虑 本 品 的 不 良 反 应 对 使 用 本 品 出 现 轻 微 头 晕 意 识 模 糊 嗜 睡 和 疲 劳 的 患 者, 应 注 意 不 要 驾 驶 交 通 工 具 和 操 作 机 械 特 殊 说 明 不 相 容 性 因 为 未 进 行 不 相 容 性 的 研 究, 不 准 将 本 品 与 其 他 药 物 混 合 使 用 处 理 和 丢 弃 说 明 16/27

17 本 品 预 充 式 注 射 器 仅 为 一 次 性 使 用 未 用 的 溶 液 应 予 丢 弃 本 品 溶 液 使 用 前 必 须 用 肉 眼 观 察 注 射 剂 中 有 无 颗 粒 或 颜 色 变 化 注 射 器 和 尖 锐 物 的 处 理 必 须 严 格 遵 守 下 述 关 于 注 射 器 和 其 他 医 用 尖 锐 物 的 使 用 和 处 理 指 导 : 针 头 和 注 射 器 不 得 重 复 使 用 ; 将 所 有 使 用 过 的 针 头 和 注 射 器 放 入 盛 放 尖 锐 物 的 容 器 中 ( 不 会 被 刺 穿 的 一 次 性 容 器 ); 将 该 容 器 放 在 儿 童 不 易 接 触 的 地 方 ; 避 免 将 使 用 过 的 尖 锐 物 容 器 放 在 生 活 垃 圾 中 ; 按 照 当 地 要 求 或 者 按 医 护 人 员 的 指 导 来 处 理 装 满 的 容 器 应 该 给 在 家 用 药 的 患 者 提 供 不 会 被 刺 穿 的 容 器 用 于 盛 放 使 用 过 的 注 射 器 和 针 头 未 用 和 过 期 药 物 的 处 理 释 放 到 环 境 中 去 的 药 物 应 最 小 化 药 物 不 应 通 过 废 水 或 生 活 垃 圾 来 处 理 如 果 您 所 处 区 域 有 收 集 系 统, 则 采 用 该 系 统 来 处 理 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 尚 无 本 品 用 于 妊 娠 妇 女 的 资 料 动 物 实 验 显 示 本 品 有 生 殖 毒 性 ( 见 药 理 毒 理 ), 对 人 类 的 潜 在 危 险 性 未 知 妊 娠 期 禁 止 使 用 本 品 ( 见 药 理 毒 理 和 禁 忌 ) 使 用 本 品 治 疗 期 间 患 者 应 采 取 有 效 避 孕 措 施 利 巴 韦 林 对 所 有 动 物 种 属 均 引 起 明 显 的 致 畸 作 用 和 胚 胎 毒 性, 利 巴 韦 林 禁 用 于 妊 娠 妇 女 或 其 性 伴 侣 处 于 妊 娠 期 的 男 性 利 巴 韦 林 治 疗 的 女 性 患 者 和 男 性 患 者 的 性 伴 侣 要 特 别 注 意 避 免 妊 娠 任 何 避 孕 措 施 都 可 能 失 败, 因 此 在 治 疗 期 间 和 治 疗 结 束 后 6 月 内 育 龄 妇 女 和 她 们 的 性 伴 侣 均 应 同 时 采 取 2 种 有 效 的 避 孕 措 施 至 关 重 要 与 利 巴 韦 林 联 合 治 疗 时, 请 同 时 参 阅 利 巴 韦 林 的 说 明 书 ( 特 别 是 禁 忌 注 意 事 项 以 及 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 ) 目 前 尚 不 清 楚 本 品 及 其 赋 型 剂 是 否 经 人 乳 排 泌, 因 此 要 根 据 药 物 治 疗 对 母 亲 的 重 要 性 来 决 定 停 止 哺 乳 还 是 停 止 治 疗 儿 童 用 药 尚 未 对 18 岁 以 下 患 者 用 药 进 行 充 分 研 究 另 外 因 为 本 品 注 射 溶 液 中 含 苯 甲 醇, 所 以 不 能 用 于 新 生 儿 和 婴 幼 儿 ( 见 禁 忌 ) 17/27

18 本 品 用 于 皮 下 注 射 本 品 含 苯 甲 醇, 禁 止 用 于 儿 童 肌 肉 注 射 ( 见 禁 忌 ) 老 年 用 药 根 据 药 代 动 力 学 药 效 学 和 临 床 耐 受 性 及 安 全 性 资 料, 老 年 患 者 无 需 调 整 剂 量 药 物 相 互 作 用 在 健 康 男 性 中 皮 下 注 射 本 品 180μg 每 周 1 次 共 4 周 后, 未 见 对 美 芬 妥 英 氨 苯 砜 异 喹 胍 和 甲 磺 丁 脲 等 药 物 的 药 代 动 力 学 有 影 响, 因 此 本 品 与 细 胞 色 素 P450 3A4 2C9 2C19 和 2D6 等 同 工 酶 的 体 内 代 谢 活 性 无 关 在 同 一 研 究 中, 发 现 茶 碱 的 AUC( 表 示 细 胞 色 素 P450 1A2 活 性 的 指 标 ) 出 现 了 25% 的 升 高, 表 明 本 品 可 中 度 抑 制 细 胞 色 素 P450 1A2 的 活 性 如 果 同 时 使 用 本 品 和 茶 碱, 应 监 测 茶 碱 血 清 浓 度 并 适 当 调 整 茶 碱 用 量 茶 碱 和 本 品 的 最 大 相 互 作 用 估 计 出 现 在 本 品 治 疗 4 周 以 后 已 发 现 干 扰 素 可 以 增 加 之 前 使 用 或 合 并 使 用 药 物 的 神 经 毒 性 血 液 毒 性 和 心 脏 毒 性 本 品 也 不 能 排 除 会 产 生 类 似 的 相 互 作 用 III 期 临 床 试 验 中 药 代 动 力 学 结 果 表 明 用 于 慢 性 乙 型 肝 炎 时 本 品 和 拉 米 夫 定 无 相 互 作 用, 用 于 慢 性 丙 型 肝 炎 时 本 品 和 利 巴 韦 林 无 相 互 作 用 一 项 非 罗 氏 公 司 发 起 的 临 床 试 验, 研 究 了 每 周 1 次 皮 下 注 射 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a 180 µg 联 合 使 用 替 比 夫 定 每 日 600 mg, 结 果 显 示 两 种 药 物 联 合 使 用 会 增 加 外 周 神 经 病 变 的 风 险 造 成 这 些 事 件 的 机 制 尚 不 清 楚 不 排 除 其 他 类 型 干 扰 素 ( 聚 乙 二 醇 化 的 或 标 准 化 的 ) 出 现 这 类 风 险 增 加 的 情 况 况 且, 目 前 尚 不 明 确 α 干 扰 素 ( 聚 乙 二 醇 化 的 或 标 准 化 的 ) 与 替 比 夫 定 联 合 使 用 的 益 处 硫 唑 嘌 呤 : 利 巴 韦 林 可 抑 制 次 黄 嘌 呤 单 磷 酸 脱 氢 酶, 从 而 干 扰 硫 唑 嘌 呤 代 谢 并 导 致 6- 甲 基 硫 次 黄 嘌 呤 单 磷 酸 盐 (6-MTIMP) 的 积 聚, 这 与 经 硫 唑 嘌 呤 治 疗 的 患 者 出 现 骨 髓 毒 性 相 关 利 巴 韦 林 与 硫 唑 嘌 呤 同 时 给 药 在 个 别 病 例 中 益 处 大 于 其 潜 在 的 风 险, 在 合 并 使 用 硫 唑 嘌 呤 时, 建 议 密 切 监 测 血 液 学 指 标 以 识 别 骨 髓 毒 性 的 体 征, 一 旦 发 现, 应 停 止 用 药 药 物 过 量 已 有 连 续 每 天 给 药 的 报 告, 最 少 为 连 续 2 天 每 日 注 射 本 品 一 次 ( 而 不 是 间 隔 一 周 注 射 ), 最 大 为 连 续 一 周 每 天 注 射 总 剂 量 达 1260μg/ 周 这 些 患 者 未 出 现 特 殊 的 或 严 重 的 不 良 事 件 而 必 须 中 断 治 疗 已 分 别 进 行 了 使 用 540μg/ 周 和 630μg/ 周 治 疗 肾 细 胞 癌 和 慢 性 粒 细 胞 白 血 病 的 临 床 试 验 与 剂 量 相 关 的 毒 性 反 应 包 括 疲 劳 肝 酶 升 高 中 性 粒 细 胞 减 少 和 血 小 18/27

19 板 减 少 是 干 扰 素 治 疗 的 典 型 反 应 临 床 试 验 1. 慢 性 乙 型 肝 炎 1.1 国 际 多 中 心 III 期 临 床 试 验 结 果 在 HBeAg 阳 性 (WV16240) 和 HBeAg 阴 性 (WV16241) 共 1351 例 乙 型 肝 炎 患 者 的 两 项 临 床 试 验 显 示 本 品 180μg, 每 周 1 次 治 疗 与 拉 米 夫 定 相 比 能 获 得 更 好 和 持 久 的 病 毒 应 答 率 所 有 临 床 试 验 中 患 者 的 入 组 标 准 为 : 经 HBV DNA 测 定 有 活 跃 的 病 毒 复 制 ALT 水 平 升 高 和 肝 脏 活 检 确 定 有 慢 性 肝 炎 WV16240 方 案 入 组 了 814 例 HBeAg 阳 性 的 患 者, 而 WV16241 方 案 入 组 了 537 例 HBeAg 阴 性 但 抗 HBe 抗 体 阳 性 的 患 者 在 两 个 试 验 中 治 疗 持 续 48 周, 治 疗 结 束 后 随 访 24 周 两 个 试 验 中 本 品 加 安 慰 剂 与 本 品 加 拉 米 夫 定 或 拉 米 夫 定 单 药 进 行 比 较, 这 些 试 验 中 未 包 括 HBV/HIV 混 合 感 染 患 者 本 品 对 HBeAg 阳 性 和 HBeAg 阴 性 的 慢 性 乙 肝 患 者 均 有 效, 包 括 3 级 或 者 4 级 肝 纤 维 化 患 者 * * 以 Metavir 或 者 Knodell 分 级 两 个 试 验 随 访 期 结 束 时 应 答 率 见 表 6 HBV DNA 滴 度 用 COBAS AMPLICOR HBV 监 测 检 验 系 统 来 测 定 ( 检 测 限 :200 copies/ml) 表 6: 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 的 血 清 学 病 毒 学 和 生 物 化 学 应 答 率 HBeAg 阳 性 患 者 WV16240 HBeAg 阴 性 / 抗 HBeAb 阳 性 患 者 WV16241 派 罗 欣 180μg+ 安 慰 剂 (n=271) 派 罗 欣 180μg+ 拉 米 夫 定 100mg (n=271) 拉 米 夫 定 100mg (n=272 ) 派 罗 欣 180μg+ 安 慰 剂 (n=177) 派 罗 欣 180μg+ 拉 米 夫 定 100mg (n=179) 拉 米 夫 定 100mg (n=181 ) HBeAg 血 清 转 换 32% 1 27% 19% 不 适 用 不 适 用 不 适 用 HBV DNA* ( 不 能 再 测 出 ) ALT 水 平 恢 复 正 常 32% 2 34% 22% 43% 5 44% 29% 41% 3 39% 28% 59% 6 60% 44% HBsAg 血 清 转 换 3% 4 3% 0% 3% 2% 0% * HBeAg 阳 性 患 者 :HBV DNA<10 5 copies/ml HBeAg 阴 性 /HBe 抗 体 阳 性 患 者 :HBV DNA< copies/ml 1 与 拉 米 夫 定 相 比 的 可 能 性 比 (95% 可 信 区 间 )=2.00( ),p 值 <0.001( 分 层 Cochran-Mantel-Haenszel 检 验 ) 19/27

20 2 与 拉 米 夫 定 相 比 的 可 能 性 比 (95% 可 信 区 间 )=1.64( ),p 值 =0.012( 分 层 Cochran-Mantel-Haenszel 检 验 ) 3 与 拉 米 夫 定 相 比 的 可 能 性 比 (95% 可 信 区 间 )=1.77( ),p 值 =0.002( 分 层 Cochran-Mantel-Haenszel 检 验 ) 4 可 能 性 比 未 确 定,p 值 =0.004( 分 层 Cochran-Mantel-Haenszel 检 验 ) 5 与 拉 米 夫 定 相 比 的 可 能 性 比 (95% 可 信 区 间 )=1.84( ),p 值 =0.007( 分 层 Cochran-Mantel-Haenszel 检 验 ) 6 与 拉 米 夫 定 相 比 的 可 能 性 比 (95% 可 信 区 间 )=1.86( ),p 值 =0.004( 分 层 Cochran-Mantel-Haenszel 检 验 ) 1.2 国 内 临 床 试 验 属 全 球 临 床 试 验 中 的 一 部 分 ( 国 内 患 者 占 全 球 近 40%),HBeAg 阳 性 (WV16240) 和 HBeAg 阴 性 (WV16241) 共 587 例 乙 型 肝 炎 患 者 参 加 了 临 床 试 验, 在 两 个 试 验 中 所 有 患 者 治 疗 持 续 48 周, 治 疗 结 束 后 随 访 24 周 所 有 临 床 试 验 中 患 者 的 入 组 标 准 疗 效 标 准 和 疗 程 等 同 全 球 标 准 两 个 试 验 中 本 品 加 安 慰 剂 与 本 品 加 拉 米 夫 定 或 拉 米 夫 定 单 药 进 行 比 较, 在 优 效 性 检 验 的 前 提 下, 本 品 治 疗 HBeAg 阳 性 的 慢 性 乙 肝 患 者 (354 例 ) 与 拉 米 夫 定 相 比 有 统 计 学 意 义 ;HBeAg 阴 性 的 慢 性 乙 肝 患 者 (233 例 ) 的 治 疗 与 拉 米 夫 定 相 比 无 统 计 学 差 异 本 品 治 疗 后 的 HBVDNA 阴 转 率 HBeAg 血 清 转 换 率 及 ALT 复 常 率 不 低 于 拉 米 夫 定 ; 与 拉 米 夫 定 相 比, 本 品 治 疗 的 少 数 患 者 还 出 现 了 HBsAg 消 失 和 HBsAg 血 清 转 换 本 品 还 有 待 于 对 HBeAg 阳 性 /HBeAg 阴 性 慢 性 乙 肝 的 治 疗 疗 程 进 一 步 研 究 和 加 强 对 于 HBeAg 阴 性 的 慢 性 乙 肝 患 者 的 治 疗 效 果 的 研 究 2. 慢 性 丙 型 肝 炎 2.1 本 品 联 合 治 疗 用 于 转 氨 酶 升 高 患 者 两 个 试 验 中 (NV15801 和 NV15942) 共 有 2405 名 患 者 接 受 了 治 疗 在 试 验 NV15801 中 1149 名 患 者 进 行 了 随 机 分 组,1121 名 接 受 了 治 疗 未 接 受 治 疗 的 患 者 数 目 在 两 个 联 合 治 疗 组 类 似 ( 本 品 加 利 巴 韦 林 组 为 12/465, 干 扰 素 α-2b 加 利 巴 韦 林 组 为 13/457), 最 终 总 共 1121 名 患 者 接 受 了 下 列 联 合 方 案 之 一 的 为 期 1 年 的 治 疗 本 品 (180μg 每 周 1 次 )+ 安 慰 剂,n=224 本 品 (180μg 每 周 1 次 )+ 利 巴 韦 林 (1000/1200 mg/day),n=453 干 扰 素 α-2b(3 MIU 每 周 3 次 )+ 利 巴 韦 林 (1000/1200 mg/day),n=444 本 试 验 中 本 品 加 利 巴 韦 林 组 的 疗 效 优 于 干 扰 素 α-2b 加 利 巴 韦 林 组 或 本 品 单 药 治 疗 组 ( 见 表 7: 试 验 NV15801 中 的 持 续 病 毒 应 答 ) 对 基 因 型 1 型 或 基 因 型 2/3 型 和 肝 硬 化 患 者 本 品 加 利 巴 韦 林 治 疗 比 干 扰 素 α-2b 加 利 巴 韦 林 治 疗 的 疗 效 增 加 本 品 加 利 巴 韦 林 治 疗 肝 硬 化 患 者 20/27

21 的 持 续 病 毒 应 答 率 为 43% 持 续 病 毒 应 答 率 是 在 治 疗 结 束 后 24 周 时 测 定 的 表 7: 试 验 NV15801 中 慢 性 丙 型 肝 炎 的 持 续 病 毒 应 答 (n= 治 疗 患 者 数 目 ) PEG-IFNα-2a PEG-IFNα-2a 利 巴 韦 林 IFN α-2b 利 巴 韦 林 n=224 n=453 n=444 整 体 持 续 应 答 率 29% 54% 45% 基 因 型 1 型 持 续 应 答 率 非 基 因 型 1 型 持 续 应 答 率 20% 45% 36% 46% 72% 60% 通 过 COBAS AMPLICOR TM HCV 检 验 系 统 ( 第 2 版, 检 测 限 为 100copies/ml, 相 当 于 50IU/ml) 来 检 测,HCV RNA 低 于 检 测 限 确 定 为 有 病 毒 应 答 在 试 验 NV15942 中 总 共 1284 名 患 者 接 受 了 下 列 联 合 方 案 之 一 的 24 周 或 48 周 治 疗 本 品 (180μg 每 周 1 次 )+ 利 巴 韦 林 (800mg/day), 治 疗 24 周,n=207 本 品 (180μg 每 周 1 次 )+ 利 巴 韦 林 ( 根 据 体 重 1000/1200mg/day), 治 疗 24 周, n=280 本 品 (180μg 每 周 1 次 )+ 利 巴 韦 林 (800mg/day), 治 疗 48 周,n=361 本 品 (180μg 每 周 1 次 )+ 利 巴 韦 林 ( 根 据 体 重 1000/1200mg/day), 治 疗 48 周, n=436 试 验 NV15942 中 病 毒 应 答 率 见 表 8 表 8: 试 验 NV15942 中 慢 性 丙 型 肝 炎 患 者 的 持 续 病 毒 应 答 对 无 肝 硬 化 和 肝 硬 化 患 者 采 用 派 罗 欣 联 合 治 疗 * 试 验 NV15942 派 罗 欣 180μg+ 利 巴 韦 林 1000/1200mg (n=436)48 周 所 有 基 因 型 的 持 续 应 答 63%** 59%*** * 75% 患 者 无 肝 硬 化,18% 表 现 为 边 缘 肝 硬 化,7% 有 肝 硬 化 ** 在 治 疗 结 束 后 12 周 至 24 周 之 间 不 能 检 测 到 HCV RNA 确 定 为 有 病 毒 应 答 HCV RNA 的 检 测 采 用 COBAS AMPLICOR TM HCV 检 验 系 统 ( 第 2 版, 检 测 限 为 100copies/ml, 相 当 于 50 IU/ml) *** 治 疗 结 束 后 连 续 2 次 ( 间 隔 21 天 ) 不 能 检 出 HCV RNA 确 定 为 有 病 毒 应 答 HCV RNA 的 检 测 采 用 COBAS AMPLICOR TM HCV 实 验 ( 第 2 版, 检 测 限 为 100 copies/ml, 相 21/27

22 当 于 50 IU/ml) 不 同 基 因 型 和 病 毒 载 量 时 本 品 加 利 巴 韦 林 治 疗 的 患 者 病 毒 应 答 率 见 表 9 NV15942 的 结 果 为 推 荐 根 据 基 因 型 确 定 剂 量 方 案 提 供 了 依 据 病 毒 应 答 情 况 不 受 病 毒 载 量 和 是 否 存 在 肝 硬 化 影 响, 因 此 推 荐 的 治 疗 方 案 与 这 些 基 线 因 素 无 关 表 9: 不 同 基 因 型 和 病 毒 载 量 时 派 罗 欣 加 利 巴 韦 林 治 疗 的 病 毒 应 答 研 究 NV15942* 派 罗 欣 180μg 派 罗 欣 180μg 派 罗 欣 180μg 派 罗 欣 180μg + 利 巴 韦 林 800mg + 利 巴 韦 林 + 利 巴 韦 林 800mg + 利 巴 韦 林 24 周 1000/1200 mg 48 周 1000/1200 mg 24 周 48 周 基 因 型 1 型 29%(29/101) 42%(49/118) 41%(102/250) 52%(142/271) 低 病 毒 载 量 41%(21/51) 52%(37/71) 55%(33/60) 65%(55/85) 高 病 毒 载 量 16%(8/50) 26%(12/47) 36%(69/190) 47%(87/186) 基 因 型 2/3 型 84%(81/96) 81%(117/144) 79%(78/99) 80%(123/153) 低 病 毒 载 量 85%(29/34) 83%(39/47) 88%(29/33) 77%(37/48) 高 病 毒 载 量 84%(52/62) 80%(78/97) 74%(49/66) 82%(86/105) 基 因 型 4 型 0%(0/5) 67%(8/12) 63%(5/8) 82%(9/11) * 在 治 疗 结 束 后 12 周 到 24 周 时 不 能 检 测 到 HCV RNA 确 定 为 有 病 毒 应 答 HCV RNA 的 检 测 采 用 COBAS AMPLICOR TM HCV 检 验 系 统 ( 第 2 版, 检 测 限 为 100 copies/ml, 相 当 于 50 IU/ml) 所 有 临 床 试 验 中 ( 包 括 本 品 单 药 治 疗, 详 见 下 述 ), 本 品 治 疗 的 大 多 数 患 者 在 治 疗 中 血 清 ALT 恢 复 正 常 或 下 降 然 而 在 本 品 治 疗 结 束 后 有 些 即 使 HCV RNA 已 经 检 测 不 到 的 患 者 ALT 尚 未 恢 复 至 正 常 不 论 ALT 正 常 与 否, 病 毒 学 测 定 结 果 是 确 定 本 品 疗 效 的 更 可 靠 方 法 2.2 本 品 联 合 治 疗 用 于 转 氨 酶 水 平 正 常 的 患 者 ALT 水 平 正 常 的 HCV 感 染 患 者 的 结 果 见 表 10 在 研 究 NR16071 中,ALT 水 平 正 常 的 HCV 感 染 患 者 被 随 机 分 配 至 本 品 (180μg/week) 和 利 巴 韦 林 (800mg/day) 联 合 治 疗 24 周 或 者 48 周 治 疗 组, 其 后 进 入 直 至 72 周 的 无 治 疗 随 访 期 本 研 究 治 疗 组 中 报 道 的 持 续 病 毒 应 答 数 值 与 研 究 NV15942 中 治 疗 组 中 相 应 数 值 类 似 在 研 究 NR16071 中, 治 疗 48 周 患 者 持 续 病 毒 应 答 率 (52%) 显 著 高 于 治 疗 24 周 的 患 者 (30%,p<0.001) 两 个 阳 性 治 疗 组 中 持 续 病 毒 应 答 率 均 显 著 高 于 对 照 组 (p<0.001) 对 照 组 中 没 有 患 者 获 得 持 续 病 毒 应 答 感 染 HCV 病 毒 基 因 1 型 的 患 者 经 48 周 治 疗 后 的 持 续 病 毒 应 答 率 (40%) 显 著 高 于 24 22/27

23 周 治 疗 患 者 (13%, 可 能 性 比 4.47,95% 可 信 区 间 为 2.47~8.08, p<0.001) 感 染 基 因 2/3 型 病 毒 的 患 者 持 续 病 毒 应 答 率 在 24 周 治 疗 组 (72%) 和 48 周 治 疗 组 (78%) 之 间 没 有 显 著 差 异 ( 可 能 性 比 1.40,95% 可 信 区 间 0.59~3.30,p = 0.452) 表 10: 各 基 因 型 的 持 续 病 毒 应 答 研 究 NR16071 本 品 180μg& 本 品 180μg& 利 巴 韦 林 800mg 利 巴 韦 林 800mg 无 治 疗 24 周 48 周 基 因 1 型 * 13%(19/144) 40%(57/141) 0% 基 因 2/3 型 72%(42/58) 78%(46/59) 0% * 研 究 NR16071 中, 推 荐 用 于 基 因 1 型 患 者 的 利 巴 韦 林 剂 量 在 1000~1200 mg/day 之 间 ( 见 用 法 用 量 ) 2.3 早 期 病 毒 应 答 的 预 测 治 疗 12 周 时 出 现 早 期 病 毒 应 答 的 患 者 在 整 个 治 疗 期 内 获 得 持 续 病 毒 应 答 的 可 能 性 更 大 早 期 病 毒 应 答 定 义 为 治 疗 12 周 时 HCV RNA 低 于 检 测 限 或 至 少 病 毒 滴 度 较 基 线 值 下 降 99% 对 试 验 NV15801 和 NV15942 中 共 性 部 分 的 汇 总 数 据 分 析 显 示 本 品 联 合 治 疗 12 周 时 未 出 现 早 期 病 毒 应 答 对 持 续 病 毒 应 答 的 阴 性 预 测 值 是 95%, 12 周 时 出 现 早 期 病 毒 应 答 的 阳 性 预 测 值 是 66% 治 疗 12 周 时 有 776 例 出 现 早 期 病 毒 应 答 的 患 者 中, 最 终 有 514 例 获 得 持 续 的 病 毒 应 答 2.4 本 品 单 药 治 疗 本 品 的 疗 效 通 过 三 个 随 机 双 盲 临 床 试 验 验 证 总 共 1130 名 未 接 受 过 治 疗 的 慢 性 丙 型 肝 炎 患 者 接 受 了 48 周 治 疗 治 疗 结 束 24 周 后 检 测 病 毒 滴 度 并 进 行 肝 脏 活 检 本 品 180μg 治 疗 的 患 者 34%(28-39%) 出 现 病 毒 复 制 的 持 续 抑 制, 而 用 普 通 干 扰 素 α-2a( 罗 荛 愫 3 MIU / 6 MIU 治 疗 仅 有 15%(11-19%) 对 晚 期 肝 纤 维 化 或 肝 硬 化 的 患 者 本 品 治 疗 后 29% 出 现 持 续 的 病 毒 抑 制, 而 普 通 干 扰 素 α-2a 治 疗 仅 为 6% 比 较 无 肝 硬 化 患 者 的 肝 组 织 学 改 变, 本 品 治 疗 的 患 者 58~63% 有 改 善 ( 取 决 于 试 验 ), 表 现 为 Knodell 组 织 学 活 动 指 数 下 降 2 分 以 上 而 普 通 干 扰 素 α-2a 治 疗 的 患 者 仅 为 45% 肝 硬 化 患 者 本 品 治 疗 后 54% 肝 组 织 学 有 改 善, 而 普 通 干 扰 素 α-2a 治 疗 后 仅 31% 有 改 善 在 组 织 学 反 应 方 面, 本 品 的 疗 效 优 于 普 通 干 扰 素 α-2a, 包 括 无 持 续 病 毒 应 答 患 者 和 肝 硬 化 患 者 无 肝 硬 化 患 者 中 本 品 的 不 良 反 应 和 安 全 性 方 面 与 罗 荛 愫 ( 普 通 干 扰 素 α-2a) 类 似 肝 硬 化 患 者 中 本 品 治 疗 组 出 现 血 小 板 减 少 减 量 和 停 止 治 疗 的 发 生 率 高, 慢 性 丙 型 肝 炎 试 验 中 4 名 肝 硬 化 患 者 在 治 疗 中 或 治 疗 后 死 亡 (4/183):1 例 在 90μg 组 (1/96), 在 第 456 天 死 于 23/27

24 肝 功 能 衰 竭,3 例 在 180 微 克 组 (3/87=3.4%); 后 3 名 患 者 中,1 例 出 现 了 呕 血 黑 便 和 肝 功 能 衰 竭 于 第 397 天 死 亡,1 例 出 现 转 移 性 腺 癌 于 第 549 天 死 亡,1 例 于 第 81 天 因 脑 出 血 死 亡, 可 能 与 血 小 板 减 少 有 关 认 为 与 本 品 有 关 的 只 有 脑 出 血, 另 2 例 患 者 中 本 品 与 肝 功 能 衰 竭 的 相 关 性 不 能 排 除 药 理 毒 理 作 用 机 制 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a( 以 下 称 本 品 ) 是 聚 乙 二 醇 (PEG) 与 重 组 干 扰 素 α-2a( 以 下 称 普 通 干 扰 素 ) 结 合 形 成 的 长 效 干 扰 素 干 扰 素 可 与 细 胞 表 面 的 特 异 性 α 受 体 结 合, 触 发 细 胞 内 复 杂 的 信 号 传 递 途 径 并 激 活 基 因 转 录, 调 节 多 种 生 物 效 应, 包 括 抑 制 感 染 细 胞 内 的 病 毒 复 制, 抑 制 细 胞 增 殖, 并 具 有 免 疫 调 节 作 用 本 品 具 有 非 聚 乙 二 醇 结 合 的 α- 干 扰 素 ( 普 通 干 扰 素 ) 的 体 外 抗 病 毒 和 抗 增 殖 活 性 药 效 学 本 品 的 药 效 学 特 点 与 天 然 的 或 普 通 的 人 α- 干 扰 素 相 似, 而 药 代 动 力 学 差 别 很 大 40KD 的 PEG 部 分 的 结 构 直 接 影 响 临 床 药 理 学 特 点, 因 为 PEG 部 分 的 大 小 和 支 链 结 构 决 定 了 药 物 的 吸 收 分 布 和 消 除 特 点 健 康 人 单 次 皮 下 注 射 本 品 180μg 后 3~6 小 时, 抗 病 毒 活 性 指 标 即 血 清 2,5- 寡 腺 苷 酸 合 成 酶 (2,5-OAS) 活 性 迅 速 升 高 本 品 所 诱 导 的 2, 5-OAS 血 清 活 性 可 维 持 1 周 以 上, 且 比 单 次 皮 下 注 射 3 或 18 MIU 普 通 干 扰 素 的 活 性 高 与 年 轻 人 相 比,62 岁 以 上 的 老 年 人 单 次 皮 下 注 射 本 品 180μg, 所 产 生 的 血 清 2,5-OAS 活 性 强 度 和 持 续 时 间 降 低 大 约 25% 对 明 显 肾 功 能 不 全 的 患 者 ( 肌 酐 清 除 率 为 ml/min), 单 次 皮 下 注 射 本 品 90μg 后 对 2,5-OAS 活 性 的 反 应 弱 于 肌 酐 清 除 率 在 ml/min 以 上 的 患 者, 尽 管 两 组 的 药 物 暴 露 量 (AUC 和 Cmax) 类 似 ( 见 注 意 事 项 和 药 代 动 力 学 ) 慢 性 丙 型 肝 炎 患 者 接 受 本 品 180μg 治 疗 会 出 现 双 相 的 HCV RNA 滴 度 下 降 在 表 现 为 持 续 病 毒 应 答 的 患 者 及 一 些 无 持 续 病 毒 应 答 的 患 者 中, 第 一 相 出 现 在 开 始 用 药 后 小 时 第 二 相 出 现 在 接 下 来 的 4-16 周 内 与 普 通 α- 干 扰 素 相 比, 本 品 180μg 治 疗 增 加 了 病 毒 清 除 和 提 高 了 治 疗 的 病 毒 应 答 率 毒 理 研 究 由 于 人 干 扰 素 具 有 种 属 特 异 性, 仅 对 本 品 进 行 了 有 限 的 毒 性 实 验 本 品 的 毒 性 研 究 是 在 干 扰 素 α-2a 的 基 础 上 进 行 的 1. 生 殖 毒 性 动 物 试 验 提 示, 与 其 他 干 扰 素 相 同, 雌 猴 给 予 PEG 干 扰 素 -2a 后 出 现 月 经 周 期 延 长, 并 伴 随 17 - 雌 二 醇 和 黄 体 激 素 峰 的 减 低 和 延 迟 停 药 后, 月 经 恢 复 正 常 ; 雄 猴 给 予 干 扰 素 - 2a 国 际 单 位 / 公 斤 / 天, 连 续 5 个 月, 未 见 其 对 生 育 力 的 影 响 恒 河 猴 给 予 干 扰 素 - 24/27

25 2a 后, 流 产 率 显 著 升 高, 未 见 畸 胎, 有 统 计 学 意 义 虽 然 后 代 中 未 发 现 有 致 畸 性, 但 对 人 类 致 畸 的 可 能 性 不 能 排 除 2. 本 品 加 利 巴 韦 林 与 利 巴 韦 林 联 合 用 于 猴 子, 本 品 未 引 起 两 药 单 独 使 用 以 外 的 不 良 反 应 主 要 治 疗 相 关 的 变 化 是 可 逆 的 轻 度 至 中 度 贫 血, 其 严 重 程 度 高 于 每 个 药 物 单 独 使 用 与 利 巴 韦 林 联 合 治 疗 时 要 参 阅 利 巴 韦 林 说 明 书 中 的 药 理 毒 理 资 料 药 代 动 力 学 1. 健 康 人 群 的 药 代 动 力 学 吸 收 在 健 康 受 试 者 人 群 中,180μg 单 次 皮 下 注 射 后, 血 清 浓 度 可 在 3~6 小 时 内 检 测 到 在 24 小 时 内, 可 达 到 血 清 浓 度 峰 值 的 80% 注 射 后 72~96 小 时 可 测 到 血 清 峰 浓 度 (AUC 1743± 459 ng h/ml,cmax 14±2.5 ng/ml) 本 品 的 绝 对 生 物 利 用 度 是 61-84%, 与 普 通 干 扰 素 - 2a 相 似 分 布 本 品 静 脉 注 射 后 的 稳 态 分 布 容 积 (Vd) 为 8~14 升, 表 明 本 品 主 要 分 布 在 血 液 和 细 胞 外 液 中 在 大 鼠 的 物 料 平 衡 组 织 学 分 布 和 全 身 放 射 自 显 影 试 验 中, 显 示 本 品 除 了 血 液 浓 度 较 高 外, 还 分 布 在 肝 脏 肾 脏 和 骨 髓 中 代 谢 本 品 的 代 谢 机 制 尚 未 完 全 阐 明 大 鼠 试 验 显 示 本 品 主 要 在 肝 脏 中 代 谢, 代 谢 物 主 要 通 过 肾 脏 排 出 体 外 清 除 男 性 对 本 品 的 系 统 清 除 率 较 内 源 性 干 扰 素 低 约 100 倍 静 脉 给 药 后, 终 末 半 衰 期 大 约 是 小 时, 而 干 扰 素 α 一 般 仅 3~4 小 时 皮 下 注 射 给 药 后, 其 终 末 半 衰 期 更 长 (50~130 小 时 ) 皮 下 注 射 后 的 半 衰 期 可 能 不 仅 反 映 该 化 合 物 的 清 除 相, 而 且 还 反 映 了 吸 收 相 延 长 在 健 康 人 群 和 慢 性 乙 型 或 丙 型 肝 炎 患 者 中 每 周 给 药 一 次 血 清 中 本 品 浓 度 与 剂 量 成 比 例 增 长 在 慢 性 乙 型 或 丙 型 肝 炎 患 者 中, 每 周 给 药 一 次, 连 续 6~8 周 后, 本 品 血 清 浓 度 可 达 单 次 给 药 的 2~3 倍 但 8 周 后 无 进 一 步 增 长 使 用 48 周 后 的 峰 谷 比 约 为 1.5~2.0 本 品 的 血 清 浓 度 能 够 维 持 一 周 (168 小 时 ) 2. 特 殊 人 群 的 药 代 动 力 学 肾 功 能 不 全 患 者 对 23 例 肌 酐 清 除 率 在 高 于 100 ml/min( 肾 功 能 正 常 ) 到 20 ml/min( 严 重 肾 功 能 不 全 ) 25/27

26 的 患 者 的 研 究 显 示, 本 品 的 药 代 动 力 学 与 肌 酐 清 除 率 无 显 著 相 关 肾 功 能 受 损 对 本 品 药 代 动 力 学 影 响 很 小, 因 此 肾 功 能 不 全 患 者 无 需 调 整 剂 量 ( 肌 酐 清 除 率 >20 ml/min; 见 用 法 用 量 和 注 意 事 项 ) 对 进 行 血 液 透 析 的 终 末 期 肾 病 患 者, 本 品 的 清 除 降 低 了 25-40%, 首 剂 135μg 剂 量 产 生 的 暴 露 量 与 肾 功 能 正 常 患 者 180μg 剂 量 产 生 的 暴 露 量 类 似 性 别 差 异 本 品 单 次 皮 下 注 射 的 药 代 动 力 学 特 点 在 健 康 男 性 和 女 性 中 相 似 老 年 患 者 62 岁 以 上 的 老 年 受 试 者 在 给 予 单 次 皮 下 注 射 180μg 后 对 本 品 的 吸 收 较 年 轻 受 试 者 延 迟, 但 仍 呈 持 续 吸 收 两 者 达 峰 时 间 分 别 为 115 小 时 和 82 小 时 ;AUC 轻 度 增 加 ( 分 别 为 1663 和 1295 ng h/ml); 但 峰 浓 度 相 似 ( 分 别 为 9.1 和 10.3 ng/ml) 根 据 药 物 利 用 度 药 效 学 应 答 和 药 物 耐 受 性 特 点, 老 年 患 者 不 需 要 降 低 剂 量 ( 见 用 法 用 量 ) 无 肝 硬 化 和 肝 硬 化 患 者 本 品 在 健 康 受 试 者 中 和 在 慢 性 乙 型 或 丙 型 肝 炎 患 者 中 的 药 代 动 力 学 特 点 均 类 似 丙 型 肝 炎 代 偿 期 肝 硬 化 患 者 ( 代 偿 期,Child-Pugh A 级 ) 和 无 肝 硬 化 患 者 的 血 浆 浓 度 和 药 代 动 力 学 参 数 具 有 可 比 性 目 前 尚 无 用 于 肝 功 能 失 代 偿 患 者 的 资 料 注 射 部 位 本 品 皮 下 注 射 部 位 应 限 于 腹 部 和 大 腿 研 究 表 明 与 注 射 腹 部 和 大 腿 相 比, 注 射 在 上 肢 时 本 品 的 生 物 利 用 度 下 降 ( 见 用 法 用 量 ) 贮 藏 密 封 避 光 2-8 在 原 包 装 中 保 存 和 运 输 请 勿 冷 冻 药 品 应 放 于 小 孩 接 触 不 到 处 包 装 预 充 式 注 射 器 :1 支 / 盒,4 支 / 盒 有 效 期 36 个 月 执 行 标 准 135 μg/0.5 ml/ 支 :JS /27

27 180 μg/0.5 ml/ 支 :JS 批 准 文 号 进 口 药 品 注 册 证 号 : 135 μg/ 0.5 ml/ 支 :S μg/ 0.5 ml/ 支 :S 生 产 企 业 公 司 名 称 :Roche Pharma (Schweiz) Ltd. 地 址 :Schoenmattstrasse 2, 4153 Reinach, Switzerland 生 产 厂 :F. Hoffmann - La Roche Ltd. 地 址 :Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland 国 内 代 理 : 上 海 罗 氏 制 药 有 限 公 司 地 址 : 上 海 市 龙 东 大 道 1100 号 邮 政 编 码 : 电 话 号 码 :(021) 传 真 号 码 :(021) 免 费 咨 询 电 话 : 由 于 说 明 书 更 新 较 快, 如 需 参 阅 最 新 批 准 的 中 文 说 明 书, 请 访 问 罗 氏 中 国 网 站 : 27/27