254 HeraldofMedicineVol 27No 3March 菌 阴 结 核 病 涂 阴 培 阴 肺 结 核 3 次 痰 涂 片 阴 性 者 为 涂 阴 肺 结 核,3 次 涂 片 一 次 培 养 都 阴 性 者 为 菌 阴 肺 结 核, 占 结 核 病 的 7

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1 253 疗 效 分 析 [J]. 临 床 肺 科 杂 志,2007,12(1):41. [8] 亓 民, 孟 玉 娟, 臧 珂. 胸 腺 素 ( 胸 腺 五 肽 ) 辅 助 治 疗 多 重 耐 药 肺 结 核 32 例 [J]. 中 原 医 刊,2007,34(2):89. [9] 陈 焯 彬, 梁 欣, 马 卫 国. 胸 腺 素 ( 胸 腺 肽 α 1 ) 治 疗 慢 性 纤 维 空 洞 型 肺 结 核 30 例 疗 效 观 察 [J]. 广 西 医 学,2007, 29(5): 结 核 病 表 现 的 多 态 性 及 其 对 策 张 天 民 ( 武 汉 科 技 大 学 医 学 院,430080) [ 摘 要 ] 概 述 结 核 病 在 慢 性 感 染 发 病 诊 断 治 疗 过 程 中 的 多 种 临 床 表 现, 及 其 应 对 策 略, 如 菌 阴 结 核 病 菌 阳 肺 结 核 特 殊 类 型 的 结 核 病 非 结 核 分 枝 杆 菌 病 和 免 疫 力 低 下 性 结 核 病 等 重 点 介 绍 严 重 耐 药 结 核 病 (XDR TB) 耐 多 药 结 核 病 (MDR TB) 的 治 疗, 以 及 无 变 应 性 结 核 病 等 [ 关 键 词 ] 结 核 病, 耐 药 ; 结 核 病, 耐 多 药 ; 结 核 病, 无 变 应 性 [ 中 图 分 类 号 ] R978.3;R52 [ 文 献 标 识 码 ] A [ 文 章 编 号 ] (2008) 结 核 病 是 慢 性 感 染 性 疾 病, 其 病 程 漫 长, 病 理 变 化 多 样, 遗 留 病 灶 情 况 复 杂 病 灶 往 往 显 示 以 一 种 性 质 为 主, 其 他 各 种 性 质 病 变 混 合 存 在 的 特 点 经 过 抗 结 核 杆 菌 化 学 药 物 和 患 者 免 疫 状 态 相 互 作 用 而 有 多 种 多 样 表 现, 即 多 态 性 (polymorphism) 笔 者 列 举 如 下, 并 阐 明 对 策 1 结 核 病 的 新 五 大 分 类 这 是 在 1978 年 我 国 分 类 法 的 基 础 上, 于 1998 年 加 以 修 订 的, 按 临 床 表 现 X 线 检 查 痰 菌 检 测 结 果 综 合 判 定 1.1 原 发 性 肺 结 核 包 括 原 发 综 合 征, 胸 内 淋 巴 结 结 核 ; 儿 童 居 多, 无 痰 或 有 痰 但 无 咳 痰 能 力, 或 无 咳 痰 习 惯, 故 未 作 痰 的 检 查, 致 痰 菌 阴 性, 按 菌 阴 肺 结 核 的 标 准 短 程 化 疗 方 案 治 疗,2HRS(E)/4HR( 异 烟 肼,H= INH; 利 福 平,R=RFP; 链 霉 素,S=SM;2=2 个 月,4= 4 个 月 ; 乙 胺 丁 醇,E=EMB) 治 疗 结 果 考 核 也 以 临 床 和 X 线 为 主 今 后 要 千 方 百 计 得 到 痰 菌 检 查 结 果, 才 给 予 治 疗, 例 如 诱 导 患 儿 呕 吐 物 代 替 抽 胃 液 查 细 菌 1.2 血 行 播 散 型 肺 结 核 及 亚 急 性 慢 性 血 播 型 肺 结 核 多 为 涂 阴 肺 结 核, 宜 与 肺 内 及 全 身 类 似 疾 病 相 鉴 别, 治 疗 用 标 准 化 疗 中 最 强 的 短 程 疗 法 6~8 个 月 疗 程 也 可 适 当 延 长 至 12 个 月, 尤 其 是 并 发 结 核 性 脑 膜 炎 患 者 今 后 努 力 方 向 为 要 开 展 血 液 聚 合 酶 链 反 应 (PCR) 检 查 扩 增 的 结 核 菌 的 DNA, 国 内 做 得 很 少, 该 开 展, 及 血 液 的 结 核 菌 培 养, 国 内 尚 未 开 展, 国 外 在 二 三 十 年 前 [ 收 稿 日 期 ] [ 作 者 简 介 ] 张 天 民 (1925-), 男, 江 苏 丹 阳 人, 教 授, 学 士, 主 要 从 事 呼 吸 系 统 疾 病 和 医 学 编 辑 研 究 工 作 电 话 : 就 已 做 过, 但 病 例 少, 做 得 不 多, 技 术 上 的 难 度 不 大 以 上 二 型 在 病 历 记 载 上 可 能 都 写 成 痰 未 查, 这 是 低 级 性 实 事 求 是 的 写 法, 如 果 写 成 痰 菌 阴 性 或 涂 阴, 则 为 弄 虚 作 假 基 层 可 以 写 痰 未 查, 综 合 医 院 结 核 病 防 治 院 所 专 业 站 组 也 署 明 痰 未 查 则 是 失 职 1.3 继 发 型 肺 结 核 此 型 最 多, 可 以 增 殖 病 灶 为 主, 或 以 浸 润 病 变 为 主, 或 以 干 酪 病 变 为 主, 或 以 空 洞 病 变 为 主, 占 肺 结 核 的 大 部 分 根 据 菌 阴 菌 阳, 初 治 复 治, 敏 感 耐 药, 耐 多 药, 多 耐 药, 病 灶 浓 密 程 度, 给 予 6~8 个 月 短 程 化 疗, 长 程 化 疗 治 疗, 一 二 三 线 抗 结 核 药, 加 上 局 部 介 入 治 疗, 外 科 治 疗, 免 疫 调 节 治 疗, 中 药 等 治 疗 1.4 结 核 性 胸 膜 炎 单 纯 者 应 划 入 肺 外 结 核, 但 本 病 实 际 临 床 和 病 理 上 常 与 肺 内 结 核 同 时 存 在, 或 互 有 影 响, 故 治 疗 按 初 复 治 菌 阳 肺 结 核 标 准 短 程 化 疗 6~8 个 月, 如 有 中 到 大 量 胸 膜 积 液, 宜 缓 慢 抽 尽 多 量 液 体, 以 减 少 胸 膜 增 厚, 并 代 替 局 部 用 药, 急 性 期 可 服 1 个 疗 程 激 素 今 后 应 考 虑 作 诱 导 痰 查 结 核 菌, 国 外 报 道 培 养 阳 性 率 52% [1] 1.5 肺 外 结 核 多 为 菌 阴 结 核 病 应 重 点 注 意 鉴 别 诊 断, 如 为 确 诊 的 肺 外 结 核, 其 治 疗 仍 为 标 准 短 程 化 疗, 有 的 要 适 当 延 长 疗 程, 有 的 要 加 用 1 个 疗 程 激 素 原 先 要 手 术 治 疗 的, 现 在 可 避 免, 例 如 1 部 分 骨 关 节 结 核 患 者 2 诊 断 与 治 疗 根 据 查 痰 结 果, 按 菌 阳 菌 阴 和 结 核 杆 菌 对 药 物 敏 感 的 程 度 而 进 行 诊 断, 并 给 予 治 疗 这 是 用 于 诊 治 肺 结 核 病 最 多 的 处 理 手 段

2 254 HeraldofMedicineVol 27No 3March 菌 阴 结 核 病 涂 阴 培 阴 肺 结 核 3 次 痰 涂 片 阴 性 者 为 涂 阴 肺 结 核,3 次 涂 片 一 次 培 养 都 阴 性 者 为 菌 阴 肺 结 核, 占 结 核 病 的 70%, 是 最 多 的 一 种, 但 一 型 二 型 肺 结 核 一 般 不 列 入 菌 阴 肺 结 核 实 际 上 绝 大 多 数 一 型 ( 原 发 型 ) 肺 结 核 和 2/3 的 结 核 性 胸 膜 炎 都 是 痰 菌 阴 性, 主 要 靠 X 线, 结 合 主 诉 症 状, 作 出 诊 断 及 疗 效 考 核 当 然 有 条 件 的 单 位 应 作 支 气 管 镜 检 查, 组 织 活 检, 以 抽 出 的 体 液 作 培 养, 吸 痰 引 痰 诱 导 痰 查 涂 片, 培 养, 查 空 腹 胃 液 ( 或 呕 吐 物 ) 初 治 涂 阴 培 阴 肺 结 核 的 治 疗 方 案, 采 用 4~6 个 月 的 短 程 化 疗 涂 阴 培 阳 肺 结 核 菌 阴 肺 结 核 患 者 经 过 化 疗, 在 化 疗 过 程 中 菌 量 由 多 逐 渐 减 少, 会 遇 到 涂 阴 培 阳, 继 续 治 疗, 可 以 得 到 培 养 阴 转 隐 匿 性 结 核 病 (latenttb, 陈 旧 性 肺 结 核 ) 在 胸 部 X 线 片 上 显 示 有 或 无 肺 结 核 病 灶, 查 痰 总 是 阴 性, 结 核 菌 素 纯 蛋 白 衍 生 物 (PPD) 阳 性, 有 接 触 史, 按 菌 阴 肺 结 核 治 疗, 或 观 察 后 定 期 复 查 因 为 涂 阴 培 阳 患 者 仍 有 17% 的 传 播 性 开 放 菌 阴 (opennegative, 净 化 空 洞, 开 放 愈 合 ) 空 洞 病 灶 经 过 合 理 有 效 的 化 疗 后, 洞 内 残 余 物 排 净, 痰 菌 连 续 阴 性, 新 生 支 气 管 上 皮 细 胞 长 入 空 洞, 覆 盖 内 壁, 视 为 已 治 愈, 毋 需 再 治 疗, 尽 管 空 洞 还 存 在 但 远 期 随 访 资 料 不 充 分 结 核 球 ( 结 核 瘤,tuberculoma) 多 为 菌 阴, 稳 定 的 局 限 性 结 核 球 相 安 无 事, 直 径 >3cm 的 结 核 球 应 予 摘 除, 手 术 前 后 给 予 化 疗, 因 为 大 结 核 球 是 定 时 炸 弹 2.2 菌 阳 肺 结 核 敏 感 菌 肺 结 核 患 者 痰 中 培 养 出 的 结 核 杆 菌 对 于 抗 结 核 药 敏 感, 凡 敏 感 患 者 用 足 剂 量 和 疗 程, 必 可 使 菌 阳 转 为 菌 阴 其 中 又 可 分 为 初 治 和 复 治 二 种, 过 去 未 曾 用 过 或 用 过 抗 结 核 药 不 满 1 个 月 者 为 初 治, 用 药 >1 个 月 者 为 复 治 初 治 敏 感 结 核 病 的 治 疗 一 概 用 短 程 化 疗 方 案 治 疗, 广 大 的 农 村 患 者 大 多 用 全 程 间 歇 化 疗 方 案 治 疗, 多 为 免 费 治 疗, 因 属 间 歇 用 药, 总 用 药 量 要 少 一 些, 药 费 也 略 低 一 些, 用 得 最 多 的 方 案 为 2H 3 R 3 S 3 Z 3 /2H 3 R 3 ( 吡 嗪 酰 胺,Z=PZA), 前 2 个 月 用 4 种 药, 后 2 个 月 用 2 种 药,H 用 0.6g,qd,1 周 3 次 ;R 用 0.9g,1 周 3 次, S 用 1.0g,im,1 周 3 次,2.0g,1 周 3 次 ; 间 歇 疗 法 有 效 的 原 理 即 抗 生 素 后 效 应 (PAE), 起 初 称 为 抗 结 核 药 的 间 隔 期 [2] 复 治 敏 感 菌 肺 结 核 敏 感 结 核 杆 菌 在 用 抗 结 核 药 1~6 个 月 后 未 阴 转, 但 细 菌 仍 对 抗 结 核 药 物 敏 感 ; 可 继 续 用 一 线 抗 结 核 药 治 疗, 其 短 程 化 疗 方 案 可 为 3HRS(E)Z/5HR( 乙 胺 丁 醇,E=EMB) 凡 不 能 用 SM 或 用 SM 不 方 便 者 可 用 E1.0g,qd 耐 药 结 核 病 单 耐 药 结 核 病 只 对 一 种 抗 结 核 药 耐 药 耐 多 药 结 核 病 (MDR TB) 对 INH 和 RFP 都 耐 药 兼 对 其 他 一 种 以 上 抗 结 核 药 耐 药, 因 为 INH 和 RFP 是 治 疗 结 核 病 最 有 效 的 药 物, 各 具 有 最 佳 早 期 杀 菌 和 强 力 灭 菌 作 用, 一 旦 对 此 二 药 都 耐 药, 则 治 疗 难 度 大 为 增 加 多 ( 重 ) 耐 药 结 核 病 (polydr TB,PDR TB) 对 多 种 抗 结 核 药 包 括 INH 和 RFP 二 者 之 一 耐 药 实 际 上 对 INH 及 RFP 都 仍 敏 感 的 PDR TB 临 床 上 甚 少 见, 从 而 有 人 把 PDR TB 纳 入 MDR TB, 不 另 列 严 重 耐 药 结 核 病 (XDR TB) 为 MDR TB 者 又 对 氟 喹 诺 酮 类 (FQs) 和 氨 基 苷 类 也 产 生 耐 药 几 乎 成 为 不 治 之 症 如 并 发 艾 滋 病 (HIV/AIDS), 则 病 死 率 显 著 增 加 [3] 原 发 耐 药 结 核 病 患 者 所 感 染 的 结 核 菌 获 自 耐 药 患 者 所 排 出 的 结 核 菌, 即 一 开 始 就 染 上 了 耐 药 菌, 虽 然 从 未 用 过 任 一 剂 抗 结 核 药 初 治 耐 药 结 核 病 原 诊 断 为 初 治 菌 阳 患 者, 治 疗 开 始 后 第 一 次 痰 培 养 药 敏 实 验 结 果 即 为 耐 药, 由 于 在 治 疗 前 未 作 药 敏 实 验, 是 否 为 原 发 耐 药 不 得 而 知, 临 床 上 就 把 它 和 原 发 耐 药 患 者 混 在 一 起, 一 并 称 之 为 初 治 耐 药 患 者 涂 阳 培 阴 肺 结 核 1 此 即 过 去 所 谓 的 可 见 不 可 育 ;2 菌 量 由 多 逐 渐 减 少 的 过 程, 死 菌 排 出 滞 后 ;3 由 于 细 菌 的 营 养 要 求 特 殊 继 续 给 予 原 方 案 治 疗 以 后, 可 以 得 到 涂 片 也 阴 转 的 结 果 慢 性 排 菌 者 (chronicexcretor) 抗 结 核 药 问 世 半 个 多 世 纪 以 来, 出 现 一 些 新 的 现 象, 其 中 之 一 就 是 慢 性 排 菌 者,WHO 划 之 为 第 四 类 肺 结 核, 特 征 是 长 期 不 规 则 或 间 断 性 地 排 出 耐 药 结 核 菌, 尽 管 所 排 耐 药 菌 的 毒 力 并 不 强, 但 仍 然 可 以 造 成 周 围 接 触 者 感 染 结 核 病 长 期 反 复 多 次 复 治 化 疗 总 不 能 使 痰 菌 阴 转,20 世 纪 下 叶 后 期 有 的 学 者 采 取 放 弃 治 疗, 自 觉 隔 离 的 消 极 态 度, 现 在 的 策 略 是 采 取 个 体 化 针 对 性 长 期 治 疗, 尽 量 多 治 愈 几 例 或 若 干 例, 因 为 今 后 新 发 生 的 这 类 患 者 毕 竟 越 来 越 少 了 难 治 性 肺 结 核 (refractorypulmonarytuberculosis) 这 一 诊 断 名 称 或 病 名 并 未 达 成 共 识, 但 不 少 国 内 外 学 者 乐 于 采 用, 当 然 都 局 限 于 临 床 内 科 肺 科 医 师 之 间, 其 范

3 畴 稍 广, 顽 固 性 耐 多 药 结 核 病 属 之, 另 外 指 耐 多 药 结 核 病 患 者 有 基 础 病 或 合 并 有 全 身 疾 病, 如 心 脑 肺 血 管 疾 病 糖 尿 病 等 在 精 心 诊 治 全 身 疾 病 的 同 时, 要 针 对 患 者 最 近 的 药 敏 实 验 结 果, 施 行 个 体 化 抗 结 核 治 疗, 有 耐 心 地 沉 着 持 久 应 对, 并 注 意 综 合 治 疗 耐 药 结 核 病 的 治 疗 根 据 加 强 耐 多 药 结 核 病 的 策 略 (DOTS Plus) 并 具 体 化 :1 药 敏 实 验 必 不 可 少, 而 且 要 最 近 期 的 药 敏 结 果, 早 年 的 结 果 只 作 为 次 要 参 考 本 省 或 本 地 区 的 耐 多 药 流 行 报 告 不 足 为 凭, 它 是 宏 观 的 流 行 趋 势 检 测 数 据, 而 且 它 只 检 测 部 分 一 线 药 物 如 INH RFP SM 等, 绝 不 包 括 PZA 硫 异 烟 胺 (ETh) 阿 米 卡 星 (AMK) 氧 氟 沙 星 (OFLX) 等 药, 与 个 体 化 用 药 毫 无 联 系 2 个 体 化 用 药, 在 耐 多 药 患 者 个 体 化 用 药 选 择 时, 一 般 用 得 较 多 的 是, 力 排 肺 疾 (INH 与 PAS 的 合 剂 ), 左 氧 氟 沙 星 或 司 帕 沙 星, 或 莫 昔 沙 星 AMK 等 药 中 共 选 用 4 或 5 种 3 避 免 用 已 耐 药 的 同 类 药, 例 如 已 对 RFP 耐 药 避 免 再 用 利 福 平 类 药 物, 因 为 会 产 生 交 叉 耐 药 然 而, 国 内 一 些 学 者 根 据 近 十 多 年 经 验, 还 是 破 例 用 了 一 部 分, 例 如 众 所 周 知, 只 有 6% 的 RFP 耐 药 者 对 利 福 喷 汀 仍 敏 感, 但 是 由 于 国 产 利 福 喷 汀 大 量 供 应, 价 稍 廉, 不 良 反 应 较 少, 仍 应 用 且 有 效 ; 又 如 利 福 布 汀, 有 69% 的 交 叉 耐 药, 有 31% 无 交 叉 耐 药, 但 实 际 应 用 上 无 交 叉 耐 药 的 还 要 多 些, 近 期 研 究 表 明, 利 福 喷 汀 对 部 分 RFP 低 度 耐 药 菌 具 有 活 性 [4], 含 利 福 喷 汀 或 利 福 布 汀 方 案 有 较 高 痰 菌 阴 转 率 [5] 4 药 量 药 源 要 充 足, 治 疗 期 间 保 证 不 产 生 中 断, 要 注 意 低 血 药 浓 度 5 疗 程 在 1 ~2a, 痰 菌 阴 转 后 还 要 继 续 治 疗 18 个 月 对 于 空 洞, 浓 密 病 灶, 最 好 加 用 局 部 介 入 治 疗, 如 果 局 部 用 氟 喹 诺 酮 (FQs, 左 氧 氟 沙 星 或 莫 昔 沙 星 ), 根 据 防 突 变 浓 度 (MPC) 和 突 变 选 择 窗 (MSW) 的 理 论, 局 部 用 药 浓 度 可 以 显 著 加 大 [2] 改 变 用 药 途 径 : 常 用 传 统 用 药 途 径 当 然 是 口 服, 但 是 20a 来 临 床 上 各 科 习 惯 用 静 脉 滴 注, 抗 结 核 药 物 惯 用 静 脉 滴 注 的 有 PAS AMK 等 MDR TB 的 治 疗 : 一 般 一 线 抗 结 核 药 用 得 少, 因 大 都 已 耐 药, 虽 然 INH 耐 药 者 仍 可 再 用 INH, 但 如 果 有 足 够 的 二 三 线 药 物 供 选 择 时, 多 考 虑 选 用 后 者 二 三 线 抗 结 核 药 除 以 上 提 到 的 药 物 以 外, 尚 有 卷 曲 霉 素 (CPM), 氯 法 齐 明 ( 氯 苯 吩 嗪,CFM) 环 丝 氨 酸 (CS) 阿 莫 西 林 + 棒 酸 (augmentin) 氨 硫 脲 (Tb 1 ) 等, 还 有 综 合 治 疗 是 很 有 必 要 的, 如 外 科 治 疗 ( 毁 损 肺 直 径 >3cm 的 结 核 球 厚 壁 空 洞 等 ), 免 疫 治 疗, 中 医 药 治 疗 等 3 特 殊 类 型 的 结 核 病 和 非 结 核 分 枝 杆 菌 病 3.1 结 核 分 枝 杆 菌 复 合 群 (M.tuberculosiscomplex, 255 MTC) 简 称 结 核 菌 群, 它 们 所 引 起 的 疾 病 都 为 结 核 病,MTC 有 5 个 老 成 员 [6] :1 人 型 结 核 分 枝 杆 菌 H 37 Rv,>95% 的 结 核 病 都 是 它 所 引 起 2 牛 结 核 分 枝 杆 菌 或 牛 分 枝 杆 菌 (M.bovis), 人 类 结 核 病 中 有 3% ~ 5% 都 由 牛 分 枝 杆 菌 所 引 起, 不 作 菌 型 鉴 定 则 分 不 清 楚, 于 是 与 H 37 Rv 所 致 的 结 核 病 混 在 一 起 治 疗, 考 核 ; 化 疗 方 案 大 致 相 同, 但 牛 分 枝 杆 菌 对 吡 嗪 酰 胺 天 然 不 敏 感 3 减 毒 牛 结 核 分 枝 杆 菌, 即 BCG, 卡 介 苗, 因 为 它 在 分 子 生 物 学 上 不 含 有 差 异 区 (RD) 基 因, 与 人 型 结 核 分 枝 杆 菌 有 所 不 同, 故 予 以 单 独 列 出, 毒 力 较 弱 4 非 洲 分 枝 杆 菌 M.africanus;5 田 鼠 分 枝 杆 菌 M. microti, 后 二 者 只 引 起 极 稀 少 人 感 染 得 结 核 病 MTC 的 新 成 员 有 3 个 :1 肯 尼 迪 分 枝 杆 菌 ;2 山 羊 分 枝 杆 菌 ;3 海 豹 分 枝 杆 菌 [4] 此 三 者 只 引 起 部 分 动 物 患 结 核 病 人 型 和 牛 型 结 核 菌 的 鉴 别, 用 噻 吩 羧 酸 肼 (TCH) 1μg ml -1 作 实 验, 人 型 为 (+), 牛 型 为 (-) 田 鼠 分 枝 杆 菌 毒 力 较 低, 曾 用 作 活 疫 苗 预 防 结 核 病, 效 果 与 BCG 相 仿 只 有 超 过 了 BCG( 金 标 准 ) 才 有 前 景 卡 介 苗 病, 卡 介 苗 属 于 MTC 的 一 成 员, 应 用 它 预 防 接 种 而 引 起 的 不 良 反 应, 尤 其 是 较 重 的 不 良 反 应, 也 都 属 于 结 核 病 的 大 范 畴, 例 如 它 所 引 起 的 脓 肿 溃 疡 骨 炎 骨 髓 炎 过 敏 性 紫 癜 及 其 肾 炎 等 最 严 重 的 是 全 身 播 散 性 卡 介 苗 病 (generalizedbcgiosis,boutonj.br MedJ,1963,1 1512), 国 内 也 有 过 报 道, 给 予 抗 结 核 药, 少 数 加 激 素, 绝 大 多 数 治 愈, 也 有 个 别 罕 见 的 致 死 亡 宏 观 权 衡 利 弊, 卡 介 苗 照 种 不 误 3.2 非 结 核 分 枝 杆 菌 病 (NTM) 在 1882 年 前 未 发 现 结 核 分 枝 杆 菌 时, 结 核 病 与 非 结 核 分 枝 杆 菌 ( 不 典 型 分 枝 杆 菌 病 ) 无 所 区 分, 统 称 为 抗 酸 杆 菌 病 [7] 菌 型 鉴 定 在 20 世 纪, 国 内 外 逐 渐 开 展 了 抗 酸 杆 菌 的 菌 型 鉴 定, 截 止 目 前 已 发 现 NTM 100 多 种, 但 致 病 并 获 得 公 认 者 只 有 20 多 种, 其 中 关 键 在 于 能 否 判 定 有 无 致 病 性, 如 果 发 现 NTM, 一 不 能 作 菌 型 鉴 定, 二 不 能 判 定 有 无 致 病 性, 则 毫 无 实 际 意 义, 任 何 零 星 作 为 都 与 事 无 补 发 病 率 发 达 国 家 稍 多 见, 发 展 中 国 家 很 少 见, 例 如 我 国 报 道 的 100 余 例 中 多 数 是 个 案 报 道, 除 上 海 肺 科 医 院 ; 西 北 华 北 东 北 地 区 没 有 报 道 过 或 谓 凡 结 核 病 高 发 地 区 和 国 家,NTM 发 病 稀 少, 结 核 病 疫 情 低 下 的 发 达 国 家 则 NTM 略 多 见, 照 此 推 算 今 后 20a 内 我 国 NTM 不 会 稍 多 见 在 艾 滋 病 流 行 地 区,NTM 是 HIV/AIDS 的 3 大 机 会 感 染 之 一 我 国 的 MDR TB

4 256 HeraldofMedicineVol 27No 3March2008 发 病 高,10 多 年 前 不 少 学 者 认 为 其 中 不 乏 NTM 病 例, 因 为 NTM 中 天 然 耐 药 者 较 多, 但 迄 今 无 有 关 菌 型 鉴 定 资 料 发 表 伪 暴 发 流 行 事 件 在 过 去 10a 中, 我 国 曾 在 深 圳 福 建 南 平 湖 南 邵 阳 等 的 医 疗 机 构 内 暴 发 流 行 了 几 起 NTM 事 件, 原 因 都 在 于 这 些 医 疗 机 构 内 无 菌 消 毒 供 水 等 不 规 范 或 发 生 差 错 事 故 所 造 成 采 取 标 本 兼 治 后 可 以 解 决 之, 伪 暴 发 流 行 数 应 单 列, 不 能 笼 统 列 于 NTM 地 区 发 病 数 内 治 疗 和 预 防 由 于 NTM 对 一 线 抗 结 核 药 大 都 天 然 耐 药 或 天 然 不 敏 感 一 般 都 采 用 EMB, 大 环 内 酯 药 克 拉 霉 素 (CAM) 和 利 福 喷 汀 或 利 福 布 汀 治 疗 NTM 的 预 防 则 目 前 无 法 着 手, 由 于 它 是 环 境 微 生 物, 外 部 大 环 境 无 变 化 它 也 无 变 化 它 的 感 染 与 发 病 不 像 结 核 病, 也 不 像 HIV 与 AIDS; 它 和 急 性 感 染 性 疾 病 有 些 相 似, 感 染 与 发 病 几 乎 完 全 混 同 3.3 L 型 结 核 菌 L 型 菌 于 1935 年 由 英 国 Lister 研 究 所 首 报, 便 以 该 研 究 所 首 字 母 命 名, 至 2001 年 已 见 于 众 多 球 菌 杆 菌 弧 菌, 诺 卡 菌 螺 旋 体 和 真 菌 等, 有 30 多 种 L 型 结 核 菌 于 1960 年 由 美 国 Matman 首 报, 于 1986 年 续 报, 称 之 为 细 胞 壁 缺 陷 菌 有 学 者 建 议 可 将 Foutes(1901 年 ) Khomenko(1991 年 ) 的 滤 过 型 和 Much 颗 粒 (1907 年 ) 等 异 型 结 核 菌 都 归 之 于 L 型 结 核 菌, 因 为 上 列 四 者 都 可 返 祖 为 结 核 菌 对 L 型 结 核 菌 的 两 种 对 立 的 观 点 : 一 种 认 为, 在 各 种 类 型 肺 结 核 中 可 分 离 出 约 40%L 型 结 核 菌, 在 260 例 复 治 难 治 肺 结 核 患 者 中,L 型 结 核 菌 29.16% 净 化 空 洞 中 可 检 出 8%L 型 结 核 菌 发 病 者 起 病 缓 慢, 中 毒 症 状 轻,X 线 局 限 病 灶 多, 干 酪 灶 和 空 洞 多, 涂 片 培 养 都 为 阴 性, 慢 性 病 程 易 恶 化 复 发 国 外 自 1986 年 以 来, 英 国 和 美 国 核 心 刊 物 不 复 有 L 型 结 核 菌 的 文 献, 仅 俄 罗 斯 在 20 世 纪 70 年 代 有 二 篇 国 内 的 研 究 多 于 国 外, 特 点 是 以 基 础 研 究 者 为 主, 如 蚌 埠 医 学 院 贵 阳 医 学 院 解 放 军 第 309 医 院 等 另 一 种 观 点 为 : 可 以 无 视 其 存 在, 一 组 初 治 菌 阴 病 例 L 型 结 核 菌 检 出 率 29.4%, 治 疗 期 满 停 药 随 访 6 个 月 无 复 发, 结 论 是 只 要 坚 持 合 理 治 疗,L 型 结 核 菌 对 疗 效 无 多 大 影 响 [8] 与 WHO 的 提 法 相 吻 合 另 一 篇, 短 程 化 疗 后 残 存 空 洞 菌 阴 肺 结 核 患 者 的 痰 4.8%(3/ 63) 仍 有 致 病 性, 但 L 型 结 核 菌 培 养 却 都 为 阴 性 [9], 说 明 L 型 结 核 菌 在 临 床 上 影 响 不 大, 不 值 得 进 一 步 研 究 上 述 二 篇 文 章 表 明 临 床 医 师 的 观 点, 并 有 依 据 客 观 存 在 的 问 题 :1 培 养 基 地 在 10 多 年 来 大 有 改 进, 培 训 过 几 批, 但 求 学 者 不 认 真 学, 教 者 亦 无 耐 心 教, 10 多 年 来 依 然 故 我 藉 口 稳 定 性 L 型 结 核 菌 不 易 返 祖 而 不 作 返 祖 实 验, 令 人 无 从 信 服 随 着 三 位 学 科 带 头 人 因 年 龄 而 先 后 退 隐, 今 后 趋 于 消 亡 都 有 可 能 本 来, 根 据 L 型 结 核 菌 在 体 内 可 以 大 量 多 次 返 祖, 是 结 核 病 呈 现 慢 性 复 发 和 恶 化 的 根 源, 希 望 通 过 对 L 型 结 核 菌 的 精 深 研 究, 能 够 打 开 通 向 破 解 休 眠 菌 之 谜 的 大 门, 就 非 常 有 价 值 但 愿 如 此 3.4 抗 结 核 药 依 赖 性 结 核 菌 有 一 部 分 菌 阳 患 者 的 痰 菌 在 培 养 基 上 生 长 不 良, 如 在 培 养 基 上 增 加 抗 结 核 药 的 量, 反 而 生 长 旺 盛 迄 今 已 发 现 有 :RFP 依 赖 性 结 核 菌 (6.5%),INH 依 赖 性 结 核 菌 (2.4%), 链 霉 素 依 赖 性 结 核 菌 (8.9%) 国 内 外 都 只 有 少 数 学 者 报 道, 并 未 获 得 公 认 最 近, 重 庆 医 科 大 学 的 实 验 表 明 [10], 所 被 实 验 的 小 鼠 实 为 耐 药 菌 株, 乃 RFP 耐 药 菌 株 所 致 的 肺 结 核, 且 证 明 系 耐 RFP 的 结 核 菌, 应 按 单 耐 RFP 制 定 化 疗 方 案 给 以 治 疗 直 到 痰 菌 阴 转 再 巩 固 12~ 24 个 月 链 霉 素 依 赖 菌 则 要 根 据 今 后 的 针 对 性 实 验 研 究, 最 后 作 出 定 夺, 确 定 到 底 有 无 抗 结 核 药 物 依 赖 性 结 核 菌 存 在 4 免 疫 力 低 下 性 结 核 病 4.1 无 反 应 性 结 核 病 患 者 免 疫 反 应 极 度 低 下 或 免 疫 缺 陷, 结 素 试 验 阴 性 [PPD(-)], 受 累 组 织 病 变 表 现 为 广 泛 多 发 的 干 酪 坏 死 灶, 周 围 缺 乏 渗 出, 增 殖 病 变 缺 乏 类 上 皮 细 胞 和 朗 汉 斯 巨 细 胞, 但 有 大 量 结 核 杆 菌, 因 此 必 须 作 活 组 织 检 查, 或 最 终 的 尸 体 解 剖 确 诊, 1954 年 O Brien 综 合 报 道 24 例, 国 内 报 道 过 约 30 例, 实 际 上, 无 反 应 性 结 核 病 为 一 病 理 性 诊 断 名 称 生 前 不 会 有 此 诊 断, 最 多 诊 断 为 血 行 播 散 型 结 核 病, 其 次 的 全 部 分 或 大 部 分 应 诊 断 为 无 变 应 性 结 核 病 [11] 4.2 无 变 应 性 结 核 病 免 疫 低 下 的 涂 阳 菌 阳 患 者, 但 PPD 试 验 呈 现 阴 性 [12~14] ; 经 过 抗 结 核 化 疗, 加 或 不 加 免 疫 调 节 药, 治 疗 后 获 涂 阴 或 菌 阴,PPD 皮 试 有 1/3 转 为 阳 性, 此 即 为 无 变 应 性 结 核 病 (anergictuberculosis), 是 结 核 病 病 程 中 的 一 个 阶 段 性 诊 断 用 语, 与 临 床 上 经 典 性 分 类 法 可 以 并 行 不 悖 起 因 和 发 病 率 引 起 无 变 应 性 结 核 病 的 原 因 日 益 增 多, 诸 如 器 官 移 植 恶 性 肿 瘤 血 液 或 腹 膜 透 析 糖 皮 质 激 素 及 免 疫 抑 制 药 的 品 种 增 多 和 应 用 范 围 扩 大, 艾 滋 病 患 者 的 免 疫 力 低 下 等 发 病 率 约 占 结 核 病 的 5% [11], 实 际 上 可 能 远 高 于 5% 无 变 应 性 结 核 病 与 无 反 应 性 结 核 的 鉴 别 发 病 : 无 变 应 性 结 核 病 发 病 率 约 5%, 无 反 应 性 结 核 病 半 个 多 世 纪 国 内 外 共 报 道 118 例 诊 断 名 称 : 无 变 应 性 结 核 病 为 免 疫 学 诊 断, 为 临 床 过 程 中 的 阶 段 性 诊

5 断 [15] ; 无 反 应 性 结 核 病 为 最 终 的 尸 解 诊 断, 或 病 理 学 诊 断, 如 果 生 前 怀 疑 到 结 核 病 而 得 到 强 有 力 救 治 成 活 后, 可 能 修 改 诊 断 为 血 播 型 结 核, 或 粟 粒 性 结 核, 摒 弃 再 用 无 反 应 性 结 核 病 的 诊 断 预 后 : 无 变 应 性 结 核 病 良 好, 无 反 应 性 结 核 病 95% 死 亡 PPD 无 变 应 性 结 核 病 为 (-), 治 疗 后 一 部 分 阳 转 无 变 应 性 结 核 病 包 括 一 部 分 无 反 应 性 结 核 病, 无 反 应 结 核 病 不 能 包 括 无 变 应 性 结 核 病, 但 包 括 先 天 性 无 反 应 性 结 核 病 和 先 天 性 结 核 病 PPD(-) 不 应 当 作 无 反 应 性 无 反 应 性 结 核, PPD(-) 可 称 之 为 结 素 皮 试 阴 性, 或 结 素 阴 性, 或 者 是 结 素 假 阴 性, 对 于 菌 阳 结 核, 或 结 素 假 正 常 性 pseudonormoergic, 千 万 不 要 把 PPD(-) 判 读 为 无 反 应 性 (areactive 或 non reactive) 从 而 极 易 误 导 出 无 反 应 性 结 核 病, 实 例 极 多, 不 胜 枚 举 把 无 变 应 性 作 为 研 究 结 核 病 临 床 免 疫 学 的 突 破 口 临 床 免 疫 学 博 大 精 深, 尤 其 是 结 核 病 的 免 疫 学 免 疫 治 疗 学, 一 般 是 苦 于 无 从 着 手, 而 无 变 应 性 结 核 病 却 正 好 是 着 手 的 极 佳 目 标 [16], 进 行 前 瞻 性 设 计, 有 对 照 多 中 心 大 例 数, 临 床 与 基 础 并 进, 则 必 有 所 得, 必 有 所 成 [ 参 考 文 献 ] [1] CONDEM B,LOIVOSA C,REZENDEV M,etal.The valueofinducingsputum onthediagnosisoftuberculous pleuritis[j].amerjrespircritcaremed,2003,167(3): [2] 张 天 民. 抗 结 核 化 疗 的 新 趋 势 与 新 药 研 究 [J]. 医 药 导 报,2006,25(3): [3] 唐 神 结.1993~2006 年 美 国 严 重 耐 药 结 核 病 流 行 情 况 [J].MMWR,2007,56: [4] 端 木 宏 谨, 刘 宇 红, 姜 广 路, 等. 结 核 分 枝 杆 菌 对 利 福 喷 汀 与 利 福 平 交 义 耐 药 的 实 验 研 究 [J]. 中 华 结 核 和 呼 吸 257 杂 志,2005,28(3): [5] 朱 莉 贞, 傅 瑜, 初 乃 惠, 等. 利 福 类 联 合 多 种 药 物 长 程 方 案 治 疗 耐 多 药 肺 结 核 [J]. 中 华 结 核 和 呼 吸 杂 志, 2006,29(8): [6] 张 天 民. 结 核 分 枝 杆 菌 复 合 群 的 进 展 和 新 成 员 [J]. 结 核 病 与 胸 部 肿 瘤,2005,10(3): [7] 肖 爱 清, 张 天 民, 侯 双 翼. 非 结 核 分 枝 杆 菌 病 与 结 核 病 的 异 同 和 进 展 [J]. 中 华 现 代 医 学 研 究 杂 志,2005,3(3): [8] 金 关 甫, 庄 玉 辉, 刘 全 伟, 等. 痰 结 核 分 枝 杆 菌 阴 性 L 型 菌 阳 性 肺 结 核 的 临 床 观 察 [J]. 中 国 防 痨 杂 志,1991,13 (3):114. [9] 冯 惠 芝, 杜 佰 凤, 董 志 云, 等. 短 程 化 疗 满 疗 程 残 存 空 洞 菌 阴 肺 结 核 患 者 痰 致 病 力 的 研 究 [J]. 中 华 结 核 和 呼 吸 杂 志,2000,23(9): [10] 黎 友 伦, 罗 永 艾, 钟 敏, 等. 依 赖 利 福 平 结 核 分 枝 杆 菌 的 动 物 实 验 研 究 [J]. 中 华 结 核 和 呼 吸 杂 志,2006,29 (9): [11] 端 木 宏 谨. 活 动 性 肺 结 核 病 患 者 的 结 核 菌 素 试 验 阴 性 反 应 [J]. 中 华 结 核 和 呼 吸 系 疾 病 杂 志,1981,3(3): [12] ZEIZZJ.Immunologicfeatureoftheanergictuberculosis patients[j].jalergyclinimmunol,1972,49(1): [13] MCMARRAYDN.Cel mediatedimmunityinanergicpati entswithpulmonarytuberculosis[j].am RevRespirDis, 1978,48(9): [14] 张 引, 张 天 民. 无 反 应 性 结 核 病 [J]. 中 国 防 痨 杂 志, 1988,10(2):88. [15] 张 敦 熔. 无 变 应 性 结 核 病 [M]// 张 敦 熔. 结 核 病 新 概 念. 北 京 : 中 国 农 业 科 技 出 版 社,1995: [16] 张 引, 张 天 民, 王 以 炳, 等. 无 变 应 性 结 核 病 [J]. 临 床 肺 科 杂 志,2007,12(10): 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 櫆 2008 年 医 药 导 报 各 期 药 物 专 栏 要 目 第 1 期 心 血 管 系 统 用 药 专 栏 第 5 期 儿 科 用 药 专 栏 第 9 期 麻 醉 科 用 药 专 栏 第 2 期 老 年 病 用 药 专 栏 第 6 期 妇 产 科 用 药 专 栏 第 10 期 精 神 科 用 药 专 栏 第 3 期 结 核 病 用 药 专 栏 第 7 期 中 药 及 天 然 药 物 专 栏 第 11 期 代 谢 性 疾 病 用 药 专 栏 第 4 期 抗 感 染 药 物 专 栏 第 8 期 男 科 及 生 殖 疾 病 用 药 专 栏 第 12 期 艾 滋 病 及 皮 肤 病 用 药 专 栏 若 投 专 栏 稿 件, 请 至 少 在 该 期 出 版 前 6 个 月 内 将 稿 件 通 过 医 药 导 报 网 站 ( 或 在 线 投 稿 系 统 投 到 编 辑 部, 以 便 及 时 送 审 和 处 理 稿 件 谢 谢! 医 药 导 报 编 辑 部

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