Review Articles 452 围 绝 经 期 功 能 失 调 性 子 宫 出 血 ( 简 称 功 血 ) 是 指 围 绝 经 期 妇 女 因 卵 巢 功 能 逐 渐 减 退, 不 能 正 常 排 卵, 体 内 缺 乏 孕 激 素, 使 增 殖 的 内 膜 不 能 分 化 成 熟, 致 使

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1 米 非 司 酮 治 疗 围 绝 经 期 功 能 失 调 性 子 宫 出 血 疗 效 与 安 全 性 的 系 统 评 价 顾 静 1,2 杨 克 虎 1* 张 莉 3 汪 小 刚 3 1. 兰 州 大 学 循 证 医 学 中 心 ( 兰 州 );2. 甘 肃 中 医 学 院 ( 兰 州 );3. 兰 州 大 学 基 础 医 学 院 ( 兰 州 ) 摘 要 目 的 系 统 评 价 米 非 司 酮 治 疗 围 绝 经 期 功 能 失 调 性 子 宫 出 血 的 疗 效 与 安 全 性 方 法 计 算 机 检 索 VIP CNKI WanFang Data CBM, 收 集 以 米 非 司 酮 为 主 要 干 预 措 施 治 疗 功 能 失 调 性 子 宫 出 血 的 随 机 对 照 试 验 (RCT), 按 Cochrane 系 统 评 价 方 法, 评 价 纳 入 研 究 的 方 法 学 质 量 并 提 取 有 效 数 据 进 行 Meta 分 析 结 果 共 纳 入 了 40 个 RCT, 包 括 例 围 绝 经 期 功 能 性 子 宫 出 血 患 者 按 照 对 照 组 干 预 药 物 特 点 分 为 两 个 亚 组, 即 : 诊 刮 + 米 非 司 酮 vs. 诊 刮 + 雌 孕 激 素, 诊 刮 + 米 非 司 酮 vs. 诊 刮 + 抗 雌 激 素 作 用 的 药 物 Meta 分 析 结 果 显 示 : 与 诊 刮 联 合 雌 孕 激 素 相 比, 诊 刮 联 合 米 非 司 酮 可 明 显 提 高 围 绝 经 期 功 能 性 子 宫 出 血 症 状 和 体 征 改 善 的 总 有 效 率 [RR=1.11, 95%CI(1.06,1.16),P< ], 减 少 复 发 [RR=0.44,95%CI(0.36,0.52),P< ], 但 在 子 宫 内 膜 的 变 化 血 红 蛋 白 的 改 善 和 FSH LH E 2 P 激 素 水 平 等 方 面 差 异 无 统 计 学 意 义 试 验 组 和 对 照 组 出 现 不 同 程 度 皮 疹 潮 热 恶 心 厌 食 呕 吐 乳 胀 等 不 良 反 应, 但 均 无 肝 肾 损 害 因 随 访 时 间 短, 未 能 评 价 其 长 期 安 全 性 结 论 本 系 统 评 价 显 示 诊 刮 联 合 米 非 司 酮 治 疗 围 绝 经 期 功 能 性 子 宫 出 血 的 总 有 效 率, 减 少 复 发 率 方 面, 具 有 一 定 的 治 疗 优 势, 而 在 调 节 性 激 素 水 平 抑 制 子 宫 内 膜 增 殖 和 改 善 贫 血 方 面 与 诊 刮 联 合 其 他 雌 孕 激 素 组 比 较 差 异 无 统 计 学 意 义 由 于 纳 入 文 献 质 量 不 高, 存 在 较 大 偏 倚 风 险, 且 不 能 评 价 米 非 司 酮 的 长 期 安 全 性, 导 致 该 结 果 对 围 绝 经 期 功 能 性 子 宫 出 血 临 床 治 疗 的 指 导 意 义 受 限 关 键 词 米 非 司 酮 ; 围 绝 经 期 ; 功 能 失 调 性 子 宫 出 血 ; 系 统 评 价 Efficacy and Safety Mifepristone for Perimenopause Dysfunctional Uterine Bleeding: A Systematic Review GU Jing 1,2, YANG Ke-hu 1*, ZHANG Li 3, WANG Xiao-gang 3 1. Evidence-Based Medicine Center of Lanzhou University,lanzhou ,China; 2. Gansu University of Traditional Chinese Medicine,lanzhou ,China; 3. Basic Medical College of Lanzhou University,lanzhou ,China Abstract Objective To evaluate the efficacy and safety of mifepristone for perimenopause dysfunctional uterine bleeding (PDUB). Methods Such databases as VIP, CNKI, Wanfang and CBM were retrieved for collecting randomized controlled trials (RCTs) on mifepristone for PDUB. The quality of included studies was evaluated and Meta-analysis was performed according to the Cochrane methods. Results Forty RCTs involving PDUB patients were included. The control group was divided into two sub-groups according to the features of intervention drugs: the sub-group of diagnostic curettage plus progestational hormone, and the sub-group of diagnostic curettage plus antiestrogenic drugs. The Metaanalysis indicated that compared with the sub-group of diagnostic curettage plus progestational hormone, the diagnostic curettage plus mifepristone group was more effective to increase the total effective rate, such as improving symptoms and signs of PDUB (RR=1.11, 95%CI 1.06 to 1.16, P< ), and to reduce recurrence (RR=0.44, 95%CI 0.36 to 0.52, P< ). But no differences were found between the two groups in the change of endometrial thickness, contents of hemoglobin, and serum level of FSH, LH, E 2 and P hormone. Both the intervention and control groups appeared mild adverse reactions, such as rashes, tidal fever, nausea, anorexia, vomiting and breast distending, but with no liver and kidney damages. The long-term safety failed to be evaluated due to short follow-up time. Conclusion Based on this review, diagnostic curettage plus mifepristone shows certain advantage in the treatment of PDUB including the total effective rate and reducing recurrence. But there is no difference in regulating sex hormone level, inhibiting endometrial proliferation and improving anemia compared with the group of diagnostic curettage plus progestational hormone. However, this evidence is not strong enough due to the low quality of included trials, possible bias risk, and failure of evaluating its long-term safety. Key words Mifepristone; Perimenopause; Dysfunctional uterine bleeding; Systematic review 作 者 简 介 : 顾 静, 女 (1980 年 ~), 在 读 博 士, 以 平 滑 肌 药 理 生 理 及 其 临 床 应 用 为 主 要 研 究 方 向 gujing @126.com * 通 讯 作 者, yangkhebm2006@163.com 451

2 Review Articles 452 围 绝 经 期 功 能 失 调 性 子 宫 出 血 ( 简 称 功 血 ) 是 指 围 绝 经 期 妇 女 因 卵 巢 功 能 逐 渐 减 退, 不 能 正 常 排 卵, 体 内 缺 乏 孕 激 素, 使 增 殖 的 内 膜 不 能 分 化 成 熟, 致 使 内 膜 异 常 生 长 [1], 引 发 经 失 调, 而 非 因 生 殖 器 本 身 的 器 质 性 疾 病 或 全 身 性 疾 病 引 起 的 子 宫 异 常 出 血, 多 发 于 45 ~ 55 岁 其 主 要 表 现 为 无 规 律 的 子 宫 出 血, 常 导 致 不 同 程 度 的 贫 血, 继 发 感 染, 甚 至 休 克 目 前 治 疗 原 则 包 括 采 用 止 血, 调 整 经 或 诱 导 闭 经, 及 改 善 全 身 状 况 诊 断 性 刮 宫 对 止 血 虽 然 有 效, 但 易 导 致 功 血 反 复 发 作, 最 终 导 致 以 子 宫 切 除 为 代 价 [2] 用 于 调 整 周 期 的 主 要 药 物 是 性 激 素 [3] 其 使 用 方 法 繁 琐, 且 雌 孕 激 素 副 作 用 较 多 : 雌 激 素 可 促 进 子 宫 内 膜 增 长, 长 期 服 用 可 诱 发 子 宫 内 膜 癌, 加 速 子 宫 内 膜 癌 和 乳 腺 癌 进 展 ; 孕 激 素 对 肝 脏 有 损 害, 其 临 床 应 用 有 一 定 局 限 性 近 年 来, 以 诊 断 性 刮 宫 联 合 米 非 司 酮 治 疗 功 血 的 临 床 研 究 较 多 米 非 司 酮 是 一 种 合 成 类 固 醇, 其 结 构 类 似 炔 诺 酮, 具 有 抗 孕 酮 的 特 性, 但 其 治 疗 功 血 的 相 关 理 论 尚 不 清 楚, 临 床 应 用 尚 不 成 熟, 如 : 没 有 公 认 的 米 非 司 酮 使 用 剂 量, 联 合 诊 刮 和 / 或 性 激 素 等 干 预 措 施 的 疗 效 尚 无 定 论, 且 大 部 分 临 床 试 验 为 小 样 本, 不 足 以 大 范 围 指 导 临 床 实 践 本 研 究 对 已 发 表 的 米 非 司 酮 治 疗 功 血 的 临 床 随 机 对 照 试 验 进 行 系 统 评 价, 以 期 为 其 治 疗 功 血 提 供 依 据 1 资 料 与 方 法 1.1 纳 入 和 排 除 标 准 研 究 类 型 随 机 对 照 试 验 (RCT), 不 受 发 表 限 制, 无 论 是 否 采 用 盲 法 研 究 对 象 患 者 均 符 合 当 时 妇 产 科 学 相 关 诊 断 标 准 : 有 不 同 程 度 的 经 过 多 周 期 缩 短 或 阴 道 不 规 则 流 血 及 经 期 延 长, 伴 有 不 同 程 度 贫 血, 诊 断 性 刮 宫 病 理 报 告 为 子 宫 内 膜 呈 增 生 期 变 化 排 除 :1 子 宫 肌 瘤 子 宫 内 膜 异 位 症 子 宫 内 膜 息 肉 生 殖 道 恶 性 肿 瘤 等 器 质 性 病 变 患 者 ;2 血 液 系 统 疾 病, 凝 血 功 能 障 碍 及 自 身 免 疫 性 疾 病 患 者 ;3 有 心 脑 肝 肾 等 疾 病 者 ;4 有 米 非 司 酮 服 用 禁 忌 症 者 ;5 用 药 前 内 接 受 过 其 他 激 素 治 疗 者 干 预 措 施 试 验 组 : 诊 断 性 刮 宫 术 后 服 用 米 非 司 酮 ; 对 照 组 : 诊 断 性 刮 宫 术 后 服 用 其 他 性 激 素 两 组 贫 血 治 疗 等 其 他 干 预 措 施 保 持 一 致 1.2 结 局 指 标 主 要 结 局 指 标 治 疗 后 阴 道 出 血 的 临 床 症 状 和 体 征 改 善 的 总 有 效 率 和 复 发 率 治 疗 2 ~ 6 Chin J Evid-based Med 2012, 12(4): 后, 由 医 生 对 患 者 症 状 和 体 征 进 行 评 定, 拟 定 1 治 愈 : 治 疗 后 子 宫 无 出 血 或 仅 有 少 量 子 宫 周 期 性 出 血 ; 2 好 转 : 经 量 明 显 减 少, 经 期 缩 短 ;3 无 效 : 治 疗 前 后 阴 道 出 血 量 及 时 间 无 明 显 改 变 ;4 复 发 : 停 药 后 再 次 出 现 阴 道 不 规 则 出 血 治 疗 有 效 包 括 治 愈 和 好 转 = = + 100% 100% 次 要 结 局 指 标 1 治 疗 前 后 性 激 素 水 平 的 变 化 : 卵 泡 刺 激 素 (FSH)( U/L), 黄 体 生 成 素 (LH) (U/L), 雌 二 醇 (E 2 )( pmol/l), 孕 酮 (P)( nmol/l); 2 不 良 反 应 的 种 类 和 发 生 率 1.3 检 索 策 略 计 算 机 检 索 中 文 科 技 期 刊 全 文 数 据 库 (VIP) 中 国 期 刊 全 文 数 据 库 (CNKI) 万 方 中 国 生 物 医 学 文 献 数 据 库 (CBM), 检 索 时 限 从 各 数 据 库 建 库 至 2011 年 5 检 索 词 组 配 :( 宫 血 or 功 血 or 功 能 性 子 宫 出 血 )and( 围 绝 经 期 or 更 年 期 )and( 米 非 司 酮 ) 方 法 采 用 主 题 检 索 结 合 自 由 检 索 1.4 文 献 质 量 评 价 与 资 料 提 取 根 据 纳 入 排 除 标 准 筛 选 文 献, 并 按 预 先 确 定 的 表 格 提 取 资 料 利 用 Cochrane 手 册 5.0 推 荐 的 偏 倚 风 险 评 估 工 具 [4] 对 纳 入 研 究 的 随 机 序 列 产 生 分 配 隐 藏 盲 法 数 据 的 完 整 性 和 选 择 性 报 告 偏 倚 等 方 面 进 行 质 量 评 价 针 对 每 一 个 研 究, 对 上 述 6 条 作 出 是 ( 低 度 偏 倚 ) 否 ( 高 度 偏 倚 ) 或 不 清 楚 ( 缺 乏 相 关 信 息 或 偏 倚 情 况 不 确 定 ) 的 评 价 [5] 1.5 统 计 学 分 析 采 用 Cochrane 协 作 网 提 供 的 RevMan 5.0 进 行 Meta 分 析 计 数 资 料 采 用 相 对 危 险 度 (RR) 为 疗 效 分 析 统 计 量, 计 量 资 料 采 用 标 准 化 均 数 差 (SMD) 为 疗 效 分 析 统 计 量, 各 效 应 量 均 以 95% 可 信 区 间 (CI) 表 示 采 用 χ 2 检 验 分 析 各 研 究 间 的 异 质 性 当 各 研 究 间 存 在 统 计 学 异 质 性 (P 0.1,I 2 50%) 时, 采 用 随 机 效 应 模 型 进 行 Meta 分 析 ; 否 则 采 用 固 定 效 应 模 型 进 行 Meta 分 析 2 结 果 2.1 检 索 结 果 结 果 见 图 1 检 出 文 献 篇 排 除 重 复 文 献 620 篇, 以 及 病 例 报 告 综 述 及 其 他 不 相 关 文 献 2012 Editorial Board of Chin J Evid-based Med

3 等 385 篇 后, 初 筛 出 随 机 对 照 试 验 78 篇 进 一 步 排 除 分 组 不 均 衡 干 预 措 施 不 符 合 纳 入 标 准 等 文 献 36 篇, 复 筛 纳 入 42 篇 [6-47] 随 机 对 照 试 验 但 由 于 资 料 提 取 时 发 现 2 篇 文 献 [31,32] 大 部 分 指 标 数 值 完 全 相 同, 其 真 实 性 值 得 怀 疑, 故 剔 除 这 两 篇 文 献, 最 终 纳 入 40 篇 文 献 [6-30,33-47] 共 纳 入 例 围 绝 经 期 功 能 性 子 宫 出 血 患 者, 各 研 究 例 数 从 38 例 到 210 例 不 等 2.2 纳 入 研 究 的 一 般 特 征 和 质 量 评 价 结 果 见 表 1 表 2 我 们 提 取 了 各 纳 入 研 究 的 基 本 资 料, 包 括 : 作 者 发 表 年 限 纳 入 病 例 数 具 体 干 预 措 施 疗 程 随 访 时 间 结 局 指 标 和 组 间 基 线 特 征 ( 平 均 年 龄 病 程 子 宫 内 膜 病 理 类 型 ) 大 部 分 研 究 均 提 及 试 验 组 与 对 照 组 基 线 相 似, 具 有 可 比 性, 但 较 少 给 出 体 重 治 疗 前 贫 血 程 度 子 宫 内 膜 厚 度 及 性 激 素 水 平 等 资 料 疗 程 2 ~ 6 不 等 纳 入 的 40 篇 文 献 中, 均 提 及 随 机 字 样, 但 只 有 1 篇 [38] 给 出 其 随 机 方 法 为 序 贯 法, 其 余 研 究 随 机 方 法 不 清 楚 所 有 文 献 均 未 采 用 盲 法, 亦 未 采 用 分 配 隐 藏 9 篇 文 献 [6,10,17,23-25,28,42,44] 报 道 门 诊 随 访 选 择 性 报 告 研 究 结 果 和 其 他 偏 倚 来 源 均 不 清 楚 2.3 临 床 疗 效 纳 入 研 究 的 对 照 组 均 在 诊 断 性 刮 宫 术 后 服 用 其 他 性 激 素, 主 要 包 括 雌 孕 激 素, 此 外 还 有 丙 酸 睾 酮 甲 基 睾 丸 素 和 三 苯 氧 胺 因 雌 孕 激 素 同 属 于 女 性 激 素, 两 者 调 节 子 宫 内 膜 增 生 机 理 一 致, 故 我 们 将 对 照 组 采 用 雌 孕 激 素 治 疗 视 为 一 类 治 疗 而 丙 酸 睾 酮 甲 基 睾 丸 素 和 三 苯 氧 胺 可 对 抗 雌 激 素 的 作 用, 减 少 充 血 和 激 素 撤 退 后 出 血 量, 其 作 用 机 理 与 雌 孕 激 素 不 同, 故 我 们 将 其 作 为 另 一 个 亚 组 进 行 分 析 Meta 分 析 结 果 见 表 临 床 症 状 和 体 征 改 善 的 总 有 效 率 米 非 司 酮 vs. 雌 孕 激 素 : 共 纳 入 35 个 研 究 [6-9,11-13,15,17-24,26-30,33-43,45-47] 各 研 究 间 存 在 统 计 学 异 质 性 (P< , I 2 =80%), 故 采 用 随 机 效 应 模 型 进 行 Meta 分 析 结 果 显 示, 诊 断 性 刮 宫 后 使 用 米 非 司 酮 组 对 围 绝 经 期 功 能 性 子 宫 出 血 症 状 和 体 征 改 善 的 总 有 效 率 优 于 雌 孕 激 素 组, 其 差 异 有 统 计 学 意 义 [RR=1.11, 95%CI(1.06,1.16),P< ] 米 非 司 酮 vs. 丙 酸 睾 酮 甲 基 睾 丸 素 和 三 苯 氧 胺 : 共 纳 入 4 个 研 究 [10,14,16,25], 各 研 究 间 存 在 统 计 学 异 质 性 (P=0.009,I 2 =52%), 故 采 用 随 机 效 应 模 型 进 行 Meta 分 析 结 果 显 示, 两 组 差 异 无 统 计 学 意 义 [RR=1.19,95%CI(1.04,1.35),P=0.10] 复 发 率 米 非 司 酮 vs. 雌 孕 激 素 : 共 纳 入 30 个 研 究 [7-9,11-13,15,17,20-23,26-30,34-43,45-47] 各 研 究 结 果 间 无 统 计 学 异 质 性 (I 2 =30%), 故 采 用 固 定 效 应 模 型 进 行 Meta 分 析 结 果 显 示, 诊 刮 + 米 非 司 酮 组 复 发 率 低 于 诊 刮 + 雌 孕 激 素 组, 其 差 异 有 统 计 学 意 义 [RR=0.44,95%CI(0.36,0.52),P< ] 米 非 司 酮 vs. 丙 酸 睾 酮 和 甲 基 睾 丸 素 : 共 纳 入 3 个 研 究 [10,14,16] 各 研 究 结 果 间 无 统 计 学 异 质 性 (I 2 =0%), 故 采 用 固 定 效 应 模 型 进 行 Meta 分 析 结 果 显 示, 诊 刮 + 米 非 司 酮 组 复 发 率 低 于 诊 刮 + 丙 酸 睾 酮 和 甲 基 睾 丸 素, 其 差 异 有 统 计 学 意 义 [RR=0.09,95%CI(0.03,0.33),P= ] 性 激 素 水 平 的 变 化 情 况 分 别 有 12 [7,9,12,22,28,30,36-39,41,44] 11 [7,9,12,22,30,36-39,41,44] 11 [7,9,12,22,30,36-39,41,44] 11 [7,9,12,22,30,36-39,41,44] 个 研 究 比 较 了 诊 断 性 刮 宫 联 合 米 非 司 酮 与 联 合 雌 孕 激 素 对 围 绝 经 期 功 能 性 子 宫 出 血 的 FSH LH E 2 P 分 泌 的 影 响 在 该 4 个 指 标 上, 各 研 究 结 果 间 均 存 在 统 计 学 异 质 性 (I 2 >50%), 故 均 采 用 随 机 效 应 模 型 进 行 Meta 分 析 结 果 显 示 :FSH LH E 2 P 的 水 平 在 两 组 间 差 异 无 统 计 学 意 义 其 RR(95%CI) 分 别 为 :0.26( 0.01, 0.54) 0.61( 1.42,0.21) 1.03( 0.24,2.31) 0.33 ( 0.18,0.84) 子 宫 内 膜 的 变 化 情 况 有 7 个 研 究 [9,26,35,39,41,42,44] 共 743 例, 诊 刮 + 米 非 司 酮 组 379 例, 诊 刮 + 雌 孕 激 素 组 364 例 比 较 了 诊 断 性 刮 宫 分 别 联 合 米 非 司 酮 与 雌 孕 激 素 治 疗 围 绝 经 期 功 能 性 子 宫 出 血 对 子 宫 内 膜 的 影 响 各 研 究 结 果 间 有 统 计 学 异 质 性 (I 2 =97%), 故 采 用 随 机 效 应 模 型 进 行 Meta 分 析 结 果 显 示, 两 组 差 异 无 统 计 学 意 义 [SMD=0.26, 通 过 数 据 库 检 索 获 得 相 关 文 献 (n=1 083) 剔 重 后 获 得 文 献 (n=463) 阅 读 文 题 和 摘 要 初 筛 (n=463) 阅 读 全 文 复 筛 (n=78) 纳 入 定 性 合 成 的 文 献 (n=40) 纳 入 定 量 合 成 (Meta 分 析 ) 的 文 献 (n=40) 图 1 文 献 筛 选 流 程 及 结 果 通 过 其 他 资 源 补 充 获 得 相 关 文 献 (n=0) 排 除 (n=385) 排 除 (n=36) 剔 除 (n=2) 453

4 Review Articles Chin J Evid-based Med 2012, 12(4): 表 1 纳 入 研 究 的 基 本 特 征 纳 入 研 究 例 数 (T/C) 平 均 年 龄 ( 范 围, 岁 ) 病 程 子 宫 内 膜 类 型 T 干 预 措 施 * C 疗 程 ( ) 随 访 40/38 均 衡 均 衡 均 衡 口 服 米 非 司 酮 38/ ±2.9 赵 素 芳 口 服 安 宫 黄 体 酮 4 mg/ d 6 未 提 及 2001 [6] 10 mg/d 6 个 ( 第 ( 之 后 每 经 期 第 天 第 1 2 天 安 宫 黄 体 酮 4 mg 口 服 3 6 复 查 ) 1 次 /d 7 天 ) 陈 金 梅 不 清 楚 不 清 楚 米 非 司 酮 12.5 mg 黄 体 酮 4 mg+ 己 烯 雌 酚 2010 [7] (46 ~ 54) 0.5 mg 曾 麟 50/ (42 ~ 56) 不 清 楚 不 清 楚 2009 [8] 王 颖 40/40 46(40 ~ 52) 4 个 ~ 2 年 增 殖 期 15/ [9] 例, 单 纯 性 增 生 25/21 例 6 个 安 宫 黄 体 酮 8 mg/d 10 天, 安 宫 黄 体 酮 10 mg/d 10 天,6 个 周 期 6 6 个 30/30 T:45.5±3.8 40/ (45 ~ 55) 1 年 以 上 单 纯 性 增 生 31/21 51±2.7(45 ~ 57) 不 清 楚 不 清 楚 米 非 司 酮 /27 T:48.7(44 ~ 55) 陈 学 燕 T: 单 纯 性 增 生 米 非 司 酮 25 mg/d ( 炔 雌 醇 mg+ 炔 诺 3 未 提 及 2002 [10] C:45.1±3.1 C:3.5 ~ 11.5 个 或 囊 腺 样 增 生 过 长 酮 mg+ 甲 基 睾 丸 素 5 mg) 20 天,3 个 周 期 张 淑 增 甲 地 孕 酮 24 mg / d, 止 血 3 1 年 2010 [11] 54 例, 复 杂 性 增 生 26 例 后 隔 3 天 减 至 4 mg 20 天, 经 后 半 期 甲 地 孕 酮 周 期 疗 法, 赵 颖 mg/d, ( 安 宫 黄 体 酮 4 mg+ 己 烯 雌 [12] 流 血 停 止 5 mg,3 个 酚 0.5 mg) 22 天,3 个 周 期 张 聪 英 不 清 楚 不 清 楚 ( 妇 康 片 5 mg+ 倍 美 力 2004 [13] C:48.5(45 ~ 54), 贫 血 : 铁 剂 + 维 生 素 C mg) 21 天,3 个 周 期, 贫 血 : 铁 剂 + 维 生 素 C 黄 玉 玲 19/19 (45 ~ 56) 3 ~ 12 个 单 纯 性 增 生 2010 [14] 35 例, 腺 囊 性 增 生 3 例 李 枫 30/ (45 ~ 55) 不 清 楚 单 纯 性 增 生 2009 [15] 49 例, 复 杂 性 增 生 9 例 3 ~ 6 个 丙 酸 睾 丸 酮 25 ~ 50 mg/d 3 ~ 5 天, 肌 注 + 甲 基 睾 丸 素 5 mg/d 20 天,3 个 炔 诺 酮 5 mg q 8 h, 血 止 后 每 3 天 递 减 1/3 量, 直 到 维 持 量 2.5 ~ 5 mg/d,20 天 停 药 + 出 血 第 16 天 肌 注 黄 体 酮 20 mg/d 10 天,3 个 周 期 付 瑞 峰 40/40 不 清 楚 不 清 楚 不 清 楚 米 非 司 酮 25 mg/d ( 含 炔 雌 醇 30 ug+ 炔 诺 孕 2000 [16] 酮 300 ug+ 甲 基 睾 丸 酮 5 mg) 20 天, 方 菁 2007 [17] 50/50 50(45 ~ 55) ~ 2 年 不 清 楚 米 非 司 酮 10 mg/d 1 个, 减 量 至 5 mg 2 个 刘 晓 玉 48/48 T:45.3(33 ~ 48) 不 清 楚 不 清 楚 2007 [18] C:44.7(42 ~ 48) 30 天, 减 量 为 5 mg/ d 30 天 王 蕴 颖 100/100 (45 ~ 53) 不 清 楚 不 清 楚 2006 [19], 第 4 始 12.5 mg/2d 慕 玉 霞 2007 [20] 26/ (44 ~ 54) 1 ~ 5 个 单 纯 增 生 过 长 36 例, 腺 囊 型 增 生 10 例 崔 晓 明 33/ (43 ~ 57) 1 个 ~ 2 年 单 纯 性 增 生 2008 [21] 过 长 或 腺 囊 型 增 生 3 ~ 6 个 + 治 疗 贫 血 妇 康 片 2.5 mg 8 h/ 次, 止 血 后 2.5 mg 12 h/ 次,3 天 后 2.5 mg 20 天, 第 15 天 服 用 安 宫 黄 体 酮 8 mg/d 10 天,3 周 期 3 ~ 6 6 个 3 3 未 提 及 妇 康 片 5 mg 2 ~ 3 天, 血 止 后 每 3 天 递 减 1/3 量, 直 到 维 持 量 2.5 mg/d,20 天 停 药, 第 2 始 自 经 周 期 第 5 天 2.5 mg/d 20 天 6 1 年 炔 诺 酮 5 mg 8 h/ 次,2~3 天, 血 止 后 每 3 天 递 减 1/3 量, 直 到 维 持 量 2.5 ~ 5 mg/d,20 天 停 药, 以 后 经 后 半 期 炔 诺 酮 调 整 周 期 疗 法 3 ~ 6 个 炔 诺 酮 5 mg 8 h/ 次, 2 ~ 3 d, 血 止 后 每 3 天 递 减 1/3 量, 直 到 维 持 量 2.5 ~ 5 mg/d,20 天 停 药, 以 后 经 后 半 期 炔 诺 酮 调 整 周 期 疗 法 3 ~ ~ 2 年 Editorial Board of Chin J Evid-based Med

5 续 表 1 纳 入 研 究 例 数 (T/C) 平 均 年 龄 ( 范 围, 岁 ) 病 程 子 宫 内 膜 类 型 T 干 预 措 施 * C 疗 程 ( ) 随 访 王 丽 鸽 90/ (40 ~ 52) 不 清 楚 不 清 楚 2010 [22] 6 个 常 艳 玲 2010 [23] 30/ (42 ~ 55) 不 清 楚 单 纯 性 增 生 过 长 49 例, 复 杂 性 增 生 9 例 3 ~ 6 个 袁 桃 芬 36/36 47(43 ~ 56) 不 清 楚 不 清 楚 2010 [24] 6 个 易 晓 芳 31/ (44 ~ 52) 不 清 楚 均 为 腺 囊 性 2008 [25] 或 腺 瘤 性 增 生 过 长 米 非 司 酮 25 mg/d 4 个 韦 修 娟 38/32 (43 ~ 55) 3 ~ 12 个 不 清 楚 术 后 3 天 始 服 米 非 2010 [26] 司 酮 12.5 mg/d 王 晓 敏 28/27 不 清 楚 不 清 楚 不 清 楚 2007 [27] 6 个 李 洁 华 94/ (40 ~ 53) 不 清 楚 不 清 楚 2001 [28] 谭 雪 梅 45/ (40 ~ 55) 3 ~ 12 个 不 清 楚 术 后 3 天 始 服 米 非 2008 [29] 司 酮 5 mg/d 3 个 梁 艳 萍 2001 [30] 30/30 (39 ~ 50) 4 个 ~ 2 年 增 殖 期 16/14 例, 单 纯 型 增 生 l1/13 例, 复 合 型 增 生 3/3 例. 米 非 司 酮 25 mg/d 朱 晓 云 2005 [33] 60/60 50(46 ~ 54) ~ 2 年 增 生 期 40 例, 分 泌 期 5 例, 1 个,1 个 后 单 纯 性 增 生 过 长 48 例, 改 为 8.3 mg/d 2 个 复 杂 型 增 生 过 长 27 例 何 林 38/ (45 ~ 55) 不 清 楚 不 清 楚 2007 [34], 后 改 为 6.25 mg/d 3 个 祝 怀 平 50/50 (44 ~ 56) 1 个 ~ 1 年 全 部 为 子 宫 2007 [35] 内 膜 简 单 型 增 生 过 长 林 晓 冰 2008 [36] 39/ (44 ~ 55) 1 年 以 上 单 纯 性 增 生 69 例, 复 杂 性 增 生 5 例 李 立 峰 49/ (43 ~ 56) 1 年 以 上 单 纯 性 增 生 2009 [37] 69 例, 腺 囊 性 增 生 34 例 术 后 第 3 天 始 服 米 非 司 酮 12.5 mg/d 1 个,5 mg/d 2 个 第 10 天 安 宫 黄 体 酮 10 mg/ d 14 天 停 药, 出 血 第 15 天 安 宫 黄 体 酮 10 mg/ d 10 天, 重 复 用 药 5 个 6 6 个 炔 诺 酮 5 mg/8 h, 血 止 后 每 3 天 递 减 1/3 量, 直 到 维 持 量 2.5 ~ 5.0 mg/d,20 天 停 药, 第 2 始 自 经 周 期 第 5 天 2.5 mg/d 20 天, 停 药 出 血 第 16 天 肌 注 黄 体 酮 20 mg/ d 10 天,3 周 期 出 血 18 天 始 炔 诺 酮 6 未 提 及 5 mg/8 h 7 ~ 10 天 三 苯 氧 胺 20 mg 4 个 4 未 提 及 术 后 3 天 始 服 炔 诺 酮 6.25 mg/d 22 天, 下 次 经 第 5 天 始 按 上 述 方 法 服 药, 共 3 周 期 妇 康 片 5 mg 8 h/ 次, 血 止 后 每 3 天 递 减 1/3 量, 直 到 维 持 量 2.5 mg/d 20 ~ 22 天 停 药, 连 续 用 药 3 ~ 6 个 安 宫 黄 体 酮 10 mg/d 10 天, 下 次 经 第 8 天 重 复 上 述 用 药, 术 后 3 天 始 服 安 宫 黄 体 酮 4 mg+ 己 烯 雌 酚 0.5 mg/d 20 天, 下 次 经 第 8 天 重 复 上 述 用 药, 炔 诺 酮 ( 据 子 宫 内 膜 病 理 确 定 用 药 量 ) 20 天, 重 复 妇 康 片 2.5 mg/8h 血 止 后 改 为 2.5 mg/12 h 3 天,3 天 后 减 至 2.5 mg/d 20 天, 重 复 3 未 提 及 ~ 1 年 3 未 提 及 炔 诺 酮 5 mg tid 3 天, 血 止 后 递 减 至 mg/d 20 天, 第 2 3 经 周 期 第 10 天 始 服 剂 量 mg/d, 第 经 周 期 第 10 天 始 服 剂 量 mg/d, 重 复 6 周 期 6 12 个 术 后 第 3 天 始 服 炔 诺 酮 2.5 mg/d 22 天, 下 次 经 第 5 天 始 按 上 述 方 法 服 药, 共 3 周 期 3 术 后 第 5 天 始 服 去 氧 孕 烯 3 术 后 第 5 天 始 服 去 氧 孕 烯 ~ 1 年 455

6 Review Articles Chin J Evid-based Med 2012, 12(4): 续 表 1 纳 入 研 究 例 数 (T/C) 平 均 年 龄 ( 范 围, 岁 ) 病 程 子 宫 内 膜 类 型 T 干 预 措 施 * C 疗 程 ( ) 随 访 钱 慧 健 34/ ± [38] (41 ~ 59) 1.4±1.2 (1 ~ 3) 年 不 清 楚 1 个,5 mg/d 2 个 肖 群 78/ (44 ~ 54) 1 年 以 上 不 清 楚 2009 [39] 1,5 mg/d 3 个 张 敏 105/ ± [40] (42 ~ 53) 林 文 秀 100/ ± [41] (43 ~ 54) 沈 玲 芬 30/ ± [42] (41 ~ 56) ~ 2 年 不 清 楚 术 后 第 5 天 始 服 米 非 司 酮 25 mg/d 3 ~ 6 个 不 清 楚 增 生 期 例, 单 纯 型 增 生 过 长 例 1 ~ 12 个 单 纯 型 子 宫 内 膜 增 生 过 长 邰 晶 100/ (46 ~ 55) 不 清 楚 单 纯 性 增 生 2006 [43] 198 例, 复 杂 性 增 生 2 例 郑 峥 43/43 T:45.3± [44] C:45.0±4.2 不 清 楚 均 为 单 纯 型 子 宫 内 膜 增 生 过 长 1 个,6.25 mg/d 1 个 术 后 第 5 天 始 服 米 非 司 酮 6.25 mg/d 90 天 王 慧 47/45 47(43 ~ 54) 2 个 ~ 2 年 不 清 楚 2010 [45] 詹 绍 菊 2006 [46] 80/ (46 ~ 55) 不 清 楚 腺 体 增 生 27 例, 腺 瘤 型 增 生 11 例, 增 生 期 子 宫 内 膜 69 例 马 合 甫 扎 马 合 木 提 2004 [47] 30/30 T:45.5±3.8 C:45.1±3.1 T:6.1±2.7 个 C:5.3±2.5 个 * 两 组 均 在 刮 宫 术 的 基 础 给 予 药 物 治 疗 ;T: 试 验 组 ;C: 对 照 组 30 天 mg/d 30 天 单 纯 性 增 生 28 例, 囊 腺 样 增 生 30 例, 分 泌 早 期 2 例 术 后 第 5 天 始 服 去 氧 孕 烯 术 后 第 5 天 始 服 去 氧 孕 烯 术 后 第 3 天 始 服 去 氧 孕 烯 重 复 6 个 周 期 术 后 第 1 天 始 服 去 氧 孕 烯 ~ 1 年 3 1 年 3 ~ 6 6 个 术 后 第 5 天 始 服 炔 诺 酮 2.5 mg/12 h 20 天, 出 血 后 第 5 天 继 续 服 用, 连 服 3 个 3 未 提 及 妇 康 片 mg 3 次 / d 2 6 ~ 5 天, 减 至 mg 2 12 个 次 /d 5 天, 血 止 后 维 持 量 mg/d 20 天, 经 周 期 第 10 天 mg/d, 共 术 后 第 5 天 始 服 炔 诺 酮 5 3 未 提 及 mg/d 20 天, 撤 血 后 第 5 天 开 始 第 2 周 期, 连 用 3 周 期 妇 康 片 5 mg/8h 21 天, 血 止 后 5 mg/12h,3 天 后 减 至 5 mg/d 21 天, 以 后 经 第 5 天 5 mg/d 21 天, 共 用 妇 康 片 mg 3 次 / d 5 天, 减 至 mg 2 次 /d 5 天, 血 止 后 维 持 量 mg/d 20 天, 经 周 期 第 10 天 mg/d, 共 ~ 1 年 妇 康 片 5 mg/d 3 9 个 95%CI( 0.65,1.17),P=0.58] 血 红 蛋 白 的 改 善 情 况 有 3 个 研 究 [39,41,44] 共 430 例, 诊 刮 + 米 非 司 酮 组 221 例, 诊 刮 + 雌 孕 激 素 组 209 例 比 较 了 诊 断 性 刮 宫 联 合 米 非 司 酮 与 雌 孕 激 素 治 疗 围 绝 经 期 功 能 性 子 宫 出 血 对 血 红 蛋 白 的 影 响 各 研 究 结 果 间 有 统 计 学 异 质 性 (I 2 =97%), 故 采 用 随 机 效 应 模 型 进 行 Meta 分 析 结 果 显 示 : 两 组 差 异 无 统 计 学 意 义 [SMD=0.85,95%CI( 0.28,1.98), P=0.14] 2.4 不 良 反 应 纳 入 文 献 中,25 篇 报 道 不 良 反 应 ;9 篇 [13,16,20-23,26,28,30,35] 只 报 道 了 试 验 组 有 轻 度 恶 心 潮 热 等 不 良 456 反 应, 停 药 后 消 失 ;13 篇 [14,17,18,22,27-29,33,34,36,38,40,45] 报 道 两 组 出 现 轻 度 皮 疹 潮 热 恶 心 厌 食 呕 吐 乳 胀 等 不 良 反 应, 但 均 无 肝 肾 损 害 3 讨 论 功 血 的 病 理 基 础 是 下 丘 脑 - 垂 体 - 卵 巢 轴 神 经 内 分 泌 调 控 失 常, 也 是 卵 巢 或 子 宫 局 部 调 控 机 制 异 常 所 致 米 非 司 酮 具 有 抗 孕 酮 的 特 性 有 研 究 报 道, 米 非 司 酮 可 使 子 宫 内 膜 明 显 变 薄, 组 织 形 态 出 现 退 行 性 改 变 [48,49] 推 测 米 非 司 酮 在 对 抗 孕 激 素 的 同 时, 可 有 效 拮 抗 雌 激 素 的 高 水 平 影 响, 非 竞 争 性 地 抗 雌 激 素 作 用 [50], 又 可 使 体 内 E 2 处 于 较 低 水 平 [51], 内 2012 Editorial Board of Chin J Evid-based Med

7 膜 细 胞 的 凋 亡 增 加, 内 膜 间 质 致 密 化 等 多 环 节 的 综 合 作 用, 可 能 是 其 抑 制 子 宫 内 膜 增 生, 使 子 宫 内 膜 不 能 过 度 生 长 的 主 要 原 因 另 外, 米 非 司 酮 还 可 通 过 直 接 和 / 或 间 接 作 用 于 下 丘 脑 垂 体 系 统, 导 致 促 性 腺 激 素 分 泌 减 少, 负 性 影 响 卵 泡 发 育 [52], 增 加 闭 锁 卵 泡 数 [53], 使 排 卵 延 迟, 结 合 其 诱 导 黄 体 溶 解 作 用, 使 体 内 孕 激 素 和 雌 激 素 水 平 下 降, 诱 发 一 种 无 周 期 性 的 激 素 模 式 因 此, 米 非 司 酮 不 仅 可 单 纯 拮 抗 雌 孕 激 素, 也 对 下 丘 脑 垂 体 卵 巢 子 宫 均 有 影 [54] 响 其 能 有 效 抑 制 子 宫 内 膜 过 度 增 生 ; 通 过 对 经 诸 多 方 面 的 影 响, 服 药 闭 经, 机 体 得 到 休 整 ; 停 药 后 经 尚 能 重 建 平 衡, 联 合 用 药 促 发 绝 经, 对 围 绝 经 期 功 血 发 挥 综 合 治 疗 作 用 3.1 研 究 质 量 小 结 本 系 统 评 价 纳 入 的 40 个 随 机 对 照 试 验 ( 共 例 围 绝 经 期 功 能 性 子 宫 出 血 患 者 ), 研 究 质 量 表 2 纳 入 研 究 的 方 法 学 质 量 评 价 纳 入 研 究 纳 入 研 究 赵 素 芳 2001 [6] UN 否 否 UN UN UN 韦 修 娟 2010 [26] UN 否 否 UN UN UN 陈 金 梅 2010 [7] UN 否 否 UN UN UN 王 晓 敏 2007 [27] UN 否 否 UN UN UN 曾 麟 2009 [8] UN 否 否 UN UN UN 李 洁 华 2001 [28] UN 否 否 UN UN UN 王 颖 2011 [9] UN 否 否 UN UN UN 谭 雪 梅 2008 [29] UN 否 否 UN UN UN 陈 学 燕 2002 [10] UN 否 否 UN UN UN 梁 艳 萍 2001 [30] UN 否 否 UN UN UN 张 淑 增 2010 [11] UN 否 否 UN UN UN 朱 晓 云 2005 [33] UN 否 否 UN UN UN 赵 颖 2010 [12] UN 否 否 UN UN UN 何 林 2007 [34] UN 否 否 UN UN UN 张 聪 英 2004 [13] UN 否 否 UN UN UN 祝 怀 平 2007 [35] UN 否 否 UN UN UN 黄 玉 玲 2010 [14] UN 否 否 UN UN UN 林 晓 冰 2008 [36] UN 否 否 UN UN UN 李 枫 2009 [15] UN 否 否 UN UN UN 李 立 峰 2009 [37] UN 否 否 UN UN UN 付 瑞 峰 2000 [16] UN 否 否 UN UN UN 钱 慧 健 2009 [38] 序 贯 法 否 否 UN UN UN 方 菁 2007 [17] UN 否 否 UN UN UN 肖 群 2009 [39] UN 否 否 UN UN UN 刘 晓 玉 2007 [18] UN 否 否 UN UN UN 张 敏 2010 [40] UN 否 否 UN UN UN 王 蕴 颖 2006 [19] UN 否 否 UN UN UN 林 文 秀 2010 [41] UN 否 否 UN UN UN 慕 玉 霞 2007 [20] UN 否 否 UN UN UN 沈 玲 芬 2009 [42] UN 否 否 UN UN UN 崔 晓 明 2008 [21] UN 否 否 UN UN UN 邰 晶 2006 [43] UN 否 否 UN UN UN 王 丽 鸽 2010 [22] UN 否 否 UN UN UN 郑 峥 2007 [44] UN 否 否 UN UN UN 常 艳 玲 2010 [23] UN 否 否 UN UN UN 王 慧 2010 [45] UN 否 否 UN UN UN 袁 桃 芬 2010 [24] UN 否 否 UN UN UN 詹 绍 菊 2006 [46] UN 否 否 UN UN UN 易 晓 芳 2008 [25] UN 否 否 UN UN UN 马 合 甫 扎 马 合 木 提 2004 [47] UN 否 否 UN UN UN 注 :1 随 机 方 法 ;2 分 配 隐 藏 ;3 盲 法 ;4 结 果 数 据 的 完 整 性 ;5 选 择 性 报 告 研 究 结 果 ;6 其 他 偏 倚 来 源 ;UN: 不 清 楚 表 3 疗 效 的 Meta 分 析 结 果 结 局 指 标 纳 入 研 究 数 异 质 性 分 析 Meta 分 析 模 型 统 计 量 (95%CI) P 值 米 非 司 酮 vs. 雌 孕 激 素 症 状 和 体 征 改 善 的 总 有 效 率 35 [6-9,11-13,15,17-24,26-30,33-43,45-47] P< ,I 2 =80% 随 机 RR=1.11,95%CI(1.06,1.16) P< 复 发 率 30 [7-9,11-13,15,17,20-23,26-30,34-43,45-47] P=0.07,I 2 =30% 固 定 RR=0.44,95%CI(0.36,0.52) P< 米 非 司 酮 vs. 丙 酸 睾 酮 甲 基 睾 丸 素 和 三 苯 氧 胺 症 状 和 体 征 改 善 的 总 有 效 率 4 [10,14,16,25] P=0.009,I 2 =52% 随 机 RR=1.19,95%CI(1.04,1.35) P=0.10 复 发 率 3 [10,14,16] P=0.64,I 2 =0% 固 定 RR=0.09,95%CI(0.03,0.33) P= FSH 分 泌 12 [7,9,12,22,28,30,36-39,41,44] P< ,I 2 =83% 随 机 RR=0.26,95%CI( 0.01,0.54) P=0.06 LH 分 泌 11 [7,9,12,22,30,36-39,41,44] P< ,I 2 =97% 随 机 RR=-0.61,95%CI( 1.42,0.21) P=0.15 E 2 分 泌 11 [7,9,12,22,30,36-39,41,44] P< ,I 2 =99% 随 机 RR=1.03,95%CI( 0.24,2.31) P=0.11 P 分 泌 11 [7,9,12,22,30,36-39,41,44] P< ,I 2 =94% 随 机 RR=0.33,95%CI( 0.18,0.84) P=0.20 子 宫 内 膜 7 [9,26,35,39,41,42,44] P< ,I 2 =97% 随 机 SMD=0.26,95%CI( 0.65,1.17) P=0.58 血 红 蛋 白 3 [39,41,44] P< ,I 2 =97% 随 机 SMD=0.85,95%CI( 0.28,1.98) P=

8 Review Articles 均 较 低 所 有 研 究 均 有 明 确 的 纳 入 排 除 标 准, 均 提 及 基 线 具 有 可 比 性, 但 关 于 组 间 基 线 特 征 描 述 不 详 细 控 制 偏 倚 的 方 法 学 质 量 低, 所 有 研 究 提 及 随 机 字 样, 但 只 有 1 篇 [38] 给 出 其 随 机 方 法 为 序 贯 法, 其 余 研 究 随 机 方 法 不 清 楚 所 有 研 究 均 未 提 及 分 配 隐 藏, 故 存 在 选 择 性 偏 倚 的 高 度 可 能 性 所 有 纳 入 研 究 均 未 使 用 盲 法, 存 在 较 大 的 实 施 偏 倚 和 测 量 偏 倚, 且 阴 道 出 血 量 的 多 少 和 经 期 长 短 的 判 断 受 主 观 因 素 影 响 较 大, 因 此 测 量 总 有 效 率 和 复 发 率 等 主 观 指 标 时, 不 使 用 盲 法 还 会 产 生 较 大 的 测 量 偏 倚 选 择 性 报 告 研 究 结 果 和 其 他 偏 倚 来 源 均 不 清 楚 故 综 合 考 量 上 述 因 素, 我 们 认 为 纳 入 研 究 的 方 法 学 质 量 低, 影 响 结 果 的 可 靠 性 3.2 疗 效 分 析 本 系 统 评 价 结 果 显 示 : 诊 刮 联 合 米 非 司 酮 组 对 围 绝 经 期 功 能 性 子 宫 出 血 症 状 和 体 征 改 善 的 总 有 效 率 高 于 诊 刮 联 合 雌 孕 激 素 组, 且 复 发 率 低, 而 在 FSH LH E 2 P 水 平 及 子 宫 内 膜 厚 度, 血 红 蛋 白 数 量 方 面 两 组 差 异 无 统 计 学 意 义 结 果 提 示 诊 刮 联 合 米 非 司 酮 对 围 绝 经 期 功 能 性 子 宫 出 血 具 有 一 定 的 治 疗 优 势, 但 在 调 节 性 激 素 水 平 抑 制 子 宫 内 膜 增 殖 和 改 善 贫 血 方 面, 和 传 统 诊 刮 联 合 雌 孕 激 素 相 比 无 差 异 诊 刮 联 合 米 非 司 酮 与 诊 刮 联 合 丙 酸 睾 酮 甲 基 睾 丸 素 和 三 苯 氧 胺 等 抗 雌 激 素 作 用 比 较 的 研 究 较 少, 尚 不 能 得 出 米 非 司 酮 与 该 类 药 物 疗 效 比 较 的 结 论 3.3 安 全 性 有 25 个 研 究 报 告 不 良 反 应 两 组 出 现 不 同 程 度 皮 疹 潮 热 恶 心 厌 食 呕 吐 乳 胀 等 不 良 反 应, 对 症 治 疗 或 停 药 后, 不 良 反 应 消 失 上 述 不 良 反 应 也 可 能 是 围 绝 经 期 综 合 征 的 表 现 两 组 均 无 肝 肾 损 害 试 验 组 亦 未 提 及 体 重 变 化 关 节 疼 痛 等 抗 糖 皮 质 激 素 副 反 应 但 由 于 纳 入 研 究 用 药 疗 程 一 般 为 2 ~ 6 个, 门 诊 随 访 时 间 也 较 短, 对 其 长 期 使 用 导 致 子 宫 内 膜 异 常 增 生 的 副 作 用 [55,56] 没 有 报 道, 故 本 系 统 评 价 尚 不 能 认 为 米 非 司 酮 治 疗 围 绝 经 期 功 能 性 子 宫 出 血 是 安 全 的 3.4 局 限 性 目 前 有 关 米 非 司 酮 治 疗 围 绝 经 期 功 能 性 子 宫 出 血 的 临 床 随 机 对 照 试 验 均 未 估 算 样 本 含 量, 纳 入 研 究 的 样 本 量 普 遍 较 小, 检 验 效 能 较 低 对 纳 入 研 究 作 深 入 分 析, 发 现 纳 入 试 验 在 临 床 随 机 方 法 分 配 隐 藏 盲 法 运 用 及 失 访 率 的 报 道 等 方 面 均 有 较 大 缺 陷 因 此, 本 系 统 评 价 结 果 显 示 诊 刮 联 合 米 非 司 酮 458 Chin J Evid-based Med 2012, 12(4): 可 明 显 改 善 围 绝 经 期 功 能 性 子 宫 出 血 的 临 床 症 状 和 体 征, 减 少 复 发, 疗 效 优 于 传 统 雌 孕 激 素 等 治 疗 措 施, 且 具 有 充 分 的 现 代 药 理 学 理 论 研 究 支 持 但 由 于 纳 入 文 献 质 量 不 高, 存 在 较 大 的 偏 倚 风 险, 影 响 结 果 的 可 靠 性, 且 随 访 时 间 短, 不 能 评 价 米 非 司 酮 的 长 期 安 全 性, 导 致 该 结 果 对 绝 经 期 功 能 性 子 宫 出 血 临 床 治 疗 的 指 导 意 义 受 限 我 们 认 为, 进 一 步 的 临 床 试 验 应 特 别 强 调 下 列 几 方 面 :1 尽 可 能 在 试 验 中 科 学 应 用 随 机 分 配 隐 藏 及 盲 法 等 措 施 减 少 偏 倚 的 产 生 ;2 规 范 临 床 随 机 对 照 试 验 报 告, 详 细 描 述 随 机 分 配 序 列 的 产 生 随 机 方 案 的 隐 藏 和 盲 法 的 实 施 过 程, 分 组 别 描 述 基 线 特 征, 从 而 提 高 报 告 质 量 ;3 现 有 临 床 研 究 中 米 非 司 酮 的 用 药 情 况 差 别 较 大, 有 全 程 使 用 同 一 剂 量 的, 有 治 疗 1 后 减 量 的, 有 使 用 10 mg 12.5 mg 的, 也 有 使 用 5 mg 和 25 mg 等 剂 量 的, 还 有 联 合 其 他 性 激 素 的, 需 进 行 比 较 研 究, 优 化 治 疗 方 案, 选 择 可 达 到 治 疗 目 的 最 小 剂 量, 减 少 不 良 反 应 提 高 安 全 性 ;4 尽 管 本 研 究 纳 入 文 献 提 示 米 非 司 酮 在 治 疗 围 绝 经 期 功 能 性 子 宫 出 血 中 无 明 显 不 良 反 应, 但 也 有 不 少 文 献 报 道 米 非 司 酮 有 严 重 副 作 用, 如 : 尿 失 禁 [57] 内 膜 增 生 过 长 [55,56] 导 致 甲 胎 蛋 白 癌 胚 抗 原 升 高 [58], 急 性 肾 衰 竭 [59], 还 具 有 抗 皮 质 激 素 的 副 反 应, 大 剂 量 使 用 会 影 响 ACTH 及 皮 质 醇 的 昼 夜 分 泌 节 律 [60] 因 此, 后 续 研 究 应 该 长 期 关 注 其 临 床 不 良 反 应 参 考 文 献 1 林 守 清. 孕 酮 在 正 常 女 性 的 主 要 生 理 作 用. 妇 科 内 分 泌 与 性 激 素 第 四 届 实 用 妇 科 内 分 泌 学 习 班, 2007, (2): 刘 冬 娥. 女 性 围 绝 经 期 的 生 理 和 病 理 变 化. 中 国 实 用 妇 科 与 产 科 杂 志, 2004, 20(8): 曹 泽 毅. 中 华 妇 产 科 学. 第 2 版. 北 京 : 人 民 卫 生 出 版 社, Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.0.1[EB/OL].[updated February 2008].[ ] 5 李 静, 李 幼 平. 不 断 完 善 与 发 展 的 Cochrane 系 统 评 价. 中 国 循 证 医 学 杂 志, 2008, 8(9): 赵 素 芳, 张 惠 兰, 刘 力. 米 非 司 酮 治 疗 更 年 期 功 血 40 例. 陕 西 医 学 杂 志, 2002, 31(5): 封 三. 7 陈 金 梅. 米 非 司 酮 对 更 年 期 功 能 性 子 宫 出 血 的 治 疗 观 察. 中 国 健 康 刊, 2010, 29(10): 曾 麟, 杨 昱. 米 非 司 酮 与 安 宫 黄 体 酮 治 疗 围 绝 经 期 功 能 失 调 性 子 宫 出 血 的 临 床 分 析. 赣 南 医 学 院 学 报, 2009, 29(1): 王 颖. 米 非 司 酮 与 安 宫 黄 体 酮 治 疗 围 绝 经 期 性 功 血 的 疗 效 比 较. 医 学 理 论 与 实 践, 2011, 24(2): 陈 学 燕, 李 杰. 米 非 司 酮 与 避 孕 药 Ⅰ 号 治 疗 更 年 期 功 能 性 子 宫 出 血 临 床 对 照 研 究. 临 床 中 老 年 保 健, 2002, 5(2): 张 淑 增, 胡 捷. 米 非 司 酮 与 甲 地 孕 酮 治 疗 围 绝 经 期 功 能 失 调 性 子 宫 出 血 疗 效 比 较. 医 药 论 坛 杂 志, 2010, 31(5): Editorial Board of Chin J Evid-based Med

9 12 赵 颖. 米 非 司 酮 治 疗 更 年 期 功 能 失 调 性 子 宫 出 血 的 临 床 分 析. 中 国 医 药 指 南, 2010, 8(13): 张 聪 英. 米 非 司 酮 治 疗 更 年 期 功 能 失 调 性 子 宫 出 血 疗 效 观 察. 实 用 中 西 医 结 合 临 床, 2004, 4(3): 黄 玉 玲. 米 非 司 酮 治 疗 更 年 期 功 能 失 调 性 子 宫 出 血 疗 效 观 察. 中 国 实 用 药, 2010, 5(17): 李 枫. 米 非 司 酮 治 疗 更 年 期 功 能 性 子 宫 出 血 临 床 观 察. 医 药 论 坛 杂 志, 2009, 30(17): 付 瑞 峰, 付 瑞 红. 米 非 司 酮 治 疗 更 年 期 功 血 ( 附 40 例 分 析 ). 天 津 医 科 大 学 学 报, 2000, 6(3): 方 菁. 米 非 司 酮 治 疗 更 年 期 功 血 的 临 床 观 察. 实 用 中 西 医 结 合 临 床, 2007, 7(6): 刘 晓 玉, 于 辉. 米 非 司 酮 治 疗 绝 经 过 渡 期 功 能 性 子 宫 出 血 疗 效 观 察. 中 国 误 诊 学 杂 志, 2007, 7(8): 王 蕴 颖, 杨 彤, 景 芳 婷. 米 非 司 酮 治 疗 绝 经 过 渡 期 功 血 临 床 观 察. 第 四 军 医 大 学 学 报, 2006, 27(18): 慕 玉 霞. 米 非 司 酮 治 疗 围 绝 经 期 功 能 失 调 性 子 宫 出 血 26 例 分 析. 河 南 科 技 大 学 学 报 ( 医 学 版 ), 2007, 25(2): 崔 晓 明, 王 讯, 宫 国 俊. 米 非 司 酮 治 疗 围 绝 经 期 功 能 失 调 性 子 宫 出 血 33 例 临 床 观 察. 实 用 临 床 医 学, 2008, 9(8): 王 丽 鸽, 孙 丽 萍. 米 非 司 酮 治 疗 围 绝 经 期 功 能 失 调 性 子 宫 出 血 的 临 床 观 察. 中 国 妇 幼 保 健, 2010, 25(16): 常 艳 玲. 米 非 司 酮 治 疗 围 绝 经 期 功 能 性 子 宫 出 血 的 观 察. 医 药 论 坛 杂 志, 2010, 31(14): 袁 桃 芬. 米 非 司 酮 治 疗 围 绝 经 期 功 能 性 子 宫 出 血 疗 效 观 察. 临 床 合 理 用 药, 2010, 3(10): 易 晓 芳. 米 非 司 酮 治 疗 围 绝 经 期 功 能 性 子 宫 内 膜 出 血 的 疗 效 分 析. Journal of Clinical and Experimental Medicine, 2008, 7(4): 韦 修 娟, 梁 庆 芬. 米 非 司 酮 治 疗 围 绝 经 期 功 血 的 疗 效 分 析. 国 际 医 药 卫 生 导 报, 2010, 6(6): 王 晓 敏, 王 宏 伟, 白 文 佩, 等. 米 非 司 酮 治 疗 围 绝 经 期 功 血 的 临 床 疗 效 观 察. 中 国 疗 养 医 学, 2007, 16(9): 李 洁 华. 米 非 司 酮 治 疗 围 绝 经 期 功 血 合 并 子 宫 肌 瘤 183 例 观 察. 中 国 航 天 医 药 杂 志, 2001, 3(6): 谭 雪 梅, 吴 美 琴. 米 非 司 酮 治 疗 围 绝 经 期 功 血 疗 效 观 察. 现 代 医 药 卫 生, 2008, 24(10): 梁 艳 萍, 金 慧 英, 张 瑞 红. 炔 诺 酮 米 非 司 酮 治 疗 绝 经 过 渡 期 功 能 性 子 宫 出 血 的 对 比 性 研 究. 山 西 临 床 医 药 杂 志, 2001, 10(12): 徐 敏, 徐 霞. 小 剂 量 米 非 司 酮 配 伍 甲 基 睾 丸 素 治 疗 更 年 期 功 血. 泰 山 医 学 院 学 报, 2010, 31(10): 郑 佩 芹, 卞 京 鹤. 小 剂 量 米 非 司 酮 配 伍 甲 基 睾 丸 素 治 疗 更 年 期 功 血 临 床 观 察. 中 国 计 划 生 育 杂 志, 2004, 7(105): 朱 晓 云, 李 美 芳, 彭 清 妹, 等. 小 剂 量 米 非 司 酮 治 疗 更 年 期 功 血 的 临 床 观 察. 井 冈 山 医 专 学 报, 2005, 12(2): 何 林 霞. 小 剂 量 米 非 司 酮 治 疗 围 绝 经 期 功 能 失 调 性 子 宫 出 血 的 临 床 观 察. 中 国 医 院 药 学 杂 志, 2007, 27(9): 祝 怀 平. 诊 断 性 刮 宫 术 联 合 不 同 药 物 治 疗 围 绝 经 期 功 能 失 调 性 子 宫 出 血 的 临 床 观 察. 中 国 妇 幼 保 健, 2007, 22(28): 林 晓 冰. 2 种 药 物 治 疗 围 绝 经 期 功 能 失 调 性 子 宫 出 血 的 效 果 比 较. 中 国 药 房, 2008, 19(17): 李 立 峰. 去 氧 孕 烯 炔 雌 醇 和 米 非 司 酮 治 疗 功 能 失 调 性 子 宫 出 血 的 疗 效 观 察. 中 国 临 床 保 健 杂 志, 2009, 12(2): 钱 慧 健, 邵 美 华. 米 非 司 酮 与 去 氧 孕 烯 炔 雌 醇 治 疗 功 能 失 调 性 子 宫 出 血 的 疗 效 比 较. 中 国 妇 幼 保 健, 2010, 25(16): 肖 群. 米 非 司 酮 与 去 氧 孕 烯 炔 雌 醇 治 疗 功 能 失 调 性 子 宫 出 血 的 疗 效 比 较. 中 国 妇 幼 保 健, 2010, 25(33): 张 敏. 妈 富 隆 治 疗 更 年 期 功 能 失 调 性 子 宫 出 血 临 床 观 察. 中 国 民 康 医 学, 2010, 22(6): 659, 林 文 秀, 何 凤 梅, 黄 瑞 云, 等. 米 非 司 酮 治 疗 围 绝 经 期 功 能 性 子 宫 出 血 疗 效 观 察. 广 东 医 学 院 学 报, 2010, 28(5): 沈 玲 芬. 诊 断 性 刮 宫 术 并 炔 诺 酮 治 疗 更 年 期 功 能 失 调 性 子 宫 出 血 63 例 疗 效 观 察. 中 国 医 师 进 修 杂 志, 2009, 32(33): 邰 晶. 200 例 米 非 司 酮 片 妇 康 片 组 治 疗 DUB 的 临 床 观 察. 健 康 大 视 野 医 学 分 册, 2006, 1(11): 郑 峥, 罗 辉 兰, 谢 梅 青, 等. 比 较 米 非 司 酮 和 炔 诺 酮 治 疗 围 绝 经 期 无 排 卵 性 功 能 性 子 宫 出 血. 广 州 医 学 院 学 报, 2007, 35(5): 王 慧. 米 非 司 酮 妇 康 片 治 疗 更 年 期 功 血 比 较. 铜 陵 职 业 技 术 学 院 学 报, 2010, 5(2): 詹 绍 菊, 郭 佳. 米 非 司 酮 片 与 妇 康 片 组 治 疗 功 能 性 子 宫 出 血 对 比 分 析. 中 国 妇 产 科 临 床 杂 志, 2006, 7(5): 马 合 甫 扎 马 合 木 提 再 努 尔. 口 服 米 非 司 酮 治 疗 更 年 期 功 能 性 子 宫 出 血 的 近 期 疗 效 观 察. 新 疆 医 学, 2004, 15(34): Slayden OD, Hirst JJ, Brenner RM. Estrogen act ion in the reproductive tract of rhesus monkeys during antiprogestin treatment. Endocrinology, 1993, 132(4): Greb RR, Kiesel L, Selbm ann AK, et al. Disparate actions of mifepristone (RU486) on glands and stroma in the primate endometrium. Hum Reprod, 1999, 14(1): 李 亚. RU486 对 子 宫 内 膜 增 生 期 的 调 节 机 制 研 究 进 展. 国 外 医 学 妇 产 科 分 册, 2001, 28(1): Wolf JP, Hsiu JG, Anderson TL, et al. Non competitive antiestrogenic effect of RU486 in blocking the estrogen -stimulated luteinizing hormone surge and proliferative action of estradiolon endomitrium in cast rate monkeys. Fertil Steril, 1989, 52(6): 朱 四 军, 赵 白 鸽, 谢 哀 明. RU486 对 下 丘 脑 - 垂 体 - 卵 巢 - 子 宫 内 膜 轴 的 功 能 影 响. 生 殖 与 避 孕, 1995, 15(4): 张 雪 莲, 倪 江, 罗 志 红, 等. 酪 氨 酸 米 非 司 酮 和 睾 酮 对 大 颗 粒 细 胞 凋 亡 的 影 响. 生 殖 医 学 杂 志, 1995, 4(3): 张 琳. 米 非 司 酮 配 伍 甲 基 睾 丸 素 治 疗 更 年 期 功 血. 临 床 医 学, 2007, 27(5): 吴 静, 张 恩 娣, 康 安 静. 长 期 应 用 米 非 司 酮 致 子 宫 内 膜 异 常 增 生. 现 代 妇 产 科 进 展, 2005, 14(1): Newfield RS, Spitz IM, Isacson C, New MI. Long-term mifeprlstone (RU486) therapy resulting in massive benign endometrial hyperplasia. Clin Endocrlnol (Oxf), 2001, 54(3): 邓 忠 莉. 米 非 司 酮 治 疗 更 年 期 功 能 性 子 官 出 血 出 现 尿 失 禁 2 例. 第 一 军 医 大 学 分 校 学 报, 2002, 25(2): 于 春 风, 刘 军 华, 陈 学 良. 口 服 米 非 司 酮 致 AFP CEA 升 高 1 例 报 告. 中 华 医 学 全 科 杂 志, 2003, 2(8): 岳 华, 阿 依 奴 尔, 热 孜 万. 米 非 司 酮 诱 发 急 进 性 肾 小 球 肾 炎 一 例. 中 华 肾 脏 病 杂 志, 2002, 18(6): 桂 幼 伦, 贺 昌 海, 王 忠 兴, 等. 米 非 司 酮 黄 体 期 用 药 对 垂 体 - 肾 上 腺 的 影 响. 生 殖 与 避 孕, 1995, 15(4): 290. 收 稿 日 期 : 修 回 日 期 : 本 文 编 辑 : 蔡 羽 嘉 459