212 现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 29 卷 第 2 期 2014 年 2 月 患 者 产 生 低 钾 血 症 的 副 作 用 ; 氯 噻 酮 没 有 氢 氯 噻 嗪 容 易 购 得 氯 噻 酮 组 成 的 复 方 制 剂 药 物 较 少, 有 阿 替 洛 尔 /

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1 现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 29 卷 第 2 期 2014 年 2 月 211 氯 噻 酮 和 氢 氯 噻 嗪 应 用 比 较 的 研 究 进 展 1, 郑 海 娟 2, 王 维 亭 1, 赵 专 友 1*, 汤 立 达 1. 天 津 药 物 研 究 院 天 津 市 新 药 安 全 评 价 研 究 中 心, 天 津 天 津 医 科 大 学, 天 津 * 摘 要 : 噻 嗪 类 利 尿 剂 作 为 抗 高 血 压 一 线 药 物, 氯 噻 酮 和 氢 氯 噻 嗪 是 这 一 类 药 物 中 较 常 使 用 的 利 尿 剂 近 年 来, 氯 噻 酮 氢 氯 噻 嗪 引 起 了 众 多 研 究 者 的 关 注, 有 证 据 显 示 氯 噻 酮 在 治 疗 高 血 压 的 疗 效 及 减 少 心 血 管 事 件 方 面 优 于 氢 氯 噻 嗪, 但 氯 噻 酮 还 远 没 有 氢 氯 噻 嗪 应 用 广 泛 针 对 氯 噻 酮 得 不 到 广 泛 应 用 的 原 因, 从 临 床 应 用 药 动 学 临 床 药 效 学 等 方 面 比 较 二 者 在 减 少 心 血 管 事 件 中 的 效 果, 并 对 氯 噻 酮 氢 氯 噻 嗪 各 自 复 方 制 剂 的 研 究 进 展 进 行 了 综 述 关 键 词 : 氯 噻 酮 ; 氢 氯 噻 嗪 ; 高 血 压 ; 心 血 管 事 件 中 图 分 类 号 :R983 文 献 标 志 码 :A 文 章 编 号 : (2014) DOI: /j.issn Research progress on application comparison between chlorthalidone and hydrochlorothiazide ZHENG Hai-juan 1, 2, WANG Wei-ting 1, ZHAO Zhuan-you 1, TANG Li-da 1 1. Tianjin Center for New Drug Safety Assessment, Tianjin Institute of Pharmceutical Research, Tianjin , China 2. Tianjin Medical University, Tianjin , China Abstract: Thiazide diuretics as first-line antihypertensive drugs, diuretic drugs of chlorthalidone and hydrochlorothiazide in this category are more commonly used. In recent years, chlorthalidone and hydrochlorothiazide attracted the attention of many researchers. Some evidences proved that the efficacy of chlorthalidone in the treatment of hypertension and reducing cardiovascular events was superior to hydrochlorothiazide, but the applications of chlorthalidone was far from hydrochlorothiazide. In this paper, aiming at the reasons of chlorthalidone not commonly used, the efficacy of chlorthalidone and hydrochlorothiazide on reducing of cardiovascular events was compared from clinical application, pharmacodynamics, clinical pharmacokinetics, and the research progress on the compounds of chlorthalidone and hydrochlorothiazide are also reviewed. Key words: chlorthalidone; hydrochlorothiazide; hypertension; cardiovascular events 高 血 压 是 心 脑 血 管 疾 病 最 主 要 的 危 险 因 素, 可 引 起 脑 卒 中 心 肌 梗 死 心 力 衰 竭 及 慢 性 肾 脏 病 等 主 要 并 发 症, 致 残 率 与 致 死 率 极 高 我 国 人 群 高 血 压 患 病 率 不 断 增 长, 目 前 全 国 高 血 压 患 者 至 少 有 2 亿, 控 制 高 血 压 可 预 防 心 脑 血 管 疾 病 及 死 亡 [1] 噻 嗪 类 利 尿 剂 作 为 抗 高 血 压 一 线 药 物, 在 这 一 类 药 物 中 并 没 有 区 分 噻 嗪 类 利 尿 剂 疗 效 的 差 异 [2] 氯 噻 酮 和 氢 氯 噻 嗪 是 这 一 类 药 物 中 较 常 使 用 的 利 尿 剂, 在 高 血 压 指 南 和 概 略 中 认 为 在 治 疗 高 血 压 时 这 两 种 药 物 可 以 相 互 交 换 使 用 [3] 但 在 临 床 实 际 应 用 中, 氯 噻 酮 远 没 有 氢 氯 噻 嗪 应 用 广 泛 最 近, 二 者 疗 效 的 差 异 性 研 究 引 起 了 越 来 越 多 研 究 者 的 关 注 一 些 实 验 数 据 直 接 或 间 接 的 表 明, 氯 噻 酮 在 减 少 心 血 管 事 件 抗 高 血 压 方 面 的 疗 效 要 优 于 氢 氯 噻 嗪 氯 噻 酮 是 一 种 有 效 的 抗 高 血 压 药 物, 但 一 直 未 被 充 分 使 用, 其 原 因 有 高 血 压 患 者 不 愿 意 改 变 常 规 用 药 ; 尽 管 氯 噻 酮 具 有 很 好 的 降 压 作 用, 它 的 优 点 也 被 认 为 超 过 电 解 质 紊 乱 的 风 险, 但 氯 噻 酮 仍 可 使 收 稿 日 期 : 作 者 简 介 : 郑 海 娟 (1988 ), 硕 士 研 究 生, 研 究 方 向 为 心 血 管 药 理 学 Tel: haikeyisheng@163.com * 通 信 作 者 汤 立 达, 研 究 员, 博 士 生 导 师 tangld@tjipr.com 赵 专 友, 研 究 员, 硕 士 生 导 师 zhaozy@tjipr.com

2 212 现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 29 卷 第 2 期 2014 年 2 月 患 者 产 生 低 钾 血 症 的 副 作 用 ; 氯 噻 酮 没 有 氢 氯 噻 嗪 容 易 购 得 氯 噻 酮 组 成 的 复 方 制 剂 药 物 较 少, 有 阿 替 洛 尔 / 氯 噻 酮 可 乐 定 / 氯 噻 酮 Edarbyclor 等, 氯 噻 酮 片 剂 也 没 有 得 到 广 泛 应 用, 而 含 有 氢 氯 噻 嗪 成 分 的 复 方 药 物 却 不 计 其 数 [6] 氢 氯 噻 嗪 在 美 国 是 第 十 个 最 常 用 的 处 方 药 物 [7], 它 的 处 方 数 目 是 氯 噻 酮 的 20 倍 多 [8] ; 也 有 人 认 为 氯 噻 酮 没 有 氢 氯 噻 嗪 应 用 广 泛, 可 能 是 由 于 默 克 公 司 早 期 研 发 出 了 第 一 个 血 管 紧 张 素 转 化 酶 抑 制 剂 (ACEIs) 依 那 普 利, 随 后 又 将 其 与 氢 氯 噻 嗪 组 合 成 复 方 制 剂 有 关 其 他 的 药 业 公 司 紧 接 着 不 断 开 发 新 的 ACEIs, 并 不 断 的 与 氢 氯 噻 嗪 形 成 新 的 复 方 制 剂 推 向 市 场 也 许 厂 家 仅 仅 是 为 了 市 场 竞 争, 使 得 他 们 不 断 开 发 与 氢 氯 噻 嗪 组 合 的 复 方 制 剂 1 临 床 应 用 氯 噻 酮 的 临 床 效 应 主 要 体 现 为 消 除 水 肿 及 降 低 血 压 通 过 排 泄 体 内 过 多 的 的 钠 和 水, 减 少 细 胞 外 液 容 量 而 达 到 消 肿 导 致 水 肿 的 原 因 有 充 血 性 心 力 衰 竭 急 性 肺 气 肿 肝 脏 病 腹 水 肾 病 综 合 征 急 慢 性 肾 炎 等, 氯 噻 酮 一 直 是 治 疗 这 些 疾 病 的 辅 助 药 物 在 降 压 方 面 氯 噻 酮 主 要 用 于 治 疗 轻 中 度 高 血 压, 老 年 高 血 压 或 并 发 心 力 衰 竭 等 疾 病 氯 噻 酮 可 导 致 水 电 解 质 紊 乱 低 钾 低 镁 血 症, 表 现 为 口 干 恶 心 呕 吐 极 度 疲 乏 无 力 肌 肉 痉 挛 肌 痛 和 腱 反 射 消 失 还 可 导 致 糖 耐 量 下 降, 增 加 高 血 压 患 者 的 胰 岛 素 抵 抗 长 期 用 药 可 导 致 血 胆 固 醇 三 酰 甘 油 低 密 度 脂 蛋 白 和 极 低 密 度 脂 蛋 白 水 平 升 高, 高 密 度 脂 蛋 白 降 低, 有 促 进 动 脉 粥 样 硬 化 的 可 能 能 干 扰 肾 小 管 排 泄 尿 酸, 少 数 可 诱 发 痛 风 发 作 [4] 氯 噻 酮 引 起 的 水 电 解 质 紊 乱 具 有 剂 量 相 关 性 [5] 氢 氯 噻 嗪 通 过 排 泄 体 内 过 多 的 钠 和 水, 减 少 细 胞 外 液 容 量 而 达 到 消 肿, 常 用 于 治 疗 充 血 性 心 力 衰 竭 肝 硬 化 腹 水 肾 病 综 合 征 急 慢 性 肾 炎 水 肿 以 及 慢 性 肾 功 能 衰 竭 早 期 肾 上 腺 皮 质 激 素 和 雌 激 素 治 疗 所 导 致 的 钠 水 潴 留 还 可 用 于 治 疗 原 发 性 高 血 压 中 枢 性 或 肾 性 尿 崩 症 肾 结 石 氢 氯 噻 嗪 可 导 致 水 电 解 质 紊 乱 高 糖 血 症 高 尿 酸 血 症 等 2 药 动 学 药 动 学 差 异 往 往 是 临 床 上 给 药 剂 量 差 异 的 原 因 在 不 同 的 个 体 中 药 动 学 参 数 是 有 差 异 的, 尤 其 是 老 年 人 和 肾 功 能 不 全 患 者, 或 者 是 受 到 药 物 相 互 作 用 影 响 的 患 者 抗 高 血 压 药 物 的 实 际 药 效 通 常 比 它 们 通 过 半 衰 期 所 预 期 的 效 果 要 长, 基 于 这 个 原 因, 大 部 分 抗 高 血 压 药 物 每 天 只 需 给 药 1 或 2 次 [3] 尽 管 氯 噻 酮 与 氢 氯 噻 嗪 之 间 具 有 相 似 的 分 子 结 构, 但 是 药 动 学 却 有 很 大 的 差 异 氯 噻 酮 是 一 个 长 效 降 压 药, 口 服 给 药 后, 吸 收 不 完 全,2~6 h 达 到 血 药 浓 度 的 峰 值 1 次 给 药 半 衰 期 约 为 42 h, 长 期 给 药 半 衰 期 约 为 45~60 h, 在 体 内 抗 高 血 压 持 续 作 用 时 间 为 48~72 h 氯 噻 酮 进 入 体 内 后 可 以 迅 速 地 进 入 并 集 中 在 红 细 胞 内, 并 与 红 细 胞 碳 酸 酐 酶 结 合, 结 合 率 为 98%, 并 抑 制 其 活 性, 使 其 与 血 浆 蛋 白 结 合 很 少, 研 究 发 现 集 中 在 红 细 胞 中 的 氯 噻 酮 是 血 浆 中 的 7~10 倍 [9] 氯 噻 酮 经 肝 药 酶 代 谢, 原 药 从 尿 中 排 泄, 部 分 在 体 内 被 代 谢, 由 肾 外 途 径 排 泄, 胆 道 不 是 主 要 的 排 泄 途 径 氯 噻 酮 的 半 衰 期 和 作 用 持 续 时 间 显 著 长 于 其 他 噻 嗪 类 药 物 正 是 因 为 其 主 要 与 红 细 胞 碳 酸 酐 酶 结 合 氢 氯 噻 嗪 口 服 吸 收 迅 速 但 不 完 全, 生 物 利 用 度 为 60%~80%, 进 食 能 增 加 吸 收 量, 可 能 与 药 物 在 小 肠 的 滞 留 时 间 延 长 有 关 部 分 与 血 浆 蛋 白 结 合, 蛋 白 结 合 率 为 40%, 另 外 部 分 进 入 红 细 胞 胎 盘 内 主 要 以 原 药 由 尿 排 泄,50%~70% 以 原 药 由 尿 液 排 出, 也 可 经 乳 汁 分 泌 氢 氯 噻 嗪 单 次 口 服 给 药 2 h 后 达 到 血 药 浓 度 的 峰 值, 半 衰 期 为 6.5~9 h, 长 期 给 药 半 衰 期 可 达 8~15 h [10], 作 用 时 间 为 6~8 h, 因 此 在 过 去 每 天 需 服 药 两 次 来 弥 补 较 短 的 药 物 作 用 时 间 3 临 床 药 效 学 3.1 多 重 因 素 干 预 实 验 尽 管 没 有 前 瞻 性 随 机 试 验 评 估 氯 噻 酮 和 氢 氯 噻 嗪 对 心 血 管 事 件 的 结 果, 但 是 有 证 据 表 明 氯 噻 酮 可 能 优 于 氢 氯 噻 嗪 [11] 多 重 因 素 干 预 实 验 是 第 一 个 将 氯 噻 酮 和 氢 氯 噻 嗪 临 床 效 益 进 行 比 较 的 研 究 多 重 因 素 干 预 实 验 是 一 个 大 型 随 机 一 级 预 防 实 验, 评 估 多 因 素 干 预 项 目 的 效 果, 这 些 项 目 包 括 饮 食 建 议 戒 烟 指 导 以 及 高 血 压 治 疗 与 常 规 护 理 的 比 较 在 这 项 研 究 中 高 血 压 患 者 可 以 接 受 氯 噻 酮 或 是 氢 氯 噻 嗪 的 治 疗 近 5 年 以 后, 接 受 氢 氯 噻 嗪 治 疗 的 患 者 被 改 为 服 用 氯 噻 酮, 这 种 治 疗 方 案 的 改 变 是 由 于 服 用 氢 氯 噻 嗪 的 患 者 因 冠 状 动 脉 粥 样 硬 化 性 心 脏 病 ( 冠 心 病 ) 死 亡 率 比 常 规 护 理 组 多 44.1%, 接 受 氯 噻 酮 治 疗 的 患 者 因 冠 心 病 死 亡 率 比 常 规 护 理

3 现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 29 卷 第 2 期 2014 年 2 月 213 下 降 了 58.2% 治 疗 方 案 改 变 后, 以 前 主 要 接 受 氢 氯 噻 嗪 治 疗 的 患 者 因 冠 心 病 死 亡 率 比 常 规 护 理 下 降 了 7.9% 多 重 因 素 干 预 实 验 通 过 回 顾 性 观 察 队 列 研 究 完 成 了 氢 氯 噻 嗪 和 氯 噻 酮 这 两 种 药 物 对 患 者 心 血 管 终 点 的 评 估 [12] 结 果 显 示 服 用 氯 噻 酮 的 患 者 比 服 用 氢 氯 噻 嗪 的 心 血 管 事 件 的 风 险 明 显 减 少 另 外 结 果 还 显 示 与 氢 氯 噻 嗪 相 比, 接 受 氯 噻 酮 治 疗 的 患 者 降 低 收 缩 压 和 低 密 度 脂 蛋 白 更 显 著 这 项 研 究 也 发 现 氯 噻 酮 具 有 降 低 血 钾 升 高 尿 酸 的 作 用, 但 是 这 些 缺 点 并 不 增 加 心 血 管 事 件 3.2 动 态 血 压 监 测 一 项 随 机 单 盲 为 期 治 疗 8 周 的 交 叉 研 究 比 较 了 氯 噻 酮 和 氢 氯 噻 嗪 对 没 有 接 受 过 治 疗 的 高 血 压 患 者 的 疗 效 氯 噻 酮 剂 量 为 12.5 mg/d, 逐 渐 增 加 到 25 mg/d, 氢 氯 噻 嗪 为 25 mg/d, 逐 渐 增 加 到 50 mg/d 治 疗 8 周 后, 对 患 者 进 行 24 h 的 动 态 血 压 监 测, 并 且 每 2 周 进 行 1 次 诊 室 血 压 检 查, 第 一 阶 段 有 30 名 患 者 完 成 治 疗, 第 二 阶 段 有 24 名 患 者 完 成 治 疗 结 果 显 示, 剂 量 为 25 mg/d 的 氯 噻 酮 比 50 mg/d 的 氢 氯 噻 嗪 的 降 压 效 果 好, 氯 噻 酮 夜 间 的 降 压 作 用 更 好 2 周 时 诊 室 测 压 结 果 显 示 剂 量 为 12.5 mg/d 的 氯 噻 酮 比 25 mg/d 氢 氯 噻 嗪 降 压 效 果 好, 但 8 周 时 二 者 诊 室 测 压 时 降 压 效 果 相 似 [13] 氯 噻 酮 的 不 良 反 应 主 要 是 产 生 低 血 钾 症, 氯 噻 酮 和 氢 氯 噻 嗪 使 血 钾 降 低 的 程 度 是 相 似 的 第 2 周 氯 噻 酮 氢 氯 噻 嗪 使 血 钾 平 均 降 低 分 别 为 ( 0.4± 0.4) ( 0.3±0.4) mmol/l 第 6 周 氯 噻 酮 氢 氯 噻 嗪 使 血 钾 平 均 降 低 分 别 为 ( 0.5±0.3) ( 0.5± 0.4) mmol/l 第 8 周 氯 噻 酮 氢 氯 噻 嗪 使 血 钾 平 均 降 低 分 别 为 ( 0.5±0.4) ( 0.4±0.4) mmol/l 第 二 阶 段 研 究 中, 氯 噻 酮 的 低 血 钾 症 发 病 率 为 46%, 包 括 服 用 氯 噻 酮 占 38% 和 先 服 用 氢 氯 噻 嗪 再 服 用 氯 噻 酮 低 血 钾 发 病 率 为 55% 氢 氯 噻 嗪 的 低 血 钾 症 ( 血 钾 <3.5 mmol/l) 发 病 率 为 50%, 其 中 包 括 服 用 氢 氯 噻 嗪 占 45%(5/11) 以 及 先 服 用 氯 噻 酮 再 服 用 氢 氯 噻 嗪 低 血 钾 发 病 率 为 54%(7/13) 对 于 低 血 钾 病 人 没 有 表 现 出 症 状, 也 没 有 报 道 其 他 严 重 的 不 良 反 应 [13] 3.3 剂 量 反 应 特 性 的 Meta 分 析 以 小 剂 量 噻 嗪 类 利 尿 剂 为 治 疗 方 案 能 减 少 心 血 管 事 件 的 证 据 主 要 来 源 于 氯 噻 酮, 然 而 小 剂 量 的 氢 氯 噻 嗪 (12.5~25 mg) 仍 比 氯 噻 酮 具 有 更 广 泛 的 应 用 该 分 析 主 要 研 究 氯 噻 酮 和 氢 氯 噻 嗪 对 于 收 缩 压 和 血 钾 变 化 的 剂 量 效 应 关 系 方 法 是 在 PubMed 上 检 索 年 7 月 所 有 使 用 氯 噻 酮 或 氢 氯 噻 氢 单 剂 量 的 临 床 试 验 结 果 显 示, 使 用 氯 噻 酮 的 实 验 有 29 个, 氢 氯 噻 嗪 的 有 108 个 评 估 二 者 对 收 缩 压 和 血 钾 的 影 响, 是 通 过 剂 量 效 应 反 应 曲 线 完 成 的 通 过 对 临 床 推 荐 的 小 剂 量 12.5~ 25 mg 效 应 进 行 等 价 分 析, 结 果 显 示, 氯 噻 酮 比 氢 氯 噻 嗪 使 收 缩 压 和 血 钾 下 降 的 程 度 更 大, 在 低 剂 量 12.5~25 mg, 在 降 低 收 缩 压 方 面 两 个 药 之 间 是 不 等 价 的, 上 下 波 动 界 为 4 mmhg 若 上 下 波 动 的 边 界 值 设 定 0.29 mmol/l 时, 相 同 剂 量 的 氯 噻 酮 与 氢 氯 噻 嗪 使 血 钾 的 改 变 值 是 等 价 的 也 就 是 说, 在 目 前 推 荐 使 用 的 小 剂 量 范 围 内, 氯 噻 酮 和 氢 氯 噻 嗪 不 能 使 收 缩 压 下 降 到 等 价 效 果, 但 是 血 钾 的 变 化 是 等 价 的 [14] 另 一 项 研 究 分 析 了 氯 噻 酮 氢 氯 噻 嗪 苄 氟 噻 嗪 对 于 降 压 血 钾 尿 酸 变 化 的 剂 量 效 应 关 系 方 法 是 通 过 检 索 Ovid Medline( 年 11 月 ) 生 物 医 学 与 药 理 学 文 摘 数 据 库 ( 年 11 月 ) Cochrane 临 床 试 验 数 据 库 对 照 试 验 Meta 注 册, 寻 找 符 合 随 机 双 盲 安 慰 剂 平 行 对 照, 同 时 符 合 使 用 不 同 的 单 一 剂 量, 持 续 使 用 不 小 于 4 周, 药 物 洗 脱 不 小 于 2 周 的 实 验 结 果 得 到 使 用 氢 氯 噻 嗪 的 实 验 有 26 个, 使 用 氯 噻 酮 的 有 3 个 有 多 人 参 与 实 验 分 析 结 果 得 出 在 降 低 收 缩 压 10 mmhg 氯 噻 酮 氢 氯 噻 嗪 的 剂 量 分 别 为 mg 在 降 低 血 钾 4 mmol/l 时 氯 噻 酮 和 氢 氯 噻 嗪 的 剂 量 分 别 为 mg 当 尿 酸 增 加 到 36 μmol/l 时, 氯 噻 酮 与 氢 氯 噻 嗪 的 剂 量 分 别 为 mg [15] 4 复 方 现 状 许 多 高 血 压 患 者 为 了 使 收 缩 压 降 低 20 mmhg 以 上, 以 达 到 治 疗 目 的, 需 要 进 行 联 合 治 疗 [16] 回 顾 抗 高 血 压 和 降 脂 治 疗 预 防 心 脏 病 发 作 试 验 (ALLHAT),63% 的 研 究 人 群 最 终 服 用 两 个 或 更 多 的 药 物,5 年 后 仅 有 66% 人 群 的 血 压 得 到 控 制 [17] 许 多 研 究 也 显 示 高 血 压 患 者 需 要 服 用 多 于 1 种 以 上 的 药 物 来 控 制 血 压, 如 INVEST(80%) ASCOT- BPLA (78%) LIFE(88%) [18-19] 复 方 制 剂 可 以 达 到 联 合 用 药 的 效 果, 同 时 它 给 药 的 剂 量 是 固 定 的 固 定 复 方 药 物 简 化 了 用 药 方 案, 提 高 依 从 性, 与 药 物 本 身 独 立 用 药 相 比 更 节 约 成 本

4 214 现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 29 卷 第 2 期 2014 年 2 月 国 内 氯 噻 酮 片 剂 及 原 料 药 的 批 准 文 号 约 有 9 个, 以 氯 噻 酮 为 复 方 的 药 品 批 准 文 号 有 6 个 ; 而 氢 剂 及 原 料 药 的 批 准 文 号 与 生 产 厂 家 约 105 个, 以 氢 氯 噻 嗪 为 复 方 的 国 产 药 品 的 批 准 文 号 约 70 余 个, 进 口 药 品 的 批 准 文 号 约 24 个 4.1 氯 噻 酮 的 复 方 制 剂 阿 替 洛 尔 / 氯 噻 酮 本 药 由 阿 替 洛 尔 和 氯 噻 酮 两 种 不 同 的 降 压 成 分 组 成 阿 替 洛 尔 为 β- 受 体 阻 断 剂, 能 够 降 低 心 脏 收 缩 力 与 收 缩 速 率, 并 间 接 地 松 弛 血 管, 从 而 达 到 降 血 压 的 目 的 氯 噻 酮 是 利 尿 剂, 若 体 内 含 有 过 多 的 水 分, 会 增 加 血 管 内 部 的 压 力, 造 成 水 肿 或 高 血 压, 此 成 分 的 作 用 就 是 能 够 帮 助 肾 脏 将 体 内 多 余 的 水 分 经 尿 排 出, 从 而 达 到 降 血 压 的 目 的 每 片 含 阿 替 洛 尔 / 氯 噻 酮 :100 mg/25 mg 50 mg/ 25 mg 50 mg/12.5 mg 每 天 服 用 1 次, 须 经 过 几 星 期 的 服 药, 血 压 才 能 逐 渐 降 到 正 常 水 平, 本 药 只 能 控 制 血 压 升 高, 不 能 完 全 治 愈 高 血 压 利 血 平 / 氯 噻 酮 该 药 为 由 利 血 平 和 氯 噻 酮 组 成 的 复 方 降 压 药, 利 血 平 是 肾 上 腺 素 能 神 经 元 阻 断 性 抗 高 血 压 药, 主 要 通 过 减 少 心 输 出 量 和 降 低 外 周 阻 力 部 分 抑 制 心 血 管 反 射 达 到 降 压 效 果 为 了 减 少 副 作 用 并 更 好 地 发 挥 其 降 压 作 用, 常 与 利 尿 剂 氢 氯 噻 嗪 组 成 复 方 片 剂, 但 是 由 于 氢 氯 噻 嗪 作 用 时 间 短, 需 要 每 日 服 用 或 日 服 3 次, 同 时 可 引 起 恶 心 呕 吐 等 氯 噻 酮 为 长 效 利 尿 剂, 复 方 片 只 需 每 日 服 用 1 次, 同 时 在 相 关 研 究 中 较 少 引 起 低 血 钾 症 每 片 含 利 血 平 / 氯 噻 酮 :0.125 mg/25 mg 0.5 mg/50 mg 氯 压 定 / 氯 噻 酮 该 药 是 由 氯 压 定 和 氯 噻 酮 两 种 药 物 组 成 氯 压 定 为 中 枢 降 压 药, 目 前 主 要 通 过 血 管 运 动 中 枢, 抑 制 交 感 神 经 冲 动 的 传 递 而 降 压, 伴 有 减 慢 心 率 与 氯 噻 酮 合 用 治 疗 高 血 压 病 有 明 显 疗 效 每 片 含 氯 压 定 / 氯 噻 酮 :0.1 mg/15 mg 0.2 mg/15 mg 0.3 mg/15 mg 每 天 服 用 1 次 或 2~3 次, 由 于 剂 量 小, 长 期 使 用 没 有 明 显 的 副 作 用, 耐 受 性 好, 可 作 为 长 期 使 用 的 降 压 药 物 美 托 洛 尔 / 氯 噻 酮 美 托 洛 尔 为 选 择 性 β 1 - 受 体 阻 滞 剂, 可 减 慢 心 率 减 少 心 输 出 量 降 低 收 缩 压, 治 疗 原 发 性 高 血 压 每 片 含 有 美 托 洛 尔 / 氯 噻 酮 : 100 mg/25 mg, 每 天 1 次, 有 持 久 较 强 的 降 压 作 用 阿 齐 沙 坦 酯 / 氯 噻 酮 Edarbyclor( 阿 齐 沙 坦 酯 与 氯 噻 酮 组 成 的 复 方 制 剂 ) 由 日 本 武 田 制 药 公 司 研 发, 是 血 管 紧 张 素 II 受 体 阻 断 剂 (ARB) 与 长 效 利 尿 剂 氯 噻 酮 复 合 而 成 的 固 定 剂 量 的 复 方 药 物, 用 于 治 疗 高 血 压 2011 年 12 月 20 日, 经 美 国 食 品 和 药 物 管 理 局 (FDA) 批 准 上 市, 剂 量 为 40 mg /12.5 mg 40 mg/25 mg 武 田 制 药 在 递 交 Edarbi 的 新 药 申 请 中,5 项 由 名 高 血 压 患 者 参 加 的 III 期 临 床 研 究 得 到 安 全 性 和 有 效 性 结 果 在 5 项 研 究 中, 受 试 者 服 用 周 期 从 8 到 52 周 不 等 结 果 表 明, 与 单 独 使 用 阿 齐 沙 坦 酯 或 是 单 独 使 用 氯 噻 酮 相 比, 复 方 治 疗 组 患 者 收 缩 压 降 低 明 显 优 于 前 两 者 此 外, 与 复 方 奥 美 沙 坦 酯 / 氢 氯 噻 嗪 最 高 批 准 剂 量 (40 mg /25 mg) 相 比, 本 复 方 治 疗 组 患 者 收 缩 压 降 低 情 况 优 于 前 者 Edarbyclor 最 常 见 的 不 良 反 应 为 眩 晕 和 疲 乏 肌 酐 水 平 的 升 高 (2%) 一 般 呈 一 过 性, 或 是 非 进 行 性 和 可 逆 性, 并 伴 有 血 压 大 幅 下 降 4.2 氢 氯 噻 嗪 的 复 方 制 剂 ACEI/ 氢 氯 噻 嗪 常 见 的 ACEI/ 氢 氯 噻 嗪 类 复 方 制 剂 见 表 1 表 1 ACEI/ 氢 氯 噻 嗪 类 复 方 制 剂 Table 1 Compounds of ACEI/hydrochlorothiazide 药 品 剂 型 规 格 (ACEI/ 氢 氯 噻 嗪 ) 批 准 文 号 贝 那 普 利 氢 片 剂 10 mg/2.5 mg H 复 方 卡 托 普 片 剂 10 mg/6 mg H 利 片 赖 诺 普 利 氢 片 剂 10 mg/12.5 mg H 依 那 普 利 氢 片 剂 10 mg/6.5 mg H 氯 噻 嗪 分 散 片 5 mg/12.5 mg H 咀 嚼 片 5 mg/12.5 mg H AngⅡ 受 体 拮 抗 剂 / 氢 氯 噻 嗪 常 见 的 AngⅡ 受 体 拮 抗 剂 / 氢 氯 噻 嗪 类 复 方 制 剂 见 表 β- 受 体 阻 滞 剂 / 利 尿 剂 ( 氢 氯 噻 嗪 等 ) 比 索 洛 尔 氢 为 常 见 的 β- 受 体 阻 滞 剂 / 利 尿 剂 ( 氢 氯 噻 嗪 等 ) 类 复 方 制 剂, 其 规 格 为 β- 受 体 阻 滞 剂 / 氢 氯 噻 嗪 :2.5 mg/6.25 mg 5 mg/6.25 mg 其 他 其 他 常 见 的 氢 氯 噻 嗪 类 的 复 方 制 剂 见 表 3

5 现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 29 卷 第 2 期 2014 年 2 月 215 表 2 AngⅡ 受 体 拮 抗 剂 / 氢 氯 噻 嗪 类 复 方 制 剂 Table 2 Compounds of AngⅡ receptors antagonist/ hydrochlorothiazide 药 品 剂 型 规 格 (AngⅡ 受 体 批 准 文 号 拮 抗 剂 / 氢 氯 噻 嗪 ) 奥 美 沙 坦 酯 氢 片 剂 20 mg/12.5 mg H 厄 贝 沙 坦 氢 片 剂 150 mg/12.5 mg H 氯 噻 嗪 分 散 片 150 mg/12.5 mg H 胶 囊 150 mg/12.5 mg H 氯 沙 坦 钾 氢 片 剂 50 mg/12.5 mg H 替 米 沙 坦 氢 片 剂 80 mg/12.5 mg H 氯 噻 嗪 胶 囊 40 mg/12.5 mg H 缬 沙 坦 氢 剂 80 mg/12.5 mg H 分 散 片 80 mg/12.5 mg H 胶 囊 80 mg/12.5 mg H 表 3 其 他 氢 氯 噻 嗪 类 复 方 制 剂 Table 3 Other compounds of hydrochlorothiazide 药 品 剂 型 规 格 ( 其 他 / 氢 氯 噻 嗪 ) 批 准 文 号 氨 苯 蝶 啶 氢 氯 片 剂 50 mg/25 mg H 噻 嗪 片 复 方 地 巴 唑 氢 胶 囊 10 mg/3 mg H 氯 噻 嗪 胶 囊 复 方 葛 根 氢 氯 片 剂 mg/5 mg H 噻 嗪 片 复 方 利 血 平 氢 片 剂 mg/3.1 mg H mg/3.0 mg 氢 氯 噻 嗪 可 乐 片 剂 mg/12.5 mg H 定 片 5 结 语 氯 噻 酮 和 氢 氯 噻 嗪 常 被 认 为 是 可 以 交 换 使 用 的, 然 而 从 以 上 的 分 析 来 看, 二 者 是 不 同 的 化 合 物 有 文 献 认 为 二 者 在 临 床 上 是 否 会 产 生 不 同 的 效 果 尚 不 完 全 清 楚 在 临 床 试 验 中, 它 们 均 可 以 降 低 心 血 管 事 件 的 风 险 然 而, 大 量 实 验 显 示 主 要 使 用 氯 噻 酮 作 为 初 始 治 疗 比 使 用 氢 氯 噻 嗪 更 能 有 效 的 减 少 心 血 管 事 件, 这 些 试 验 包 括 美 国 高 血 压 监 测 和 随 访 (HDFP), 老 年 收 缩 期 高 血 压 研 究 (SHEP), 以 及 抗 高 血 压 和 降 脂 预 防 心 肌 梗 死 实 验 (ALLHAT) 等 等 这 种 差 异 也 可 能 和 人 口 统 计 特 征 有 关 这 种 随 机 实 验 证 明 的 结 果 将 来 有 可 能 在 现 实 中 不 能 得 到 应 用, 但 是 在 随 机 的 实 验 中 显 示 氯 噻 酮 的 效 果 优 于 氢 氯 噻 氢, 也 许 在 不 久 的 将 来, 氯 噻 酮 会 得 到 广 泛 的 应 用 参 考 文 献 [1] 中 国 高 血 压 防 治 指 南 修 订 委 员 会. 中 国 高 血 压 防 治 指 南 2010 [J]. 中 国 医 学 前 沿 杂 志, 2011, 3(5): [2] Chobanian A V, Bakris G L, Black H R, et al. The seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure: the JNC 7 report [J]. JAMA, 2003, 289(19): [3] Carter B L, Ernst M E, Cohen J D. Hydrochlorothiazide versus chlorthalidone: evidence supporting their interchangeability [J]. Hypertension, 2004, 43: 4-9. [4] Salvetti A, Ghiadoni L. Thiazide diuretics in the treatment of hypertension: an update [J]. J Am Soc Nephrol, 2006, 17: S25-S29. [5] Reilly R F, Peixoto A J, Desir G V. The evidence-based use of thiazide diuretics in hypertension and nephrolithiasis [J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2010, 5: [6] Sica D A. Chlorthalidone: has it always been the best thiazide-type diuretic? [J]. Hypertension, 2006; 47: [7] IMS. Top 20 U.S. pharmacetical products by dispensed prescriptions 2011 [R]. Danbury, CT: IMS, [8] Hanselin M R, Saseen J J, Allen R R, et al. Description of antihypertensive use in patients with resistant hypertension prescribed four or more agents [J]. Hypertension, 2011, 58: [9] Riess W, Dubach U C, Burckhardt D, et al. Pharmacokinetic studies with chlorthalidone (Hygroton) in man [J]. Eur J Clin Pharmacol, 1977, 12: [10] Facts & Comparisons. Drug Facts and Comparisons [M]. St Louis, Mo: Facts and Comparisons, 2002, [11] Flack J M, Sica D A, Nesbitt S. Chlorthalialidone versus hydrochlorothiazide as the preferred diuretic: is there a verdict yet? [J] Hypertension, 2011, 57: [12] Dorsch M P, Gillespie B W, Erikson S R, et al. Chlorthalidone reduces cardiovascular events compared with hydrochlorothiazide: a retrospective cohort analysis [J]. Hypertension, 2011, 57: [13] Ernst M E, Carter B L, Goerdt C J, et al. Comparative antihypertensive effects of hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure [J]. Hypertension, 2006, 47: [14] Ernst M E, Cater B L, Zheng S M,et al. Meta-analysis of dose-response characteristics of hydrochlorothiazide and

6 216 现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 29 卷 第 2 期 2014 年 2 月 chlorthalidone: effects on systolic blood pressure and potassium [J]. Am J Hypertens, 2010, 23: [15] Peterzan M A, Hardy R, Chaturvedi N, et al. Meta-analysis of dose-response relationships for hydrochlorothiazide, chlorthalidone, and bendroflumethiazide on blood pressure, serum potassium, and urate [J]. Hypertension, 2012; 59: [16] Chobanian A V, Bakris G L, Black H R, et al. Seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure: the JNC 7 report [J]. JAMA, 2003, 289(19): [17] Cushman W C, Ford C E, Cutler J A, et al. Success and predictors of blood pressure control in diverse north american settings: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT) [J]. J Clin Hypertens, 2002, 4: [18] Pepine C J, Handberg E M, Cooper-DeHoff R M, et al. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The international verapamil-trandolapril study (INVEST): a randomized controlled trial [J]. JAMA, 2003, 290(21): [19] Dahlof B, Sever P S, Poulter N R, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflume-thiaizde as required in the Ango- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial [J]. Lancet, 2005, 366(9489):

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