中国循证医学杂志 2014, 14(12): 1450~1458 目前测定血清铁蛋白来诊断乳腺癌在临床上的应用较广泛, 基础研究阳性结果的报道较多, 然有学者持相反观点, 认为血清铁蛋白

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跃饶
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1 血清铁蛋白诊断乳腺癌准确性的 Meta 分析吴耀忠黎丽群 * 黄超饶彬董安慧梧州市红十字会医院普通外科 ( 广西梧州 ) 摘要目的系统评价血清铁蛋白诊断乳腺癌的准确性方法计算机检索 CNKI WanFang Data CBM VIP PubMed EMbase The Cochrane Library(2013 年第 5 期 ), 查找有关血清铁蛋白诊断乳腺癌的诊断性试验, 检索时限均为从建库至 2014 年 4 月 10 日由 4 位评价者按照纳入与排除标准独立筛选文献提取资料并评价纳入研究的方法学质量后, 采用 Meta-Disc 1.4 软件进行 Meta 分析, 并采用 Stata 12.0 软件绘制漏斗图和评估发表偏倚结果最终纳入 19 个研究, 共计例患者 Meta 分析结果显示 :1 血清铁蛋白诊断乳腺癌的合并敏感度 (Sen) 特异度 (Spe) 阳性似然比 (+LR) 阴性似然比 ( LR) 诊断比值比 (DOR) 分别为 0.51[95%CI(0.48,0.53 )] 0.91[95%CI(0.89,0.92)] 5.32[95%CI(3.72,7.60)] 0.45[95%CI(0.35,0.57)] 13.22[95%CI(7.22,24.18)]; SROC 曲线下面积 AUC= ,Q* 指数为界值在 101 ~ 150 μg/l 时的 Sen Spe AUC 和 Q* 指数最大, 最佳临界值为 150 μg/l 的可能性大结论血清铁蛋白在乳腺癌的诊断中具有较高的 Sen 及 Spe, 但不能作为诊断乳腺癌的特异指标各研究结果间均存在统计学异质性, 可能与研究者病情严重程度仪器类型试剂来源及临界值有关受纳入研究的质量与数量所限, 上述结论仍需谨慎看待, 在临床中应与其他肿瘤标志物联合检测来增加准断乳腺癌的准确性关键词血清铁蛋白 ; 乳腺癌 ; 系统评价 ;Meta 分析 ; 诊断性试验 Accuracy of Serum Ferritin for Breast Cancer: A Meta-Analysis WU Yao-zhong, LI Li-qun *, HUANG Chao, RAO Bin, DONG An-hui Department of General Surgery, Red Cross Hospital of Wuzhou City, Wuzhou , China Abstract Objective To systematically review the accuracy of serum ferritin (SF) for detecting breast cancer. Methods We electronically and comprehensively searched databases including CNKI, WanFang Data, CBM, VIP, PubMed, EMbase and The Cochrane Library (Issue 5, 2013) up to April 2013, for diagnostic tests about using SF for detecting breast cancer. Four reviewers independently screened literature according to the exclusion and inclusion criteria, extracted data, and assessed methodological quality of included studies. Then, meta-analysis was performed using Meta-Disc 1.4 software and funnel plots were drawn using Stata 12.0 software. Results A total of 19 studies were finally included involving patients. The results of meta-analysis showed that: Sen, Spe, +LR, LR, DOR were 0.51 (95%CI 0.48 to 0.53), 0.91 (95%CI 0.89 to 0.92), 5.32 (95%CI 3.72 to 7.60), 0.45 (95%CI 0.35 to 0.57), and (95%CI 7.22 to 24.18); SROC area under the curve (AUC) was and Q* was Besides, when cut off value was μg/l, Sen, Spe, AUC and Q* were the largest, and the best cut-off value was probably 150 μg/l. Conclusion SF has relatively high Sen and Spe in the diagnosis of breast cancer which could not be used as specific index. Heterogeneities exist among the research results, which are possibly associated with researchers, severity of disease, instrument types, sources of reagents, and cut off values. Due to limited quality and quantity of the included studies, the above conclusion should be treated with caution, and in clinic, combing other tumour markers with SF is recommended in detecting breast cancer to augment accuracy. Key words Serum ferritin; Breast cancer; Systematic review; Meta-analysis; Diagnostic test 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤, 其患病率呈逐年上升的趋势且年轻化病理诊断为乳腺癌诊断 DOI: / 作者简介 : 吴耀忠, 男 (1970 年 ~), 学士, 主治医师, 以乳腺疾病的综合诊疗为主要研究方向 gxwzwyz@sohu.com * 通讯作者, @qq.com 的金标准, 但其为创伤性操作且耗时长近年来, 随着现代技术的发展, 血清肿瘤标志物已成为肿瘤诊断有力的新辅助手段治疗乳腺癌取得成功的关键在于更好地理解其发生发展的分子机制 [1] 已有学者报道, 血清铁蛋白能刺激乳腺癌细胞生长及预测恶性肿瘤疾病的发生 [2,3] 1450

采用 Meta-Disc 1.4 软件进行 Meta 分析, 并采用 Stata 12.

2 中国循证医学杂志 2014, 14(12): 1450~1458 目前测定血清铁蛋白来诊断乳腺癌在临床上的应用较广泛, 基础研究阳性结果的报道较多, 然有学者持相反观点, 认为血清铁蛋白与乳腺癌无相关性, 其无助于乳腺癌的临床诊断 [4,5] 为此, 本研究采用系统评价的方法, 对血清铁蛋白诊断乳腺癌的准确性进行客观评价, 以期为明确血清铁蛋白在乳腺癌临床诊断中的价值提供更可靠的证据 1 资料与方法 1.1 纳入与排除标准研究类型乳腺癌患者血清铁蛋白检测的诊断性试验文种限中英文, 无论是否采用盲法或分配隐藏研究对象以金标准即病理诊断确诊的乳腺癌患者为病例组, 以非乳腺癌患者 ( 良性乳腺疾病或健康人 ) 为对照组诊断方法待评价试验为血清铁蛋白检测诊断乳腺癌, 以病理诊断作为金标准结局指标敏感度 (Sen) 特异度 (Spe) 阳性似然比 (+LR) 阴性似然比 ( LR) 诊断比值比 (DOR) 综合受试者工作特征曲线 (SROC) 下面积 (AUC) 及 Q* 指数 Q* 指数越大,AUC 越接近 1, 说明诊断试验的准确性和诊断价值越高排除标准 1 不能获得完整的诊断四格表数据的文献 ;2 重复发表及重复检出的文献 1.2 检索策略计算机检索 PubMed The Cochrane Library (2013 年第 5 期 ) EMbase CNKI WanFang Data CBM 和 VIP, 查找有关血清铁蛋白诊断乳腺癌的诊断性试验, 检索时限均为从建库至 2014 年 4 月 10 日同时, 在广西医科大学图书管期刊资料库手检与乳腺疾病相关的期刊采用自由词与主题词相结合的方式进行检索英文检索词包括 mammary cancer breast cancer breast tumor breast neoplasms breast carcinoma ferritin ferroprotin SF Fer FERR ft, 中文检索词包括乳腺癌乳腺肿瘤乳腺恶性肿瘤铁蛋白实验室检查肿瘤标志物以 CNKI 为例, 其具体检索策略见框文献筛选资料提取及质量评价由 4 位研究者根据纳入与排除标准独立进行文献初筛, 再由 2 位研究者独立进行复筛, 然后交叉核对, 如遇分歧讨论解决采用自制的资料提取表提取资料, 提取内容包括第一作者研究时间研究地点样本量检测方法试剂来源金标准临界值 TP FP FN 和 TN 2014 中国循证医学杂志编辑部论著二次研究纳入研究的方法学质量采用 QUADAS 工具 [6] 进行评价由于血清铁蛋白为自动化仪器检测, 不存在盲法和结果判读应用临床资料的情况, 故在最终评价时我们未对条目 10 及条目 12 进行评价 1.4 统计分析采用 Meta-Disc 1.4 软件进行 Meta 分析首先采用 Spearman 相关分析检验有无阈值效应引起的异质性, 若 P>0.05, 提示无阈值效应 ; 若 P<0.05, 提示存在阈值效应所致异质性若无阈值效应, 则进一步分析有无其他原因所致异质性, 并采用固定或随机效应模型进行 Meta 分析, 计算合并 Sen Spe +LR LR 和 DOR, 绘制 SROC 曲线, 并计算曲线下面积 AUC; 若存在阈值效应, 则仅计算 DOR, 通过绘制 SROC 曲线并计算曲线下面积来判断其诊断价值 Meta 分析的检验水准为 α=0.05 采用 Stata 12.0 软件绘制漏斗图并评估发表偏倚 [7] 2 结果 2.1 文献检索结果初检出相关文献 175 篇, 经逐层筛选后, 最终框 1 CNKI 检索策略 #1 乳腺癌 #2 乳腺肿瘤 #3 乳腺恶性肿瘤 #4 mammary cancer #5 breast cancer #6 breast tumor #7 breast neoplasms #8 breast carcinoma #9 #l OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 #10 铁蛋白 #11 实验室检查 #12 肿瘤标志物 #13 ferritin #14 ferroprotin #15 serum ferritin #16 SF #18 Fer #19 FERR #20 ft #21 #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 #22 #9 AND #

资料与方法 1.1 纳入与排除标准 1.1.1 研究类型乳腺癌患者血清铁蛋白检测的诊断性试验文种限中英文, 无论是否采用盲法或分配隐藏 1.1.2 研究对象以金标准即病理诊断确诊的乳腺癌患者为病例组, 以非乳腺癌患者 ( 良性乳腺疾病或健康人 ) 为对照组 1.

3 纳入 19 个研究 [8-26], 所有文献均为中文, 研究地点均在中国 19 个纳入研究共包括例患者, 其中乳腺癌组例, 对照组例文献筛选流程及结果见图纳入研究的基本特征与质量评价纳入研究的基本特征见表 1, 方法学质量评价结果见表文献偏倚的来源关于偏倚的条目中, 条目是的符合率为 100%, 表明所有研究均通过了金标准检测, 均无疾病进展偏倚退出可能性的发生条目 6 不清楚的符合率为 94.7%, 表明所有研究发生不同证实偏倚的可能性大, 条目 7 是的符合率为 94.7%, 表明所有研究发生诊断性试验判读偏倚的可能性较小, 条目 5 不清楚的符合率为 94.7%, 表明部分证实偏倚发生可能性大, 条目 11 是的符合率为 94.7%, 表明参考标准判读偏发生的可能性较小文献变异的来源条目 1 2 是的符合率分别为 78.9% 及 100%, 表明发生疾病谱偏倚的可能性较大, 但发生选择标准偏倚的可能性较小报告质量条目 8 9 不清楚的符合率分别为 84.2% 及 100%, 表明实施过程操作偏倚的可能性大, 条目 13 是的符合率为 100%, 表明所有研究不存在无法解释的试验结果所纳入检测方法及试剂来源临界值不尽相同 ( 表 1) 2.3 Meta 分析结果异质性检验用 Spearman 检查, 其相关系数为 0.241,P=0.379, 制作 SROC 曲线平面图, 其不呈肩臂状分布, 提示不存在阈值效应 ( 图 2) 在 DOR 森林图中, 每个研究的诊断比数比与合并诊断比数比并不沿同一直线分布, 且 Cochran- Q=119.02,P= ( 图 3), 表明存在非阈值效应引起的异质性, 可能与研究人员不同疾病的严重程度检测方法不同及试剂来源不同等有关经检验后结果显示 Sen Spe 的纳入研究结果间均具有异质性 (χ 2 分别为 ,I 2 分别为 95.7% 59.9%,P 分别为 ),+LR LR 和 DOR 的纳入研究结果间均具有异质性 (Cochran- Q 分别为 ,I 2 分别为 73.7% 95.9% 和 84.9%,P 均为 ), 因此均采用随机效应模式进行 Meta 分析合并分析结果结果见图 2 ~ 7 血清铁蛋白诊断乳腺癌的合并 Sen Spe +LR LR DOR 分别为 0.51[95%CI(0.48,0.53 )] 0.91[95% CI(0.89, 0.92)] 5.32[95% CI(3.72,7.60)] 0.45[95% CI (0.35,0.57)] 13.22[95% CI(7.22,24.18)];SROC AUC= ,Q* 指数 = 异质性原因分析纳入研究存在非阈值效应引起的异质性, 考虑可能与检测方法不同有关, 因此按不同的检测方法 ( 化学发光免疫法 [8,11,16,22-26] 通过数据库检索获得相关文献 (n=175): PubMed(n=16) The Cochrane Library(n=4) EMbase(n=8) CNKI(n=95) VIP(n=10) WanFang Data(n=11) CBM(n=31) 通过其他资源补充获得相关文献 (n=0) 剔重后获得文献 (n=175) 阅读文题和摘要初筛 (n=175) 排除 (n=135): 重复检出 (n=52) 非铁蛋白 (n=75) 病例报告 (n=5) 综述 (n=3) 阅读全文复筛 (n=40) 排除 (n=21): 非乳腺癌 (n=9) 非铁蛋白 (n=4) 无法提取完整四格表数据 (n=8) 纳入定性合成的文献 (n=19) 纳入定量合成 (Meta 分析 ) 的文献 (n=19) 图 1 文献筛选流程及结果 1452

7%, 表明所有研究发生不同证实偏倚的可能性大, 条目 7 是的符合率为 94.7%, 表明所有研究发生诊断性试验判读偏倚的可能性较小, 条目 5 不清楚的符合率为 94.7%, 表明部分证实偏倚发生可能性大, 条目 11 是的符合率为 94.

4 中国循证医学杂志 2014, 14(12): 1450~1458 放射免疫法 [9,10,14,15,21] 酶联免疫吸附试验 [17-19] 蛋白芯片系统 [12,13,20] ) 进行亚组分析结果显示 : 除用化学发光免疫法的 8 个研究结果间的 Spe, 蛋白芯片系统检测方法的 3 个研究结果间的 Sen Spe +LR LR 及酶联免疫吸附试验的 3 个研究间的 Spe +LR 具有较好的同质性外, 其余研究间的 Sen 论著二次研究 Spe +LR LR 仍均具有较高的异质性 ( 表 3) SROC 分析纳入文献中, 血清铁蛋白临界值不尽相同, 将其分类进行分析, 采用 <100 μg/l 251 ~ 300 μg/l 区段为临界值的研究各 1 个 [21,26], 采用 151 ~ 200 μg/l 区段为临界值的研究 2 个 [16,22] 采用 101 ~ 150 μg/l 区段为临界值的研表 1 纳入研究的基本特征纳入研究国家病例组例数对照组检测方法试剂来源金标准盲法周逸琴 2014 [8] 中国电化学发光法免疫法 Roche 公司病理不清楚任媛 2001 [9] 中国放射免疫法上海放射免疫分析技术研究所病理不清楚曾磊 2001 [10] 中国放射免疫法中国原子能科学研究院病理不清楚孙小林 2010 [11] 中国电化学发光法免疫法 Roche 公司病理不清楚汪覆鸣 2009 [12] 中国蛋白芯片系统检测法上海数康生物科技有限公司病理不清楚叶强 2009 [13] 中国蛋白芯片系统检测法上海数康生物科技有限公司病理不清楚张纪云 2001 [14] 中国放射免疫分析法天津九鼎生物医学工程公司病理不清楚吴莹 2002 [15] 中国放射免疫分析法中国同位素公司北方免疫试剂研究所病理不清楚张金池 2005 [16] 中国化学发光免疫法美国 Bayer 公司病理不清楚覃舒婷 2009 [17] 中国酶联免疫吸附法美国 R&DSystems 公司病理不清楚覃舒婷 2009 [18] 中国酶联免疫吸附法美国 R&DSystems 公司病理不清楚黄文海 2012 [19] 中国酶联免疫吸附法不清楚病理不清楚黄明德 2012 [20] 中国蛋白芯片系统检测法不清楚病理不清楚肖静坤 2003 [21] 中国放射免疫法中国天津九鼎医学生物工程公司病理不清楚高学平 2010 [22] 中国电化学发光免疫法西门子公司病理不清楚洪锡田 2007 [23] 中国电化学发光法 Roche 公司病理不清楚乐华帮 2011 [24] 中国电化学发光免疫法 Roche 公司病理不清楚刘征宇 2009 [25] 中国化学发光免疫法 Abbott AxSYM System Plus 病理不清楚胡礼仪 2007 [26] 中国化学发光免疫法 Abbott AxSYM System Plus 病理不清楚纳入研究临界值 (μg/l) TP ( 例 ) FP ( 例 ) FN ( 例 ) TN ( 例 ) Sen Spe +LR LR DOR 周逸琴 2014 [8] 任媛 2001 [9] 曾磊 2001 [10] 孙小林 2010 [11] 汪覆鸣 2009 [12] 叶强 2009 [13] 张纪云 2001 [14] 吴莹 2002 [15] 张金池 2005 [16] 覃舒婷 2009 [17] 覃舒婷 2009 [18] 黄文海 2012 [19] 黄明德 2012 [20] 肖静坤 2003 [21] 高学平 2003 [22] 洪锡田 2007 [23] 乐华帮 2011 [24] 刘征宇 2009 [25] 胡礼仪 2007 [26] 中国循证医学杂志编辑部 1453

尽相同, 将其分类进行分析, 采用 <100 μg/l 251 ~ 300 μg/l 区段为临界值的研究各 1 个 [21,26], 采用 151 ~ 200 μg/l 区段为临界值的研究 2 个 [16,22] 采用 101 ~ 150 μg/l 区段为临界值的研表 1 纳入研究的基本特征纳入研究

5 究 8 个 [8,10,11,14,20,23-25], 采用 201 ~ 250 μg/l 区段为临界值的研究 7 个 [9,12,13,15,17-19] 由于临界值 <100 μg/l 151 ~ 200 μg/l 251 ~ 300 μg/l 的研究较少, 故分别对界值为 101 ~ 150 μg/l 或 201 ~ 250 μg/l 的研究进行 SROC 分析界值为 101 ~ 150 μg/l 诊断乳腺癌的合并 Sen Spe AUC 和 Q* 指数分别为表 2 纳入研究的方法学质量评价纳入研究周逸琴 2014 [8] 是是是是不清楚不清楚是不清楚不清楚是是是任媛 2001 [9] 是是是是不清楚不清楚是不清楚不清楚是是是曾磊 2001 [10] 是是是是不清楚不清楚是不清楚不清楚是是是孙小林 2010 [11] 否是是是不清楚不清楚是是不清楚是是是汪覆鸣 2009 [12] 否是是是不清楚不清楚是是不清楚是是是叶强 2009 [13] 是是是是不清楚不清楚是不清楚不清楚是是是张纪云 2001 [14] 是是是是不清楚不清楚是不清楚不清楚是是是吴莹 2002 [15] 是是是是不清楚不清楚是不清楚不清楚是是是张金池 2005 [16] 是是是是不清楚不清楚是是不清楚是是是覃舒婷 2009 [17] 是是是是是是是不清楚不清楚不清楚是是覃舒婷 2009 [18] 是是是是不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚是是是黄文海 2012 [19] 是是是是不清楚不清楚是不清楚不清楚是是是黄明德 2012 [20] 否是是是不清楚不清楚是不清楚不清楚是是是肖静坤 2003 [21] 否是是是不清楚不清楚是不清楚不清楚是是是高学平 2003 [22] 是是是是不清楚不清楚是不清楚不清楚是是是洪锡田 2007 [23] 是是是是不清楚不清楚是不清楚不清楚是是是乐华帮 2011 [24] 是是是是不清楚不清楚是不清楚不清楚是是是刘征宇 2009 [25] 是是是是不清楚不清楚是不清楚不清楚是是是胡礼仪 2007 [26] 是是是是不清楚不清楚是不清楚不清楚是是是 1. 病例谱是否包含了各种病例及混淆的疾病病例? 2. 研究对象的选择是否准确清晰地界定了纳入和排除标准的定义? 3. 金标准是否能准确区分有病无病状态? 4. 金标准和待评价试验检测的间隔时间是否足够短, 以避免出现疾病病情的变化? 5. 是否所有的样本或随机选择的样本均接受了金标准试验? 6. 是否所有病例无论待评价试验的结果如何, 都接受了相同的金标准试验? 7. 金标准试验是否独立于待评价试验 ( 即待评价试验不包含在金标准中 )? 8. 待评价试验的操作是否描述的足够清楚且可进行重复? 9. 金标准试验的操作是否描述的足够清楚且可进行重复? 11. 金标准试验的结果判读是否在不知晓待评价试验结果的情况下进行的? 13. 是否报告了难以解释 / 中间试验结果? 14. 对退出研究的病例是否进行解释? DiagnosticOddsRatio Random EffectsModel DiagnosticOR (95% CI) ( ) ( ) ( ) ( ) 1.54 ( ) 2.89 ( ) ( ) 9.02 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) 1.39 ( ) ( ) 2.37 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) Pooled Diagnostic Odds Ratio=13.22 (7.22 to 24.18) Cochran-Q=119.02; df =18(p=0.0000) Inconsistency (I-square)=84.9 % Tau-squared= 图 2 SF 诊断乳腺癌 DOR 的 Meta 分析 1454

54 表 2 纳入研究的方法学质量评价纳入研究 1 2 3 4 5 6 7 8 9 11 13 14 周逸琴 2014 [8] 是是是是不清楚不清楚是不清楚不清楚是是是任媛 2001 [9] 是是是是不清楚不清楚是不清楚不清楚是是是曾磊 2001 [10] 是是是是不清

6 中国循证医学杂志 2014, 14(12): 1450~1458 [95% CI(0.50,0.59)] 0.93[95% CI(0.91,0.95)] 和 ; 界值为 201 ~ 250 μg/l 诊断乳腺癌的合并 Sen Spe AUC 和 Q* 指数分别为 0.15 [95%CI(0.12,0.19)] 0.87[95%CI(0.88,0.94)] 和发表偏倚分析 Egger s 检验发表偏倚的结果显示 t= 0.21,P=0.832,95%CI( 0.654,0.533); Begg s 检验结果显示,Kendall 评分 (P-Q)=13, z=0.45(continuity corrected),pr> z =0.675(continuity corrected), 差异无统计学意义, 提示纳入研究存在发表偏倚的可能性较小 ( 图 8 9) 3 讨论血清铁蛋白是一种含铁蛋白, 分子量较大, 在正常条件下, 其含量稳定近年来, 有研究表明血清铁蛋白增高可作为恶性肿瘤的辅助实验诊断指标 [27], 也有研究报导血清铁蛋白为乳腺癌患者的高危因素, 其增高有助于乳腺癌的临床诊断 [28] 但现有临床报道的诊断临界值不尽相同, 且国内尚无相关系统评价对其诊断乳腺癌的准确性进行评价, 因此我们开展了本研究本次系统评价纳入的 19 个研究质量评价结果显示, 均通过了金标准检测, 无疾病进展偏倚退出偏倚, 且均不存在无法解释的试验结果, 参考标准判读偏诊断性试验判读偏倚选择标准偏倚发生的可能性较小但是, 纳入研究不同证实偏倚及实施过程操作偏倚发生的可能性大因此, 本研究论著二次研究的论证强度为中等本次 Meta 分析结果显示血清铁蛋白诊断乳腺癌的 Sen 和 Spe 分别为 0.51 和 LR 为 5.32 LR 为 0.45 DOR 为 AUC 为 ,Q* 指数为 , 提示血清铁蛋白诊断乳腺癌具有较高的诊断价值由于纳入研究的血清铁蛋白诊断乳腺癌的临界值不同, 对不同区段的临界值进行分析显示, 界值在 101 ~ 150 μg/l 范围时的 Sen Spe AUC 和 Q* 指数均高于 201 ~ 250 μg/l 由于临界值在 101 ~ 150 μg/l 的 8 个研究中有 5 个研究的临界值为 150 μg/l, 因此我们推断血清铁蛋白诊断乳 Sensitivity SROC Curve Symmetric SROC AUC= SE(AUC)= Q * = SE(Q *)= specificity 图 3 SF 诊断乳腺癌的 SROC 曲线 Sensitivity (95% CI) 0.64 ( ) 0.77 ( ) 0.52 ( ) 0.64 ( ) 0.16 ( ) 0.15 ( ) 0.69 ( ) 0.61 ( ) 0.56 ( ) 0.91 ( ) 0.90 ( ) 0.61 ( ) 0.14 ( ) 0.58 ( ) 0.24 ( ) 0.71 ( ) 0.60 ( ) 0.62 ( ) 0.53 ( ) Sensitivity 图 4 SF 诊断乳腺癌 Sen 的 Meta 分析 Pooled Sensitivity=0.51 (0.48 to 0.53) Chi-square=415.43; df =18(p=0.0000) Inconsistency (I-square)=95.7 % 2014 中国循证医学杂志编辑部 1455

7 腺癌的最佳临界值为 150 μg/l 的可能性较大, 但由于本次 Meta 分析纳入研究的临界值不同, 可能会在一定程度上影响结果的可靠性此外,Sen Spe +LR LR 和 DOR 合并分析各研究结果间均具有非阈值效应引起的异质性, 我们考虑为检测方法不同引起, 并按检测方法不同分类后再进行亚组分析, 结果仍显示存在较高异质性, 进一步分析其来源可能与研究者不同病情严重程度仪器类型试剂来源不同及临界值不同有关综上所述, 血清铁蛋白诊断乳腺癌的 Sen 与 Spe 均较高, 具有较高的准确性, 但由于纳入研究均为中文文献且未进行灰色文献检索, 以及各研究结果间存在高异质性等局限性, 上述结论需谨慎看待, 因此在临床应用中应与其他肿瘤标志物 ( 如 CEA CA125 等 ) 联合检测, 以提高诊断的准确性, 降低漏诊率及误诊率 Specificity (95% CI) 0.96 ( ) 0.77 ( ) 0.93 ( ) 0.95 ( ) 0.89 ( ) 0.94 ( ) 0.94 ( ) 0.85 ( ) 0.94 ( ) 0.81 ( ) 0.80 ( ) 0.93 ( ) 0.90 ( ) 0.98 ( ) 0.88 ( ) 0.92 ( ) 0.96 ( ) 0.92 ( ) 0.92 ( ) Specificity 图 5 SF 诊断乳腺癌 Spe 的 Meta 分析 Pooled Specificity=0.91 (0.89 to 0.92) Chi-square=44.86; df =18(p=0.0004) Inconsistency (I-square)=59.9 % Positive LR Positive LR (95% CI) ( ) 3.36 ( ) 7.83 ( ) ( ) 1.45 ( ) 2.61 ( ) ( ) 4.15 ( ) 8.83 ( ) 4.69 ( ) 4.56 ( ) 8.47 ( ) 1.33 ( ) ( ) 2.04 ( ) 9.08 ( ) ( ) 7.40 ( ) 6.34 ( ) Random EffectsModel Pooled Positive LR=5.32 (3.72 to 7.60) Cochran-Q=68.42; df =18(p=0.0000) Inconsistency (I-square)=73.7 % Tau-squared= 图 6 SF 诊断乳腺癌 +LR 的 Meta 分析 1456

较高, 具有较高的准确性, 但由于纳入研究均为中文文献且未进行灰色文献检索, 以及各研究结果间存在高异质性等局限性, 上述结论需谨慎看待, 因此在临床应用中应与其他肿瘤标志物 ( 如 CEA CA125 等 ) 联合检测, 以提高诊断的准

8 中国循证医学杂志 2014, 14(12): 1450~ Negative LR Random EffectsModel Negative LR (95% CI) 0.37 ( ) 0.30 ( ) 0.51 ( ) 0.38 ( ) 0.94 ( ) 0.90 ( ) 0.33 ( ) 0.46 ( ) 0.47 ( ) 0.12 ( ) 0.12 ( ) 0.43 ( ) 0.96 ( ) 0.43 ( ) 0.86 ( ) 0.31 ( ) 0.42 ( ) 0.42 ( ) 0.51 ( ) Pooled Negative LR=0.45 (0.35 to 0.57) Cochran-Q=443.88; df =18(p=0.0000) Inconsistency (I-square)=95.9 % Tau-squared= 论著二次研究图 7 SF 诊断乳腺癌 LR 的 Meta 分析表 3 亚组分析结果血清铁蛋白检测方法 Sen 合并 Spe 合并 +LR 合并 LR 合并 P 值 χ 2 P 值 χ 2 P 值 Cochran-Q P 值 Cochran-Q [8,11,16,22-26] 化学发光免疫法 [9,10,14,15,21] 放射免疫法 [17-19] 酶联免疫吸附试验 [12,13,20] 蛋白芯片系统检测方法 Begg's funnel plot with pseudo 95% confidence limits 6 Egger's publicationbiasplot log[tp] standardized effect s.e.of: log[tp] precision 图 8 发表偏倚分析的 Begg's 漏斗图图 9 发表偏倚分析的 Egger's 回归图参考文献 1 Shpyleva SI, Tryndyak VP, Kovalchuk O, et al. Role of ferritin alterations in human breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat, 2011, 126(1): Alkhateeb AA, Han B, Connor JR. Ferritin stimulates breast cancer cells through an iron-independent mechanism and is localized within tumor-associated macrophages. Breast Cancer Res Treat, 2013, 137(3): 中国循证医学杂志编辑部 3 Orlandi R, De Bortoli M, Ciniselli CM, et al. Hepcidin and ferritin blood level as noninvasive tools for predicting breast cancer. Ann Oncol, 2014, 25(2): Monti M, Catania S, Locatelli E, et al. Axillary versus peripheral blood levels of sialic acid, ferritin, and CEA in patients with breast cancer. Breast Cancer Res Treat, 1990, 17(2): Graff RE, Cho E, Lindström S, et al. Premenopausal plasma ferritin levels, HFE polymorphisms, and risk of breast cancer in the nurses'health study II. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2014, 1457

42 (0.30-0.58) 0.51 (0.39-0.67) Pooled Negative LR=0.45 (0.35 to 0.57) Cochran-Q=443.88; df =18(p=0.0000) Inconsistency (I-square)=95.9 % Tau-squared=0.

9 23(3): Whiting PF, Weswood ME, Rutjes AW, et al. Evaluation of QUA- DAS, a tool for the quality assessment of diagnostic accuracy studies. BMC Med Res Methodol, 2006, 17(6): 9. 7 柏建岭, 钟文昭, 郑明华, 等. Stata 在 Meta 分析中的应用. 循证医学, 2007, 7(6): 周逸琴, 张杰, 郑玉平. CA153 CA199 CA125 和 FER 在乳腺癌诊断中的价值. 临床和实验医学杂志, 2014, 13(1): 任媛, 王丽丽, 郑永明, 等. 乳癌患者血清 CA15-3 CEA SF 联检分析. 放射免疫学杂志, 2001, 14(4): 曾磊, 刘彤, 于仁波. 乳癌患者血清铁蛋白测定的临床意义. 放射免疫学杂志, 2001, 14(1): 孙小林, 陶晓军. CA153 CEA Fer 联合检测在乳腺癌诊断中的应用. 实验与检验医学, 2010, 28(4): 汪覆鸣, 冷丽佳, 李晓军. 多肿瘤标志物蛋白芯片检测在乳腺癌早期诊断中的价值. 现代肿瘤医学, 2009, 17(6): 叶强, 陈峻. 多种肿瘤标志物在检验乳腺癌的临床应用. 肿瘤基础与临床, 2009, 22(4): 张纪云, 高菊兴, 董庆玉. 乳腺癌患者血清 β_2-mg 与 Fer 测定的临床意义. 江西医学检验, 2002, 20(2): 吴莹. 乳腺癌患者血清 CA153 CEA SF CA50 联检分析. 放射免疫学杂志, 2002, 15(5): 张金池, 陈林兴, 姚映斐, 等. 血清 CA15-3 与 CEA SF 联检对乳腺癌的诊断价值. 放射免疫学杂志, 2005, 18(1): 覃舒婷, 陆云飞. 血清 TPS HER-2 蛋白 P53 抗体 SF 在乳腺癌诊断上的意义. 广西医科大学, 2009, 31(1): 覃舒婷, 陆云飞. 血清 TPS p53 抗体及 SF 联合检测对乳腺癌的诊断价值. 广西医学, 2009, 31(1): 黄文海, 陈润浩, 俞建平, 等. 血清肿瘤标志物检测在乳腺癌诊断中的意义. 中国临床医学, 2012,19(3): 黄明德. 肿瘤标志物指标在乳腺癌中的表达及临床意义分析. 浙江省医学会检验医学分会浙江省医师协会检验医师分会年浙江省检验医学学术年会论文集. 浙江省医学会检验医学分会浙江省医师协会检验医师分会, 2012, 10(32): 肖静坤, 李桂彩. 三种恶性肿瘤血清铁蛋白浓度及阳性率的分析. 湖南医学高等专科学校学报, 2003, 5(4): 高学平, 杨清默, 杨巧鹭, 等. 铁蛋白及 CA724 在乳腺癌诊断中的应用分析. 实用医学杂志, 2010, 26(22): 洪锡田, 王景萍, 张瑞丽. 血清 CA153 CA125 CEA SF 检测在乳腺癌诊断中的价值. 中国民康医学, 2007, 19(1): 乐华帮. 肿瘤标志物联合检测对乳腺癌早期诊断的意义. 当代医学, 2011, 17(13): 刘征宇, 温蔚. 肿瘤标志物 CA153 CAl25 CEA 和 SF 联合检测对乳腺癌的诊断价值. 中国基层医药, 2009, 16(11): 胡礼仪, 陈士军, 李志沭, 等. 乳腺癌患者联合检测 CA15-3 CA125 CEA SF 的临床价值. 中国临床医师进修杂志, 2007, 30(35): 张景, 刘元明, 张薇, 等. 血清铁蛋白测定对几种恶性肿瘤的诊断价值. 武警医学, 2007, 18(1): Kokocińska D, Widala E, Donocik J, et al. The value of evaluating tumor markers: CA 15-3 and ferritin in blood serum of patients grouped as "high risk" for breast cancer. Przegl Lek, 1999, 56(10): 收稿日期 : 修回日期 : 本文编辑 : 蒋茜杜亮 1458

9 任媛, 王丽丽, 郑永明, 等. 乳癌患者血清 CA15-3 CEA SF 联检分析. 放射免疫学杂志, 2001, 14(4): 210. 10 曾磊, 刘彤, 于仁波. 乳癌患者血清铁蛋白测定的临床意义. 放射免疫学杂志, 2001, 14(1): 27-28. 11 孙小林, 陶晓军.

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深圳市新亚电子制程股份有限公司证券代码 :002388 证券简称 : 新亚制程公告编号 :2016-053 深圳市新亚电子制程股份有限公司 2016 年第二次临时股东大会决议公告本公司及董事会全体成员保证公告内容真实准确和完整, 不存在虚假记载误导性陈述或者重大遗漏特

中 国 循 证 医 学 杂 志 2014, 14(12): 1450~1458 目 前 测 定 血 清 铁 蛋 白 来 诊 断 乳 腺 癌 在 临 床 上 的 应 用 较 广 泛, 基 础 研 究 阳 性 结 果 的 报 道 较 多, 然 有 学 者 持 相 反 观 点, 认 为 血 清 铁 蛋 白

中国循证医学杂志 2014, 14(12): 1450~1458 目前测定血清铁蛋白来诊断乳腺癌在临床上的应用较广泛, 基础研究阳性结果的报道较多, 然有学者持相反观点, 认为血清铁蛋白