皮膚淋巴瘤

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1 皮 膚 淋 巴 瘤 一 般 人 聽 到 淋 巴 瘤, 直 覺 上 會 想 到 一 定 是 長 在 淋 巴 結, 引 起 淋 巴 節 腫 大, 也 許 還 伴 隨 些 發 燒, 最 後 一 定 還 要 化 療 放 射 線 照 射, 而 且 死 亡 率 甚 高 其 實 淋 巴 節 固 然 是 淋 巴 細 胞 的 大 本 營, 也 最 容 易 產 生 淋 巴 瘤, 但 淋 巴 細 胞 隨 著 循 環, 無 所 不 在, 且 各 自 在 不 同 人 體 器 官, 找 到 最 合 適 的 棲 身 之 所, 相 同 的, 也 在 不 同 人 體 器 官, 發 展 出 屬 於 自 己 的 特 有 淋 巴 瘤, 不 同 部 位 的 淋 巴 瘤, 有 著 不 同 的 特 性, 往 往 起 因 於 淋 巴 節 以 外 部 位 的 淋 巴 瘤, 在 疾 病 的 初 期, 還 是 局 限 在 發 病 器 官, 但 隨 著 疾 病 進 展, 才 侵 犯 到 其 他 臟 器, 或 淋 巴 結, 產 生 轉 移 現 象 皮 膚 的 淋 巴 瘤, 依 照 病 理 特 性 及 臨 床 病 程, 可 以 分 成 許 多 不 同 種 類 皮 膚 淋 巴 瘤 的 分 類, 到 目 前 為 止, 都 沒 有 一 個 國 際 普 遍 承 認 的 分 類 方 式, 這 是 因 為 傳 統 的 淋 巴 瘤 的 研 究 重 心 在 原 發 於 淋 巴 節 的 淋 巴 瘤, 但 皮 膚 淋 巴 瘤 的 生 物 特 性 上 有 著 十 分 不 同 之 處 若 以 細 胞 來 源 來 分, 皮 膚 淋 巴 瘤 可 以 粗 分 為 T 細 胞 B 細 胞 組 織 球 細 胞 天 然 殺 手 細 胞 及 無 性 狀 細 胞 五 大 類, 而 其 中 以 皮 膚 T 細 胞 淋 巴 瘤 最 為 常 見, 一 般 學 術 上 稱 為 CTCL( 即 cutaneous T-cell lymphoma) 最 其 代 表 性 的 CTCL 是 蕈 狀 肉 芽 腫 (mycosis fungoides), 典 型 的 蕈 狀 肉 芽 腫 好 發 於 歲 成 人 患 者, 男 生 發 生 比 為 女 性 的 2 倍, 初 期 常 是 不 痛 不 癢 的 輕 微 乾 燥 及 脫 皮, 尤 其 發 作 於 軀 幹 臀 部 及 大 腿, 在 這 階 段 其 實 多 數 患 者 並 不 在 意, 或 頂 多 以 保 濕 劑 或 外 用 類 固 醇 處 理 這 一 個 階 段 我 們 稱 之 為 斑 塊 期 (patch stage) 多 數 的 患 者 斑 塊 只 限 於 不 到 10% 的 皮 膚, 這 個 階 段, 我 們 稱 為 Ia 期, 此 一 階 段 的 患 者, 其 實 並 無 生 命 危 險, 大 約 只 有 十 分 之 一 會 進 展 到 較 明 顯 的 淋 巴 瘤 階 段 多 數 斑 塊 只 是 輕 微 發 紅 脫 皮, 但 部 分 則 會 有 皮 膚 萎 縮, 形 成 網 狀 色 素 沉 積, 稱 為 萎 縮 性 血 管 網 狀 異 色 症 (poikiloderma vasculare atrophicans), 有 些 患 者 會 伴 隨 有 皮 膚 感 覺 異 常, 如 刺 痛 等 現 象 此 外 也 有 些 患 者 會 出 現 有 皮 膚 色 素 局 部 脫 失 的 現 象, 如 果 沒 有 經 驗, 可 能 會 被 誤 診 為 一 般 的 白 斑 或 全 身 性 的 白 色 糠 疹 這 種 特 殊 的 脫 色 性 蕈 狀 肉 芽 腫 (hypopigmented mycosis fungoides), 一 般 好 發 於 膚 色 較 深 者, 多 數 發 作 年 齡 在 10 幾 20 歲 CTCL 基 本 上 是 一 種 病 理 診 斷, 臨 床 表 現 十 分 多 樣 性, 除 了 前 面 提 到 的 類 型 外, 有 些 患 者 會 以 小 的 瘀 血 點 來 表 現, 常 被 誤 為 血 管 炎, 也 有 患 者 是 以 四 肢, 或 手 足 出 現 單 一 塊 角 化 紅 斑, 被 診 斷 成 慢 性 濕 疹 或 手 部 濕 疹 另 外 CTCL 也 可 能 以 臉 部 或 頭 皮 黏 液 性 浮 腫, 合 併 掉 毛 現 象 來 呈 現, 稱 為 黏 液 性 脫 毛 症 (alopecia mucinosa)

2 在 斑 塊 期 蕈 狀 肉 芽 腫 的 患 者, 部 分 會 有 病 灶 範 圍 逐 漸 擴 大,(>1/10 時 稱 為 Ib 期 ), 或 病 灶 逐 漸 變 厚 的 現 象, 即 板 塊 期 (plaque stage), 板 塊 期 代 表 蕈 狀 肉 芽 腫 已 由 淋 巴 瘤 前 期, 正 式 進 入 淋 巴 瘤 階 段 部 分 板 塊 會 逐 漸 隆 起 變 厚, 形 成 半 弧 形 或 鈕 釦 狀 隆 起, 這 也 是 為 何 有 蕈 狀 肉 芽 腫 的 命 名 ( 稱 為 Ⅱ b 期 ) 在 形 成 皮 膚 腫 塊 的 同 時, 也 可 能 出 現 有 淋 巴 節 腫 大 ( 稱 為 Ⅱa 期 ) 或 是 產 生 全 身 性 紅 腫 脫 皮 ( 即 紅 皮 症, 即 Ⅲ 期 ), 最 後 則 可 能 腫 瘤 細 胞 跑 到 淋 巴 節 (IVa 期 ) 血 中 骨 髓 及 內 臟 而 致 命 (Ⅳb 期 ), 在 未 進 入 腫 瘤 期 之 前 蕈 狀 肉 芽 腫 的 進 展 頗 慢, 根 據 大 規 模 的 統 計, 在 Ⅰa Ⅰb Ⅱb Ⅲ Ⅳ 期 的 患 者,5 年 存 活 率 分 別 是 97% 79% 40% 15% 及 12% 因 此 以 Ⅰa 期 的 患 者 而 言, 其 實 不 需 被 過 度 治 療, 而 即 使 進 展 到 Ⅰb 期,10 年 存 活 率 也 有 67%, 終 其 一 生, 會 死 於 淋 巴 瘤 疾 病 者, 也 約 只 有 1/4, 不 過 一 旦 進 入 了 腫 瘤 期,10 年 存 活 率 只 剩 39%(Ⅱb 期 ) 蕈 狀 肉 芽 腫 的 治 療 與 疾 病 的 嚴 重 程 度 有 密 切 的 相 關 由 於 蕈 狀 肉 芽 腫 早 期 (Ⅰa) 並 非 攸 關 生 命, 所 以 一 般 傾 向 於 保 守 使 用 保 濕 劑 外 用 類 固 醇 照 光 療 法 ( 包 括 中 波 紫 外 線 UVB 及 長 波 紫 外 線 UVA) 是 最 常 用 的 方 式 外 用 抗 癌 藥 物 carmustine (BCNU) 及 芥 子 氮 (nitrogen mustard) 也 有 幫 助 此 外 全 身 電 子 束 放 射 線 治 療, 也 常 用 於 初 期 之 蕈 狀 肉 芽 腫 治 療 蕈 狀 肉 芽 腫 雖 然 目 前 普 遍 已 經 認 定 是 惡 性 淋 巴 瘤, 但 在 疾 病 的 初 期 治 療, 卻 是 類 似 一 般 濕 疹, 給 予 保 濕 劑 及 外 用 類 固 醇, 有 少 數 報 告 提 到 即 使 光 是 用 保 濕 劑, 不 僅 可 改 善 外 觀, 甚 至 可 以 有 部 分 真 正 治 療 的 效 果, 而 類 固 醇 的 使 用, 雖 然 行 之 多 年, 但 一 直 到 1998 年, 美 國 舊 金 山 大 學 的 Zackheim 醫 師, 才 提 出 正 式 的 研 究 報 告, 為 外 用 類 固 醇 治 療 蕈 狀 肉 芽 腫, 正 式 浮 上 抬 面 在 此 之 前, 雖 然 口 服 或 針 劑 類 固 醇, 常 用 於 全 身 性 淋 巴 瘤 的 治 療, 但 在 原 發 性 皮 膚 淋 巴 瘤, 卻 少 有 外 用 類 固 醇 的 研 究, 在 Zackheim 的 研 究 中, 使 用 強 效 的 外 用 類 固 醇, 視 情 況 輔 以 局 部 密 封, 達 成 的 效 果 並 不 亞 於 其 他 目 前 視 為 正 統 的 早 期 療 法, 且 除 了 皮 膚 的 萎 縮 瘀 血 外, 似 乎 副 作 用 不 大 早 期 的 蕈 狀 肉 芽 腫, 目 前 最 常 用 的 治 療 方 式 還 是 紫 外 線 照 射,50% 可 達 長 期 緩 轉, 這 樣 治 療 的 好 處 在 於 能 夠 全 面 性 的 兼 顧, 這 是 因 為 照 紫 外 線 是 全 身 同 時 照 射, 所 以 即 使 是 仍 未 明 顯 化 的 潛 在 病 灶, 也 一 併 被 治 療 了 全 身 照 光 的 方 式, 主 要 分 為 四 種, 即 口 服 感 光 劑 psoralen 後, 照 長 波 紫 外 線 ( 稱 為 PUVA 療 法 ), 廣 波 段 中 波 紫 外 線 (UVB), 短 波 段 中 波 紫 外 線 (UVB 311) 及 超 長 波 紫 外 線 (UVA-1) PUVA 是 傳 統 上 被 認 為 是 最 有 效 的 照 光 方 式, 但 也 是 最 容 易 導 致 皮 膚 老 化 黑 色 素 細 胞 異 常 增 生 皮 膚 癌 的 方 式, 尤 其 是 PUVA 療 法 在 治 療 前 需 要 口 服 皮 膚 感 光 劑 psoralen, 且 服 藥 後 至 少 要 避 光 12 小 時 而 服 psoralen 者 有 很 高 的 比 例 會 出 現 噁 心 眩 暈 現 象, 因 此 有 些 不 便 UVB UVB311 這 兩 種

3 不 需 服 藥 的 照 光 方 式, 就 成 了 常 見 的 替 代 方 式, 不 過 如 果 病 灶 較 嚴 重,PUVA 仍 有 其 無 法 取 代 的 角 色 照 光 的 機 轉 並 不 完 全 清 楚, 在 局 部 的 作 用 上, 紫 外 線 可 以 使 異 常 增 生 的 淋 巴 細 胞 凋 亡, 並 使 表 皮 內 的 免 疫 細 胞 ( 蘭 格 罕 氏 細 胞 ) 減 少 一 般 照 光 的 療 程 約 需 6 9 個 月, 在 經 驗 上 約 有 6 7 成 患 者 可 以 達 到 為 時 半 年 以 上 的 病 灶 痊 癒, 而 即 使 日 後 再 發, 仍 可 以 再 次 進 行 紫 外 線 照 射 來 控 制 在 近 2 年 多 來, 歐 洲 陸 續 有 報 導 以 超 長 波 紫 外 線 UVA-1 來 治 療 蕈 狀 肉 芽 腫, UVA-1 吸 引 人 之 處 在 於 穿 透 性 強, 所 以 理 論 上, 對 較 深 之 病 灶 也 能 處 理, 且 不 會 有 灼 傷 之 顧 忌, 又 不 需 口 服 感 光 劑, 整 個 治 療 期 間 也 大 幅 縮 短 然 而 目 前 市 面 上 所 看 到 的 UVA-1 燈 管 能 量 不 足, 每 單 次 照 射 耗 時 甚 長, 且 最 近 有 研 究 報 告 指 出 UVA-1 照 射, 雖 然 對 患 者 臨 床 的 病 灶 外 觀 有 明 顯 療 效, 然 而 在 作 進 一 步 的 皮 膚 切 片 檢 查 時, 卻 發 現 惡 化 細 胞 仍 然 存 在 皮 膚, 因 此 UVA-1 對 於 蕈 狀 肉 芽 腫 的 長 期 治 療 價 值, 仍 待 較 長 期 的 追 蹤 才 能 確 立 外 用 芥 子 氮 及 BCNU 都 是 十 分 出 名 的 抗 蕈 狀 肉 芽 腫 用 藥 芥 子 氮 的 早 期 報 告 較 多, 在 Ⅰa 期 療 效 約 60%, 而 Ⅰb 期 則 僅 30%, 且 分 別 需 要 治 療 平 均 4.4 及 20.4 個 月 治 療 時 間 雖 然 久 了 些, 但 只 是 在 家 中 自 行 塗 藥, 倒 也 不 麻 煩 然 而 原 本 作 為 化 學 武 器 的 芥 子 氮 因 取 得 不 易, 在 台 灣 已 無 使 用, 世 界 上 也 僅 少 數 國 家 仍 在 管 制 情 形 下 用 於 治 療, 此 外 芥 子 氮 也 有 很 高 的 過 敏 機 會, 並 可 能 導 致 皮 膚 上 皮 癌, 因 此 美 國 舊 金 山 大 學 的 Zackheim 醫 師, 即 以 BCNU 取 代 芥 子 氮, 也 有 不 錯 的 療 效 在 個 人 使 用 經 驗 上, 也 肯 定 BCNU 之 效 果 但 因 外 用 上 具 刺 激 性, 並 非 人 人 皆 可 適 用, 另 外 因 用 量 少, 廠 商 進 口 意 願 不 高, 此 項 治 療 在 台 灣 還 能 延 續 多 久, 令 人 擔 心 另 外 一 項 早 期 蕈 狀 肉 芽 腫 的 治 療 是 電 子 束 全 身 放 射 線 療 法, 以 8 10 週 的 時 間 給 予 鐳 得 的 劑 量, 在 Ⅰa Ⅰb 期 分 別 可 達 98% 及 71% 的 療 效, 十 分 值 得 嘗 試, 然 而 在 長 期 的 追 蹤 下, 多 數 患 者 在 5 年 內 復 發, 此 外 治 療 後 可 能 會 有 皮 膚 乾 燥 排 汗 障 礙 掉 毛 現 象, 還 好 一 般 6 9 個 月 後 會 自 行 改 善 早 期 的 蕈 狀 肉 芽 腫 對 多 數 療 法 都 有 不 錯 反 應, 但 治 療 期 有 時 稍 長 更 積 極 的 治 療 方 式 當 然 更 有 效, 但 相 對 的 副 作 用 也 更 大 對 於 一 個 多 數 不 會 致 死 的 疾 病, 在 早 期 筆 者 個 人 一 般 仍 傾 向 以 保 守 為 主, 過 度 積 極 給 予 化 療, 在 統 計 上 患 者 癒 後 反 而 不 好 當 患 部 範 圍 擴 大, 出 現 早 期 腫 瘤, 或 有 反 應 性 淋 巴 良 性 腫 大 時, 所 需 要 的 治 療 就 要 較 強, 但 仍 以 不 摧 毀 患 者 本 身 的 免 疫 力 為 原 則 此 時 干 擾 素 療 法 或 口 服 維 生 素 A 酸 配 合 PUVA 治 療, 以 及 單 方 抗 癌 藥 methotrexate( 簡 稱 MTX) 就 派 上 用 場, 而 如 果 有 局 部 明 顯 皮 膚 腫 瘤 形 成, 可 以 再 加 上 局 部 放 射 療 法, 以 防 止 腫 瘤 擴 大 感 染, 因 為 蕈 狀 肉 芽 腫 的 死 因, 除 了 全 身 性 臟 器 侵 犯 外, 皮 膚 傷

4 口 感 染 導 致 之 敗 血 症 也 十 分 常 見 當 蕈 狀 肉 芽 腫 進 入 末 期, 全 身 免 疫 力 已 因 腫 瘤 細 胞 侵 犯, 再 加 上 藥 物 副 作 用, 而 使 免 疫 力 低 下, 任 何 小 傷 口 都 可 能 導 致 危 及 生 命 的 全 身 性 感 染 蕈 狀 肉 芽 腫 由 於 進 展 緩 慢, 因 此 一 般 相 信 患 者 本 身 的 免 疫 力, 在 防 止 疾 病 擴 散 上, 應 佔 有 重 要 地 位, 因 此, 人 體 自 身 分 泌 的 免 疫 調 節 物 質, 如 干 擾 素 就 被 寄 予 厚 望, 目 前 國 內 最 常 使 用 的 是 INFα2b, 商 品 名 Intron-A, 健 保 給 付 ; 另 一 項 INFα2a, 商 品 名 Roferon, 雖 然 效 果 相 近, 但 國 內 適 應 症 不 包 括 蕈 狀 肉 芽 腫 一 般 來 說 干 擾 素 的 效 果 雖 然 不 錯, 但 在 注 射 期 間, 會 出 現 發 燒 倦 怠 肌 肉 酸 痛 食 慾 下 降 體 重 減 輕 的 現 象, 這 些 現 象 的 嚴 重 程 度 與 使 用 劑 量 有 關, 但 一 般 若 由 低 劑 量 開 始 使 用, 之 後 再 逐 漸 增 加, 副 作 用 可 逐 漸 適 應 大 約 有 一 半 的 蕈 狀 肉 芽 腫 患 者 可 以 用 干 擾 素 控 制 病 情, 使 用 劑 量 至 少 是 一 週 三 次, 一 次 300 萬 單 位, 但 有 些 患 者 需 要 更 高 劑 量 才 會 有 效 單 純 使 用 干 擾 素 的 療 效 常 常 並 不 完 全, 因 此 目 前 的 趨 勢 是 合 併 PUVA 式 口 服 維 生 素 A 酸 口 服 的 維 生 素 A 酸, 包 括 治 療 乾 癬 的 acitretin( 新 定 康 癬 ) 及 治 青 春 痘 的 ( 羅 可 坦 )Roaccutane 都 有 人 用 來 治 療 皮 膚 淋 巴 瘤, 但 似 乎 合 併 PUVA 或 干 擾 素 注 射, 可 以 有 較 佳 效 果 在 美 國 新 近 上 市 的 Targretin 則 是 一 種 專 為 皮 膚 淋 巴 瘤 設 計 的 維 生 素 A 酸, 有 口 服 及 外 用 兩 種 劑 型 目 前 發 表 的 報 告 顯 示 對 於 頑 固 性 或 嚴 重 ( 末 期 ) 患 者, 仍 有 約 50% 的 有 效 率 然 而 高 治 療 有 效 率 的 背 後 是 增 高 的 副 作 用, 主 要 是 高 血 脂, 約 有 80% 患 者 會 出 現, 因 此 多 需 合 併 口 服 降 血 脂 藥 物 另 外 也 可 能 有 甲 狀 腺 功 能 低 下 的 問 題 不 過 其 他 口 服 A 酸 所 產 生 的 副 作 用, 如 肌 肉 酸 痛 皮 膚 乾 燥 倒 是 較 少 產 生 由 於 Targretin 的 唯 一 適 應 症 是 皮 膚 T 細 胞 淋 巴 瘤 ( 如 蕈 狀 肉 芽 腫 ), 而 此 病 在 台 灣 患 者 並 不 多, 因 此 要 引 進 此 藥, 恐 怕 也 並 非 易 事 若 以 口 服 抗 癌 藥 而 言, 最 常 用 的 應 屬 methotrexate( 即 MTX)MTX 在 皮 膚 科 時 常 用 於 乾 癬 治 療 使 用 劑 量 由 每 週 毫 克 不 等, 至 於 蕈 狀 肉 芽 腫 的 使 用 上, 劑 量 常 需 雙 倍, 由 於 劑 量 較 高, 以 肌 肉 式 皮 下 注 射, 吸 收 可 能 較 為 可 靠 MTX 的 使 用 十 分 方 便, 注 射 或 口 服 只 需 一 週 一 次, 主 要 副 作 用 在 肝 臟 硬 化, 甚 至 產 生 無 預 警 的 食 道 靜 脈 大 出 血, 因 此 在 使 用 上 應 極 度 小 心, 定 期 作 肝 臟 檢 查, 包 括 肝 臟 切 片 除 了 MTX 外, 也 有 其 他 口 服 抗 癌 藥 用 於 皮 膚 淋 巴 瘤 的 處 理, 如 Chlorambucil 常 合 併 類 固 醇, 用 於 紅 皮 癌 型 的 皮 膚 淋 巴 瘤, 而 etoposide 則 用 於 較 末 期 的 皮 膚 淋 巴 瘤, 有 效 率 約 在 五 成 隨 著 腫 瘤 生 理 的 逐 漸 了 解, 一 些 新 穎 的 療 法 也 逐 漸 出 現, 如 體 外 照 光 機 的 出 現, 這 是 利 用 類 似 洗 腎 的 作 法, 將 血 液 引 到 體 外, 在 感 光 劑 的 配 合 下, 進 行 90 分 鐘 體 外 UVA 的 紫 外 線 照 射, 這 種 方 式 約 在 不 久 前 才 在 美 國 獲 准 上 市, 在 台

5 灣 則 仍 處 於 人 體 試 驗 階 段, 最 主 要 用 於 紅 皮 症 型 的 皮 膚 淋 巴 瘤, 但 需 要 如 洗 腎 般 每 月 定 期 治 療, 且 費 用 高 昂 另 一 種 新 上 市 的 藥 物 是 Ontak, 這 是 以 白 喉 細 菌 毒 素 結 合 第 二 型 介 白 質, 藉 著 淋 巴 細 胞 與 第 二 型 介 白 質 的 親 合 力, 而 使 毒 素 親 近 惡 性 淋 巴 細 胞, 毒 殺 腫 瘤 細 胞, 而 產 生 治 療 效 果 Ontak 在 1999 年 1 月 被 美 國 FDA 核 准 上 市, 主 要 用 於 其 他 治 療 無 效 的 蕈 狀 肉 芽 腫 患 者, 約 有 4 成 有 效, 至 於 副 作 用 方 面, 與 干 擾 素 相 近, 另 外 有 約 1 成 患 者, 可 能 出 現 暫 時 性 皮 膚 水 腫, 乃 至 肺 水 腫 現 象 蕈 狀 肉 芽 腫, 只 是 諸 多 皮 膚 T 細 胞 淋 巴 瘤 (CTCL) 之 一 種,CTCL 還 包 括 有 分 化 不 良 大 細 胞 淋 巴 瘤 ( 又 稱 Ki-1 淋 巴 瘤 ) 皮 下 脂 肪 淋 巴 瘤 血 管 中 心 性 血 管 破 壞 性 淋 巴 瘤 成 人 T 細 胞 白 血 病 淋 巴 瘤 等 等 變 異 型, 總 之,CTCL 只 是 一 個 統 稱, 不 同 變 異 型 有 不 同 的 治 療 態 度 及 癒 後, 但 限 於 篇 幅, 無 法 一 一 介 紹 蕈 狀 肉 芽 腫 在 早 期 的 診 斷 並 不 容 易, 往 往 即 使 已 有 高 度 的 臨 床 懷 疑, 仍 要 經 多 次 切 片, 多 年 追 蹤 才 能 確 認 還 好 在 早 期 的 治 療 上, 以 一 般 濕 疹 來 治 療, 對 疾 病 癒 後 並 無 太 大 差 別 而 事 實 上, 由 於 致 死 率 與 其 他 淋 巴 瘤 相 比 並 不 高, 因 此 治 療 上 目 前 仍 傾 向 保 守, 不 過 由 於 病 因 多 數 不 明, 因 此 在 初 期 症 狀 控 制 後, 仍 需 長 期 追 蹤, 以 防 再 度 復 發, 有 些 人 觀 察 到 一 些 藥 物, 不 管 是 口 服 或 是 外 用, 乃 至 皮 膚 表 面 的 感 染, 或 是 皮 膚 乾 燥, 都 可 能 會 局 部 誘 發 淋 巴 瘤 的 形 成, 這 方 面 倒 是 值 得 醫 師 及 患 者 共 同 留 心 的 臺 大 醫 院 皮 膚 部 蔡 呈 芳 醫 師 提 供

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