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1 核 准 日 期 :2007 年 10 月 04 日 修 改 日 期 :2007 年 12 月 13 日 修 改 日 期 :2008 年 04 月 17 日 修 改 日 期 :2008 年 06 月 27 日 修 改 日 期 :2009 年 02 月 20 日 修 改 日 期 :2010 年 05 月 21 日 修 改 日 期 :2011 年 11 月 05 日 修 改 日 期 :2013 年 02 月 16 日 修 改 日 期 :2013 年 03 月 29 日 WPC-MK0831-MF 依 非 韦 伦 片 说 明 书 请 仔 细 阅 读 说 明 书 并 在 医 师 指 导 下 使 用 药 品 名 称 通 用 名 : 依 非 韦 伦 片 商 品 名 : 施 多 宁 ( STOCRIN ) 英 文 名 : Efavirenz Tablets 汉 语 拼 音 :Yifeiweilun Pian 成 份 本 品 主 要 成 份 为 依 非 韦 伦 化 学 名 称 : (S)-6- 氯 4-( 环 丙 基 乙 炔 基 )-1,4- 二 氢 4-( 三 氟 甲 基 )-2H-3,1 氧 氮 杂 萘 2 酮 化 学 结 构 式 : F 3 C Cl O N H O 分 子 式 : C14H9ClF3NO2 分 子 量 : 性 状 600mg: 黄 色 类 胶 囊 状 薄 膜 衣 片, 除 去 包 衣 后 显 白 色 或 类 白 色 适 应 症 本 品 适 用 于 与 其 他 抗 病 毒 药 物 联 合 治 疗 HIV-1 感 染 的 成 人 青 少 年 及 儿 童 规 格 600mg 用 法 用 量 成 人 : 本 品 与 蛋 白 酶 抑 制 剂 和 / 或 核 苷 类 反 转 录 酶 抑 制 剂 (NRTIs) 合 用 的 推 荐 剂 量 为 口 服 600mg, 每 天 1 次 本 品 可 与 食 物 同 服 或 另 服 为 改 善 对 神 经 系 统 不 良 反 应 的 耐 受 性, 在 治 疗 开 始 的 二 至 四 周 以 及 持 续 出 现 这 些 症 状 的 患 者 中, 建 议 临 睡 前 服 药 ( 见 不 良 反 应 ) 1

2 抗 反 转 录 病 毒 药 联 合 治 疗 : 本 品 必 须 与 其 他 抗 反 转 录 病 毒 药 联 合 使 用 ( 见 药 物 相 互 作 用 ) 青 少 年 和 儿 童 (17 岁 及 以 下 ): 本 品 与 蛋 白 酶 抑 制 剂 和 / 或 核 苷 类 反 转 录 酶 抑 制 剂 (NRTIs) 合 用 于 17 岁 及 17 岁 以 下 患 者 的 推 荐 剂 量 见 表 1 本 品 仅 可 用 于 确 信 能 吞 咽 片 剂 的 儿 童 本 品 推 荐 空 腹 睡 前 服 用 尚 未 进 行 本 品 用 于 3 岁 以 下 儿 童 或 体 重 低 于 13kg 儿 童 的 研 究 表 1 每 天 一 次 的 儿 童 患 者 剂 量 体 重 kg 本 品 剂 量 (mg) 13 ~ < ~ < ~ < ~< ~ < 不 良 反 应 临 床 研 究 中 依 非 韦 伦 通 常 有 良 好 的 耐 受 性 依 非 韦 伦 已 在 超 过 9000 名 患 者 中 得 到 验 证 在 与 蛋 白 酶 抑 制 剂 和 / 或 核 苷 类 反 转 录 酶 抑 制 剂 联 合 用 药 的 临 床 对 照 研 究 中,1008 名 患 者 每 天 服 用 600mg 本 品, 发 生 率 高 于 5% 且 与 治 疗 有 关 的 中 重 度 最 常 见 不 良 事 件 是 皮 疹 (11.6%) 头 晕 (8.5%) 恶 心 (8.0%) 头 痛 (5.7%) 和 乏 力 (5.5%) 对 照 组 中 恶 心 的 发 生 率 更 高 与 本 品 有 关 的 最 值 得 注 意 的 不 良 事 件 为 皮 疹 神 经 系 统 症 状 和 精 神 症 状 本 品 与 食 物 同 时 服 用 会 增 加 依 非 韦 伦 的 暴 露, 并 且 会 增 加 不 良 反 应 的 发 生 ( 见 注 意 事 项 ) 临 床 研 究 中 其 他 一 些 较 少 发 生 的 与 治 疗 相 关 的 不 良 事 件 包 括 : 过 敏 反 应 协 调 异 常 共 济 失 调 精 神 混 乱 昏 迷 眩 晕 呕 吐 腹 泻 肝 炎 注 意 力 不 集 中 失 眠 焦 虑 异 梦 困 倦 抑 郁 思 维 异 常 兴 奋 健 忘 精 神 错 乱 情 绪 不 稳 定 欣 快 幻 觉 和 精 神 症 状 另 外, 一 些 上 市 后 监 测 报 道 的 不 良 事 件 包 括 : 神 经 衰 弱 妄 想 症 小 脑 协 调 及 平 衡 能 力 障 碍 惊 厥 瘙 痒 腹 痛 视 力 模 糊 脸 红 男 子 乳 房 发 育 肝 功 能 衰 竭 光 敏 性 皮 炎 胰 腺 炎 和 在 颈 后 乳 房 腹 部 和 腹 膜 后 腔 等 处 的 身 体 脂 肪 再 分 布 或 堆 积 耳 鸣 和 颤 动 有 几 例 肝 功 能 衰 竭 的 上 市 后 报 告, 其 中 包 括 无 既 往 肝 病 史 或 存 在 其 他 疾 病 风 险 的 病 人, 具 有 可 能 导 致 爆 发 的 特 征, 有 部 分 案 例 可 能 会 进 展 到 肝 移 植 或 死 亡 的 程 度 除 了 皮 疹 的 发 生 率 较 高 及 程 度 较 为 严 重 外, 儿 童 中 其 余 不 良 反 应 的 类 型 和 发 生 率 基 本 上 与 成 人 相 似 皮 疹 : 临 床 试 验 中, 接 受 600mg 本 品 治 疗 的 患 者 有 26% 发 生 皮 疹 ( 其 中 18% 被 认 为 与 治 疗 有 关 ), 而 对 照 组 中 患 者 皮 疹 的 发 生 率 为 17% 接 受 本 品 治 疗 的 患 者 发 生 严 重 的 皮 疹 不 超 过 1%, 同 时 1.7% 的 患 者 因 皮 疹 而 中 断 治 疗 多 形 性 红 斑 或 Stevens-Johnson 综 合 征 的 发 生 率 为 0.14% 接 受 依 非 韦 伦 治 疗 的 57 名 儿 童 中 有 26 名 儿 童 (46%) 出 现 皮 疹, 其 中 3 名 儿 童 (5%) 出 现 严 重 的 皮 疹 在 儿 童 开 始 接 受 依 非 韦 伦 治 疗 前, 可 考 虑 预 防 性 应 用 适 当 的 抗 组 胺 药 皮 疹 通 常 是 轻 至 中 度 的 斑 丘 疹 性 皮 疹, 发 生 于 开 始 本 品 治 疗 的 前 两 周 中 大 多 数 患 者 的 2

3 皮 疹 随 着 本 品 的 继 续 治 疗 会 在 一 个 月 内 消 退 对 于 因 皮 疹 而 中 断 治 疗 的 患 者 可 重 新 开 始 服 用 本 品 重 新 服 用 本 品 时, 建 议 使 用 适 当 的 抗 组 胺 药 和 / 或 皮 质 激 素 类 药 物 ( 见 注 意 事 项 ) 本 品 用 于 中 断 了 NNRTI 类 其 他 抗 反 转 录 病 毒 药 治 疗 患 者 的 临 床 经 验 很 有 限 19 名 因 皮 疹 而 中 断 奈 韦 拉 平 治 疗 的 患 者 已 接 受 本 品 治 疗 这 些 患 者 中 9 人 在 服 用 本 品 时 发 生 轻 至 中 度 皮 疹,2 人 因 皮 疹 而 停 药 精 神 症 状 : 接 受 依 非 韦 伦 治 疗 的 患 者 中 有 严 重 的 精 神 不 良 事 件 的 报 道 在 一 项 对 照 研 究 中,1008 名 患 者 接 受 了 平 均 1.6 年 包 含 依 非 韦 伦 方 案 的 治 疗, 而 对 照 组 635 人 接 受 了 平 均 1.3 年 的 对 照 剂 治 疗 依 非 韦 伦 组 和 对 照 组 特 殊 的 严 重 精 神 事 件 的 发 生 率 分 别 为 : 严 重 抑 郁 (1.6%, 0.6%) 自 杀 倾 向 (0.6%,0.3%) 非 致 命 的 自 杀 企 图 (0.4%,0%) 攻 击 性 行 为 (0.4%,0.3%) 偏 执 (0.4%,0.3%) 和 躁 狂 (0.1%,0%) 既 往 有 精 神 疾 患 的 患 者 产 生 上 述 精 神 症 状 的 危 险 性 似 乎 更 高, 躁 狂 的 发 生 率 升 高 到 0.3%, 严 重 抑 郁 和 自 杀 倾 向 的 发 生 率 升 高 到 2.0% 个 别 上 市 后 报 道 有 自 杀 身 亡 错 觉 和 神 经 质 行 为, 但 是 尚 不 能 肯 定 这 些 报 道 与 依 非 韦 伦 相 关 神 经 系 统 症 状 : 临 床 研 究 中, 每 天 服 用 600mg 本 品 的 患 者, 常 报 道 的 神 经 系 统 症 状 包 括 但 不 仅 限 于 : 眩 晕 失 眠 困 倦 注 意 力 不 集 中, 及 异 梦 在 600mg 本 品 与 其 他 抗 反 转 录 病 毒 药 合 用 的 对 照 临 床 试 验 中,19.4% 的 患 者 出 现 中 度 至 重 度 神 经 系 统 症 状 ( 其 中 2.0% 为 重 度 症 状 ), 相 比 之 下, 服 用 对 照 药 物 的 患 者 有 9% 出 现 神 经 系 统 症 状 ( 其 中 1.3% 为 重 度 症 状 ) 临 床 试 验 中,2.1% 用 600mg 本 品 治 疗 的 患 者 由 于 神 经 系 统 症 状 而 终 止 治 疗 神 经 系 统 症 状 通 常 开 始 于 治 疗 的 第 一 或 第 二 天 并 且 在 前 2-4 周 后 消 除 在 一 项 临 床 研 究 中, 每 月 发 生 至 少 中 度 以 上 神 经 系 统 症 状 的 时 间 一 般 在 4 至 48 周, 发 生 在 5%~9% 的 接 受 依 非 韦 伦 治 疗 的 患 者 及 3%~5% 的 对 照 组 患 者 中 在 一 项 未 受 感 染 志 愿 者 的 研 究 中, 代 表 性 神 经 系 统 症 状 发 作 的 中 位 时 间 为 服 药 后 1 小 时 而 中 位 持 续 期 为 3 小 时 临 睡 时 服 药 可 改 善 这 些 症 状 的 耐 受 性, 并 且 建 议 在 治 疗 的 第 一 周 以 及 持 续 出 现 这 些 症 状 的 患 者 临 睡 时 服 药 ( 见 用 法 用 量 ) 降 低 剂 量 或 分 次 服 用 每 天 剂 量 并 未 能 带 来 益 处, 因 此 不 建 议 如 此 用 药 实 验 室 检 查 异 常 肝 酶 :1008 名 接 受 600mg 依 非 韦 伦 治 疗 的 患 者 中 有 3% 天 门 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (AST) 和 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (ALT) 升 高 到 正 常 上 限 的 5 倍 以 上 对 照 组 中 也 有 类 似 的 肝 酶 升 高 接 受 600mg 依 非 韦 伦 治 疗 的 患 者 中 有 156 名 患 者 乙 型 肝 炎 和 / 或 丙 型 肝 炎 的 血 清 标 志 阳 性,7% 患 者 的 AST 以 及 8% 患 者 的 ALT 升 高 到 正 常 上 限 的 5 倍 以 上 对 照 组 的 患 者 中 有 91 名 患 者 乙 型 肝 炎 和 / 或 丙 型 肝 炎 的 血 清 标 志 阳 性,5% 患 者 的 AST 以 及 4% 患 者 的 ALT 升 高 到 上 述 水 平 所 有 接 受 600mg 依 非 韦 伦 治 疗 的 患 者 中 有 4% 谷 氨 酰 转 肽 酶 (GGT) 升 高 到 正 常 上 限 的 5 倍 以 上, 其 中 乙 肝 和 丙 肝 患 者 的 发 生 率 是 10% 对 照 组 中 的 患 者, 无 论 有 无 感 染 乙 肝 或 丙 肝,GGT 类 似 升 高 的 3

4 4 WPC-MK0831-MF 发 生 率 是 1.5-2% 依 非 韦 伦 治 疗 的 患 者 中 单 独 的 GGT 升 高 反 映 的 是 酶 的 诱 导 而 非 肝 毒 性 ( 见 注 意 事 项 ) 血 脂 : 某 些 服 用 依 非 韦 伦 的 未 感 染 HIV 的 志 愿 者 总 胆 固 醇 可 升 高 10-20% 依 非 韦 伦 + 齐 多 夫 定 + 拉 米 夫 定 方 案 治 疗 的 患 者 非 空 腹 总 胆 固 醇 和 高 密 度 脂 蛋 白 (HDL) 分 别 可 升 高 大 约 20% 和 25%, 依 非 韦 伦 + 茚 地 那 韦 方 案 治 疗 的 患 者 大 约 可 升 高 40% 和 35% 依 非 韦 伦 对 甘 油 三 脂 和 低 密 度 脂 蛋 白 (LDL) 的 作 用 无 详 细 报 道 在 另 一 项 研 究 中, 依 非 韦 伦 + 齐 多 夫 定 + 拉 米 夫 定 方 案 治 疗 48 周 的 患 者, 总 胆 固 醇, HDL- 胆 固 醇, 空 腹 LDL- 胆 固 醇, 和 空 腹 甘 油 三 酯 增 高 分 别 是 21%,24%, 18% 和 23% 目 前 尚 不 明 确 这 些 血 脂 改 变 的 临 床 意 义 禁 忌 本 品 禁 用 于 临 床 上 对 本 产 品 任 何 成 份 明 显 过 敏 的 患 者 本 品 不 应 与 特 非 那 丁 阿 司 咪 唑 西 沙 必 利 咪 达 唑 仑 三 唑 仑 匹 莫 齐 特 苄 普 地 尔 或 麦 角 衍 生 物 合 用 因 为 依 非 韦 伦 与 这 些 药 物 竞 争 CYP3A4, 可 能 抑 制 这 些 药 物 的 代 谢, 并 可 能 导 致 严 重 的 和 / 或 危 及 生 命 的 不 良 事 件 ( 如 心 律 失 常 持 续 的 镇 静 作 用 或 呼 吸 抑 ) 本 品 不 应 与 伏 立 康 唑 标 准 剂 量 合 用 因 为 依 非 韦 伦 可 以 显 著 地 降 低 伏 立 康 唑 的 血 浆 浓 度, 同 时 伏 立 康 唑 也 使 依 非 韦 伦 的 血 浆 浓 度 显 著 升 高 ( 见 药 物 相 互 作 用 ) 两 者 合 用 时 的 剂 量 调 整 ( 见 药 物 相 互 作 用 ) 注 意 事 项 本 品 不 应 单 独 用 于 HIV 治 疗 或 者 以 单 药 加 入 无 效 的 治 疗 方 案 在 处 方 与 本 品 合 用 的 药 物 时, 医 师 应 参 考 相 应 制 造 厂 商 的 产 品 用 药 指 南 如 果 联 合 用 药 方 案 中 任 何 抗 反 转 录 病 毒 药 因 怀 疑 为 不 耐 受 而 被 中 断, 应 慎 重 考 虑 停 用 所 有 抗 反 转 录 病 毒 药 在 不 耐 受 症 状 消 除 的 同 时 应 重 新 开 始 抗 反 转 录 病 毒 药 联 合 治 疗 抗 反 转 录 病 毒 药 间 歇 性 单 药 治 疗 和 序 贯 重 新 用 药 是 不 可 取 的, 因 为 这 样 增 加 了 产 生 选 择 耐 药 性 突 变 病 毒 的 可 能 性 不 建 议 在 与 施 多 宁 联 合 用 药 的 复 方 产 品 中 包 含 依 非 韦 伦 ( 例 如 :ATRIPIA) 在 给 予 依 非 韦 伦 的 动 物 中 观 察 到 有 畸 形 胎 仔 因 而, 服 用 本 品 的 妇 女 应 避 免 怀 孕 应 联 合 采 用 避 孕 套 避 孕 和 其 他 避 孕 方 法 ( 如, 口 服 避 孕 药 或 其 他 激 素 类 避 孕 药 ) ( 见 药 物 相 互 作 用 ) 皮 疹 : 有 关 本 品 的 临 床 试 验 中, 报 道 有 轻 度 至 中 度 皮 疹, 通 常 在 继 续 治 疗 时 可 消 退 适 当 的 抗 组 胺 药 和 / 或 皮 质 激 素 类 药 可 改 善 耐 受 性 并 加 速 皮 疹 消 退 低 于 1% 的 经 本 品 治 疗 的 患 者 报 道 出 现 伴 有 水 疱 湿 性 脱 屑 或 溃 疡 的 严 重 皮 疹 多 形 性 红 斑 或 Stevens-Johnson 综 合 征 的 发 生 率 为 0.14% 对 于 发 展 为 伴 有 水 疱 脱 屑 累 及 粘 膜 或 发 热 的 严 重 皮 疹 患 者, 应 停 用 本 品 有 危 及 生 命 的 皮 肤 反 应 ( 如 Stevens-Johnson 综 合 征 ) 的 患 者 不 建 议 使 用 本 品 如 果 中 断 本 品 治 疗, 还 应 考 虑 停 用 其 他 抗 反 转 录 病 毒 药, 以 避 免 耐 药 病 毒 的 产 生 ( 见 不 良 反 应 ) 经 本 品 治 疗 的 57 名 儿 童 中 报 告 有 26 例 皮 疹 (46%),3 名 患 儿 为 严 重 皮 疹 (5%) 患 儿 在

5 开 始 接 受 本 品 治 疗 前, 可 考 虑 采 用 适 当 的 抗 组 胺 药 预 防 WPC-MK0831-MF 精 神 症 状 : 经 本 品 治 疗 的 患 者 中 有 精 神 系 统 不 良 事 件 的 报 道 既 往 有 精 神 疾 患 的 患 者 似 乎 产 生 精 神 症 状 的 危 险 性 更 高 上 市 后 的 不 良 事 件 有 个 别 自 杀 错 觉 行 为 异 常 的 报 道, 但 是 并 不 能 从 这 些 报 道 中 得 出 这 些 情 况 是 否 与 本 品 相 关 的 结 论 建 议 患 者 一 旦 出 现 上 述 症 状, 立 即 与 医 生 联 系 以 判 断 这 些 症 状 是 否 与 本 品 有 关, 如 果 是 相 关 的, 则 进 一 步 评 价 继 续 用 药 的 危 险 性 是 否 超 出 所 获 益 处 ( 见 不 良 反 应 ) 神 经 系 统 症 状 : 临 床 研 究 中 每 天 口 服 本 品 600mg 治 疗 的 患 者 中 出 现 较 为 不 适 的 神 经 系 统 症 状, 常 见 有 头 晕 失 眠 困 倦 注 意 力 不 能 集 中 和 异 梦, 但 不 局 限 于 此 ( 见 不 良 反 应 ) 神 经 系 统 症 状 通 常 出 现 在 治 疗 的 前 一 到 两 天, 一 般 在 两 至 四 周 后 缓 解 患 者 应 被 告 知 若 出 现 上 述 症 状, 继 续 治 疗 通 常 这 些 症 状 将 得 到 改 善, 而 且 并 不 预 示 着 将 产 生 任 何 少 见 的 精 神 症 状 惊 厥 : 在 服 用 依 非 韦 伦 的 患 者 中 极 少 见 惊 厥 发 作, 通 常 都 伴 有 已 知 的 发 作 病 史 患 者 同 时 服 用 主 要 经 肝 脏 代 谢 的 抗 惊 厥 药 物, 例 如 : 苯 妥 英, 卡 马 西 平 和 苯 巴 比 妥, 需 要 对 其 血 浆 浓 度 进 行 定 期 监 测 在 一 项 药 物 相 互 作 用 的 研 究 中, 同 时 服 用 卡 马 西 平 和 依 非 韦 伦, 卡 马 西 平 的 血 浆 浓 度 会 降 低 ( 见 药 物 相 互 作 用 ) 对 有 惊 厥 病 史 的 病 人 要 慎 重 用 药 生 殖 的 潜 在 风 险 : 妊 娠 分 类 为 D 在 妊 娠 的 前 三 个 月 服 用 依 非 韦 伦, 可 能 对 胎 儿 有 害 孕 妇 应 避 免 服 用 依 非 韦 伦 应 联 合 采 用 避 孕 套 和 其 他 方 法 避 孕 ( 比 如 口 服 避 孕 药 或 其 他 激 素 类 避 孕 药 ) 由 于 依 非 韦 伦 有 较 长 半 衰 期, 建 议 在 停 止 服 用 施 多 宁 后 12 周 仍 然 要 采 取 适 当 的 避 孕 措 施 哺 乳 期 妇 女 应 在 服 用 依 非 韦 伦 前 进 行 孕 期 检 查, 依 非 韦 伦 在 妊 娠 期 应 停 止 使 用, 除 非 它 带 给 母 亲 的 可 能 益 处 超 过 带 给 胎 儿 的 可 能 危 险, 并 且 没 有 其 他 合 适 的 治 疗 方 法 如 果 怀 孕 妇 女 在 孕 期 的 前 三 个 月 内 服 用 依 非 韦 伦 或 者 在 服 用 依 非 韦 伦 时 发 现 已 经 怀 孕, 必 须 告 知 她 所 存 在 的 对 胎 儿 的 潜 在 的 危 害 目 前 尚 未 对 妊 娠 妇 女 进 行 充 分 并 且 良 好 对 照 的 研 究 通 过 一 项 对 怀 孕 妇 女 的 抗 反 转 录 病 毒 的 上 市 后 经 验 的 记 载, 在 多 于 700 名 在 孕 期 前 三 个 月 的 孕 妇 服 用 依 非 韦 伦 和 抗 反 转 录 病 毒 药 物 合 用 的 报 道 中, 未 收 到 有 显 著 的 致 畸 报 道 报 道 有 极 少 数 的 神 经 管 缺 陷, 包 括 脊 髓 脊 膜 突 出 这 些 报 道 大 多 数 是 回 顾 性 的, 但 其 相 关 性 判 断 未 明 确 只 有 对 于 胎 儿 潜 在 的 获 益 评 估 超 过 潜 在 的 风 险 时, 才 可 使 用 依 非 韦 伦, 例 如 孕 妇 没 有 其 他 治 疗 药 物 可 供 选 择 肝 毒 性 : 对 于 已 知 或 怀 疑 有 乙 型 或 丙 型 肝 炎 病 史 的 患 者 以 及 使 用 其 他 具 有 肝 脏 毒 性 的 药 物 治 疗 的 患 者, 建 议 监 测 肝 脏 酶 学 指 标 对 于 血 清 氨 基 转 移 酶 持 续 升 高 超 过 正 常 范 围 上 限 5 倍 的 患 者, 需 要 权 衡 本 品 连 续 治 疗 的 益 处 与 未 知 的 严 重 肝 脏 毒 性 的 危 险 ( 见 不 良 反 应 ) 血 脂 升 高 : 使 用 本 品 可 致 血 总 胆 固 醇 和 甘 油 三 酯 水 平 升 高 开 始 服 用 本 品 前 及 治 疗 期 间 应 进 行 总 胆 固 醇 和 甘 油 三 酯 检 查 免 疫 重 建 炎 性 综 合 征 : 在 那 些 联 合 抗 反 转 录 病 毒 包 括 本 品 治 疗 (CART) 的 病 人 中 有 报 道 5

6 免 疫 重 建 炎 性 综 合 征 在 治 疗 初 期, 免 疫 系 统 对 CART 有 反 应 的 病 人 可 能 增 加 无 症 状 的 或 残 余 机 会 性 感 染 的 炎 性 反 应, 这 需 要 进 一 步 评 价 和 治 疗 脂 肪 重 分 布 : 在 接 受 抗 反 转 录 病 毒 治 疗 的 患 者 可 观 察 到 躯 体 脂 肪 重 新 分 布 / 堆 积, 包 括 向 心 性 肥 胖 颈 背 部 脂 肪 堆 积 ( 水 牛 背 ) 肢 体 萎 缩 面 部 消 瘦 乳 房 肥 大 和 库 兴 氏 面 容 其 机 制 和 长 期 影 响 目 前 还 未 知, 因 果 关 系 也 还 未 建 立 特 殊 人 群 用 药 : 对 于 中 度 或 重 度 肝 功 能 损 伤 患 者, 无 足 够 的 数 据 决 定 是 否 有 必 要 进 行 剂 量 调 整, 所 以 不 推 荐 使 用 依 非 韦 伦 由 于 依 非 韦 伦 代 谢 受 细 胞 色 素 P450 介 导, 以 及 慢 性 肝 病 患 者 应 用 本 品 的 临 床 经 验 有 限, 本 品 应 慎 用 于 肝 功 能 损 伤 患 者 潜 在 的 肝 病 ( 包 括 慢 性 乙 肝 或 丙 肝 ) 患 者 使 用 抗 反 转 录 病 毒 药 联 合 治 疗 时, 严 重 的 和 可 致 命 的 肝 脏 不 良 事 件 发 生 的 风 险 明 显 增 加 有 数 例 肝 衰 竭 的 上 市 后 报 告 发 生 于 既 往 无 肝 病 史 或 存 在 其 他 疾 病 风 险 的 患 者 应 考 虑 监 测 既 往 无 肝 病 史 或 存 在 其 他 疾 病 风 险 的 患 者 的 肝 酶 学 指 标 对 肾 功 能 不 全 患 者 尚 未 进 行 依 非 韦 伦 的 药 代 动 力 学 研 究 ; 因 只 有 不 足 1% 的 依 非 韦 伦 以 原 形 经 尿 排 泄, 所 以 肾 功 能 受 损 对 清 除 依 非 韦 伦 的 影 响 极 微 无 严 重 肾 衰 竭 患 者 的 使 用 经 验, 建 议 对 这 些 患 者 进 行 密 切 地 安 全 性 监 控 临 床 研 究 中 经 评 价 的 老 年 患 者 数 量 较 少, 不 足 以 确 定 对 本 品 的 反 应 是 否 与 年 轻 患 者 不 同 本 品 尚 未 在 3 岁 以 下 或 体 重 低 于 13kg 的 儿 童 中 进 行 评 价 有 证 据 显 示 依 非 韦 伦 可 能 改 变 低 龄 儿 童 的 药 代 动 力 学 故 依 非 韦 伦 不 应 用 于 3 岁 以 下 的 儿 童 食 物 影 响 : 依 非 韦 伦 与 食 物 同 时 服 用 会 增 加 其 暴 露, 并 增 加 不 良 反 应 的 发 生 服 用 本 品 片 剂 时 这 种 不 良 反 应 的 发 生 率 会 高 于 服 用 本 品 硬 胶 囊 剂 因 此, 推 荐 临 睡 前 服 用 本 品 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 服 用 依 非 韦 伦 的 妇 女 应 避 免 怀 孕 应 联 合 采 用 避 孕 套 和 其 他 方 法 避 孕 ( 比 如 口 服 避 孕 药 或 其 他 激 素 类 避 孕 药 ) 由 于 依 非 韦 伦 有 较 长 半 衰 期, 建 议 在 停 止 服 用 施 多 宁 后 12 周 仍 然 要 采 取 适 当 的 避 孕 措 施 哺 乳 期 妇 女 应 在 服 用 依 非 韦 伦 前 进 行 孕 期 检 查, 依 非 韦 伦 在 妊 娠 期 应 停 止 使 用, 除 非 它 带 给 母 亲 的 可 能 益 处 超 过 带 给 胎 儿 的 可 能 危 险, 并 且 没 有 其 他 合 适 的 治 疗 方 法 如 果 怀 孕 妇 女 在 孕 期 的 前 三 个 月 内 服 用 依 非 韦 伦 或 者 在 服 用 依 非 韦 伦 时 发 现 已 经 怀 孕, 必 须 告 知 她 所 存 在 的 对 胎 儿 的 潜 在 的 危 害 目 前 尚 未 对 妊 娠 妇 女 进 行 充 分 且 良 好 对 照 的 研 究. 通 过 一 项 对 怀 孕 妇 女 的 抗 反 转 录 病 毒 的 上 市 后 经 验 的 记 载, 在 多 于 700 名 在 孕 期 前 三 个 月 的 孕 妇 服 用 依 非 韦 伦 和 抗 反 转 录 病 毒 药 物 合 用 的 报 道 中, 未 收 到 有 显 著 的 致 畸 报 道 极 少 数 的 有 关 神 经 管 缺 陷, 包 括 脊 髓 脊 膜 突 出, 有 报 道, 这 些 报 道 大 多 数 是 回 顾 性 的, 但 其 相 关 性 评 判 未 明 确. 抗 反 转 录 病 毒 治 疗 的 孕 妇 注 册 : 鼓 励 医 师 通 过 拔 打 电 话 ( 美 国 及 加 拿 大 请 拔 6

7 打 电 话 ) 对 孕 妇 进 行 抗 反 转 录 病 毒 治 疗 的 注 册, 以 便 监 测 对 母 体 及 胎 儿 的 影 响 目 前 尚 不 明 确 依 非 韦 伦 是 否 从 人 乳 汁 中 分 泌 由 于 动 物 研 究 数 据 显 示 依 非 韦 伦 可 从 动 物 乳 汁 中 分 泌, 因 此 建 议 服 用 依 非 韦 伦 的 妇 女 停 止 母 乳 喂 养 为 避 免 传 播 HIV, 建 议 感 染 HIV 的 妇 女 在 任 何 情 况 下 都 不 要 母 乳 喂 养 儿 童 用 药 尚 未 对 3 岁 以 下 或 体 重 低 于 13kg 的 儿 科 患 者 进 行 本 品 的 临 床 研 究 老 年 用 药 本 品 的 临 床 试 验 没 有 包 括 足 够 多 的 65 岁 及 以 上 老 年 受 试 者, 不 能 确 定 他 们 的 反 应 是 否 和 年 轻 人 不 同 药 物 相 互 作 用 依 非 韦 伦 是 CYP3A4 和 CYP2B6 的 诱 导 剂 与 本 品 合 并 用 药 时, 可 能 降 低 CYP3A4 或 CYP2B6 的 底 物 的 其 他 化 合 物 的 血 浆 浓 度 息 与 抗 反 转 录 病 毒 的 药 物 合 用 膦 沙 那 韦 钙 : 作 为 本 品 与 膦 沙 那 韦 和 利 托 那 韦 合 用 的 指 导, 应 该 查 询 膦 沙 那 韦 钙 的 处 方 信 阿 扎 那 韦 (Atazanavir): 依 非 韦 伦 会 减 少 阿 扎 那 韦 的 暴 露 量 与 依 非 韦 伦 合 用 时 参 考 阿 扎 那 韦 的 处 方 信 息 指 南 茚 地 那 韦 (Indinavir): 与 单 独 服 用 茚 地 那 韦 标 准 剂 量 (800mg/8 小 时 ) 比 较, 未 感 染 的 志 愿 者 茚 地 那 韦 增 加 剂 量 (1000mg/8 小 时 ) 与 本 品 (600mg 每 天 一 次 ) 同 时 服 用 时, 茚 地 那 韦 的 AUC 和 Ctrough 分 别 降 低 约 33~46% 和 39~57% 与 单 独 服 用 茚 地 那 韦 标 准 剂 量 (800mg/8 小 时 ) 比 较, 已 感 染 的 受 试 者 茚 地 那 韦 增 加 剂 量 (1000mg/8 小 时 ) 与 本 品 (600mg 每 天 一 次 ) 同 时 服 用 时, 茚 地 那 韦 的 AUC 和 Cmax 也 同 样 观 察 到 类 似 改 变 尚 不 清 楚 茚 地 那 韦 与 依 非 韦 伦 合 用 时 的 最 佳 剂 量 增 加 茚 地 那 韦 的 剂 量 至 1000mg/8 小 时 不 能 补 偿 由 于 依 非 韦 伦 而 增 加 茚 地 那 韦 的 代 谢 HIV-1 感 染 病 人 (n=6) 每 日 服 用 一 次 依 非 韦 伦 600mg, 同 时 每 日 服 用 两 次 茚 地 那 韦 / 利 托 那 韦 800/100 mg 时, 茚 地 那 韦 和 依 非 韦 伦 的 药 代 动 力 学 与 未 感 染 的 志 愿 者 的 数 据 相 当 洛 匹 那 韦 / 利 托 那 韦 : 与 单 独 洛 匹 那 韦 / 利 托 那 韦 联 用 相 比, 洛 匹 那 韦 / 利 托 那 韦 联 用 同 时 服 用 依 非 韦 伦 时, 观 察 到 利 托 那 韦 的 C min 明 显 减 少 洛 匹 那 韦 / 利 托 那 韦 与 依 非 韦 伦 同 时 服 用 时, 应 考 虑 洛 匹 那 韦 / 利 托 那 韦 胶 囊 或 口 服 液 剂 量 增 加 到 533/133 mg (4 粒 胶 囊 或 6.5 ml)( 每 日 两 次, 同 时 进 食 ) 地 瑞 那 韦 / 利 托 那 韦 : 依 非 韦 伦 (600mg, 每 日 一 次 ) 与 地 瑞 那 韦 / 利 托 那 韦 (800/100 mg, 每 日 一 次 ) 合 用 时, 可 能 会 导 致 地 瑞 那 韦 Cmin 下 降 如 果 依 非 韦 伦 与 地 瑞 那 韦 / 利 托 那 韦 联 合 使 用, 应 使 用 地 瑞 那 韦 / 利 托 那 韦 600/100mg 每 日 两 次 查 阅 地 瑞 那 韦 / 利 托 那 韦 的 处 方 信 息 来 指 导 与 依 非 韦 伦 的 合 用 7

8 马 拉 韦 罗 (Maraviroc): 马 拉 韦 罗 (100mg 每 天 两 次 ) 和 本 品 (600mg 每 天 一 次 ) 联 用 时, 马 拉 韦 罗 的 AUC 12 和 C max 比 单 用 马 拉 韦 罗 分 别 下 降 了 45% 和 51% 与 依 非 韦 伦 合 用 时 参 考 马 拉 韦 罗 的 处 方 信 息 作 为 指 南 利 托 那 韦 (Ritonavir): 在 未 受 感 染 的 志 愿 者 中 进 行 了 本 品 600mg( 每 天 睡 前 服 药 一 次 ) 和 利 托 那 韦 500mg( 每 12 小 时 用 药 ) 联 合 用 药 研 究, 结 果 显 示 这 种 联 合 用 药 的 耐 受 性 不 好 并 且 临 床 不 良 反 应 ( 如 眩 晕 恶 心 感 觉 异 常 ) 和 实 验 室 化 验 值 异 常 ( 肝 酶 升 高 ) 的 发 生 率 较 高 本 品 与 利 托 那 韦 联 合 用 药 时, 建 议 监 测 肝 脏 酶 类 沙 奎 那 韦 : 沙 奎 那 韦 ( 软 胶 囊 剂 型, 每 天 共 1200mg 分 3 次 服 用 ) 与 本 品 合 用 时, 沙 奎 那 韦 的 AUC 和 Cmax 分 别 降 低 62% 和 45~50% 建 议 不 要 将 本 品 与 作 为 单 独 的 蛋 白 酶 抑 制 剂 的 沙 奎 那 韦 合 用 HCV 蛋 白 酶 抑 制 剂 Boceprevir: 依 非 韦 伦 (600mg, 每 日 一 次 ) 与 boceprevir (800mg, 每 日 三 次 ) 合 用 时, 降 低 了 boceprevir 的 血 浆 谷 浓 度 (C min 44%) 未 直 接 评 估 此 降 低 的 临 床 结 果 用 沙 奎 那 韦 / 利 托 那 韦 : 没 有 数 据 显 示 本 品 与 沙 奎 那 韦 和 利 托 那 韦 联 合 应 用 的 可 能 的 相 互 作 核 苷 类 反 转 录 酶 抑 制 剂 : 在 HIV 感 染 的 病 人 中 进 行 了 本 品 与 齐 多 夫 定 和 拉 米 夫 定 的 联 合 应 用 的 研 究 没 有 观 察 到 临 床 显 著 性 的 药 代 动 力 学 相 互 作 用 没 有 专 门 进 行 本 品 和 其 他 核 苷 类 反 转 录 酶 抑 制 剂 合 用 的 药 物 相 互 作 用 研 究 由 于 核 苷 类 反 转 录 酶 抑 制 剂 与 本 品 通 过 不 同 的 途 径 代 谢, 而 且 不 可 能 与 本 品 竞 争 相 同 的 代 谢 酶 和 消 除 途 径, 因 此 不 认 为 有 临 床 显 著 性 相 互 作 用 非 核 苷 类 反 转 录 酶 抑 制 剂 : 没 有 进 行 本 品 和 其 他 非 核 苷 类 反 转 录 酶 抑 制 剂 合 用 的 研 究 抗 菌 药 物 利 福 霉 素 类 : 在 12 名 未 感 染 HIV 的 志 愿 者 中, 利 福 平 可 减 少 依 非 韦 伦 的 AUC26% 和 Cmax20% 50kg 或 更 重 的 病 人, 当 本 品 与 利 福 平 同 服 时, 本 品 的 剂 量 应 当 提 高 到 800mg/ 天 与 本 品 同 服 时 利 福 平 的 剂 量 不 需 调 整 一 项 在 未 感 染 HIV 的 志 愿 者 中 进 行 的 研 究 表 明, 依 非 韦 伦 可 分 别 减 少 利 福 布 丁 的 Cmax32% 和 AUC38%, 并 增 加 利 福 布 丁 的 清 除 率 利 福 布 丁 对 依 非 韦 伦 的 药 代 动 力 学 没 有 显 著 影 响 以 上 资 料 表 明 与 依 非 韦 伦 联 合 服 用 时, 利 福 布 丁 每 天 的 用 量 应 增 加 50%, 若 每 周 2 至 3 次 服 用 利 福 布 丁, 则 利 福 布 丁 的 剂 量 应 加 倍 大 环 内 酯 类 抗 菌 药 物 阿 奇 霉 素 : 在 未 感 染 的 志 愿 者 中 合 用 单 剂 量 的 阿 奇 霉 素 和 多 剂 量 的 依 非 韦 伦 不 会 导 致 任 何 临 床 显 著 性 的 药 代 动 力 学 相 互 作 用 当 阿 奇 霉 素 和 依 非 韦 伦 合 用 时, 无 需 调 整 剂 量 克 拉 霉 素 : 将 本 品 每 天 一 次 400mg 与 克 拉 霉 素 每 12 小 时 500mg 合 用 7 天, 依 非 韦 伦 对 克 拉 霉 素 的 药 代 动 力 学 将 产 生 明 显 影 响 与 本 品 联 合 用 药 时, 克 拉 霉 素 的 AUC 和 Cmax 分 别 降 低 约 8

9 39% 和 26%, 而 克 拉 霉 素 羟 基 代 谢 物 的 AUC 和 Cmax 分 别 增 高 约 34% 和 49% 克 拉 霉 素 血 浆 水 平 的 这 些 改 变 的 临 床 意 义 还 不 清 楚 服 用 本 品 和 克 拉 霉 素 时,46% 的 未 受 感 染 的 志 愿 者 出 现 皮 疹 与 克 拉 霉 素 联 合 用 药 时, 建 议 不 必 调 整 本 品 的 剂 量 而 应 考 虑 选 择 其 他 药 物 替 代 克 拉 霉 素 抗 真 菌 药 物 伏 立 康 唑 : 将 本 品 每 天 一 次 400mg 与 伏 立 康 唑 每 12 小 时 200mg 合 用, 在 未 感 染 的 志 愿 者 的 研 究 结 果 为 双 向 的 相 互 作 用 伏 立 康 唑 的 稳 态 AUC 和 Cmax 分 别 降 低 77% 和 61%, 同 时 依 非 韦 伦 的 稳 态 AUC 和 Cmax 分 别 升 高 44% 和 38% 因 此 本 品 与 伏 立 康 唑 的 标 准 剂 量 应 禁 忌 合 并 使 用 ( 见 禁 忌 ) 在 未 感 染 志 愿 者 中, 依 非 韦 伦 (300mg, 每 天 一 次 口 服 ) 与 伏 立 康 唑 (300mg, 每 天 两 次 ) 合 用 以 后, 与 单 独 服 用 伏 立 康 唑 (200mg, 每 天 两 次 ) 相 比 伏 立 康 唑 的 AUC 和 Cmax 分 别 降 低 55% 和 36%; 与 单 独 服 用 依 非 韦 伦 600mg 每 天 一 次 相 比, 依 非 韦 伦 的 AUC 是 等 同 的, 但 Cmax 降 低 14% 在 未 感 染 志 愿 者 中, 依 非 韦 伦 (300mg, 每 天 一 次 口 服 ) 与 伏 立 康 唑 (400mg, 每 天 两 次 ) 合 用 以 后, 与 单 独 服 用 伏 立 康 唑 ( 每 天 两 次 200mg) 相 比,, 伏 立 康 唑 的 AUC 降 低 7% 而 Cmax 增 加 了 23% 这 些 差 异 没 有 临 床 显 著 性 与 单 独 服 用 依 非 韦 伦 600mg 每 天 一 次 相 比 依 非 韦 伦 的 AUC 增 加 了 17% 而 Cmax 是 等 同 的 当 依 非 韦 伦 和 伏 立 康 唑 合 用, 伏 立 康 唑 的 维 持 剂 量 应 该 增 加 到 400mg 每 天 两 次 而 依 非 韦 伦 剂 量 应 该 降 低 50%, 比 如 300mg 每 天 一 次 当 伏 立 康 唑 治 疗 停 止, 依 非 韦 伦 应 恢 复 到 原 始 的 剂 量 伊 曲 康 唑 : 在 未 受 感 染 的 志 愿 者 中 将 依 非 韦 伦 (600mg, 每 天 一 次 口 服 ) 和 伊 曲 康 唑 (200mg, 每 12 小 时 一 次 口 服 ) 合 用, 与 单 独 服 用 伊 曲 康 唑 相 比, 伊 曲 康 唑 的 稳 态 AUC,Cmax 和 Cmin 分 别 降 低 39%,37% 和 44%, 而 羟 伊 曲 康 唑 分 别 降 低 37%,35% 和 43% 依 非 韦 伦 的 药 代 动 力 学 不 受 影 响 由 于 尚 不 能 给 出 这 两 种 药 物 联 合 应 用 时 伊 曲 康 唑 的 推 荐 剂 量, 应 考 虑 用 其 他 的 抗 真 菌 药 物 替 代 伊 曲 康 唑 泊 沙 康 唑 (Posaconazole): 与 单 用 泊 沙 康 唑 相 比, 依 非 韦 伦 (400mg, 每 天 一 次 口 服 ) 和 泊 沙 康 唑 (400mg, 每 天 一 次 口 服 ) 合 用, 泊 沙 康 唑 的 AUC 和 C max 分 别 降 低 了 50% 和 45% 应 避 免 泊 沙 康 唑 和 依 非 韦 伦 的 联 合 使 用, 除 非 患 者 获 得 的 利 益 大 于 风 险 抗 疟 剂 阿 托 伐 醌 和 盐 酸 氯 胍 : 依 非 韦 伦 (600mg, 每 日 一 次 ) 与 阿 托 伐 醌 和 氯 胍 (250mg/100mg, 单 剂 量 ) 合 用 时, 通 过 葡 糖 醛 酸 的 诱 导 作 用 降 低 了 阿 托 伐 醌 的 AUC 75%, C max 44%, 降 低 了 氯 胍 的 AUC 43% 应 尽 可 能 的 避 免 阿 托 伐 醌 / 氯 胍 与 依 非 韦 伦 合 用 降 脂 类 药 物 在 未 感 染 的 志 愿 者 中, 依 非 韦 伦 与 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂 合 用, 如 阿 托 伐 他 汀, 普 伐 他 汀 9

10 或 辛 伐 他 汀, 显 示 他 汀 类 药 物 的 血 浆 浓 度 降 低 必 须 定 期 监 测 胆 固 醇 水 平, 及 调 整 他 汀 类 药 物 的 剂 量 阿 托 伐 他 汀 : 未 感 染 的 志 愿 者 合 用 依 非 韦 伦 (600 毫 克, 口 服 每 天 一 次 ) 与 阿 托 伐 他 汀 (10 毫 克, 口 服 每 天 一 次 ), 与 单 独 服 用 阿 托 伐 他 汀 相 比, 阿 托 伐 他 汀 的 稳 态 AUC 和 Cmax 分 别 降 低 43% 和 12%, 2- 羟 基 阿 托 伐 他 汀 分 别 降 低 35% 和 13%, 4- 羟 基 阿 托 伐 他 汀 分 别 降 低 4% 和 47%, 总 的 有 活 性 的 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂 分 别 降 低 34% 和 20% 普 伐 他 汀 : 未 感 染 的 志 愿 者 合 用 依 非 韦 伦 (600 毫 克, 口 服 每 天 一 次 ) 与 普 伐 他 汀 (40 毫 克, 口 服 每 天 一 次 ), 与 单 独 服 用 普 伐 他 汀 相 比, 普 伐 他 汀 的 稳 态 AUC 和 Cmax 分 别 降 低 40% 和 18% 辛 伐 他 汀 : 未 感 染 的 志 愿 者 合 用 依 非 韦 伦 (600 毫 克, 口 服 每 天 一 次 ) 与 辛 伐 他 汀 (40 毫 克, 口 服 每 天 一 次 ), 与 单 独 服 用 辛 伐 他 汀 相 比, 辛 伐 他 汀 的 稳 态 AUC 和 Cmax 分 别 降 低 69% 和 76%, 辛 伐 他 汀 酸 分 别 降 低 58% 和 51%, 总 的 有 活 性 的 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂 分 别 降 低 60% 和 62%, 总 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂 分 别 降 低 60% 和 70% 依 非 韦 伦 与 阿 托 伐 他 汀 普 伐 他 汀 或 辛 伐 他 汀 的 合 用 并 未 影 响 依 非 韦 伦 的 AUC 和 Cmax 值 无 需 调 整 依 非 韦 伦 的 剂 量 抗 凝 剂 华 法 林 / 醋 硝 香 豆 素 : 依 非 韦 伦 可 能 增 加 或 降 低 其 血 浆 浓 度 和 效 果 抗 惊 厥 药 物 : 卡 马 西 平 : 未 感 染 的 志 愿 者 合 用 依 非 韦 伦 (600 毫 克, 口 服 每 天 一 次 ) 和 卡 马 西 平 (400 毫 克, 每 天 一 次 ) 产 生 的 相 互 作 用 是 双 向 的 卡 马 西 平 的 稳 态 AUC, Cmax 和 Cmin 分 别 降 低 27%, 20% 和 35%, 同 时 依 非 韦 伦 的 稳 态 AUC, Cmax 和 Cmin 分 别 降 低 36%, 21% 和 47% 有 活 性 的 卡 马 西 平 环 氧 化 代 谢 物 的 稳 态 AUC, Cmax 和 Cmin 没 有 改 变 卡 马 西 平 的 血 浆 水 平 须 定 期 监 测 没 有 这 两 种 药 物 更 高 剂 量 的 数 据, 因 而 没 有 推 荐 的 使 用 剂 量, 可 考 虑 选 用 其 它 抗 惊 厥 药 物 进 行 治 疗 其 他 抗 惊 厥 药 物 : 没 有 数 据 证 明 合 用 依 非 韦 伦 和 苯 妥 英 苯 巴 比 妥 或 其 他 抗 惊 厥 药 物 (CYP450 同 工 酶 的 底 物 ) 存 在 潜 在 的 药 物 相 互 作 用 当 依 非 韦 伦 与 这 些 药 物 合 用 时, 会 产 生 单 个 药 物 血 浆 浓 度 的 降 低 或 升 高, 因 而 必 须 对 血 浆 水 平 进 行 定 期 监 测 没 有 进 行 依 非 韦 伦 与 氨 己 烯 酸 和 加 巴 喷 丁 合 用 的 研 究 预 期 无 临 床 显 著 的 药 物 相 互 作 用, 因 为 氨 己 烯 酸 和 加 巴 喷 丁 只 通 过 尿 液 以 原 形 消 除, 并 且 与 依 非 韦 伦 的 酶 代 谢 和 消 除 的 路 径 一 致 与 其 他 药 物 相 互 作 用 抗 酸 剂 / 法 莫 替 丁 : 在 未 感 染 的 志 愿 者 中 无 论 服 用 氢 氧 化 铝 / 镁 还 是 法 莫 替 丁 都 不 会 改 变 依 非 韦 伦 的 吸 收 这 些 数 据 提 示 由 其 他 药 物 引 起 的 胃 酸 ph 的 改 变 不 会 影 响 依 非 韦 伦 的 吸 收 激 素 类 避 孕 药 口 服 : 当 口 服 避 孕 药 ( 炔 雌 醇 0.035mg/ 诺 孕 酯 0.25mg 每 天 一 次 ) 和 依 非 韦 伦 (600mg 每 10

11 天 一 次 ) 合 用 14 天, 依 非 韦 伦 对 炔 雌 醇 浓 度 没 有 影 响, 但 甲 基 孕 酮 和 左 炔 诺 孕 酮 的 血 浆 浓 度, 诺 孕 酯 的 有 效 代 谢 物 在 依 非 韦 伦 存 在 时 有 显 著 减 少 ( 甲 基 孕 酮 AUC, Cmax 和 Cmin 分 别 减 少 64%, 46% 和 82%, 左 炔 诺 孕 酮 AUC, Cmax 和 Cmin 分 别 减 少 83%,80% 和 86%) 这 些 影 响 的 临 床 意 义 尚 不 清 楚 未 见 炔 雌 醇 / 诺 孕 酯 对 依 非 韦 伦 的 血 浆 浓 度 有 何 影 响 注 射 剂 : 有 关 依 非 韦 伦 和 注 射 用 的 激 素 类 避 孕 药 合 用 的 信 息 有 限 在 一 项 去 - 甲 羟 孕 酮 醋 酸 酯 (DMPA) 和 依 非 韦 伦 合 用 3 个 月 的 药 物 相 互 作 用 的 研 究 中, 所 有 患 者 的 血 浆 孕 酮 水 平 维 持 在 5ng/ml 以 下, 与 排 卵 抑 制 一 致 植 入 剂 : 依 托 孕 烯 (etonogestrel) 和 依 非 韦 伦 的 相 互 作 用 还 未 研 究 可 以 预 见 的 到 依 托 孕 烯 的 暴 露 量 是 减 少 的 (CYP3A4 诱 导 ), 上 市 后 的 偶 尔 报 道 : 服 用 依 非 韦 伦 的 患 者 和 依 托 孕 烯 合 用 时 避 孕 失 败 免 疫 抑 制 剂 : 由 CYP3A4 代 谢 的 免 疫 抑 制 剂 ( 比 如 环 孢 霉 素 A 他 克 莫 司 或 西 罗 莫 司 ) 与 依 非 韦 伦 同 时 服 用 时, 由 于 CYP3A4 的 减 少 可 能 发 生 免 疫 抑 制 剂 暴 露 量 的 减 少 可 能 会 要 求 免 疫 抑 制 剂 剂 量 的 调 整 开 始 或 停 止 使 用 依 非 韦 伦 时 建 议 对 免 疫 抑 制 剂 的 浓 度 密 切 监 控 至 少 两 周 ( 直 至 达 到 稳 定 的 浓 度 ) 美 沙 酮 : 一 项 在 感 染 了 HIV 的 静 脉 药 物 使 用 者 中 进 行 的 研 究 发 现, 同 时 应 用 依 非 韦 伦 和 美 沙 酮 可 减 少 美 沙 酮 的 血 浆 药 物 浓 度 并 可 产 生 鸦 片 样 的 戒 断 症 状 美 沙 酮 的 剂 量 需 平 均 增 加 22% 以 减 轻 戒 断 症 状 应 监 控 患 者 的 戒 断 症 状, 必 要 时 可 增 加 美 沙 酮 的 剂 量 以 减 轻 戒 断 症 状 小 连 翘 属 植 物 ( 金 丝 桃 属 ): 服 用 依 非 韦 伦 的 患 者 应 避 免 同 时 服 用 含 有 小 连 翘 属 植 物 ( 金 丝 桃 属 ) 的 药 物, 因 为 它 可 以 导 致 依 非 韦 伦 血 药 浓 度 的 下 降 这 一 效 应 是 由 于 CYP3A4 的 诱 导 活 性, 并 且 可 导 致 疗 效 的 丧 失 并 产 生 耐 药 抗 抑 郁 药 : 联 合 服 用 帕 罗 西 汀 和 依 非 韦 伦 时, 对 药 代 动 力 学 参 数 无 临 床 意 义 的 作 用, 因 此 两 药 联 用 时 都 不 需 要 调 整 剂 量 舍 曲 林 对 依 非 韦 伦 的 药 代 动 力 学 没 有 显 著 影 响, 但 依 非 韦 伦 可 分 别 减 少 舍 曲 林 Cmax C24 和 AUC % 当 联 合 服 用 舍 曲 林 和 依 非 韦 伦 时, 应 增 加 舍 曲 林 的 剂 量 以 补 偿 由 依 非 韦 伦 诱 导 的 舍 曲 林 的 代 谢 异 常 舍 曲 林 剂 量 的 调 整 应 在 临 床 疗 效 的 指 导 下 进 行 安 非 他 酮 (150mg 单 剂 量, 缓 释 ) 与 依 非 韦 伦 (600mg, 每 日 一 次 ) 合 用 时,AUC 和 Cmax 分 别 减 少 55% 和 34% 通 过 CYP2B6 诱 导, 羟 基 安 非 他 酮 的 AUC 未 改 变,Cmax 增 加 了 50% 安 非 他 酮 剂 量 的 增 加 应 根 据 临 床 疗 效 进 行, 但 不 应 超 过 最 大 推 荐 剂 量 无 需 调 整 依 非 韦 伦 的 剂 量 西 替 利 嗪 : 西 替 利 嗪 对 依 非 韦 伦 的 药 代 动 力 学 参 数 的 影 响 无 明 显 的 临 床 意 义 依 非 韦 伦 可 减 少 西 替 利 嗪 的 Cmax24% 但 不 改 变 西 替 利 嗪 的 AUC 这 些 改 变 无 明 显 的 临 床 意 义 因 此, 西 替 利 嗪 和 依 非 韦 伦 联 合 用 药 时 不 需 调 整 两 药 的 剂 量 氯 羟 去 甲 安 定 (Lorazepam): 依 非 韦 伦 可 分 别 增 加 氯 羟 去 甲 安 定 Cmax16.3% 和 AUC7.3% 依 非 韦 伦 对 氯 羟 去 甲 安 定 药 代 动 力 学 的 影 响 无 明 显 的 临 床 意 义 因 此 两 药 联 用 时 无 需 调 整 各 自 的 11

12 剂 量 WPC-MK0831-MF 钙 通 道 阻 滞 剂 : 在 未 受 感 染 的 志 愿 者 中 将 依 非 韦 伦 (600mg, 每 天 一 次 口 服 ) 与 地 尔 硫 卓 (240mg, 每 天 一 次 口 服 ) 合 用, 与 单 独 服 用 地 尔 硫 卓 相 比, 地 尔 硫 卓 的 稳 态 AUC,Cmax 和 Cmin 分 别 降 低 了 69%,60% 和 63%; 去 乙 酰 基 地 尔 硫 卓 分 别 降 低 75%,64% 和 62%; 而 N- 单 去 甲 基 地 尔 硫 卓 分 别 降 低 37%,28% 和 37% 应 根 据 临 床 反 应 调 整 地 尔 硫 卓 的 剂 量 ( 参 照 地 尔 硫 卓 说 明 书 ) 虽 然 依 非 韦 伦 的 药 代 动 力 学 参 数 有 轻 微 的 增 加 (11%~16%), 但 这 些 变 化 没 有 临 床 显 著 性 意 义, 因 此 与 地 尔 硫 卓 联 合 用 药 时, 不 必 调 整 本 品 的 剂 量 依 非 韦 伦 和 其 他 CYP3A4 酶 底 物 的 钙 通 道 阻 滞 剂 ( 例 如 维 拉 帕 米 非 洛 地 平 硝 苯 地 平 尼 卡 地 平 ) 合 用 时, 可 能 存 在 相 互 作 用, 目 前 还 没 有 相 应 的 数 据 提 供 当 依 非 韦 伦 和 这 些 药 物 之 一 合 用, 钙 通 道 阻 滞 剂 的 血 浆 浓 度 有 可 能 降 低 应 该 根 据 临 床 反 应 调 整 剂 量 ( 参 照 钙 通 道 阻 滞 剂 相 关 说 明 书 ) 大 麻 素 类 试 验 相 互 作 用 : 依 非 韦 伦 不 与 大 麻 素 类 受 体 结 合 在 服 用 本 品 的 未 受 感 染 的 志 愿 者 中 报 告 有 尿 液 大 麻 素 试 验 假 阳 性 仅 在 用 于 筛 选 的 CEDIADAU 多 水 平 THC 测 定 中 观 察 到 假 阳 性 结 果, 而 在 其 他 的 大 麻 素 试 验 ( 包 括 用 于 确 认 阳 性 结 果 的 试 验 ) 均 未 观 察 到 假 阳 性 试 验 结 果 药 物 过 量 已 有 偶 然 每 天 服 用 两 次 本 品 600mg 的 患 者 中 发 生 神 经 系 统 症 状 增 多 的 报 告 一 名 患 者 出 现 不 自 主 肌 肉 收 缩 本 品 过 量 用 药 的 治 疗 需 采 取 一 般 支 持 性 措 施, 包 括 监 测 生 命 体 征 并 观 察 患 者 的 临 床 状 况 可 给 予 活 性 炭 以 帮 助 去 除 未 吸 收 的 药 物 尚 无 本 品 过 量 用 药 的 特 异 解 毒 剂 由 于 依 非 韦 伦 与 蛋 白 高 度 结 合, 透 析 不 太 可 能 有 效 地 从 血 液 中 清 除 该 药 物 临 床 试 验 在 以 下 陈 述 的 临 床 试 验 中, 评 价 疗 效 的 主 要 指 标 是 用 Roche 的 RT-PCRHIV-1 检 测 分 析 系 统 (Amplicor TM ) 检 测 的 血 清 HIV-RNA<400 拷 贝 /ml 的 患 者 百 分 数 用 这 种 方 法, 定 量 低 限 是 400 拷 贝 /ml, 为 了 分 析 基 线 变 化 的 平 均 值, 低 于 此 限 的 检 测 值 被 认 定 是 400 拷 贝 /ml HIV-RNA 的 结 果 也 用 RT-PCR 分 析 表 示, 此 时 的 定 量 低 限 是 50 拷 贝 /ml( 超 敏 ) 采 用 未 完 成 者 等 于 失 败 病 例 的 分 析 方 法 (NC=F), 任 何 理 由 提 前 结 束 试 验 的, 漏 掉 检 测 HIV-RNA 而 之 前 或 之 后 测 量 值 大 于 定 量 分 析 下 限 的 (>400 拷 贝 /ml) 均 认 为 是 治 疗 失 败 病 例 在 数 据 分 析 过 程 中, 如 表 格 所 示, 在 指 定 时 间 点, 患 者 的 HIV-RNA>400 拷 贝 /ml 的 亦 认 为 是 治 疗 失 败 病 例 006 研 究 : 在 未 用 过 抗 反 转 录 病 毒 药 物 或 用 过 核 苷 类 反 转 录 酶 抑 制 剂 (NRTI)( 未 用 过 拉 米 夫 定 ) 的 患 者 中, 比 较 本 品 + 茚 地 那 韦, 或 本 品 + 齐 多 夫 定 + 拉 米 夫 定, 与 茚 地 那 韦 + 齐 多 夫 定 + 12

13 拉 米 夫 定 进 行 比 较 : WPC-MK0831-MF 研 究 是 一 项 随 机 的 开 放 性 试 验, 以 比 较 依 非 韦 伦 胶 囊 与 茚 地 那 韦 (IDV) 或 齐 多 夫 定 (ZDV)+ 拉 米 夫 定 (3TC) 合 用, 及 茚 地 那 韦 + 齐 多 夫 定 + 拉 米 夫 定 合 用, 对 未 用 过 拉 米 夫 定 蛋 白 酶 抑 制 剂 和 非 核 苷 类 反 转 录 酶 抑 制 剂 (NNRTI) 的 HIV- 感 染 患 者 的 血 浆 HIV-RNA 的 抑 制 作 用 患 者 被 随 机 分 入 三 个 治 疗 组 中 的 一 组 : 依 非 韦 伦 胶 囊 ( 每 天 一 次 600mg)+ 茚 地 那 韦 ( 每 8 小 时 1000mg) 或 依 非 韦 伦 胶 囊 ( 每 天 一 次 600mg)+ 齐 多 夫 定 ( 每 12 小 时 300mg)+ 拉 米 夫 定 ( 每 12 小 时 150mg) 与 茚 地 那 韦 ( 每 8 小 时 800mg)+ 齐 多 夫 定 ( 每 12 小 时 300mg)+ 拉 米 夫 定 ( 每 12 小 时 150mg) 48 周 的 数 据 分 析 显 示 了 614 名 患 者 的 资 料 ( 平 均 年 龄 36.3 岁 [ 范 围 18~64]),58% 为 高 加 索 人,86% 为 男 性 ) CD4 细 胞 的 平 均 基 线 记 数 为 342 个 细 胞 /mm 3, 血 浆 HIV-RNA 平 均 基 线 值 是 4.76log10 拷 贝 /ml 达 到 血 浆 HIV-RNA 水 平 <400 拷 贝 /ml 的 患 者 百 分 率 的 NC=F 分 析 见 图 1 其 它 有 效 性 结 果 汇 总 于 表 1 图 研 究 病 毒 RNA: 血 浆 含 量 低 于 400 拷 贝 /ml i STOCRIN + ZDV +3TC # F STOCRIN +IDV IDV + ZDV + 3TC # # # # 病 人 的 比 例 # # F F F F F F 0.2 F 0 F 研 究 时 间 ( 周 ) 表 研 究 关 键 的 有 效 性 结 果 汇 总 48 周 IDV+ZDV+3TC STOCRIN+IDV STOCRIN+ 随 机 化 患 者 总 数 ZDV+3TC 202 血 浆 HIV-RNA<400 拷 贝 /ml 的 患 者 已 观 察 到 (n/n) 84.4%(92/109) 85.8%(109/127) 96.9%(126/130)* (95%CI) (77.6,91.2) (79.8,91.9) (94.0,99.9) 13

14 血 浆 HIV-RNA<50 拷 贝 /ml 的 患 者 WPC-MK0831-MF 超 灵 敏 测 定 已 观 察 到 (n/n) 76.9%(83/108) 76.4%(97/127) 90.7%(117/129) * (95%CI) (68.9,84.8) (69.0,83.8) (85.7,95.7) NC=F(n/N) 40.4%(82/203) 47.8%(96/201) 61.6%(117/190) * (95%CI) (33.6,47.1) (40.9,54.7) (54.7,68.5) 自 基 线 的 平 均 变 化 -Log 10 转 换 血 浆 HIV-RNA(SEM) 扩 增 剂 量 法 测 定 -1.67(0.07) **, *** -1.73(0.06) **, *** -1.98(0.05) *, **, *** 超 灵 敏 测 定 -1.76(0.10) **, *** -2.08(0.09) **, ***, -2.32(0.09) *, **, *** 自 基 线 的 平 均 变 化 -CD4 记 数 (SEM) (12.3) *** (11.3) *** (11.8) *, *** * STOCRIN+ZDV+3TC 组 与 IDV+ZDV+3TC 组 之 间 有 统 计 学 显 著 性 差 异 (P 0.05) ** 治 疗 组 间 有 统 计 学 显 著 性 差 异 (P 0.05) *** 与 基 线 相 比 有 统 计 学 显 著 差 异 (P 0.05) STOCRIN+IDV 组 与 IDV+ZDV+3TC 有 统 计 学 显 著 性 差 异 (P 0.05) CI 可 信 区 间 NC=F 未 完 成 = 失 败 分 析 研 究 020: 在 使 用 过 NRTI 的 患 者 中, 蛋 白 酶 抑 制 剂 +2 种 NRTIs 与 / 不 与 本 品 同 服 ; 研 究 020: 此 项 研 究 是 在 使 用 过 NRTI, 未 使 用 过 蛋 白 酶 抑 制 剂 和 NNRTI 的 患 者 中 进 行 的 一 项 随 机 双 盲 安 慰 剂 对 照 试 验, 以 比 较 依 非 韦 伦 胶 囊 + 茚 地 那 韦 +2 种 核 苷 类 反 转 录 酶 抑 制 剂 四 联 药 物 与 茚 地 那 韦 +2 种 NRTIs 三 联 药 物 治 疗 24 周 后 的 效 果 患 者 随 机 接 受 依 非 韦 伦 胶 囊 ( 每 天 一 次 600mg)+ 茚 地 那 韦 ( 每 隔 8 小 时 1000mg)+2 种 NRTIs 或 茚 地 那 韦 ( 每 隔 8 小 时 800mg)+2 种 NRTIs 327 名 患 者 ( 平 均 年 龄 38.5 岁 20~69 岁,52% 高 加 索 人,83% 男 性 ) 中 有 69% 在 研 究 开 始 时 改 变 了 NRTI 的 服 药 方 案 CD4 细 胞 的 平 均 基 线 计 数 是 328 个 细 胞 /mm 3, 血 浆 HIV-RNA 的 平 均 基 线 水 平 是 4.41log10 拷 贝 /ml 在 24 周 HIV-RNA 血 浆 水 平 < 400 拷 贝 /ml 的 患 者 百 分 数 的 NC=F 分 析 见 图 2 其 他 治 疗 结 果 总 结 在 表 2 中 图 2 14

15 020 研 究 RNA 病 毒 : 血 浆 含 量 低 于 400 拷 贝 /ml 1 STOCRIN + IDV + NRTIs 病 人 比 例 # Placebo + IDV + NRTIs # 研 究 时 间 ( 周 ) 表 2 研 究 020- 主 要 治 疗 结 果 总 结 -24 周 茚 地 那 韦 + ZDV+3TC STOCRIN+IDV+ ZDV+3TC 所 有 随 机 化 患 者 总 数 HIV-RNA 血 浆 水 平 <400 拷 贝 /ml 的 患 者 已 观 察 到 (n/n) 65.2%(86/132) 83.0%93/112)* (95%CI) (56.6,73.7) (75.6,90.4) HIV-RNA 血 浆 水 平 <50 拷 贝 /ml 的 患 者 超 敏 检 测 已 观 察 到 (n/n) 47.7%(63/132) 68.8%(77/112)* (95%CI) (38.8,56.6) (59.7,77.8) NC=F 37.5%(63/168) 49.4%(77/156)* (95%CI) (29.9,45.1) (41.2,57.5) 自 基 线 的 平 均 变 化 -Log 10 转 换 血 浆 HIV-RNA(SEM) 扩 增 法 测 定 -1.12(0.08)** -1.45(0.08)*,** 超 敏 -1.72(0.11)** -2.25(0.10)*,** 自 基 线 的 平 均 变 化 -CD4 记 数 (SEM) 77(9.9)** 104(9.1)*,** 15

16 * 治 疗 组 间 有 统 计 学 显 著 性 差 异 (P 0.05) WPC-MK0831-MF ** 与 基 线 相 比 有 统 计 学 显 著 性 差 异 (P 0.05) CI 可 信 区 间 NC=F 未 完 成 = 失 败 分 析 研 究 ACTG364: 在 使 用 过 NRTI 的 患 者 中 本 品 与 奈 非 那 韦 联 合 用 药 ; ACTG364 是 一 项 对 使 用 过 NRTI 的 患 者 的 48 周 双 盲 安 慰 剂 对 照 试 验 196 名 HIV 感 染 的 患 者 ( 平 均 年 龄 41 岁 18~76, 高 加 索 人 占 74%, 男 性 占 88%) 随 机 双 盲 给 予 NRTIs 与 依 非 韦 伦 胶 囊 (600mg 每 天 一 次 ) 联 合 使 用, 或 奈 非 那 韦 (NFV;750mg 每 天 三 次 ) 或 依 非 韦 伦 胶 囊 (STOCRIN;600mg 每 天 一 次 )+ 奈 非 那 韦 入 选 试 验 时, 所 有 患 者 根 据 其 以 前 的 NRTI 治 疗 情 况 被 指 定 一 个 新 的 开 放 NRTI 治 疗 方 案 整 体 治 疗 结 果 总 结 在 表 3 中 表 3 ACTG364- 主 要 治 疗 结 果 总 结 -48 周 NFV+ NRTIs STOCRIN+ NRTIs STOCRIN+ NFV+NRTIs 所 有 随 机 化 患 者 数 HIV-RNA 血 浆 水 平 <500 拷 贝 /ml 的 患 者 已 观 察 到 (n/n) 48.3%(28/58) * 76.9%(40/52) *, *** 82.1%(46/56) *, ++ (95%CI) (35.4,61.1) (65.5,88.4) (72.1,92.2) NC=F 30.2%(19/63) * 58.1%(36/62) *, *** 70.3%(45/64) *, ++ (95%CI) (18.8,41.5) (45.8,70.3) (59.1,81.5) 自 基 线 的 平 均 变 化 -Log 10 转 换 血 浆 HIV-RNA(SEM) 扩 增 法 测 定 -0.57(0.13) ** -0.88(0.11) ** -0.96(0.11) ** 自 基 线 的 平 均 变 化 -CD4 记 数 (SEM) * 治 疗 组 间 有 统 计 学 显 著 性 差 异 (P 0.05) ** 与 基 线 相 比 有 统 计 学 显 著 性 差 异 (P 0.05) 94(13.6) ** 114(21.0) ** 107(17.9) ** *** NFV 组 和 依 非 韦 伦 组 之 间 有 统 计 学 显 著 性 差 异 (P 0.05) + 分 析 不 包 括 随 机 治 疗 结 束 后 患 者 的 随 访 数 据 ++ NFV 组 和 依 非 韦 伦 +NFV 组 之 间 有 统 计 学 显 著 性 差 异 (P 0.05) CI 可 信 区 间 16

17 NC=F 未 完 成 = 失 败 分 析 WPC-MK0831-MF 其 他 研 究 : 研 究 003: 在 本 研 究 的 一 个 引 导 阶 段,32 名 患 者 (75% 使 用 过 NRTI) 随 机 给 予 安 慰 剂 (10 名 ) 或 每 天 一 次 依 非 韦 伦 胶 囊 200mg(22 名 ) 单 药 治 疗 2 周 在 接 受 依 非 韦 伦 胶 囊 每 天 一 次 200mg 单 药 治 疗 两 周 的 两 组 患 者 中, 通 过 扩 增 检 测 法 测 定, 平 均 血 浆 HIV-RNA 水 平 分 别 从 基 线 为 5.02Log10 拷 贝 /ml( 抑 制 98%) 降 低 1.67Log10 拷 贝 /ml 和 基 线 为 5.21Log10 拷 贝 /ml 降 低 1.52Log10 拷 贝 /ml( 抑 制 97%) CD4 细 胞 增 加 到 个 /mm 3 而 安 慰 剂 组 没 有 变 化 在 这 项 研 究 的 第 二 阶 段,59 名 患 者 (63% 使 用 过 NRTI,19% 使 用 过 拉 米 夫 定 ) 随 机 给 予 依 非 韦 伦 (200mg 每 天 一 次, 随 后 逐 渐 增 至 600mg 每 天 一 次 ) 和 茚 地 那 韦 (800mg 或 1000mg 每 8 小 时 一 次, 随 后 所 有 患 者 逐 渐 增 至 1000mg 每 8 小 时 一 次 ) 对 于 随 机 给 予 本 品 + 茚 地 那 韦 的 患 者, 在 NC=F 分 析 中 HIV-RNA<400 拷 贝 /ml 的 患 者 百 分 比 在 72 周 时 是 67.2% 使 用 过 NRTI 和 未 使 用 过 NRTI 的 患 者 反 应 率 是 相 似 的 研 究 005: 研 究 005 是 一 项 双 盲 安 慰 剂 对 照 确 定 剂 量 范 围 的 研 究, 用 以 评 价 对 137 名 先 前 没 有 进 行 过 抗 反 转 录 病 毒 治 疗 的 HIV-1 感 染 患 者, 使 用 本 品 与 齐 多 夫 定 和 拉 米 夫 定 联 合 用 药 的 安 全 性 和 有 效 性 CD4 细 胞 计 数 的 平 均 基 线 是 367 个 /mm 3,Log10HIV-RNA 血 浆 水 平 的 平 均 基 线 是 4.72 拷 贝 /ml 随 机 给 予 患 者 本 品 200mg,400mg 或 600mg 或 安 慰 剂, 同 时 给 予 齐 多 夫 定 (300mg 每 天 两 次 ) 和 拉 米 夫 定 (150mg 每 天 两 次 ) 联 合 使 用 在 16 周 时, 所 观 察 到 的 本 品 治 疗 组 的 反 应 率 ( 百 分 数 <400 拷 贝 HIV-RNA/mL) 明 显 高 于 安 慰 剂 组 ( 齐 多 夫 定 + 拉 米 夫 定 ), 对 于 所 有 本 品 治 疗 组 其 反 应 率 范 围 为 88.9~93.5%, 而 对 照 组 是 44.4% 反 应 率 的 NC=F 分 析 明 显 高 于 安 慰 剂, 本 品 治 疗 组 的 反 应 率 范 围 是 72.7~ 80.6%, 而 对 照 组 是 36.4% 所 有 治 疗 组 的 CD4 计 数 都 明 显 增 加 ; 在 四 个 治 疗 组 中 未 观 察 到 统 计 学 显 著 性 差 异 正 在 进 行 的 研 究 005 的 一 项 延 长 期 试 验 中, 原 来 随 机 给 予 600mg 本 品 的 全 部 11 名 患 者 在 16 周 时 均 低 于 检 测 水 平 并 且 在 36 周 时 血 浆 HIV-RNA 水 平 保 持 低 于 400 拷 贝 /ml ACTG382:ACTG382 是 一 项 正 在 进 行 的 开 放 48 周 试 验, 它 在 57 名 使 用 过 NRTI 的 儿 童 患 者 中 验 证 本 品 与 nelfinavir(20~30mg/kgtid) 和 NRTIs 联 合 用 药 的 药 代 动 力 学, 抗 病 毒 活 性 和 安 全 性 患 者 的 平 均 年 龄 为 8 岁 ( 范 围 3~16 岁 ), 他 们 的 HIV-RNA 血 浆 水 平 的 平 均 基 线 是 Log104.09( 0.69) 拷 贝 /ml 本 品 的 初 始 剂 量 为 每 天 600mg, 可 按 个 体 大 小 调 整, 以 达 到 AUC 水 平 范 围 在 190~380 M h 在 完 成 48 周 治 疗 的 病 人 中, 以 血 浆 HIV-RNA<400 拷 贝 为 指 标, 血 浆 HIV-RNA<400 拷 贝 /ml 的 反 应 率 为 60%(34/57) 平 均 CD4 细 胞 计 数 从 基 线 水 平 增 加 了 63 个 /mm 3 ( 见 儿 童 用 药 ) 17

18 药 理 毒 理 WPC-MK0831-MF 药 理 学 作 用 机 理 依 非 韦 伦 是 人 免 疫 缺 陷 病 毒 1 型 (HIV-1) 的 选 择 性 非 核 苷 反 转 录 酶 抑 制 剂 依 非 韦 伦 是 HIV-1 反 转 录 酶 (RT) 非 竞 争 性 的 抑 制 剂, 作 用 于 模 版 引 物 或 三 磷 酸 核 苷, 兼 有 小 部 分 竞 争 性 的 抑 制 作 用 远 远 超 过 临 床 治 疗 剂 量 的 依 非 韦 伦 对 HIV-2RT 和 人 细 胞 DNA 多 聚 酶,, 和 无 抑 制 作 用 动 物 毒 理 学 a. 慢 性 毒 性 猕 猴 服 用 依 非 韦 伦 2 年, 服 用 的 剂 量 使 血 浆 平 均 AUC 超 过 患 者 服 用 600mg/ 日 的 AUC 的 2 倍 或 9 倍, 观 察 到 轻 到 中 度 的 肝 脏 胆 管 增 生 一 只 猕 猴 除 中 度 胆 管 增 生 外 还 有 轻 度 的 胆 汁 淤 积 停 止 用 药 后, 胆 管 增 生 是 可 逆 的 2 年 治 疗 期 末,9/10 接 受 最 大 剂 量 依 非 韦 伦 治 疗 的 猕 猴 有 轻 到 中 度 的 胆 管 增 生 随 后 的 26 周 的 停 止 治 疗 后 的 恢 复 期, 先 前 接 受 最 大 剂 量 依 非 韦 伦 治 疗 的 猴 子 中 有 3/5 胆 管 增 生 消 失 其 余 2 只 猕 猴 是 轻 度 的 胆 管 增 生 猕 猴 服 用 依 非 韦 伦 2 年, 服 用 的 剂 量 要 使 血 浆 平 均 AUC 超 过 患 者 服 用 600mg/ 日 的 AUC 的 2 或 9 倍, 观 察 到 轻 微 的 甲 状 腺 滤 泡 细 胞 肥 大 这 一 改 变 是 由 于 继 发 诱 导 肝 酶 后 甲 状 腺 素 清 除 率 的 增 加 所 致 这 一 病 理 改 变 并 不 增 加 病 人 服 用 依 非 韦 伦 的 危 险 性, 因 为 其 他 已 知 的 酶 诱 导 剂 长 期 治 疗 与 临 床 甲 状 腺 机 能 减 退 甲 状 腺 肿 或 甲 状 腺 瘤 无 相 关 性 在 服 用 依 非 韦 伦 1 年 或 1 年 以 上 的 猕 猴 中 观 察 到 非 持 续 性 的 惊 厥 发 作, 所 给 剂 量 使 依 非 韦 伦 的 血 药 浓 度 超 过 人 服 用 600mg/ 日 的 4~13 倍 但 是 这 些 猕 猴 的 中 枢 神 经 系 统 未 发 现 与 依 非 韦 伦 相 关 的 显 微 镜 下 改 变 b. 致 癌 性 致 癌 性 的 研 究 显 示, 在 雌 性 小 鼠 中 观 察 到 肝 肿 瘤 和 肺 肿 瘤 的 发 生 率 增 加, 而 雄 性 小 鼠 无 此 发 现 在 服 用 依 非 韦 伦 的 雄 性 小 鼠 雄 性 或 雌 性 大 鼠 中 任 何 肿 瘤 的 发 生 率 没 有 增 加 肝 肿 瘤 可 能 是 因 为 依 非 韦 伦 的 酶 诱 导 效 应 所 致 ; 但 是, 肺 肿 瘤 发 生 率 上 升 的 原 因 及 其 在 人 体 内 相 应 的 效 应 尚 不 清 楚 c. 致 突 变 性 体 内 和 体 外 的 遗 传 毒 性 分 析 研 究 显 示, 依 非 韦 伦 无 致 突 变 性 和 遗 传 毒 性, 研 究 包 括 在 S.typhimurium 和 大 肠 杆 菌 中 进 行 的 细 菌 突 变 分 析, 在 中 国 仓 鼠 卵 巢 细 胞 中 进 行 的 哺 乳 动 物 突 变 分 析, 在 人 外 周 血 液 淋 巴 细 胞 或 中 国 仓 鼠 卵 巢 细 胞 中 进 行 的 染 色 体 畸 变 分 析, 以 及 小 鼠 体 内 骨 髓 微 核 分 析 d. 生 殖 18

19 依 非 韦 伦 不 会 降 低 雌 性 或 雄 性 小 鼠 的 交 配 或 生 殖 力, 并 且 不 影 响 经 治 疗 的 雄 性 小 鼠 的 精 子 和 后 代 依 非 韦 伦 不 影 响 雌 性 大 鼠 的 生 殖 功 能 由 于 在 大 鼠 体 内 依 非 韦 伦 的 快 速 清 除, 这 些 研 究 中, 大 鼠 的 系 统 药 物 暴 露 量 等 于 或 低 于 人 体 所 给 依 非 韦 伦 的 系 统 药 物 暴 露 量 e. 发 育 研 究 一 项 正 在 进 行 的 后 续 毒 性 研 究 中 发 现, 接 受 依 非 韦 伦 治 疗 的 猕 猴,20 个 胎 儿 / 新 生 儿 中 有 3 个 出 现 畸 形 怀 孕 的 猕 猴 服 用 依 非 韦 伦 的 剂 量 是 每 日 60mg/kg, 这 一 剂 量 的 血 药 浓 度 与 人 服 用 600mg/ 日 的 值 相 似 在 一 个 胎 儿 中 出 现 无 脑 畸 形 和 单 侧 无 眼 畸 形 伴 继 发 的 舌 肥 大, 另 一 胎 儿 中 出 现 小 眼 畸 形, 第 三 例 出 现 腭 裂 ( 见 注 意 事 项 ) 依 非 韦 伦 治 疗 的 大 鼠 中 没 有 发 现 胎 儿 畸 形 ; 但 是, 每 日 200mg/kg 的 剂 量 组 发 现 有 胎 儿 的 再 吸 收 增 加, 这 一 剂 量 下 的 孕 鼠 的 血 浆 峰 浓 度 和 AUC 与 人 服 用 600mg/ 日 的 值 相 似 孕 兔 服 用 每 日 75mg/kg 的 依 非 韦 伦 没 有 发 现 致 畸 性 和 胚 胎 毒 性, 这 一 剂 量 产 生 的 血 浆 峰 浓 度 类 似 于 人 服 用 600mg/ 日 的 值,AUC 大 约 相 当 于 人 服 用 600mg/ 日 的 一 半 已 证 实 依 非 韦 伦 可 通 过 大 鼠 兔 和 猕 猴 的 胎 盘 屏 障 在 这 些 动 物 中, 胎 儿 血 中 依 非 韦 伦 的 浓 度 近 似 于 母 体 内 的 血 浓 度 药 代 动 力 学 1. 吸 收 未 感 染 HIV 志 愿 者 单 剂 量 (100mg~1600mg) 口 服 给 药 5 小 时 后 依 非 韦 伦 血 浆 浓 度 达 峰 值 (1.6~9.1 M) 剂 量 至 1600mg, 观 察 到 Cmax 及 AUC 呈 剂 量 相 关 的 增 加 ;Cmax 及 AUC 的 增 加 不 与 剂 量 成 比 例, 这 一 点 支 持 本 品 在 高 剂 量 时, 随 着 剂 量 的 增 加, 吸 收 减 少 多 次 给 药 并 不 改 变 达 到 峰 药 浓 度 所 需 的 时 间 (3~5 小 时 ),6~7 天 时 达 到 血 浆 稳 态 浓 度 HIV 感 染 者 在 血 药 稳 态 浓 度 时, 平 均 Cmax 平 均 Cmin 和 平 均 AUC 与 每 日 口 服 剂 量 200mg,400mg, 600mg 呈 线 性 关 系 35 位 接 受 本 品 600mg 每 日 一 次 治 疗 的 患 者, 稳 态 Cmax 是 12.9 M, 稳 态 Cmin 是 5.6 M,AUC 是 184 M h 食 物 对 口 服 吸 收 的 影 响 未 感 染 HIV 志 愿 者 中, 高 脂 或 正 常 进 餐 后 单 剂 服 用 本 品 600mg 的 生 物 利 用 度 较 空 腹 服 用 时 分 别 增 加 22% 和 17% 本 品 可 以 空 腹 服 用 或 与 食 物 同 服 2. 分 布 依 非 韦 伦 与 人 血 浆 蛋 白, 主 要 是 白 蛋 白 高 度 结 合 ( 结 合 率 大 约 是 99.5~99.75%) HIV-1 感 染 者 (n=9) 每 日 服 用 200mg~600mg 本 品 至 少 1 个 月, 脑 脊 液 的 药 物 浓 度 是 对 应 血 浆 浓 度 的 0.26~1.19%( 平 均 0.69%) 这 一 比 例 比 血 浆 中 与 非 蛋 白 结 合 ( 游 离 ) 的 依 非 韦 伦 大 约 高 3 倍 以 上 3. 代 谢 19

20 人 体 研 究 及 用 人 肝 微 粒 体 进 行 的 体 外 研 究 表 明, 依 非 韦 伦 主 要 经 细 胞 色 素 P450 系 统 代 谢 为 含 羟 基 的 代 谢 物 及 其 进 一 步 的 葡 萄 苷 酸 化 代 谢 产 物 这 些 代 谢 产 物 本 质 上 无 抗 HIV-1 的 活 性 体 外 研 究 证 实 CYP3A4 及 CYP2B6 是 依 非 韦 伦 代 谢 过 程 中 主 要 的 同 工 酶 同 时 体 外 研 究 显 示 了 依 非 韦 伦 抑 制 P450 的 同 工 酶 2C9,2C19 及 3A4, 在 所 观 察 的 依 非 韦 伦 的 血 浆 浓 度 范 围 内, Ki 值 是 8.5~17 M 体 外 研 究 中, 依 非 韦 伦 不 抑 制 CYP2E1, 仅 在 大 大 超 出 临 床 治 疗 剂 量 时 才 抑 制 CYP2D6 和 CYP1A2(Ki 值 是 82~160 M) 在 CYP2B6 同 工 酶 纯 合 子 G516T 遗 传 变 异 的 病 人 中 依 非 韦 伦 血 浆 暴 露 可 能 会 增 加 尚 不 清 楚 这 种 变 异 相 关 的 临 床 意 义 ; 然 而 不 能 排 除 与 依 非 韦 伦 相 关 的 不 良 事 件 发 生 的 频 率 和 严 重 程 度 有 增 加 的 可 能 性 已 证 实 依 非 韦 伦 诱 导 P450 酶, 导 致 自 身 代 谢 每 日 200~400mg 的 剂 量 治 疗 10 天, 药 物 累 积 浓 度 低 于 预 期 值 ( 低 22~42%), 终 点 半 衰 期 为 40~55 小 时, 亦 低 于 单 剂 量 用 药 的 半 衰 期 (52~76 小 时 ) 药 代 动 力 学 相 互 作 用 研 究 发 现,400mg 或 600mg 依 非 韦 伦 与 茚 地 那 韦 联 用, 与 200mg 剂 量 的 依 非 韦 伦 组 比 较, 不 会 造 成 茚 地 那 韦 AUC 的 进 一 步 下 降 此 发 现 说 明,400mg 或 600mg 依 非 韦 伦 对 CYP3A4 的 诱 导 程 度 是 相 似 的. 4. 清 除 依 非 韦 伦 单 剂 量 给 药 的 终 点 半 衰 期 相 对 较 长, 为 52~76 小 时, 而 多 次 给 药 后 的 半 衰 期 为 40~55 小 时 放 射 性 标 记 依 非 韦 伦, 尿 中 发 现 的 大 约 占 14~34%, 以 原 形 排 泄 至 尿 中 的 依 非 韦 伦 小 于 1% 5. 患 者 特 异 性 肝 功 能 受 损 一 个 多 剂 量 研 究 表 明, 与 对 照 组 相 比 依 非 韦 伦 在 轻 度 肝 损 伤 病 人 (Child-Pugh A 级 ) 中 的 药 代 动 力 学 无 明 显 变 化 没 有 足 够 的 数 据 来 判 断 中 度 或 重 度 肝 损 伤 (Child-Pugh B 或 C 级 ) 是 否 影 响 依 非 韦 伦 的 药 代 动 力 学 ( 见 注 意 事 项 ) 肾 功 能 受 损 未 研 究 依 非 韦 伦 在 肾 功 能 不 全 患 者 中 的 药 代 动 力 学 ; 但 是, 以 原 形 排 泄 至 尿 中 的 依 非 韦 伦 小 于 1%, 因 此 肾 功 能 受 损 对 依 非 韦 伦 的 清 除 影 响 应 该 是 极 小 的 性 别 和 种 族 差 异 老 年 患 者 在 男 性 和 女 性 患 者 之 间 以 及 不 同 种 族 之 间, 依 非 韦 伦 的 药 代 动 力 学 相 似 本 品 的 临 床 研 究 中 65 岁 及 以 上 的 患 者 人 数 较 少, 因 此 无 法 判 定 老 年 患 者 是 否 与 年 轻 人 的 反 应 不 同 儿 童 患 者 20

21 本 品 未 在 3 岁 以 下 及 体 重 小 于 13kg 的 儿 童 患 者 中 进 行 研 究 接 受 依 非 韦 伦 治 疗 的 57 名 儿 童 患 者 中, 除 新 发 皮 疹 在 儿 童 中 的 发 生 率 较 高 外 (46%), 其 余 不 良 反 应 的 类 型 和 发 生 率 大 致 与 成 人 类 似 ( 见 不 良 反 应 ) 儿 童 体 内 依 非 韦 伦 的 药 代 动 力 学 与 成 人 类 似 49 名 患 儿 服 用 了 等 量 于 600mg 本 品 的 硬 胶 囊 ( 根 据 体 重 计 算 体 表 面 积 来 调 整 剂 量 ), 稳 态 C max 是 14.2 M, 稳 态 C min 是 5.6 M,AUC 是 218 M h( 见 临 床 研 究 ) 17 名 患 儿 服 用 了 研 究 用 的 口 服 溶 液, 等 量 于 上 市 剂 型 600mg 本 品 的 硬 胶 囊 ( 根 据 体 重 计 算 体 表 面 积 来 调 整 剂 量 ), 稳 态 C max 是 11.8 M, 稳 态 C min 是 5.2 M,AUC 是 188 M h 贮 藏 15~30 C 保 存 包 装 HDPE 塑 瓶 600mg: 每 瓶 30 片 有 效 期 24 个 月 执 行 标 准 600mg:JX 批 准 文 号 进 口 药 品 注 册 证 号 600mg:H 生 产 企 业 公 司 名 称 :Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty. Ltd. 地 址 :54-68 Ferndell Street,South Granville,New South Wales 2142,Australia 生 产 厂 :Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty. Ltd 地 址 :54-68 Ferndell Street,South Granville,New South Wales 2142,Australia 联 系 电 话 : 传 真 :