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- 烛倍 苗
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1 第五章 环境毒理学基本实验方法 第一节 急性毒性实验 第五章 环境毒理学基本实验方法 毒理学基本实验方法是对化合物进行毒理 第二节 亚慢性和慢性毒性实验 学评价的基本手段 为制订环境标准提 第三节 致突变试验 供科学的实验依据 第四节 致畸试验 本章需掌握 基本实验设计 操作 对实验结果进行正确评价 第五节 致癌试验 第一节 急性毒性实验 一 急性毒性实验概述 一 急性毒性实验概述 1 急性毒性试验概念 2 急性毒性试验目的 二 急性毒性试验程序 三 急性毒性实验方法 3 急性毒性试验动物的选择 4 试验指标的选择原则 5 染毒途径 一 急性毒性实验概述 因染毒途径不同而存在差异 一般经口指瞬间将受试物输入动物体内 经皮肤与呼吸道指特定的期间内实验动物 连续不间断地接触受试化合物的过程 1. 急性毒性 acute toxicity 生物机体一次大剂量接触 外来化合物之后所引起的快速而剧烈的中毒效应 ¾ 目前包括在24小时之内不论经何种途径 试验动物多次间 断接触化合物 ¾ 中毒效应指受试化合物引起试验动物在短期内7-14d发生的 特异中毒作用甚至死亡 一 急性毒性实验概述 2.目的 ¾ 求受试化合物的一种或几种试验动物的致死剂量 通常LD50 ¾ 观察化合物的急性毒效应的特征 临床 生理 生化 病理变化等 ¾ 确定机体在环境中接触的化合物入侵机体的途径 研究受试化 合物在机体的生物过程及其动力学 ¾ 化合物急性中毒的预防和急救治疗措施 ¾ 为亚慢性与慢性毒性实验提供剂量水平的设计依据 1
2 一 急性毒性实验概述 3.试验动物的选择 一般要求 人工培养 遗传背景明确 来源清楚 控制其携带的微生物进行(无特定病原体动物 ¾ 种属 种属 接触化合物后的毒性反应与人类一致 便于饲养 管理 操作 便宜 需要多种动物 ¾ 年龄 ¾ 性别 ¾ 体重 年龄 年龄范围视试验的要求而定 一般测定LD50的试 验使用初成年动物 性别 依试验目的而定 ¾ 观察化合物对雄性生殖功能的试验 应选用 雄性动物 ¾ 致畸试验可只选用雌性动物 ¾ 一般阐明毒性大小的实验雌雄各半 体重 一般的适宜范围是 小鼠18 25g 大鼠 g 豚鼠 g 家兔2 2.5kg 猫1.5 2kg 组内个体体重差异应小于10% 各组间平均体 重差异不超过5% 4.试验指标的选择 原则 ¾灵敏 为什么一般选用LD50而不是LD100或LD0 ¾重复性好 ¾能定量描述 如血压 ¾客观 如盲法 2
3 5.染毒途径 外来化合物的物理 化学性质 存在方式不同 决定了 机体与其接触方式的差异 I. 消化道 II. 呼吸道 III. 皮肤 Ⅰ 消化道 需禁食 防止胃的充盈程度会影响化合物的毒性 ¾ 灌胃 ¾ 喂饲 ¾ 吞咽胶囊 IV. 特殊途径 灌胃 将液态受试化合物或固态 气态化合物溶 于某种溶剂中 配制成一定浓度 装入注 其要点在于动物要固定好 头部和颈部保持很平 进针 射器等定量容器 经过导管注入胃内 方向正确 一定要沿着右口 角进针 再顺着食管方向插 入胃内 决不可进针不顺硬 向里插 否则会注入肺内 造成死亡 灌胃 染毒过程中动物口腔及食道上段不与受试化合 物接触 优点 剂量较准确 喂饲 将受试化合物直接 或溶于某种溶剂 拌入饲 料或饮水中 试验动物自行摄入 缺点 工作量大 有损伤食道或误灌入气管的可能 而且和人正常经口接触化合物方式差异很大 应单笼喂养动物 计算每日进食量或饮水量 以折算摄入化合物的剂量 同一系列试验动物灌胃液体积最好一致 3
4 喂饲 优点 符合人类接触化合物的实际情况 不损伤食道 缺点 若化什物有异昧则动物会拒食 化合物易挥发 则摄入量减少 且有经呼吸道吸入的可能 化合物易水解或与食物中某些化学成分起化学反应 则摄入 量不够准确并有改变受试化合物毒性或毒效应的可 能 吞咽胶囊 将一定剂量受试化合物装入药用胶囊内 强制放到动物的舌 后咽剖迫使动物咽下 优点 剂量准确 尤其适用于易挥发 易水解和有异昧的化 合物 家兔及猫 狗等大动物可用此法 但不适于大 小鼠 单笼喂饲工作量较大 一般急性毒性试验少用此法 Ⅱ. 呼吸道 在环境毒理学中占重要位置 1 自然吸入 将实验动物置于含有一定浓度外来化合物 的染毒柜或其它容器中 动物自然吸入 呼出的气体中会含有以原形排出的受试化合物 ¾ 静式吸入 ¾ 动式吸入 静式吸入 一个有一定体积的密闭容器内 加入定量的易挥发的 液态化合物或一定体积的气态化合物 在容器内形 成所需要的受试化合物浓度的环境 染毒柜的体积 与所放置的动物数应相适应 在试验期内氧气不能 低于19% 二氧化碳不能超过1.7% 2 气管注入术 将受试化合物注入实验动物气管 肺内 静式吸入 动式吸入 缺点 环境不稳定 实验动物在整个接触期间 得不到 将实验动物置于空气流动的染毒柜中 氧气的补充 随着试验时间延长染毒柜内氧分压下 降 二氧化碳分压 温度 湿度上升 染毒柜内化 合物浓度逐渐降低 难以维持特定的化合物浓度 染毒柜备有新鲜空气补入和化合物空气 多途径干扰 有些化合物可经皮吸收 影响试验结 果 优点 是设备简单 操作方便 消耗受试化合物较少 排出动力系统 随时补充受试化合物的 配气系统 所以在实际应用中还经常采用 4
5 动式吸入 类型 有空气流动的染毒柜 动式吸入 优点 可保证在动物吸入染毒过程中染毒柜内氧 面罩接触 可避免皮肤交叉吸收 和二氧化碳分压 温湿度较为恒定 受试化合 物浓度较为稳定 缺点 所需装置复杂 消耗受试化合物量大 易 造成操作室环境污染 气管注入术 在实验动物被麻醉情况下 将已消毒无菌的 受试化合物(粉合混悬液或液体)注入气管 使之分布于两侧肺中 该方式 般用于制造 急性中毒模型 而不同于急性毒性试验 定性实验 如浸尾实验 先将动物先固定于直立位 鼠尾浸 入装有受试化合物溶液的试管中 鼠尾应浸 入3/4 般持续两个小时 在此过程中密 Ⅲ. 皮肤 ¾ 应尽量选择皮肤解剖 生理与人类较接近的实验动 物 ¾ 外来化合物只有穿透皮肤角质层达到真皮才能被吸 收入血液 类型 经皮肤吸收的实验 分两步进行 先做定性实验 考察 外来化合物能否经皮肤吸收引起中毒 再做定量实验 求化合物经皮吸收的剂量-反应关系 局部作用实验 研究外来化合物对皮肤接触局部的急性 损伤 定量实验 实验动物脱毛观察24小时后 将动物固定 在脱 毛区上罩一个与脱毛区面积相当的玻璃钟罩以 并加以固定 从钟罩上定量加入受试化合物后 密封 也可先在脱毛区定量涂布化合物 再盖上 切观察动物有无中毒症状及严重程度 然后 钟罩 开始计时 一般要求受试化合物与皮肤接 取出动物用温水反复清洗尾部 继续观察 触2-6小时 取下钟罩 用温水洗净皮肤上的残 存受试化合物 继续观察 5
6 局部作用实验 局部作用实验 皮肤帖斑法 在脱毛区(一般1cm2)贴浸敷有受试化合物 研究外来化合物对皮肤接触局部的损 的多层纱布(应低于致死剂量) 再盖上 层油纸或 伤 可与经皮吸收试验结合观察 也 塑料薄膜 贴牢固定 于12-24小时后解开敷料 可单独设计试验 用温水清洗皮肤 观察皮肤反应 兔耳法 耳背毛轻轻拔掉 一耳涂布受试化合物 一耳 对照 逐日观察耳部颜色与水肿情况 皮肤帖斑法评分方法 观察项目 脱毛方法 评分 应评价贴斑后24h反 无红斑 0 应和72h反应 取其 很轻微的红斑 1 易于觉察的红斑 2 中度至严重的红斑 3 严重红斑至轻度焦痂形成 4 平均值 此值为 原 发性刺激指数 凡 此指数 2分者为轻 水肿形成 度刺激 在2 5分 无水肿 0 之间者为中等刺 很轻微水肿 1 轻度水肿 边缘隆起 2 中度水肿 隆起约1mm 3 重度水肿 隆起 1mm 并超过涂抹范围 4 激 6分者为强烈 刺激 Ⅳ. 特殊途径 注射 静脉 肌肉 皮下 皮内注射 腹腔注射 原则 不损害脱毛部位表皮 方法 化学法 先剪短背毛 再敷化学脱毛剂 机械法 圆头剪刀或理发电轧 注意 脱毛后需再喂养24h 脱毛区不大于动物体表面积的10%~15% 一 急性毒性实验概述 1 急性毒性试验概念 2 急性毒性试验目的 3 急性毒性试验动物的选择 4 试验指标的选择原则 5 染毒途径 6
7 二 急性毒性试验程序 1. 急性剂量分组 了解受试化合物的化学结构及其理化性质 包括其所属已 尚未统一标准 但已有一些规定 一般先确定实验动物的种类 品 知化合物或其衍生物的种类 有何特殊基团及其分子量 熔点 沸 系 经检疫 培养7d 随机分组 再进行如下程序 点 比重 燃点 挥发度 蒸气压 水溶性和脂溶性等 1. 急性剂量分组 2. 观察持续时间 似的化合物的毒性资料 并以其用相同动物种类和相同染毒途 3. 症状观察 以此预期毒性中值为待测化合物的中间剂量组 再上下各推1-2个剂 4. 病理检查和其他指标观察 量组做预试验 找出受试化合物的致死剂量范围 即死亡率 依此查阅文献 找出与受试化合物化学结构与理化性质近 径得出的LD50值作为受试化合物的预期毒性中值 10%~90%的剂量范围 求出正式实验的组距 一般5~7个剂量组 组距 2. 观察持续时间 log LD90 log LD10 n 1 log LD100 log LD0 i= n 1 不同化合物引起动物死亡所需要时间不同 且有的化 i= 合物在同 剂量下引起动物死亡存在很大个体差异 因此 测定外来化什物的LD50(LC50)时 一般要求计 算实验动物接触化合物之后两周内的总死亡数 但对 在染毒后很快引起动物死亡的 速杀性化合物 也可仅 计算24小时的死亡率 剂量组数除参照统计学要求外 还应根据预实验 所提供的化合物毒性情况确定 实验结果应注明是多长时间的LD50 以便在进行毒性 比较时有共同的基础 思考是否组距越小越好 3. 症状观察 啮齿类动物化合物中毒主要观察内容 系统器官 LD50能否充分说明外来化合物的毒性 中毒后常见表现 中枢神经系统与神经肌 体位异常 叫声异常 活动增多或呆卧少动 肌 颤 痉挛 麻痹 应详细观察实验动物接触外来化合物后的中毒症状 肌肉系统 后肢无力 运动失调 对外界刺激反应过敏或迟 钝 发生 发展过程及规律 死亡前的特点 死亡时间等 植物神经系统 瞳孔扩大 流涎 泪 出汗 呼吸系统 鼻孔溢掖 鼻翼煽动 呼吸深缓 呼吸过速 张 口或腹氏呼吸 泌尿系统 会阴部污秽 有分泌物 阴部回乳腺肿胀 阴茎 突出 遗精 皮肤 被毛 皮肤充血 紫绀 被毛蓬松 污秽 眼 眼球突出 充血 角膜浑浊 血性分泌物 对存活的实验动物观察其体重变化有助于了解受试化 合物所致中毒效应是短暂的或长期的 7
8 三 急性毒性实验方法 4.病理检查和其他指标观察 中毒可导致病理组织学改变 应对中毒死亡动物及时做病理学检查:观察器官有无 血 出血 水肿或共它变化 并对有变化的脏器作病 理组织学检查 对存活动物在观察期满后也要做病理学检查 1. 半数致死量的测定 2. 急性阈剂量的测定 3. 局部作用实验 4. 相关实验技巧 有时研究需要进一步扩大观察项目 如测体温 心 电 脑电或检查某些理化指标 但选择这些指标时 应单独设计另外试验 哺乳动物LD50的测定 步骤 半数致死量的测定 9 实验动物处理 称体重 标记 排序 分组 染毒 症状观察 结果计算 寇氏法 寇氏法 简化寇氏法 i= lg LD100 lg LD0 n 1 i lg LD50 = X ( Pi + Pi +1 ) 2 组数 各组死亡率 最大剂量组剂 量的对数值 LD50的95%可信限范围 = lg 1 (lg LD50 ± 1.96 S lg LD50 ) S lg LD50 = i 每组动物数 P P i n 1 i i= lg LD100 lg LD0 n 1 组数 lg LD50 = X i ( p 0.5) 各组死亡率 最大剂量组的 对数值 LD50的95%可信限范围 = lg 1 (lg LD50 ± 1.96 S LD ) 50 各组存活率 2 Slg LD = i 50 pq n 每组动物数 8
9 例题 小鼠经口染毒某化学物质后的死亡情况 组 剂量 别 mg kg-1) 动物 死亡数 死亡 存活 对数 数n 只 率p 率q 剂量 p q 0 寇氏法 lg LD50 = slg LD = ( ) = = lgld50的可置信区间为1.304~ LD50的可置信区间为20.14 ~24.67 mg kg 简化寇氏法 lg LD50 = ( ) = slg LD50 = = lgld50的可置信区间为1.310~1.394 LD50的可置信区间为20.43 ~24.76 mg kg-1 1. 半数致死量的测定 2. 水生生物毒性实验 动物 鱼 大型蚤 同龄 同性 同一母体的幼体 环境条件 水 ph DO T 半数耐受浓度的测定 TLM ¾预实验确定致死剂量范围 ¾按 ~0.9 的 等 比 级 数 确 定 5-7 个浓度组实验 ¾染毒24-48h ¾ h定时观察 ¾计算方法与LD50同 水质 物质对蚤类 大型蚤 急性毒性测定方法 GB/T ¾ 试验生物 大型蚤 Daphnia magna straus 甲壳 纲 枝尼亚目 可以从其他试验室已有的纯培养中挑 取 引种 也可以从野外采集 ¾ 大型蚤的繁殖被约束在孤雌生殖的状态下 见附录A 单克隆化 使之成为纯品系 ¾ 选用实验室条件下培养3代以上的 出生 6 24 h的幼蚤 为试验蚤 试验蚤应是同一母体的后代 ¾ 用不含无机培养基的栅藻扩大培养液 ¾ 可以采用每周3次全部更换水蚤培养液的办法 也可以每天追加一次浓缩 悬浮藻液 ¾ 培养液中栅藻的浓度不宜过高 一般在106个 L左右 藻液的颜色以淡苹 果绿色为宜 否则晚间缺氧会引起大型蚤的死亡 ¾ 氯气对大型蚤生存不利 培养用水可选用经自然曝气三天以上的自来水或 人工配制的稀释水 ¾ 大型蚤生存的适宜温度为17±25 ¾ 适宜的pH为 ¾ 大型蚤的密度以每升水中培养50个左右母蚤为宜 ¾ 大型蚤对氧有较强的适应能力 培养液中可保持2mg L以上的溶解氧 9
10 实 验 蚤 的 分 离 运 动 受 抑 制 试 验 一 般 选 用 实 验 室 条 件 下 培 养 3 代 以 上 的 出 生 6~24h 的 幼 蚤 性 成 熟 前 的 龄 期 为 幼 龄 蚤, 性 成 熟 后 的 为 成 龄 蚤 大 型 蚤 有 4~6 个 幼 龄 期, 幼 龄 蚤 比 成 龄 蚤 对 毒 物 更 敏 感 试 验 前 从 实 验 室 储 备 缸 中 挑 取 20~30 个 怀 卵 母 蚤, 放 在 一 个 2000mL 烧 杯 中 单 独 培 养 18h 后 取 走 母 蚤, 幼 蚤 仍 在 原 繁 殖 缸 中 培 养,24h 时, 此 繁 殖 缸 中 的 幼 蚤 即 为 出 生 6~24h 的 幼 蚤 实 验 蚤 的 分 离 用 孔 径 1000μm 尼 龙 网 缝 制 成 一 个 杯 形 的 网 袋 ( 略 小 于 繁 殖 缸 ) 套 在 繁 殖 缸 内 壁, 将 母 蚤 放 入 网 内, 定 期 提 出 装 有 母 蚤 的 尼 龙 网 放 入 另 一 个 盛 有 斜 生 栅 藻 培 养 液 的 培 养 缸 中 也 可 采 用 使 繁 殖 缸 的 液 体 通 过 上 下 套 合 在 一 起 的 两 个 筛 网 的 方 法 获 取 试 验 蚤 上 层 筛 网 的 孔 径 为 800~1000μm, 下 层 筛 网 的 孔 径 为 450~500μm 母 蚤 被 阻 止 在 上 层 粗 网 上, 幼 蚤 被 阻 止 在 下 层 细 网 上 用 新 鲜 斜 生 栅 藻 扩 大 培 养 液, 将 滤 得 的 水 蚤 分 别 冲 入 繁 殖 缸 内 试 验 期 间 每 天 分 离 一 次, 注 明 幼 蚤 的 出 生 日 期, 便 得 到 出 生 不 同 时 间 的 幼 蚤 定 期 淘 汰 老 母 蚤 人 工 稀 释 水 为 试 验 用 水 试 验 容 器 和 仪 器 新 配 制 的 标 准 稀 释 水 ph 为 7.8±0.2, 硬 度 250±25 mg /L( 以 CaCO 3 计 )Ca/Mg 巴 比 例 接 近 4:1 溶 解 氧 浓 度 在 空 气 饱 和 值 的 80% 以 上, 并 不 含 有 任 何 对 大 型 蚤 有 毒 的 物 质 人 工 稀 释 水 用 电 导 率 10 μs/cm(lms/m) 以 下 的 蒸 馏 水 或 去 离 子 水 试 验 容 器 可 采 用 小 烧 杯 或 结 晶 皿 等 玻 璃 制 品, 加 盖 表 面 皿 为 防 止 被 玻 璃 器 的 吸 附, 试 验 前 可 用 低 浓 度 试 验 溶 液 浸 泡 一 天 试 验 结 束 后 立 即 用 空 容 器, 刷 洗 消 除 任 何 微 量 的 溶 液 单 个 培 养 母 蚤 可 用 50mL 小 烧 杯, 繁 殖 培 养 用 2000mL 大 烧 杯, 储 备 培 养 用 30cm 30cm 圆 玻 璃 缸, 或 类 似 大 小 的 水 簇 箱 环 境 条 件 试 验 前 的 培 养 温 度 要 求 与 试 验 温 度 基 本 一 致 试 验 温 度 要 求 基 本 稳 定, 变 化 不 超 过 ±1 毒 性 试 验 在 20±1 或 25±1 下 进 行 实 验 在 没 有 对 大 型 蚤 有 害 的 气 体 粉 尘 的 大 气 条 件 下 进 行 试 验 在 自 然 光 照 或 相 当 于 自 然 光 照 下 进 行 ( 避 免 阳 光 直 射 ) 每 天 光 照 10h 左 右 大 型 蚤 在 试 验 前 应 与 试 验 条 件 一 致 的 环 境 中 驯 养 7~10d 试 验 操 作 及 试 验 过 程 中 蚤 类 不 能 离 开 水, 转 移 时 要 用 玻 璃 滴 管 预 试 验 预 备 试 验 浓 度 间 距 可 宽 一 些 ( 如 ) 每 个 浓 度 至 少 放 5 个 幼 蚤, 通 过 预 试 验 找 出 被 测 物 使 100% 大 型 蚤 运 动 受 抑 制 的 浓 度 和 最 大 耐 受 浓 度 的 范 围 应 了 解 毒 物 的 稳 定 性, 在 标 准 稀 释 水 中 是 否 会 出 现 沉 淀 ph 等 理 化 性 质 的 改 变 以 便 确 定 正 式 试 验 是 否 需 要 采 取 流 水 或 更 换 试 验 液 及 改 变 稀 释 水 ph 等 措 施 10
11 正式试验 ¾ 试验浓度 根据预试验的结果确定正式试验的浓度范围 按几 何级数的浓度系列(等比级数间距)设计5 7个浓度试验浓度要 设计合理 浓度系列中以能出现一个60 左右和40 左右大型 蚤运动受抑制或死亡的浓度最为理想 ¾ 至少有2 3个平行 一组试验液设一空白对照 内装相等体积 的稀释水 ¾ 于 及24h定期进行观察 测定0 100 大型蚤 不活动或死亡的浓度范围 并记录它们任何不正常的行为 符合下列条件的试验为结果有效 正式试验 ¾ 试验用100mL烧杯(或结晶皿) 装40 50mL试验液 置蚤10个 ¾ 在计算试验蚤的不活动或死亡的百分数之后 立即测定试验液的溶解氧 浓度 ¾ 检查大型蚤的敏感性及试验操作步骤的统一性 定期测定重铬酸钾的 24h-EC50 目的是验证大型蚤的敏感性及试验操作步骤的统一性 在试 验报告中报告24h-EC50 ¾ 如果重铬酸钾的24h-EC50在 ppm以外 则应检查使用试验步骤是 否严格 并检查大型蚤的培养方式 试验报告要求包括以下几个方面 ¾ 对照组试验未出现不活动大型蚤 ¾ 实验蚤的种名 来源 数目 蚤龄 饵料 驯养时间 对照 ¾ 重铬酸钾的24h-EC50在20 时为 ppm的范围内 ¾ 被测物质的化学性质 来源 样品的保存方法 保存时间及 ¾ 试验结束时溶解氧浓度必须大于或等于2mg L 组是否发生死亡 前处理方法 ¾ 实验用稀释水的性质 ¾ 必须经检测证明被测定的试验物质浓度保持于试验全过 ¾ 试验环境 水温 ph DO 电导等情况 程(至少应为计划配制浓度的80 ) 如果浓度偏差 20 ¾ 试验条件下大型蚤的任何不正常行为 包括中毒症状 应以测试浓度结果为准 ¾ 实验结果 数据处理 结论 讨论 ¾ 方法依据及参考文献 2. 急性阈剂量的测定 急性阈剂量是一次染毒引起最低程度损害的最小剂量 取决与指标是否适当与灵敏 指标选择原则 急性阈剂量的测定方法 游泳实验 鼠 60-80cm方形或圆形水槽 水深不 少于体长的5倍 水温20 记录每只动物自放入 新化学品 选整体状态及非特异性作用指标 毒作用特点较清晰的 选最敏感作用指标 刺激气体 可测刺激阈浓度或嗅觉阈浓度 水中至口鼻沉没水下5秒的时间(可增加负荷以减少 时间) 11
12 3. 相关实验技巧 急性阈剂量的测定方法 动物的捉拿与固定 刺激阈实验 利用刺激气体对上呼吸道 眼睛 动物标记 口腔等处黏膜产生局部刺激作用 猫 染毒 采血 30min 观察刺激症状 流泪 流涕 喷嚏 呛 处死 咳 50%以上动物出现刺激症状为阈浓度 急性毒性实验的新发展 10 50mg kg-1 存活率低 于100% 5mg kg-1 染毒 思考题 存活率为100% 存活率低于100% 有毒 急性毒性 半数致死量 半数耐受浓度 急性 高毒 阈剂量 只 动 急性毒性实验动物 指标选择依据 原则 存活率为100% 但有中毒表现 有害 固定剂量法 存活率 为 100% 且没 有中毒 表现 500mg kg-1 染毒 存活率 为 100% 且没 有中毒 表现 2000mg kg-1 染毒 存 活 率 为 100 % 第二节 亚慢性和慢性毒性实验 无严重急性中毒 的危险性 物 掌握哺乳动物半数致死量实验方法 相关实验 技巧以及LD50计算方法 一 亚慢性作用及试验方法 一 亚慢性毒作用及试验方法 1 基本概念 二 蓄积毒性试验 2 实验目的 三 慢性毒作用 3 实验动物 染毒途径 环境 4 剂量选择与分组 5 观察指标 6 结果分析 12
13 一 亚慢性作用及试验方法 2 试验的目的 尚无统一要求 具体由实验目的而定 一般认为在 环境毒理学所要求的连续接触为3-6个月 现有学者 初步探讨实验动物较长期接触XB可引起的有害效应的剂 主张进行实验动物90天喂饲为亚慢性毒性试验 量 为慢性试验寻找接触剂量及观察指标 1 基本概念 亚慢性毒性 subchronic toxicity :指实验动物连续多日 动 主要是探讨亚慢性毒性的阈剂量或阈浓度和在亚慢性试验 物生命的1/30-1/20时间内 接触较大剂量的外来化合物所 期间未观察到毒效应的剂量水平(no-observed-effect level, 出现的中毒效应 NOEL 所谓较大剂量 是指小于急性LD50的剂量 3 实验动物 染毒途径 环境 实验动物 品系 急性毒性试验证明对XB敏感的物种 品系 同时 考虑慢性毒性试验预计使用的动物种类和品系 需要两 种实验动物 啮齿类和非啮齿类各一 年龄 比急性毒性实验动物年幼 如大鼠100g 小鼠15g 有无蓄积毒作用 3 实验动物 染毒途径 环境 染毒途径 ¾ 模拟人类在环境中实际接触的方式和途径 ¾ 与预期进行慢性毒作用途径一致 ¾ 一般每天定时接触 如经口染毒一般会不会选择灌胃法 环境 饲料更合理 清洁 充足 4 剂量选择与分组 毒剂量选择是否恰当是试验成败的关键 如找不到最大无作 用剂量 就必须调整剂量组作补充实验 正确选择亚慢性染毒剂量必须充分利用急性毒性资料 组数 一般设3-4个剂量组和1个空白对照组 若有 溶剂还需设溶剂对照组 4 剂量选择与分组 剂量要求 高剂量组可致实验动物明显的中毒效应 但不引起动物死亡 中剂量组产生轻微的毒效应 相当于亚慢性毒性的阈剂量 低剂量组不产生任何毒效应 相当于亚慢性的最大无作用剂量 具体来说 参照 LD50 和斜率选择1/100-1/20 LD50设置 3-4个剂量组 组距一般不小于2倍 13
14 4 剂量选择与分组 分组 每组动物数小动物数不低于10-20只 5 观察指标 1 一般性指标 非特异性外观指标 一般性综合指标如一般活动 症状和死亡情况 饮食 饮水 体重 绝对值 体重增长百分率 兔 猫 狗 4-6只 脏器系数 某脏器湿重和单位体重的比值 雌雄各半 一般性化验指标 血象 肝肾功能检测 组内动物个体体重不应超过平均体重的10% 组 2 病理学检查 组织化学 电镜检验 间平均体重相差不应超过5% 3 其他特征指标 反映XB对机体亚慢性毒作用本质特 征的指标 6 结果分析 第二节 亚慢性和慢性毒性实验 ¾按组别 性别进行整理 一 亚慢性作用及试验方法 ¾选择适当统计方法进行各剂量组与阴性对照 组的比较 二 蓄积毒性试验 ¾综合考虑是否具有统计学意义 是否具有剂 量-效应反应关系 是否超出正常范围 二 蓄积毒性试验 1 基本概念 2 蓄积毒性实验目的 三 慢性毒作用 1 基本概念 蓄积毒作用 cumulative toxicity action :低于中 毒阈剂量的XB反复多次地与机体持续接触 经一定时间后 使机体出现明显的中毒表 3 蓄积毒性实验方法 现 14
15 1 基本概念 2 蓄积毒性实验目的 一种外来化合物有无蓄积作用是评价该物质是 表现 否可能引起慢性中毒的依据之一 物质蓄积 区别是能否测出机体内该物 质或其代谢产物 功能蓄积 3 蓄积毒性实验方法 为制订其在环境中的卫生标准提供重要参数 1 蓄积系数法 原理 某种化学物按一定时间间隔分次染毒 如果受试物 1 蓄积系数法 在体内全部蓄积 在理论上某毒效应相当一次染毒剂量所 2 20天蓄积实验法 产生的毒效应 如果化合物的蓄积性越小 则多次染毒产 3 生物半减期法 生毒效应的剂量与 次染毒产生相同毒效应所需剂量之间 的比值就越大 由此比值来判断化合物蓄积性的大小 1 蓄积系数法 蓄积系数 K= 蓄积作用强度分级 ED50( n ) 1 蓄积系数法 以亚慢性方式多次接 触受试物时产生预期 效应的累积剂量之总 和 ED50(1 ) 蓄积系数 K 蓄积作用强度 1 高度蓄积 1~ 明显蓄积 3~ 中毒蓄积 5 轻度蓄积 为方便在实际中经常以死亡作为效应指标 虽蓄积系数法评价具有一定的使用价值 但在 评价潜在的慢性中毒应谨慎 如多数有机磷农药K 一次接触该物质产生 相同效应的一次剂量 5 但当小剂量反复与机体接触后 红细胞与脑组织 的乙酰胆碱酯酶可能持续降低并伴有一定程度的中枢神 思考什么情况下K 1 经系统症状 15
16 1 蓄积系数法 Ⅰ 固定剂量法 对受试动物以1/5-1/20LD50的固定剂量 每天 方法 I. 固定剂量法 II. 剂量定期递增染毒法 染毒 当染毒剂量累计达5个LD50 1 以上 时 若受试动物死亡数未超过半数 此时蓄 积系数已大于5 若染毒过程中动物相继死 亡 记下受试动物出现50%死亡时累计的染毒 总剂量 计算K 1 蓄积系数法 Ⅰ 固定剂量法 ¾ 染毒方式 一般小动物以灌胃和腹腔注射方式 ¾ 动物分组 一般 20只 一组对照 一组剂量 组 ¾ 实验天数 最短25天 最长100天 方法 I. 固定剂量法 II. 剂量定期递增染毒法 Ⅱ 剂量定期递增染毒法 取一组受试动物 每天染毒一次 4天为 期 每期中每日 给予受试化合物的剂量相同 开始时可按0.1LD50给予实验 剂量定期递增法的染毒剂量 剂量 LD50 染毒时间序列 第1-4天 第5-8天 第9-12天 第13-16天 第17-20天 第21-24天 第25-28天 每天染毒 剂量 LD 天染毒 总剂量 LD 累计染毒 剂量 TD 动物 以后每期给予剂量按等比级数递增1.5倍递增 至半 数动物死亡 总剂量即为LD50(n) 计算蓄积系数 如果到20 天 死亡动物仍不是半数 可停止试验 此时总剂量达 5.3LD50 K值 5.3 可认为蓄积作用不明显 其他与固定剂量法基本相同 16
17 3 蓄积毒性实验方法 1 蓄积系数法 2 20天蓄积实验法 设(溶剂对照) 1/2 1/5 1/10和1/20LD50五个 剂量组 每组雌雄动物各10 每天染毒 持 2 20天蓄积实验法 3 生物半减期法 2 20天蓄积实验法 ¾ 各剂量组均无死亡 即为蓄积性不明显 续20天 观察停止染毒后7天内动物死亡情 况 3 蓄积毒性实验方法 1 蓄积系数法 ¾ 如仅高剂量(1/2LD50)组有死亡 其他组均无 死亡 则为弱蓄积性 ¾ 如低剂量组无死亡 其他各组间死亡数有剂 量反应关系时 则为中等蓄积性 2 20天蓄积实验法 3 生物半减期法 ¾ 如低剂量组有死亡 且有剂量反应关系 则 为强蓄积性 3 生物半减期法 利用毒物代谢动力学原理 XB在生物体内蓄积的速度与数量与吸收 消 除有关 蓄积量不能无限制增加 有一定极限 3 生物半减期法 C = C0e k t e 积分 C = C 0 / K e (1 e K t ) e 以每日机体吸收量a代替C0 经T 日后体内物质总量A代替C A = a / K e (1 e K t ) e T 时 A = a / K e 研究表明在等间距接触条件下 XB在体内经 六个生物半减期 即可达到蓄积极限 A = a T1 /
18 三 慢性毒作用 1 慢性毒性基本概念 原则要求试验动物生命的大部 1 慢性毒性基本概念 分时间或终身连续 长期接 触 目前以两年为妥 2 试验目的 3 试验方法 慢性毒性试验是指以低剂量XB长期与试验 动物接触 观察其对试验动物所产生的 生物学效应的实验 2 试验目的 慢性试验的目的是确定外来化合构的毒性下限 即长期 3 试验方法 实验动物 接触该化合物可以引起机体危害的阈剂量和无作用 纯种 同窝动物均匀地分别在各剂量组之中 剂量 性别 年龄 初断乳 为进行该化合物危险性评价与制订人接触该化合物的安 全限量标准提供毒理学依据 如最高容许浓度和每 日允许摄入量等 数量 若要求实验动物5%出现某指标改变为阈剂量 使概 率达0.01时 则剂量组需要 90只 若有显著改变即 可 可减少但要求试验结束时 每个剂量组存活雌雄各 10只 筛选 试验前测正常值筛选差异过大者 3 试验方法 染毒途径 消化道 呼吸 剂量分组 4-5个剂量组 要求高剂量组引起明显毒性反 应 低剂量组不引起任何毒性作用 范围1/10001/20LD50 指标 ¾ 以亚慢性毒作用的观察指标为基础 同亚慢性试验 选 亚慢性试验中已呈现有意义的变化指标 ¾ 注意接触过程中的恢复现象 急性毒性试验 亚慢性毒性实验 慢性毒 性实验比较 实验动物 分组 剂量 试验持续时间 染毒途径 观察指标 试验目的 试验注意事项 ¾ 强调各剂量组间 接触组与对照之间的同期比较 18
19 第 三 节 致 突 变 试 验 一 致 突 变 作 用 基 本 概 念 二 致 突 变 试 验 方 法 三 致 突 变 试 验 的 选 择 原 则 一 致 突 变 作 用 基 本 概 念 1 突 变 2 致 突 变 作 用 3 致 突 变 物 4 突 变 引 起 DNA 分 子 改 变 的 类 型 5 机 体 接 触 致 突 变 物 可 能 产 生 的 危 害 一 致 突 变 作 用 基 本 概 念 一 致 突 变 作 用 基 本 概 念 1 突 变 (mutation) 生 物 遗 传 物 质 发 生 了 变 化, 包 括 基 因 突 变 与 染 色 体 畸 变 碱 基 置 换 与 移 码 大 段 损 伤 染 色 体 结 构 异 常, 是 染 色 体 或 染 色 单 体 断 裂 所 致 2 致 突 变 作 用 (mutagenesis) 引 起 生 物 遗 传 物 质 发 生 基 因 结 构 改 变 的 作 用, 突 变 的 发 生 及 其 过 程 叫 诱 变 作 用 3 致 突 变 物 (mutagen) 具 有 引 起 生 物 遗 传 物 质 发 生 基 因 结 构 变 化 的 物 质, 又 称 遗 传 毒 物 (genotoxic) 4 突 变 引 起 DNA 分 子 改 变 的 类 型 突 变 微 损 伤 大 损 伤 碱 基 置 换 型 突 变 移 码 突 变 染 色 体 数 目 改 变 染 色 体 结 构 改 变 基 因 表 达 :DNA 序 列 到 氨 基 酸 序 列 19
20 G G C T A T G C C T A C T A T A T G C G C 损伤类型 特点 染色体型 图示 染色单体型 裂隙 在同一个染色单体或两个单体上同时出现无染 gap 色质的区域 其宽度小于染色单体的宽度 碱 基 少了一 对碱基 断裂 断片 染色体 或单体 断裂后 断裂部分 fragment 形成的无着丝点的片段 增 加 或 缺 失 同上 裂隙处宽度大于染色单体宽度 break 多了一 对碱基 缺失 deletion 染色体 或单体 末端或臂内 任何部分的缺失 环 ring 染色体 或单体 断裂后 断端连续或环状 易位 两个或两个以上染色体之间 translocation 倒位 染色质的明显转移 染色体片段作180 的颠倒 invertion 有臂内倒位 臂间倒位 5 机体接触致突变物可能产生的危害 哺乳动物 诱导突变 体细胞突变 致癌 致畸 成年 胚胎 生殖细胞突变 显性致死 不能结 合 或胚胎死亡 能传代的遗 传性改变 20
21 第三节 致突变试验 二 致突变试验方法 一 致突变作用基本概念 将受试外来化合物与某种生物系统接 二 致突变试验方法 触 观察该系统是否发生突变的试验 三 致突变试验的选择原则 目的 对XB进行遗传学的安全评价 二 致突变试验方法 对试验的要求 设法使体外试验具备体内代谢的条 件 充分的可靠性 设备要求不能太高 分类 按反应的终点分为 基因点突变试验 染色体畸变试验 DNA损伤试验 二 致突变试验方法 一 体外基因突变试验 二 体内基因突变试验 三 细胞遗传学试验 四 DNA损伤试验 一 体外基因突变实验 目前基因突变检测方法所检出的突变分为两种 正向突变 指正常的基因所发生的突变 突变后 一 体外基因突变实验 常进行的试验 I. Ames实验 的基因往往会产生可检出的表型变化 II. 鼠伤寒沙门氏菌/哺乳动物微粒体酶试验法 哺乳动物体细胞株突变试验 回复突变 使已发生了突变的基因再突变恢复正 常的功能 21
22 鼠伤寒沙门氏菌/哺乳动物微粒体酶试验法 Ames实 鼠伤寒沙门氏菌/哺乳动物微粒体酶试验法 Ames实 验 验 ¾ 试验原理 由Ames1975年创建 自然回复率低 失去对紫外损伤的恢复能力 细胞壁脂多糖性质变化 丧失屏障作用 ¾ 试验原理 ¾ 试验方法 使前致突变物活化 转化为致突变作用的 亲电子性终致突变 物 增加灵敏性 ¾ 方法的优缺点 利用鼠伤寒沙门氏菌的突变型菌株表现为需组氨酸营养 缺陷型菌株 其在具致突变的XB作用下 有的还需肝微 ¾ 其他微生物致突变试验 粒体酶的活化 可使突变型鼠伤寒沙门氏菌恢复为野生 型 能在不含组氨酸的培养基上生长 鼠伤寒沙门氏菌/哺乳动物微粒体酶试验法 Ames实验 大鼠先用多氯联苯或巴比妥 类进行酶诱导数日 取出肝 脏 匀浆 12000g离心 取 上清液 加入辅助因子 NADP G-6-P 制成S9混合物 将突变菌株 受试物 S-9混 合物混匀 在特定的缺乏组 氨酸的培养基上培养 若受试物平皿上生长的菌落 数大于对照平皿自发回复突 变菌落数二倍以上 且呈剂 量-效应关系 判断受试物可 能具突变作用 鼠伤寒沙门氏菌/哺乳动物微粒体酶试验法 Ames实验 ¾ 方法的优缺点 优点 一般48小时可得出结果 费用低 与对动物致癌性相符率超90% 缺陷 微生物遗传信息仅为哺乳动物的1/6 微生物无复杂的免疫监视功能 少数不在肝脏中进行代谢转化的XB不能检出其突变性 其他微生物致突变试验 Ⅰ. 大肠杆菌Trp回复突变检测法 利用大肠杆菌色氨酸营养缺陷型菌株为检测菌 Ⅱ. 细菌DNA修复实验法 利用一对唯一差别在对DNA损伤修复能力不同的菌株 一 株具完善的修复机能 另一为修复缺陷型 观察接 触XB后 菌株的致死或生长抑制状况 22
23 一 体外基因突变实验 常进行的试验 Ⅱ. 哺乳动物体细胞株突变试验 利用体外培养获得具有稳定突变表型的 鼠伤寒沙门氏菌/哺乳动物微粒体酶试验法 I. Ames实验 II. 哺乳动物体细胞株突变试验 Ⅱ. 哺乳动物体细胞株突变试验 例 因为V79细胞株和CHO细胞株缺乏利用嘌呤 碱的一种酶 即次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖 哺乳动物细胞株系 营养缺陷型 药物 抗性等 进行 Ⅱ. 哺乳动物体细胞株突变试验方法 预试验选择剂量 固体受试物1-5mg/ml 液体受试物15ml/l 接触4h 冲洗细胞去除受试物 培养 第2d 细胞计数 从生长抑制0~50~90%范围找出7~10个剂 量 作为致突变试验剂量分组 基转移酶 HGPRT 其能在含6-巯基嘌 染毒 按上剂量细胞接触4h 冲洗 换新培养基后恢复培 呤 6-硫代鸟嘌呤等碱基类似物的培养基 观察结果 从每剂量组中选出3 106个细胞 在选择培养 养2-3d使细胞恢复 每天计数到表达末期 中生长 正常细胞不能 Ⅱ. 哺乳动物体细胞株突变试验 影响因素 表达期 基因突变后需要经过一定时间才能表达 基上接种 培养10d 计数 并与接种于正常培养基 上的细胞进行比较 计算突变率 二 致突变试验方法 一 体外基因突变试验 二 体内基因突变试验 三 细胞遗传学试验 细胞密度 密度过高不利于突变基因的表达 四 DNA损伤试验 23
24 二 体内基因突变试验 Ⅰ. 显性致死突变试验 原理 检测 I. 显性致死突变实验 II. 果蝇伴性隐性致死试验 XB对动物生殖细胞染色体的致突 变作用 因为哺乳动物生殖细胞发生突变 后 往往不能与异性生殖细胞结合 或使 Ⅰ. 显性致死突变试验 方法 雄性大鼠或小鼠接触受试物 途径尽量与人一致 受精卵在着床前死亡或胚胎早期死亡 Ⅰ. 显性致死突变试验 特点 只能反映雄性生殖细胞染色体基因畸 最后一次染毒当天的雄鼠与未交配的非染毒的雌鼠 按一雄二雌每周同笼5天 每周更换雌鼠 查出阴栓 之日为妊娠0天 在雌鼠受孕后12-14天剖腹取出子 变 只能用来确证体外试验或其他试验 系统获得的阳性结果 因干扰因素多 宫 检查活胎 早期死亡胚胎 晚期死亡胚胎数 计算各项指标 要求每组每周供分析的孕鼠数不少 于20只 灵敏度不够 不能作为一种危险度评价 方法 Ⅱ.果蝇伴性隐性致死试验 原理 致突变物可在雄性X染色体上诱导隐性 致死突变 将处理的雄蝇与未处理的雌蝇交 配 其基因可通过携带此隐性致死突变的子一 代雌蝇传给子二代雄蝇 并引起死亡 24
25 棒形 杏色眼 圆形 红色眼 受试物处理 Ⅱ.果蝇伴性隐性致死试验 Basc P1 方法 雄蝇饥饿4h后染毒 喂饲24-72h后 雄蝇20只按1 Basc F1 雄3雌比例与处女蝇交配 经2周 子1代长成 每管各 Basc 圆形 红色眼 取子1代按1 3雄雌比例交配 培养子2代 观察每管中 Basc F1 Basc Basc 若处理的X染色体发生致死突 变 此雄蝇将死亡 不存在 已有20个以上果蝇的结果 Basc Basc为带标记的X 染色体 表现型为 棒状杏眼 Ⅱ.果蝇伴性隐性致死试验 结果 o 不见圆 红眼雄蝇为阳性 o 见 2只圆红眼为阴性 二 致突变试验方法 一 体外基因突变试验 二 体内基因突变试验 o 仅1只圆红眼或F2不足20只者为可疑 三 细胞遗传学试验 特点 较灵敏 简单 可靠 一些不易在Ames试验方法 四 DNA损伤试验 测出致突变性XB可用此法测出 对芳香胺类和多环芳烃 不敏感 三 细胞遗传学试验 Ⅰ 染色体畸变试验 原理 XB诱发的基因突变与染色体畸变高度相关 Ⅰ 染色体畸变试验 实验方法 显微镜直接观察染色体数目与结构的改 Ⅱ 微核试验 变 试验材料 体外为中国地鼠卵巢细胞 人类外周血 体内为骨髓细胞或其他组织 25
26 Ⅰ 染色体畸变试验 Ⅰ 染色体畸变试验 实验步骤 结果评定 观察计数各类型畸形 断裂 缺 ¾ 体外 37 培养 CHO chinese hamster ovary cell 失 置换 易位 环状及多处断裂的百分 24h 人类外周血72 h 培养同时加入XB 收获前2h加入 秋水仙素 中期分裂阻断剂 是细胞同步于分裂中期相; ¾ 体内 8-15周龄健康大 小鼠 灌胃或腹腔注射XB 率 需确定改变的细胞能否存活一个细胞 分裂周期以上 处死前3小时腹腔注射2-4mg/kg体重的秋水仙素 抽取骨 髓细胞 损伤类型 特点 染色体型 图示 染色单体型 裂隙 在同一个染色单体或两个单体上同时出现无染 gap 色质的区域 其宽度小于染色单体的宽度 Ⅱ 微核试验 原理 正常细胞在有丝分裂中期 染色体均排列在赤道板 断裂 同上 裂隙处宽度大于染色单体宽度 break 断片 染色体 或单体 断裂后 断裂部分 fragment 形成的无着丝点的片段 缺失 deletion 环 ring 染色体 或单体 末端或臂内 任何部分的缺失 染色体 或单体 断裂后 断端连续或环状 易位 translocation 倒位 invertion 两个或两个以上染色体之间 染色质的明显转移 附近 分裂后期分成两份 分别向两极移动 在终期分 别形成两个细胞的核 如在分裂细胞染色体受到某种损 伤 在中期就会观察到染色体断裂 在分裂后期 断片 落后于向两极移动的染色体而滞留在赤道板附近 形成 微核 表现是在间期细胞的细胞质中出现一个或几个圆形或杏 形结构 直径为细胞直径的1/5-1/20 染色体片段作180 的颠倒 有臂内倒位 臂间倒位 Ⅱ 微核试验 Ⅱ 微核试验 微核 由染色体单体或染色体的无着丝点断片或因纺锤 一切进行分裂的细胞在染色体断裂剂的作用下 体受伤而失去的整个染色体 在分裂后期仍留在细胞质 均能产生微核 所以可用微核率的变化来检测诱 中 或因核膜受损后核物质向外突出延伸形成 成为一 变剂 个或几个规则的圆形或椭圆形小体 其嗜染性与细胞核 相似 比主核小 所以被称为微核 可进行体外试验与体内实验 26
27 Ⅱ 微核试验 例 哺乳动物体内微核试验方法 动物 18-22g的小鼠或 g 的大鼠 剂量分组 每组至少雌雄各5只 剂量根据预实验或1/5- 材料 啮齿类动物骨髓多染性细胞 常用PCE 小鼠骨 髓多染红细胞 1/20LD50内选择3-4个剂量 并设阳性与阴性对照 通常一 次投入 采样时间 至少三次 第一次不早与处理后12h 最后一 次不晚于处理后72h 应在敏感期采样 人类外周血淋巴细胞 制片 处死后 剪取一根肋骨 剪掉股骨头 露出髓腔 蚕豆 用小牛血清将骨髓细胞洗入离心管 离心1000r/分钟 5 分钟 留少量血清悬浮液涂片 甲醇固定5分钟 隔天染 色 荧光显微镜下观察 一个骨髓细胞出现多于一个的微 核 仍算一个 Ⅱ 微核试验 Ⅱ 微核试验 目前常用的研究材料为PCE 小鼠骨髓多染红细胞 易认识 特点 取材经济 实验周期短 制片简单 观察 指标客观且观察迅速 易于掌握 对分析的细 MN 胞数量与类型不受限制 即不局限在细胞分裂 PCE自发微核率低 正染红细胞 NCE 中期 彗星试验 碱性单细胞凝胶电泳) 在细胞中加入细胞松弛素 即不阻断 细胞核分裂 但使细胞质分裂受阻 27
28 二 致突变试验方法 一 体外基因突变试验 二 体内基因突变试验 三 细胞遗传学试验 四 DNA损伤试验 Ⅰ 姐妹染色单体交换试验 SCE 原理 5-溴脱氧尿嘧啶 Brdu 是胸腺嘧啶核苷 T 的类似物 在DNA复制过程中 Brdu能替代胸腺嘧啶核 四 DNA损伤实验 姐妹染色单体交换试验 sister chromatide exchange test, SCE DNA修复合成实验 unscheduled DNA synthesis, UDS Ⅰ 姐妹染色单体交换试验 SCE 采用荧光染料加姬姆萨 PFG 染色 一条单 链有Brdu染色深 两条有Brdu染色浅 苷的位置 掺入新复制的核苷酸链中 当细胞在含有 Brdu的培养液中经过两个细胞周期后 两条姐妹染色单 体的DNA双链在化学组成上就有差别 28
29 Ⅰ 姐妹染色单体交换试验 SCE 方法 实验生物材料 体外试验可用外周淋巴细胞或哺乳动物 细胞 最常用CHO 体内试验常用小鼠 结果判定 染色观察 SCE增加频率需要有统计学意义 Ⅱ DNA修复合成实验 原理 细胞对DNA损伤具有修复能力 当细胞与 化合物接触后 能诱导 DNA修复合成 即可推 DNA修复合成实验方法 实验生物材料 选接触抑制敏感 不增殖或增殖速度极 慢的细胞 淋巴细胞 外周血细胞 游离肝细胞等 抑制正常S期DNA复制方法有 加入化学抑制剂 羟 基脲 使细胞处于接触抑制 剥夺部分营养物等 断该化合物具有损伤DNA的潜力 设阳性对照 二甲基亚硝胺 DNA修复合成实验方法 试验 在含有放射性标记的DNA前体 3H-胸 苷 的培养液中受试物处理细胞 结果评定 呈剂量效应关系 与阴性对照呈显著 性差异 二 致突变试验方法 一 体外基因突变试验 二 体内基因突变试验 三 细胞遗传学试验 四 DNA损伤试验 29
30 第三节 致突变试验 常用致突变试验小结 试 验 程序外 DNA 修复合 成试验 ＵＤＳ 姐妹染色单体交换 试验 ＳＣＥ Ames Test 物 种 靶细胞 体内/体外 遗传学终点 哺乳动物 体 体外 ＤＮＡ损伤 哺乳动物 体 体内或体外 ＤＮＡ损伤 体外 基因突变 哺乳动物 体 体外 基因突变 哺乳动物 体 性 体内或体外 染色体畸变 微核试验 ＭＮＴ 哺乳动物 体 性 体内或体外 染色体畸变 非整倍体 哺乳动物细胞基因 突变试验 染色体畸变试验 ＣＡ 细菌 显性致死试验 哺乳动物 性 体内 染色体畸变 精子畸形试验 哺乳动物 性 体内 精子畸形 染色体畸变 基因突变 一 致突变作用基本概念 二 致突变试验方法 三 致突变试验的选择原则 三 致突变试验的选择原则 不同遗传学终点结合 体细胞与生殖细胞结合 体内实验与体外实验结合 试验生物包括若干进化阶段 第四节 致畸试验 体内实验的权重大于体外实验 真核生物的试验大于原核生物 哺乳动物动物大于非哺乳动物 生殖细胞大于体细胞 第四节 致畸试验 生殖影响特点 9 敏感 9 深远 影响后代 生殖毒性 生殖发育 损害作用 发育毒性 30
31 生殖毒性 环境化合物对生殖细胞发生 卵细胞受 精 胚胎形成 妊娠 分娩和哺乳过程 的损害作用 分为 对雄性生殖系统的毒害作用 对雌性生殖系统的毒害作用 对雄性生殖系统的毒害作用 对睾丸生精细胞的影响 如多种农药可引起精子数目减 少 畸形精子增多和性功能减退 对内分泌功能的影响 如铅可干扰丘脑-垂体-睾丸轴的正 常功能 影响促性腺释放激素 对性功能和生殖功能的影响 雄性机体功能包括性 欲 情欲和射精等 对雌性生殖系统的毒害作用 三代两窝法试验 F0 对卵细胞的影响 CS2可引起卵细胞染色体畸变 对内分泌功能的影响 对卵巢功能和生殖周期受体的 内分泌系统调节 其他 如对子代的影响 有机氯农药使幼鼠垂体与子宫的重量 明显低于对照组 发育毒性 观察指标 受孕率 F1b F1a 正常分娩率 幼仔出生存活率 断奶后不喂给 受试物 观察 发育状况 F2a 断奶后不喂给 受试物 观察 发育状况 F2b 幼仔哺育成活率 F3a 发育毒性的评定 ¾ 胚胎毒性 embryotoxicity 外来化合物对生殖细 胞 胚胎和胎儿引起的胚胎死亡 生长迟缓 畸形以 环境化学物的发育毒性主要是通 及功能不全等各种损害作用 能引起胚胎或胎仔死 亡 往往略低于这一剂量即为致畸剂量 过致畸试验来评定 ¾ 母体毒性 环境化学物在一定剂量下对受孕母体产生的损害 作用 有时与胚胎毒性同时出现 31
32 第四节 致畸试验 一 致畸试验基本概念 1 致畸作用 teratogenesis 一 致畸试验基本概念 胚胎在发育过程中 由于受到某种因素的影响 使胚 二 致畸试验方法 组织上的缺陷 并出现肉眼可见的形态结构异常 胎细胞分化和器官的形成不能正常进行 而造成器官 例:反应停 是否具有遗传性 2 致畸机理 3 致畸作用特点 突变引起胚胎发育异常 种属差异 致畸作用更为突出 抑制对细胞生长分化较为重要的酶 因胚胎所处的发育阶段不同而呈现不同的敏感 子代细胞在生物合成中缺乏必需元素 性 干扰细胞分裂过程 皮质醇类物质抑制胚胎细胞增生 较明显的剂量-效应关系 最大无作用剂量与 100%致畸剂量之间距离较小 致畸物剂量与反应关系 反应率 二 致畸试验方法 1 动物的选择 代谢过程与人类似 具有与人胚胎 致 畸 带 结构相似的胎盘 利于观察 每窝产崽多 首选 胚胎致死带 大鼠 母体致死带 2 剂量 定性检测组数少 探讨与作用的靶器官之 间关系剂量组多 原则 是一方面需要找出最大无作 0 致畸物剂量 用剂量和致畸阈剂量 另一方面不影响母体生育能力 避 免和减少大量流产 胚胎死亡和母体死亡 32
33 二 致畸试验方法 3 受试动物的处理 时机掌握 过早或过迟 最 佳时机为器官形成期的开始阶段 一般为大鼠受 孕后5-15天接触受试物 4 观察时机与指标 大鼠受孕后19~20天 小鼠第18~19天处死 剖腹取 出子宫 记录死胎与吸收胎 第五节 致癌试验 一 基本概念 二 致畸试验方法 5 结果评价 ¾ 外观畸形 如露脑 无尾和短肢 ¾ 内脏及软组织畸形 ¾ 骨骼畸形 统计畸胎出现率 活产胎仔平均畸形出现数 母体 畸胎出现率 并需注意 剂量与效应关系 自然畸形发生情况 群体中个体差异 种属差异等 一 基本概念 1 癌是指组织或细胞相对自主生长形成肿块并 危害机体的新生物 二 致癌机理 三 致癌试验方法 一 基本概念 2 化学致癌作用 化学物质引起肿瘤 的过程 化学致癌物 能诱发癌的化合物 助致癌物 本身并不致癌 但可促进致癌作用 各过程 具有浸润与转移的能力 病理学中指上皮组织的恶性肿瘤 一 基本概念 3 致癌物判断依据 肿瘤发生率明显高于对照 诱导发生肿瘤的日期明显提前 出现对照未见的肿瘤 个别动物出现多种类型肿瘤 33
34 一 基 本 概 念 4 具 有 遗 传 毒 性 的 化 学 致 癌 物 特 点 : 生 物 效 应 持 久 性 与 迟 发 性 剂 量 相 等 时, 多 次 给 予 比 一 次 给 予 效 应 大 机 理 一 般 是 和 宿 主 细 胞 的 遗 传 物 质 和 其 他 大 分 子 相 互 作 用 有 关 二 致 癌 机 理 ( 一 ) 致 癌 理 论 1 体 细 胞 突 变 学 说 2 分 化 障 碍 说 : 细 胞 分 化 过 程 中 有 关 的 基 因 调 控 过 程 受 到 致 癌 物 的 干 扰, 使 细 胞 分 化 或 增 殖 发 生 紊 乱 3 癌 基 因 学 说 : 所 有 细 胞 的 DNA 分 子 中 都 存 在 癌 基 因, 正 常 情 况 下 处 于 阻 遏 状 态, 当 调 节 机 制 遭 到 破 坏, 癌 基 因 表 达 二 致 癌 机 理 三 致 癌 试 验 方 法 ( 二 ) 癌 变 过 程 1 引 发 :DNA 结 构 改 变 2 促 长 : 癌 细 胞 在 促 长 剂 的 作 用 下 不 断 增 殖, 临 床 可 检 出 肿 块 3 浸 润 转 移 : 侵 害 正 常 组 织, 扩 散 到 较 远 的 组 织 1 短 期 筛 检 方 法 : 建 立 在 体 细 胞 突 变 致 癌 学 说 的 基 础 上, 主 要 是 一 些 致 突 变 试 验 方 法, 此 外 也 有 哺 乳 动 物 细 胞 体 外 转 化 法 2 长 期 动 物 诱 癌 试 验 2 长 期 动 物 诱 癌 试 验 动 物 及 饲 料 : 抗 病 力 强 容 易 饲 养 肿 瘤 发 病 率 低 对 受 试 物 敏 感 ; 刚 初 断 乳 ; 剂 量 组 3-4 个, 每 组 雌 雄 各 74 只 ; 每 组 动 物 体 重 不 超 过 平 均 ±20% 剂 量 分 组 与 染 毒 途 径 : 观 察 指 标 : 体 重 肿 瘤 发 生 病 理 结 果 : 肿 瘤 发 生 率 类 型 潜 伏 期 思 考 题 1. 名 词 解 释 : 致 突 变 作 用 ; 致 癌 物 ; 致 畸 作 用 2. 环 境 污 染 物 的 蓄 积 毒 性 评 定 方 法 3. 致 畸 作 用 的 毒 理 学 特 点 4. 致 突 变 实 验 根 据 其 终 点 的 不 同 有 几 种 类 型, 各 特 点 5. 致 癌 试 验 方 法 34
第 期 王 兴 涛 等 猪 流 行 性 乙 型 脑 炎 病 毒 种 猪 精 液 分 离 株 的 鉴 定 及 进 化 分 析 病 料 毒 株 及 细 胞 试 剂 引 物 设 计 提 取 及 基 因 克 隆 及 测 序
河 南 农 业 科 学 王 兴 涛 罗 俊 滕 蔓 樊 剑 鸣 鄂 巍 禹 斌 刘 力 张 改 平 利 用 技 术 对 河 南 省 某 规 模 化 猪 场 乙 脑 疑 似 病 例 的 种 猪 精 液 进 行 分 析 从 部 分 样 本 中 扩 增 出 与 流 行 性 乙 型 脑 炎 病 毒 基 因 和 基 因 具 有 高 度 同 源 性 的 预 期 产 物 在 日 龄 乳 鼠 脑 内 接 种 种 猪
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- 1 - - 2 - - 3 - - 4 - - 5 - 做 四 个 全 面 的 宣 传 者 实 践 者 - 6 - - 7 - - 8 - - 9 - - 10 - - 11 - - 12 - - 13 - - 14 - - 15 - - 16 - - 17 - - 18 - - 19 - - 20 - 创 新 调 处 新 机 制 构 筑 稳 定 防 火 墙 - 21 - - 22 - - 23
(2015-2016-2)-0004186-04205-1 140242 信 号 与 系 统 Ⅰ 学 科 基 础 必 修 课 37 37 1 教 203 17 周 2016 年 06 月 13 日 (08:00-09:35) (2015-2016-2)-0004186-04205-1 141011
关 于 2015-2016 学 年 第 二 学 期 期 末 周 内 考 试 时 间 地 点 安 排 选 课 课 号 班 级 名 称 课 程 名 称 课 程 性 质 合 考 人 数 实 际 人 数 考 试 教 室 考 试 段 考 试 时 间 (2015-2016-2)-0006178-04247-1 130101 测 试 技 术 基 础 学 科 基 础 必 修 课 35 35 1 教 401 17 周
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: 周 晓 虹 : - -., - - - -. :( ), -,.( ),,, -. - ( ).( ) ', -,,,,, ( ).( ),,, -., '.,, :,,,, :,,,, ,,,,, :,, (.,, );, (, : ), (.., ;. &., ;.. &.., ;, ;, ),,,,,,, ( ) ( ),,,,.,,,,,, : ;, ;,.,,,,, (., : - ),,,,
说 明 为 了 反 映 教 运 行 的 基 本 状 态, 为 校 和 院 制 定 相 关 政 策 和 进 行 教 建 设 与 改 革 提 供 据 依 据, 校 从 程 资 源 ( 开 类 别 开 量 规 模 ) 教 师 结 构 程 考 核 等 维 度, 对 2015 年 春 季 期 教 运 行 基
内 部 资 料 东 北 师 范 大 教 运 行 基 本 状 态 据 报 告 2015 年 春 季 期 教 务 处 2015 年 10 月 27 日 说 明 为 了 反 映 教 运 行 的 基 本 状 态, 为 校 和 院 制 定 相 关 政 策 和 进 行 教 建 设 与 改 革 提 供 据 依 据, 校 从 程 资 源 ( 开 类 别 开 量 规 模 ) 教 师 结 构 程 考 核 等 维 度,
0 年 上 半 年 评 价 与 考 核 细 则 序 号 部 门 要 素 值 考 核 内 容 考 核 方 式 考 核 标 准 考 核 ( 扣 原 因 ) 考 评 得 3 安 全 生 产 目 30 无 同 等 责 任 以 上 道 路 交 通 亡 人 事 故 无 轻 伤 责 任 事 故 无 重 大 质 量
0 年 上 半 年 评 价 与 考 核 细 则 序 号 部 门 要 素 值 考 核 内 容 考 核 方 式 考 核 标 准 无 同 等 责 任 以 上 道 路 交 通 亡 人 事 故 3 无 轻 伤 责 任 事 故 目 标 30 及 事 无 重 大 质 量 工 作 过 失 故 管 无 其 他 一 般 责 任 事 故 理 在 公 司 文 明 环 境 创 建 中, 无 工 作 过 失 及 被 追 究 的
中 国 软 科 学 年 第 期!!!
山 寨 模 式 的 形 成 机 理 及 其 对 组 织 创 新 的 启 示 山 寨 模 式 的 形 成 机 理 及 其 对 组 织 创 新 的 启 示 陶 厚 永 李 燕 萍 骆 振 心 武 汉 大 学 经 济 与 管 理 学 院 武 汉 大 学 中 国 产 学 研 合 作 问 题 研 究 中 心 湖 北 武 汉 北 京 大 学 经 济 研 究 所 光 华 天 成 博 士 后 工 作 站 北 京 本
1600 1000 40 50 2030 2000 采 取 行 动 的 机 会 90% 开 拓 成 功 的 道 路 2
简 略 版 本 :2015 3 10 2016 2021 全 球 卫 生 部 门 病 毒 性 肝 炎 战 略 2016 2021 2015 3 12 2012 2010 2014 2015 2016 2021 140 55% 35% 5 15% 5 20% 2.4 1.3 1.5 1 1600 1000 40 50 2030 2000 采 取 行 动 的 机 会 90% 开 拓 成 功 的 道 路
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工 程 硕 士 数 学 考 试 大 纲 与 要 求 ( 包 括 高 等 数 学 和 线 性 代 数 ) 一 函 数 极 限 与 连 续 第 一 部 分 : 高 等 数 学 考 试 内 容 函 数 的 概 念 及 表 示 法 函 数 的 有 界 性 单 调 性 周 期 性 和 奇 偶 性 复 合 函 数 反 函 数 分 段 函 数 和 隐 函 数 基 本 初 等 函 数 的 性 质 及 其 图 形 初
《C语言基础入门》课程教学大纲
C 语 言 开 发 入 门 教 程 课 程 教 学 大 纲 课 程 编 号 :201409210011 学 分 :5 学 分 学 时 :58 学 时 ( 其 中 : 讲 课 学 时 :39 学 时 上 机 学 时 :19 学 时 ) 先 修 课 程 : 计 算 机 导 论 后 续 课 程 :C++ 程 序 设 计 适 用 专 业 : 信 息 及 其 计 算 机 相 关 专 业 开 课 部 门 : 计
Microsoft Word - 第7章 图表反转形态.doc
第 七 章 图 表 反 转 形 态 我 们 知 道 市 场 趋 势 共 有 三 种 : 上 升 趋 势 下 降 趋 势 和 横 向 整 理 市 场 的 价 格 波 动 都 是 运 行 在 这 三 种 趋 势 中, 所 有 的 走 势 都 是 这 三 种 趋 势 的 排 列 组 合 如 图 市 场 趋 势 结 构 示 意 图 7-1 所 示 市 场 趋 势 结 构 示 意 图 7-1 图 市 场 趋
导 数 和 微 分 的 概 念 导 数 的 几 何 意 义 和 物 理 意 义 函 数 的 可 导 性 与 连 续 性 之 间 的 关 系 平 面 曲 线 的 切 线 和 法 线 导 数 和 微 分 的 四 则 运 算 基 本 初 等 函 数 的 导 数 复 合 函 数 反 函 数 隐 函 数 以
2015 年 考 研 数 学 二 考 试 大 纲 考 试 科 目 : 高 等 数 学 线 性 代 数 考 试 形 式 和 试 卷 结 构 一 试 卷 满 分 及 考 试 时 间 试 卷 满 分 为 150 分, 考 试 时 间 为 180 分 钟. 二 答 题 方 式 答 题 方 式 为 闭 卷 笔 试. 三 试 卷 内 容 结 构 高 等 教 学 约 78% 线 性 代 数 约 22% 四 试 卷
( 二 ) 现 行 统 一 高 考 制 度 不 利 于 培 养 人 的 创 新 精 神,,,,,,,,,,,,, [ ],,,,,,,,,,, :, ;,,,,,,? ( 三 ) 现 行 统 一 高 考 制 度 不 利 于 全 体 学 生 都 获 得 全 面 发 展,, [ ],,,,,,,,,,,
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( ) ( )... 李 雪 岩, 龙 耀 (. 广 西 民 族 大 学 商 学 院, 广 西 南 宁 ;. 中 山 大 学 教 育 学 院, 广 东 广 州 ) : 高 等 教 育 是 专 业 教 育 高 考 是 为 高 等 教 育 服 务 的, 是 为 高 等 专 业 教 育 选 拔 有 专 业 培 养 潜 质 的 人 才 现 行 高 考 制 度 忽 略 专 业 潜 质 的 因 素, 过 份 强
科 学 出 版 社 科 学 出 版 社 前 言 本 书 是 针 对 普 通 高 等 院 校 经 济 类 和 工 商 管 理 类 本 科 专 业 财 务 管 理 学 的 教 学 需 求, 结 合 教 育 部 经 济 管 理 类 本 科 财 务 管 理 学 课 程 教 学 大 纲 编 写 而 成 的 本 书 执 笔 者 都 是 长 期 工 作 在 财 务 管 理 教 学 一 线 的 专 业 教 师,
3. 稀 释 样 本 通 常 在 送 检 的 样 本 中, 各 种 细 胞 相 互 重 叠 分 析 仪 无 法 在 此 情 况 下 准 确 地 计 算 血 细 胞 的 数 目 或 统 计 血 细 胞 的 体 积 分 布 因 此, 在 分 析 仪 计 数 或 统 计 体 积 分 布 之 前, 需 要
1. 概 述 本 分 析 仪 采 用 电 阻 抗 法 检 测 红 细 胞 白 细 胞 和 血 小 板 的 数 目 以 及 体 积 分 布, 采 用 比 色 法 测 量 血 红 蛋 白 浓 度 在 此 基 础 之 上, 分 析 仪 计 算 出 其 余 参 数 的 结 果 2. 吸 取 样 本 在 全 血 工 作 模 式 下, 操 作 者 可 直 接 将 全 血 样 本 送 至 分 析 仪 进 行 采
PowerPoint 演示文稿
摘 要 2013 9 20 至 2015 3 27 ( 共 6 个 ) 以 为 换 仓 周 期 每 期 初 评 级 为 股 票 型 至 期 末 到 期 根 据 最 新 评 级 重 新 择 评 级 股 票 型 相 同 期 限 以 此 类 推 上 述 期 间 获 得 为 92.41% 比 同 期 上 证 高 24.01% 比 全 部 股 票 型 高 30.18% 股 票 型 100% 90% 92.41%
2006年顺德区高中阶段学校招生录取分数线
2014 年 顺 德 区 高 中 阶 段 学 校 考 试 提 前 批 第 一 批 第 二 批 学 校 录 取 根 据 佛 山 市 办 提 供 的 考 生 数 据, 现 将 我 区 2014 年 高 中 阶 段 学 校 考 试 提 前 批 第 一 批 第 二 批 学 校 的 录 取 公 布 如 下 : 一 顺 德 一 中 录 取 分 第 1 志 愿, 总 分 585, 综 合 表 现 评 价 A, 考
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北 京 市 中 医 管 理 局 二 一 五 年 四 月 ... 1... 18 2015... 30 京 中 医 政 字 [2014]160 号 1 2 一 充 分 认 识 中 医 健 康 乡 村 建 设 工 作 的 重 要 意 义 二 建 立 健 全 工 作 保 障 机 制 2014 12 15 三 做 好 工 作 启 动 的 准 备 事 宜 1 2014 12 15 5-10 2014 12 15
金 不 少 于 800 万 元, 净 资 产 不 少 于 960 万 元 ; (3) 近 五 年 独 立 承 担 过 单 项 合 同 额 不 少 于 1000 万 元 的 智 能 化 工 程 ( 设 计 或 施 工 或 设 计 施 工 一 体 ) 不 少 于 2 项 ; (4) 近 三 年 每 年
工 程 设 计 与 施 工 资 质 标 准 一 总 则 建 筑 智 能 化 工 程 设 计 与 施 工 资 质 标 准 ( 一 ) 为 了 加 强 对 从 事 建 筑 智 能 化 工 程 设 计 与 施 工 企 业 的 管 理, 维 护 建 筑 市 场 秩 序, 保 证 工 程 质 量 和 安 全, 促 进 行 业 健 康 发 展, 结 合 建 筑 智 能 化 工 程 的 特 点, 制 定 本 标
编号：
编 号 : 企 业 内 高 技 能 人 才 培 养 评 价 实 施 方 案 ( 仅 适 用 于 企 业 特 有 行 业 特 有 工 种 ) 实 施 单 位 ( 公 章 ) 申 报 日 期 年 _ 月 日 1 企 业 内 高 技 能 人 才 培 养 评 价 项 目 实 施 方 案 申 报 表 项 目 名 称 等 级 项 目 性 质 课 时 申 报 单 位 联 系 人 通 讯 地 址 电 话 手 机 电
国债回购交易业务指引
附 件 1 上 海 证 券 交 易 所 新 质 押 式 国 债 回 购 交 易 业 务 指 引 一 总 述 根 据 上 海 证 券 交 易 所 债 券 交 易 实 施 细 则, 上 证 所 将 于 2006 年 5 月 8 日 起 推 出 新 质 押 式 国 债 回 购 新 质 押 式 回 购 与 现 行 质 押 式 回 购 相 比 区 别 主 要 在 以 下 几 个 方 面 :1 新 质 押 式
龚 亚 夫 在 重 新 思 考 基 础 教 育 英 语 教 学 的 理 念 一 文 中 援 引 的 观 点 认 为 当 跳 出 本 族 语 主 义 的 思 维 定 式 后 需 要 重 新 思 考 许 多 相 连 带 的 问 题 比 如 许 多 发 音 的 细 微 区 别 并 不 影 响 理 解 和
语 音 语 篇 语 感 语 域 林 大 津 毛 浩 然 改 革 开 放 以 来 的 英 语 热 引 发 了 大 中 小 学 英 语 教 育 整 体 规 划 问 题 在 充 分 考 虑 地 区 学 校 和 个 体 差 异 以 及 各 家 观 点 的 基 础 上 遵 循 实 事 求 是 逐 级 定 位 逐 层 分 流 因 材 施 教 的 原 则 本 研 究 所 倡 导 的 语 音 语 篇 语 感 语 域
简 报 要 点 ESI 共 有 22 个 学 科 门 类, 江 苏 高 校 目 前 只 有 16 个 学 科 门 类 进 入 了 世 界 1%, 分 别 是 一 般 社 会 科 学 临 床 医 学 农 业 科 学 分 子 生 物 学 和 遗 传 学 动 植 物 科 学 化 学 地 球 科 学 工 程
江 苏 高 等 院 校 ESI 学 科 评 估 简 讯 2016 年 第 2 期 2016-03-17 ESI(Essential Science Indicators, 基 本 科 学 指 标 ) 是 基 于 Web of Science 权 威 数 据 建 立 的 分 析 型 数 据 库, 将 全 球 学 科 分 成 22 个 大 学 科, 来 自 于 Web of Science 的 10 年
人 工 抗 原 的 鉴 定
生 物 技 术 通 报 张 海 棠 王 自 良 刘 耀 东 传 统 的 理 化 分 析 方 法 在 食 品 污 染 检 测 方 面 发 挥 了 重 要 的 作 用 但 均 存 在 一 定 的 缺 陷 急 需 建 立 快 速 高 效 的 检 测 方 法 食 品 污 染 免 疫 检 测 是 一 种 新 型 的 分 析 方 法 与 理 化 分 析 方 法 相 比 具 有 省 时 省 力 费 用 低 廉 便
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附 件 4: 药 品 补 充 申 请 注 册 事 项 及 申 报 资 料 要 求 一 注 册 事 项 ( 一 ) 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 审 批 的 补 充 申 请 事 项 : 1. 持 有 新 药 证 书 的 药 品 生 产 企 业 申 请 该 药 品 的 批 准 文 号 2. 使 用 药 品 商 品 名 称 3. 增 加 中 药 的 功 能 主 治 天 然 药 物 适 应 症
朱 丽 明 柯 美 云 周 丽 雅 袁 耀 宗 罗 金 燕 候 晓 华 陈 旻 湖 滥 用 安 非 他 命 会 增 加 得 心 脏 病 的 风 险 据 美 国 科 技 新 闻 网 报 道 根 据 纽 约 路 透 社 报 道 一 份 新 的 研 究 显 示 青 年 及 成 年 人 若 滥 用 安 非 他 命 会 增 加 得 心 脏 病 的 风 险 美 国 德 州 大 学 西 南 医 学 中 心
一 从 分 封 制 到 郡 县 制 一 从 打 虎 亭 汉 墓 说 起
县 乡 两 级 的 政 治 体 制 改 革 如 何 建 立 民 主 的 合 作 新 体 制 县 乡 人 大 运 行 机 制 研 究 课 题 组 引 言 一 从 分 封 制 到 郡 县 制 一 从 打 虎 亭 汉 墓 说 起 二 密 县 在 周 初 是 两 个 小 国 密 国 和 郐 国 三 密 县 的 第 一 任 县 令 卓 茂 四 明 清 时 代 的 密 县 二 从 集 中 的 动 员 体
2 任 务 目 标 任 务 实 施 学 一 学 1.1.1 安 全 用 电 1. 安 全 用 电 的 意 义 2. 人 体 触 电 的 基 本 知 识 1 2 1mA 10 30mA 50mA 100mA 750ms 40 100Hz
项 目 1 安 全 用 电 及 触 电 急 救 项 目 内 容 电 有 电 老 虎 之 称, 从 事 电 气 操 作 的 人 员 不 但 应 该 拥 有 一 定 的 操 作 技 能, 还 必 须 首 先 掌 握 进 行 电 气 作 业 时 的 人 身 安 全 电 气 消 防 与 触 电 急 救 常 识 本 项 目 的 主 要 内 容 有 : 安 全 用 电 常 识 节 约 用 电 的 意 义 和 措
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( 一 ) 系 统 整 体 操 作 流 程 简 述 3 ( 二 ) 系 统 中 各 角 色 操 作 功 能 说 明 5 1. 学 院 管 理 员 5 2. 教 学 院 长 8 3. 指 导 教 师 10 4. 答 辩 组 组 长 12 5. 学 生 12 6. 系 统 管 理 员 15 ( 一 ) 论 文 系 统 常 见 问 题 16 ( 二 ) 论 文 查 重 常 见 问 题 22 1 2 主
文 化 记 忆 传 统 创 新 与 节 日 遗 产 保 护 根 据 德 国 学 者 阿 斯 曼 的 文 化 记 忆 理 论 仪 式 与 文 本 是 承 载 文 化 记 忆 的 两 大 媒 体 在 各 种 仪 式 行 为 中 节 日 以 其 高 度 的 公 共 性 有 组 织 性 和 历 史 性 而 特 别 适 用 于 文 化 记 忆 的 储 存 和 交 流 节 日 的 文 化 功 能 不 仅 在 于
中国油 料 年第 卷第 期 三 冰 冻 保 护 剂 对 花粉 储 存的影 响 本 试 验 的几 种保 护 剂 配 方 均 只 能使少 量新 鲜花 粉 免遭 冻 害 基 亚 矾 浓 度 低 时 萌发 率 稍 高 例 如 方 的 花 粉 萌 发 率均 低 于 蔗搪和 蔗 搪 其 余配 冰 冻保护剂处 理 的 花粉 夭 的 萌发 率 保存 单位 十 蔗搪 二甲 十 蔗 搪 浓度高 而 蔗箱 蔗楷 蔗粉 蔗箱
全国建筑市场注册执业人员不良行为记录认定标准（试行）.doc
- 1 - - 2 - 附 件 全 国 建 筑 市 场 注 册 执 业 人 员 不 良 记 录 认 定 标 准 ( 试 行 ) 说 明 为 了 完 善 建 筑 市 场 注 册 执 业 人 员 诚 信 体 系 建 设, 规 范 执 业 和 市 场 秩 序, 依 据 相 关 法 律 法 规 和 部 门 规 章, 根 据 各 行 业 特 点, 我 部 制 订 了 全 国 建 筑 市 场 注 册 执 业 人
正 规 培 训 达 规 定 标 准 学 时 数, 并 取 得 结 业 证 书 二 级 可 编 程 师 ( 具 备 以 下 条 件 之 一 者 ) (1) 连 续 从 事 本 职 业 工 作 13 年 以 上 (2) 取 得 本 职 业 三 级 职 业 资 格 证 书 后, 连 续 从 事 本 职 业
1. 职 业 概 况 1.1 职 业 名 称 可 编 程 师 1.2 职 业 定 义 可 编 程 师 国 家 职 业 标 准 从 事 可 编 程 序 控 制 器 (PLC) 选 型 编 程, 并 对 应 用 进 行 集 成 和 运 行 管 理 的 人 员 1.3 职 业 等 级 本 职 业 共 设 四 个 等 级, 分 别 为 : 四 级 可 编 程 师 ( 国 家 职 业 资 格 四 级 ) 三
附 件 : 上 海 市 建 筑 施 工 企 业 施 工 现 场 项 目 管 理 机 构 关 键 岗 位 人 员 配 备 指 南 二 一 四 年 九 月 十 一 日 2
公 开 上 海 市 城 乡 建 设 和 管 理 委 员 会 文 件 沪 建 管 2014 758 号 上 海 市 城 乡 建 设 和 管 理 委 员 会 关 于 印 发 上 海 市 建 筑 施 工 企 业 施 工 现 场 项 目 管 理 机 构 关 键 岗 位 人 员 配 备 指 南 的 通 知 各 区 县 建 设 和 交 通 委 员 会 : 为 进 一 步 加 强 对 建 设 工 程 施 工 现
供 试 材 料 试 验 试 剂 和 仪 器 基 因 组 提 取 分 析 方 法 反 应 体 系 最 佳 配 比 的 筛 选 退 火 温 度 对 扩 增 效 果 的 影 响
生 物 技 术 通 报 胡 立 敏 陶 兴 林 侯 栋 朱 惠 霞 张 东 琴 选 取 温 敏 花 椰 菜 不 育 系 与 杂 交 组 合 的 高 可 育 和 高 不 育 单 株 构 建 基 因 池 利 用 对 随 机 引 物 对 其 进 行 标 记 同 时 采 用 正 交 设 计 对 其 反 应 体 系 及 扩 增 条 件 进 行 优 化 试 验 结 果 表 明 在 反 应 体 系 中 含 引 物
附件1：
附 件 5 增 列 硕 士 专 业 学 位 授 权 点 申 请 表 硕 士 专 业 学 位 类 别 ( 工 程 领 域 ): 工 程 硕 士 ( 控 制 工 程 领 域 ) 申 报 单 位 名 称 : 上 海 工 程 技 术 大 学 一 申 请 增 列 硕 士 专 业 学 位 授 权 点 论 证 报 告 申 请 增 列 硕 士 专 业 学 位 授 权 点 论 证 报 告 一 专 业 人 才 需 求
Microsoft Word - 资料分析练习题09.doc
行 测 高 分 冲 刺 练 习 题 资 料 分 析 ( 共 15 题, 参 考 时 限 10 分 钟 ) 材 料 题 - 1 2012 年 1 月 某 小 区 成 交 的 二 手 房 中, 面 积 为 60 平 方 米 左 右 的 住 宅 占 总 销 售 套 数 的 ( ) A.25% B.35% C.37.5% 长 沙 市 雨 花 区 侯 家 塘 佳 天 国 际 大 厦 北 栋 20 楼 第 1
卢全 章等 鳗鲡 肾病病原 菌 的研 究 期 鱼 放 人 水 族箱 中 饲 养 观 察 发 病情 况 生 化试 验 采用 和 常 规 方 法 药物 敏 感 试验 用 试 管稀释 方法 步 骤 和 结果 鳗鲡 肾病 症 状 病 鳗 症 状 主 要 表 现 在 鳗 鱼 前 腹 部 区 部 位 肿 大 严
卢全 章等 鳗鲡 肾病病原 菌 的研 究 期 鱼 放 人 水 族箱 中 饲 养 观 察 发 病情 况 生 化试 验 采用 和 常 规 方 法 药物 敏 感 试验 用 试 管稀释 方法 步 骤 和 结果 鳗鲡 肾病 症 状 病 鳗 症 状 主 要 表 现 在 鳗 鱼 前 腹 部 区 部 位 肿 大 严重 时 区 腹 部 皮 肤 软 化 溃 烂 穿 孔 脏 露 出 的 粘稠 状 液 体 肾脏 部 位和
# 抗 日 战 争 研 究 年 第 期, 胊 县 多, # # # # # # # # # # # # # # # # # # # # #
抗 战 时 期 根 据 地 的 疫 病 流 行 与 群 众 医 疗 卫 生 工 作 的 展 开 王 元 周 抗 日 战 争 期 间 日 本 帝 国 主 义 的 侵 略 引 起 和 加 剧 了 各 种 传 染 病 在 中 国 各 地 的 流 行 造 成 大 量 人 员 死 亡 和 生 产 力 下 降 人 多 是 中 国 坚 持 长 期 抗 战 的 基 础 而 病 灾 成 为 这 个 基 础 的 严 重
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国 家 职 业 标 准 1 可 编 程 序 控 制 系 统 设 计 师 国 家 职 业 标 准 1. 职 业 概 况 1.1 职 业 名 称 可 编 程 序 控 制 系 统 设 计 师 1.2 职 业 定 义 从 事 可 编 程 序 控 制 器 (PLC) 选 型 编 程, 并 对 应 用 系 统 进 行 设 计 集 成 和 运 行 管 理 的 人 员 1.3 职 业 等 级 本 职 业 共 设 四
抗 日 战 争 研 究 年 第 期
田 子 渝 武 汉 抗 战 时 期 是 国 共 第 二 次 合 作 的 最 好 时 期 在 国 共 合 作 的 基 础 上 出 现 了 抗 日 救 亡 共 御 外 侮 的 局 面 这 个 大 好 局 面 的 出 现 与 中 共 长 江 局 的 丰 功 伟 绩 是 分 不 开 的 但 长 期 以 来 由 于 有 一 个 王 明 的 右 倾 错 误 直 接 影 响 了 对 它 的 全 面 科 学 准 确
工 程 勘 察 资 质 标 准 根 据 建 设 工 程 勘 察 设 计 管 理 条 例 和 建 设 工 程 勘 察 设 计 资 质 管 理 规 定, 制 定 本 标 准 一 总 则 ( 一 ) 本 标 准 包 括 工 程 勘 察 相 应 专 业 类 型 主 要 专 业 技 术 人 员 配 备 技 术
住 房 和 城 乡 建 设 部 关 于 印 发 工 程 勘 察 资 质 标 准 的 通 知 建 市 [2013]9 号 各 省 自 治 区 住 房 和 城 乡 建 设 厅, 北 京 市 规 划 委, 天 津 上 海 市 建 设 交 通 委, 重 庆 市 城 乡 建 设 委, 新 疆 生 产 建 设 兵 团 建 设 局, 总 后 基 建 营 房 部 工 程 局, 国 务 院 有 关 部 门 建 设 司,
新, 各 地 各 部 门 ( 单 位 ) 各 文 化 事 业 单 位 要 高 度 重 视, 切 实 加 强 领 导, 精 心 组 织 实 施 要 根 据 事 业 单 位 岗 位 设 置 管 理 的 规 定 和 要 求, 在 深 入 调 查 研 究 广 泛 听 取 意 见 的 基 础 上, 研 究 提
广 西 壮 族 自 治 区 人 事 厅 广 西 壮 族 自 治 区 文 化 厅 文 件 桂 人 发 2009 42 号 关 于 印 发 广 西 壮 族 自 治 区 文 化 事 业 单 位 岗 位 设 置 结 构 比 例 指 导 标 准 的 通 知 各 市 人 事 局 文 化 局, 区 直 各 部 门 ( 单 位 ): 根 据 人 事 部 印 发 的 事 业 单 位 岗 位 设 置 管 理 试 行 办
总站水字[2007]2号
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附 件 1: 全 国 近 岸 海 域 环 境 监 测 网 质 量 保 证 和 质 量 控 制 工 作 规 定 ( 试 行 ) 一 目 的 及 要 求 为 进 一 步 加 强 和 规 范 近 岸 海 域 环 境 监 测 ( 包 括 近 岸 海 域 环 境 质 量 监 测 入 海 河 流 监 测 和 直 排 海 污 染 源 监 测 等 ) 的 质 量 保 证 和 质 量 控 制 工 作, 完 善 质 量
上证指数
上 证 与 修 正 方 法 一 ( 一 ) 计 算 公 式 1. 上 证 指 数 系 列 均 采 用 派 许 加 权 综 合 价 格 指 数 公 式 计 算 2. 上 证 180 指 数 上 证 50 指 数 等 以 成 份 股 的 调 整 股 本 数 为 权 数 进 行 加 权 计 算, 计 算 公 式 为 : 报 告 期 指 数 =( 报 告 期 样 本 股 的 调 整 市 值 / 基 期 )
生 物 技 术 通 报 相 关 载 体 及 试 剂 动 物 组 织 及 细 胞 培 养 总 的 提 取 及 反 转 录 内 蒙 古 白 绒 山 羊 基 因 的 分 子 克 隆 生 物 信 息 学 分 析
生 物 技 术 通 报 鲍 文 蕾 杨 娇 馥 李 彬 刘 俊 娥 王 潇 郭 旭 东 王 志 钢 侯 鑫 刘 东 军 旨 在 克 隆 内 蒙 古 白 绒 山 羊 血 管 内 皮 生 长 因 子 基 因 并 分 析 其 基 本 表 达 模 式 采 用 技 术 克 隆 基 因 将 得 到 的 基 因 序 列 及 其 编 码 的 氨 基 酸 序 列 进 行 生 物 信 息 学 分 析 利 用 半 定 量
物 流 从 业 人 员 职 业 能 力 等 级 证 书 分 为 四 个 级 别, 分 别 为 初 级 助 理 级 中 级 和 高 级 ; 采 购 从 业 人 员 职 业 能 力 等 级 证 书 分 为 三 个 级 别, 分 别 为 中 级 高 级 和 注 册 级 请 各 有 关 单 位 按 照 通
物 联 培 字 2016 16 号 各 有 关 单 位 : 为 适 应 国 家 一 带 一 路 战 略 实 施 和 物 流 产 业 转 型 升 级 对 人 才 的 新 要 求, 确 保 物 流 采 购 人 才 培 养 工 作 有 序 衔 接 和 持 续 健 康 发 展, 参 照 国 际 惯 例, 中 国 物 流 与 采 购 联 合 会 ( 以 下 简 称 中 物 联 ) 经 研 究 决 定, 以 物
床 数 6 张, 年 管 理 住 院 病 人 数 120 人 次, 门 诊 工 作 期 间 能 保 证 培 训 对 象 日 工 作 量 20 人 次. 肿 瘤 科 轮 转 期 间 至 少 能 开 展 8 种 常 见 恶 性 肿 瘤 筛 查, 年 常 见 癌 症 筛 查 人 数 5000 人 次. (
预 防 医 学 科 专 业 基 地 认 定 细 则 按 照 国 家 卫 生 和 计 划 生 育 委 员 会 «住 院 医 师 规 范 化 培 训 内 容 与 标 准 ( 试 行 ) 预 防 医 学 科 培 训 细 则» 要 求 和 培 训 基 地 认 定 标 准 总 则 规 定, 制 订 本 细 则. 一 预 防 医 学 科 临 床 基 地 ( 一 ) 预 防 医 学 科 临 床 培 训 专 业 基
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职 称 信 息 系 统 升 级 指 南 须 使 用 IE9 及 其 以 上 版 本 浏 览 器 或 谷 歌 浏 览 器 登 录 www.njrs.gov.cn 南 京 市 职 称 ( 职 业 资 格 ) 工 作 领 导 小 组 办 公 室 2016 年 5 月 目 录 一 申 报 人 员 操 作 指 南...1 1.1 职 称 初 定 申 报...1 1.1.1 职 称 初 定 基 础 信 息 填
抗 日 战 争 研 究 % 年 第 期! # # % %
以 翁 文 灏 为 核 心 的 考 察 李 学 通 本 文 以 先 后 任 国 民 政 府 国 防 设 计 委 员 会 秘 书 长 和 军 委 会 资 源 委 员 会 秘 书 长 的 翁 文 灏 为 中 心 考 察 年 国 防 设 计 委 员 会 成 立 至 年 初 战 时 经 济 体 制 建 立 期 间 国 民 政 府 以 工 矿 业 为 重 点 的 抗 战 经 济 准 备 工 作 作 者 认 为
第 四 条 建 设 单 位 对 可 能 产 生 职 业 病 危 害 的 建 设 项 目, 应 当 依 照 本 办 法 向 安 全 生 产 监 督 管 理 部 门 申 请 职 业 卫 生 三 同 时 的 备 案 审 核 审 查 和 竣 工 验 收 建 设 项 目 职 业 卫 生 三 同 时 工 作 可
第 51 号 建 设 项 目 职 业 卫 生 三 同 时 监 督 管 理 暂 行 办 法 已 经 2012 年 3 月 6 日 国 家 安 全 生 产 监 督 管 理 总 局 局 长 办 公 会 议 审 议 通 过, 现 予 公 布, 自 2012 年 6 月 1 日 起 施 行 国 家 安 全 生 产 监 督 管 理 总 局 骆 琳 二 一 二 年 四 月 二 十 七 日 建 设 项 目 职 业
反 学 校 文 化 与 阶 级 再 生 产 小 子 与 子 弟 之 比 较 周 潇 作 者 通 过 对 北 京 某 打 工 子 弟 学 校 的 田 野 调 查 后 发 现 在 农 民 工 子 弟 中 间 盛 行 着 类 似 学 做 工 中 所 描 述 的 工 人 阶 级 小 子 的 反 学 校 文 化 但 是 由 于 制 度 安 排 与 社 会 条 件 的 差 异 子 弟 与 小 子 的 反 学 校
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附 件 1 国 际 中 药 专 业 高 级 技 术 职 称 评 审 条 件 及 报 名 材 料 一 系 列 ( 一 ) 中 1 高 级 专 科 ( 副 ) 高 级 专 科 ( 副 ) 1 取 得 中 专 科 职 称 后, 独 立 从 事 中 临 床 实 践 5 年 以 上 2 取 得 中 博 士 学 位 后, 临 床 实 践 2 年 以 上 3 取 得 中 硕 士 学 位 后, 临 床 实 践 7
第 期 李 伟 等 用 方 法 对 中 国 历 史 气 温 数 据 插 值 可 行 性 讨 论
李 伟 李 庆 祥 江 志 红 使 用 插 值 方 法 对 已 经 过 质 量 控 制 和 均 一 化 的 年 月 年 月 中 国 全 部 基 本 基 准 站 气 温 资 料 逐 月 进 行 空 间 插 值 通 过 站 点 的 实 际 序 列 与 插 值 后 格 点 序 列 进 行 比 较 针 对 相 关 系 数 和 线 性 趋 势 等 多 个 量 来 检 验 方 法 对 气 候 资 料 插 值 的
定 位 和 描 述 : 程 序 设 计 / 办 公 软 件 高 级 应 用 级 考 核 内 容 包 括 计 算 机 语 言 与 基 础 程 序 设 计 能 力, 要 求 参 试 者 掌 握 一 门 计 算 机 语 言, 可 选 类 别 有 高 级 语 言 程 序 设 计 类 数 据 库 编 程 类
全 国 计 算 机 等 级 考 试 调 整 方 案 2011 年 7 月, 教 育 部 考 试 中 心 组 织 召 开 了 第 五 届 全 国 计 算 机 等 级 考 试 (NCRE) 考 委 会 会 议, 会 议 完 成 NCRE 考 委 会 换 届 选 举, 并 确 定 了 下 一 步 改 革 和 发 展 的 目 标 在 新 的 历 史 时 期,NCRE 将 以 保 持 稳 定 为 前 提 以
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机 电 一 级 注 册 建 造 师 继 续 教 育 培 训 广 东 培 训 点 网 上 报 名 操 作 使 用 手 册 (2013 年 1 月, 第 一 版 ) 第 一 章 个 人 注 册 与 个 人 信 息 管 理 1. 个 人 注 册 ( 请 每 人 只 申 请 一 个 注 册 号, 如 果 单 位 批 量 报 班 单 位 帮 申 请 注 册, 不 需 个 人 再 注 册 ) 首 次 报 班,
第二讲 数列
Togisu XueD Persolized Eduio Developme Ceer 高 考 中 不 等 式 问 题 的 解 决 方 法 通 润 达 久 王 力 前 言 : 近 年 来 不 等 式 问 题 正 越 来 越 多 的 出 现 在 调 研 题 和 高 考 试 题 中 而 且 大 多 出 现 在 江 苏 高 考 的 填 空 压 轴 题 中 是 高 考 考 察 的 重 点 和 难 点 由 于
西 南 民 族 学 院 学 报 哲 学 社 会 科 学 版 第 卷 资 料 来 源 中 国 统 计 年 鉴 年 年 新 中 国 五 十 年 统 计 资 料 汇 编 中 国 人 口 统 计 年 鉴 年 数 据 资 料 来 源 中 国 统 计 年 鉴 中 国 统 计 出 版 社 年 版 资 料 来 源
郑 长 德 教 育 的 发 展 人 力 资 源 的 开 发 是 决 定 西 部 民 族 地 区 未 来 发 展 的 关 键 因 素 之 一 是 实 施 西 部 大 开 发 战 略 提 高 其 经 济 竞 争 力 和 综 合 实 力 的 重 要 保 障 本 文 从 西 部 民 族 地 区 教 育 发 展 的 现 状 入 手 指 出 中 华 人 民 共 和 国 成 立 多 年 来 西 部 民 族 地 区
六 业 年 限 四 年 制 本 科,3~6 年 弹 性 制 七 授 予 位 工 士 八 毕 业 分 要 求 生 物 工 程 专 业 分 及 比 例 分 配 总 计 通 识 必 科 基 础 必 专 业 必 必 选 践 专 业 公 共 小 计 理 论 其 他 小 计 理 论 验 小 计 理 论 验 选
2. 生 物 工 程 专 业 本 科 培 养 方 案 2.1 生 物 工 程 专 业 简 介 一 专 业 培 养 目 标 培 养 德 智 体 全 面 发 展, 系 统 掌 握 生 物 工 程 技 术 及 其 产 业 化 的 科 原 理 工 艺 技 术 过 程 等 基 本 理 论 和 基 本 技 能, 能 够 在 科 研 机 构 高 等 院 校 从 事 科 研 究 或 教 工 作, 在 生 物 工 程
·绪论
第 8 章 湿 空 气 本 章 基 本 要 求 理 解 绝 对 湿 度 相 对 湿 度 含 湿 量 饱 和 度 湿 空 气 密 度 干 球 温 度 湿 球 温 度 露 点 温 度 和 角 系 数 等 概 念 的 定 义 式 及 物 理 意 义 熟 练 使 用 湿 空 气 的 焓 湿 图 掌 握 湿 空 气 的 基 本 热 力 过 程 的 计 算 和 分 析 一 湿 空 气 成 分 及 压 力 湿 空
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中 国 应 对 气 候 变 化 的 政 策 与 行 动 2013 年 度 报 告 国 家 发 展 和 改 革 委 员 会 二 〇 一 三 年 十 一 月 100% 再 生 纸 资 源 目 录 前 言... 1 一 应 对 气 候 变 化 面 临 的 形 势... 3 二 完 善 顶 层 设 计 和 体 制 机 制... 4 三 减 缓 气 候 变 化... 8 四 适 应 气 候 变 化... 20
富士通将军空调机 诺可力®X系列 样本
(URL) http://www.fujitsu-general.com/cn/mobi/support/how-to/split/inner/01_x-series/ 新 国 家 能 效 标 准 APF 级 闪 亮 登 场 完 全 取 代 柜 机, 使 空 间 更 宽 敞 完 全 取 代 柜 机, 使 空 间 更 宽 敞 节 能 运 行 凉 感 十 足 冷 风 不 直 接 吹 向 人 体 对 冷
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美 声 演 唱 方 向 培 养 方 案 一 培 养 目 标 本 方 向 要 求 学 生 德 智 体 美 全 面 发 展, 培 养 能 在 文 艺 团 体 从 事 声 乐 演 唱 及 能 在 艺 术 院 校 从 事 本 方 向 教 学 的 高 级 门 人 才 二 培 养 规 格 本 方 向 学 生 应 系 统 掌 握 声 乐 演 唱 方 面 的 理 论 和 技 能, 具 备 较 高 的 声 乐 演 唱
国家职业标准：网络课件设计师
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深圳市新亚电子制程股份有限公司
证 券 代 码 :002388 证 券 简 称 : 新 亚 制 程 公 告 编 号 :2016-053 深 圳 市 新 亚 电 子 制 程 股 份 有 限 公 司 2016 年 第 二 次 临 时 股 东 大 会 决 议 公 告 本 公 司 及 董 事 会 全 体 成 员 保 证 公 告 内 容 真 实 准 确 和 完 整, 不 存 在 虚 假 记 载 误 导 性 陈 述 或 者 重 大 遗 漏 特
生 物 技 术 通 报 材 料 方 法 导 致 的 重 复 序 列 不 稳 定 性
生 物 技 术 通 报 赵 宏 宇 蔡 禄 赵 秀 娟 王 晶 妍 陈 元 秀 刘 水 峰 重 复 序 列 异 常 扩 增 或 删 除 会 引 起 多 种 人 类 遗 传 疾 病 目 前 其 不 稳 定 性 机 制 还 不 清 楚 为 了 探 索 化 学 药 物 对 重 复 序 列 的 作 用 采 用 甲 基 磺 酸 乙 酯 和 丝 裂 霉 素 连 续 多 次 处 理 含 重 复 序 列 质 粒 的
2009—2010级本科课程教学大纲与课程简介格式
机 电 传 动 控 制 A 教 学 大 纲 ( 一 ) 课 程 基 本 信 息 1. 课 程 代 码 :20134146 2. 课 程 名 称 ( 中 文 / 英 文 ): 机 电 传 动 控 制 /Mechatronic Control System 3. 课 程 类 别 : 专 业 主 修 课 4. 课 程 学 分 :2.5 5. 课 程 学 时 :48( 其 中, 授 课 学 时 :32; 实
收 入 支 出 项 目 2016 年 预 算 项 目 2016 年 预 算 预 算 01 表 单 位 : 万 元 ( 保 留 两 位 小 数 ) 一 公 共 财 政 预 算 拨 款 50.06 一 人 员 经 费 23.59 1 一 般 财 力 50.06 1 人 员 支 出 21.95 2 成 品
100.12 2016 年 龙 岩 市 部 门 预 算 表 报 送 日 期 : 年 月 日 单 位 负 责 人 签 章 : 财 务 负 责 人 签 章 : 制 表 人 签 章 : 收 入 支 出 项 目 2016 年 预 算 项 目 2016 年 预 算 预 算 01 表 单 位 : 万 元 ( 保 留 两 位 小 数 ) 一 公 共 财 政 预 算 拨 款 50.06 一 人 员 经 费 23.59
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药学 实践 杂志 药理 年第 卷第 期 生 物 技 术 药 品 近年 来 的 发 展 杨玉 龙 任海 祥 南 京军 区 南京 总 医 院 南京 本 文 概 述 了 近 年 来 国 内 外 生 物 技 术 药 品 与 生 化 药 品 的 研 究 与 发 展 论 述 了生 物 技 术与 生 物 药 品 摘要 间 的 关 系 介 绍 了 近 代 生物 技 术 在某 些 生 物 药 品 生 产 中 的应 用
第 卷第 期 月 年 电 压 与 声 光 邑 夹 心 式 压 电超 声 复 频 换 能 器 的 研 究 林 书 玉 陕西 师 范 大 学 应 用 声 学 研 究 所 西 安 摘要 对 具 有 多个 共 振 频 率 的 纵 向振 动 夹 心 式 压 电 超 吉 换 能 器 进 行 了 研 究 该 换 能 器 由 多 组 压 电陶 瓷 片及 金 属 棒 组 成 在 一 维 纵 向振 动 理 论 及 等
网 球 / 排 球 1 教 师 硕 士 四 级 男 性 诊 断 教 研 室 1 教 师 博 士 或 硕 士 六 级 本 科 阶 段 为 临 床 医 学 专 业, 男 士 温 病 教 研 室 2 教 师 博 士 或 硕 士 六 级 中 医 专 业 中 医 诊 断 教 研 室 诊 断 学 / 中 医 诊
校 本 部 工 程 项 目 管 理 或 土 木 工 程 医 学 类 / 计 算 机 / 图 书 馆 专 业 1 专 技 硕 士 以 上 六 级 1 专 技 硕 士 以 上 六 级 1 年 以 上 工 程 造 价 管 理 或 现 场 施 工 管 理 经 验 的 ( 限 男 性 ) 中 医 药 类 专 业 1 编 辑 博 士 六 级 医 学 或 生 物 学 专 业 医 学 或 生 物 学 专 业 2 实
¹ º ¹ º 农 业 流 动 人 口 是 指 户 口 性 质 为 农 业 户 口 在 流 入 地 城 市 工 作 生 活 居 住 一 个 月 及 以 上 的 流 动 人 口 非 农 流 动 人 口 是 指 户 口 性 质 为 非 农 户 口 在 流 入 地 城 市 工 作 生 活 居 住 一 个
¹ 改 革 开 放 年 来 人 口 流 动 规 模 持 续 增 加 对 我 国 社 会 经 济 的 持 续 发 展 起 到 了 重 要 作 用 为 全 面 了 解 我 国 流 动 人 口 生 存 状 况 准 确 把 握 流 动 人 口 发 展 规 律 和 趋 势 不 断 加 强 流 动 人 口 服 务 管 理 引 导 人 口 有 序 流 动 合 理 分 布 国 家 人 口 计 生 委 于 年 月 启
第1篇 道路桥梁工程技术核心专业课程标准及学习绩效考评体系
陕 西 铁 路 工 程 职 业 技 术 学 院 课 程 标 准 ( 适 用 建 筑 工 程 技 术 专 业 ) 课 程 名 称 : 单 位 工 程 施 工 组 织 设 计 执 笔 人 : 王 恒 博 审 定 人 : 编 制 时 间 : 年 月 日 陕 西 铁 路 工 程 职 业 技 术 学 院 制 表 二 〇 一 一 年 九 月 课 程 标 准 一 课 程 基 本 信 息 课 程 编 码 略 开 设
曹 学 丽 王 尉 裴 海 闰 北 京 工 商 大 学 化 学 与 环 境 工 程 学 院 北 京 市 植 物 资 源 研 究 开 发 重 点 实 验 室 北 京 逆 流 色 谱 是 一 种 新 型 高 效 的 液 液 分 配 色 谱 分 离 技 术 由 于 它 不 需 要 固 体 分 离 介 质 因 而 具 有 传 统 的 液 固 色 谱 所 不 具 备 的 独 特 优 势 本 文 在 简 介 分
2 根 据 广 东 省 交 通 建 设 工 程 施 工 现 场 开 工 前 考 核 评 表 或 根 据 广 东 省 交 通 建 设 工 程 施 工 现 场 实 施 过 程 考 核 评 表 的 和 内 容 进 行 核 查 ; 3 现 场 抽 查 具 有 代 表 性 的 各 岗 位 人 员 ( 从 事
1.6 广 东 省 交 通 建 设 工 程 施 工 现 场 考 核 实 施 细 则 ( 试 行 ) 第 一 条 为 加 强 我 省 交 通 建 设 工 程 市 场 动 态 管, 健 全 行 业 的 督 管 体 系, 规 范 行 为, 提 高 工 作 质 量, 根 据 交 通 部 公 路 工 程 施 工 现 场 考 核 办 法 水 运 工 程 施 工 现 场 检 查 评 价 办 法 ( 试 行 ) 及
HSK( 一 级 ) 考 查 考 生 的 日 常 汉 语 应 用 能 力, 它 对 应 于 国 际 汉 语 能 力 标 准 一 级 欧 洲 语 言 共 同 参 考 框 架 (CEF) A1 级 通 过 HSK( 一 级 ) 的 考 生 可 以 理 解 并 使 用 一 些 非 常 简 单 的 汉 语
新 汉 语 水 平 考 试 HSK 为 使 汉 语 水 平 考 试 (HSK) 更 好 地 服 务 于 汉 语 学 习 者, 中 国 国 家 汉 办 组 织 中 外 汉 语 教 学 语 言 学 心 理 学 和 教 育 测 量 学 等 领 域 的 专 家, 在 充 分 调 查 了 解 海 外 实 际 汉 语 教 学 情 况 的 基 础 上, 吸 收 原 有 HSK 的 优 点, 借 鉴 近 年 来 国
马 克 思 主 义 公 正 观 的 基 本 向 度 及 方 法 论 原 则!! # #
马 克 思 主 义 公 正 观 的 基 本 向 度 及 方 法 论 原 则 马 俊 峰 在 社 会 公 正 问 题 的 大 讨 论 中 罗 尔 斯 诺 齐 克 哈 耶 克 麦 金 泰 尔 等 当 代 西 方 思 想 家 的 论 述 被 反 复 引 用 和 申 说 而 将 马 克 思 恩 格 斯 等 经 典 作 家 的 观 点 置 于 一 种 被 忽 视 甚 至 被 忘 却 的 状 态 形 成 这 种
随着执业中医师资格考试制度的不断完善，本着为我校中医学专业认证服务的目的，本文通过对我校中医类毕业生参加2012年和2013年的中医执业医师考试成绩及通过率、掌握率进行分析，并与全国的平均水平进行差异比较分析，以此了解我校执业中医师考试的现状，进而反映我校中医类课程总体教学水平，发现考核知识模块教学中存在的不足，反馈给相关学院和教学管理部门，以此提高教学和管理水平。
2012-2013 中 医 类 别 执 业 医 师 综 合 笔 试 成 绩 分 析 反 馈 报 告 教 务 处 二 零 一 三 年 三 月 1 目 录 1 前 言 3 2 2012-2013 中 医 类 别 执 业 医 师 综 合 笔 试 成 绩 分 析 反 馈 报 告 4 附 件 1:2012 年 中 医 类 别 医 师 资 格 综 合 笔 试 院 校 学 科 成 绩 分 析 报 告 附 件 2:2013
第 期 马 海 燕 等 臭 氧 水 和 超 声 波 协 同 作 用 在 速 冻 西 兰 花 中 的 应 用 研 究 材 料 与 方 法 臭 氧 水 的 制 取 臭 氧 水 处 理 超 声 波 处 理 超 声 波 和 臭 氧 水 协 同 处 理 对 照 处 理 邻 苯 二 胺 分 光 光 度 法 测
第 卷 第 期 年 月 食 品 与 生 物 技 术 学 报 臭 氧 水 和 超 声 波 协 同 作 用 在 速 冻 西 兰 花 中 的 应 用 研 究 马 海 燕 张 慜 孙 金 才 食 品 科 学 与 技 术 国 家 重 点 实 验 室 江 南 大 学 江 苏 无 锡 海 通 食 品 集 团 股 份 有 限 公 司 浙 江 慈 溪 由 于 速 冻 蔬 菜 加 工 过 程 中 的 热 烫 处 理 对
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中 华 人 民 共 和 国 农 牧 渔 业 部 部 标 准 果 汁 饮 料 总 则 NY/T 81 1988 本 标 准 适 用 于 所 有 的 含 果 汁 的 无 酒 精 饮 料 1 定 义 1.1 水 果 原 汁 Fruit juice 1.1.1 水 果 原 汁 是 用 机 械 方 法 ( 如 压 榨 法 ) 从 水 果 中 获 得 的 汁 液 它 具 有 发 酵 能 力, 但 是 没 有 发
一 公 共 卫 生 硕 士 专 业 学 位 论 文 的 概 述 学 位 论 文 是 对 研 究 生 进 行 科 学 研 究 或 承 担 专 门 技 术 工 作 的 全 面 训 练, 是 培 养 研 究 生 创 新 能 力, 综 合 运 用 所 学 知 识 发 现 问 题, 分 析 问 题 和 解 决
上 海 市 公 共 卫 生 硕 士 专 业 学 位 论 文 基 本 要 求 和 评 价 指 标 体 系 ( 试 行 ) 上 海 市 学 位 委 员 会 办 公 室 二 O 一 二 年 三 月 一 公 共 卫 生 硕 士 专 业 学 位 论 文 的 概 述 学 位 论 文 是 对 研 究 生 进 行 科 学 研 究 或 承 担 专 门 技 术 工 作 的 全 面 训 练, 是 培 养 研 究 生 创
何 秋 琳 张 立 春 视 觉 学 习 研 究 进 展 视 觉 注 意 视 觉 感 知
第 卷 第 期 年 月 开 放 教 育 研 究 何 秋 琳 张 立 春 华 南 师 范 大 学 未 来 教 育 研 究 中 心 广 东 广 州 随 着 图 像 化 技 术 和 电 子 媒 体 的 发 展 视 觉 学 习 也 逐 步 发 展 为 学 习 科 学 的 一 个 研 究 分 支 得 到 研 究 人 员 和 教 育 工 作 者 的 广 泛 关 注 基 于 此 作 者 试 图 对 视 觉 学 习
李 一 博 孙 立 瑛 靳 世 久 邢 菲 菲 杜 刚 基 于 大 型 常 压 立 式 金 属 储 罐 底 板 在 线 声 发 射 检 测 及 定 位 的 原 理 针 对 声 发 射 检 测 过 程 中 因 声 源 性 质 不 明 确 导 致 的 罐 底 完 整 性 评 价 结 果 不 准 确 的 问 题 采 用 小 波 分 析 方 法 对 罐 底 声 发 射 信 号 进 行 了 分 解 通 过 提
结 果 与 讨 论
倪 卓 杜 学 晓 王 帅 邢 锋 以 脲 醛 树 脂 为 囊 壁 双 酚 型 环 氧 树 脂 为 囊 芯 采 用 原 位 聚 合 法 合 成 环 氧 树 脂 微 胶 囊 根 据 化 学 反 应 动 力 学 得 到 脲 醛 树 脂 预 聚 体 及 微 胶 囊 囊 壁 合 成 反 应 过 程 中 的 速 率 方 程 测 定 不 同 温 度 下 甲 醛 浓 度 随 时 间 变 化 的 曲 线 确 定 不
绩 效 考 核 结 果 应 用 与 薪 酬 挂 钩 管 理 办 法 为 推 进 公 司 管 理 提 升 和 快 速 发 展, 建 立 以 绩 效 管 理 为 基 本 管 理 理 念 的 考 核 体 系, 有 效 促 进 考 核 激 励 机 制 的 接 轨, 体 现 员 工 工 作 业 绩 与 薪 酬
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一 六 年 级 下 册 教 科 书 总 体 说 明 ( 一 ) 教 学 内 容 本 册 教 科 书 一 共 安 排 了 5 个 教 学 单 元, 其 中 前 4 个 单 元 为 新 知 识, 第 五 单 元 是 对 整 个 小 学 阶 段 所 学 数 学 知 识 系 统 的 整 理 和 复 习
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校 内 各 单 位 : 电 子 科 技 大 学 岗 位 设 置 与 聘 用 实 施 办 法 已 经 2007 年 9 月 20 日 党 委 常 委 会 审 议 通 过, 现 印 发 给 你 们, 请 遵 照 执 行 附 件 : 电 子 科 技 大 学 岗 位 设 置 与 聘 用 实 施 办 法 主 题 词 : 中 共 电 子 科 技 大 学 委 员 会 2007 年 9 月 20 日 电 子 科 技
公 开 刊 物 须 有 国 内 统 一 刊 (CN), 发 表 文 章 的 刊 物 需 要 在 国 家 新 闻 出 版 广 电 总 局 (www.gapp.gov.cn 办 事 服 务 便 民 查 询 新 闻 出 版 机 构 查 询 ) 上 能 够 查 到 刊 凡 在 有 中 国 标 准 书 公 开
杭 教 人 2014 7 杭 州 市 教 育 局 关 于 中 小 学 教 师 系 列 ( 含 实 验 教 育 管 理 ) 晋 升 高 级 专 业 技 术 资 格 有 关 论 文 要 求 的 通 知 各 区 县 ( 市 ) 教 育 局 ( 社 发 局 ), 直 属 学 校 ( 单 位 ), 委 托 单 位 : 为 进 一 步 规 范 杭 州 市 中 小 学 教 师 系 列 ( 含 实 验 教 育 管
所 属 团 岗 位 名 称 研 究 方 向 应 聘 条 件 具 有 肉 品 科 学 与 技 术 食 品 科 学 专 业 背 景, 熟 悉 畜 禽 屠 宰 副 产 物 加 工 领 域 科 学 发 展 前 沿, 在 海 外 取 得 博 士 学 位 或 有 3 年 以 上 国 外 博 士 后 科 研 工
中 国 农 业 科 学 院 农 产 品 加 工 研 究 所 2016 年 青 年 英 才 计 划 人 才 招 聘 岗 位 和 应 聘 条 件 所 属 团 岗 位 名 称 研 究 方 向 应 聘 条 件 熟 悉 粮 油 加 工 品 质 学 植 物 蛋 白 质 工 程 活 性 短 肽 与 多 糖 等 研 究 领 域, 在 海 外 获 得 博 士 学 位 或 获 得 博 油 料 加 工 与 品 粮 油 加
18 上 报 该 学 期 新 生 数 据 至 阳 光 平 台 第 一 学 期 第 四 周 至 第 六 周 19 督 促 学 习 中 心 提 交 新 增 专 业 申 请 第 一 学 期 第 四 周 至 第 八 周 20 编 制 全 国 网 络 统 考 十 二 月 批 次 考 前 模 拟 题 第 一 学
1 安 排 组 织 全 国 网 络 统 考 九 月 批 次 网 上 考 前 辅 导 第 一 学 期 第 一 周 统 考 考 前 半 个 月 2 下 发 全 国 网 络 统 考 九 月 批 次 准 考 证 第 一 学 期 第 一 周 导 出 下 半 年 成 人 本 科 学 士 学 位 英 语 统 一 考 试 报 考 3 信 息 第 一 学 期 第 一 周 4 教 学 计 划 和 考 试 计 划 上 网,
Microsoft Word - 第3章.doc
52 5 天 通 过 职 称 计 算 机 考 试 ( 考 点 视 频 串 讲 + 全 真 模 拟 ) Word 2003 中 文 字 处 理 ( 第 2 版 ) 第 3 章 3 字 符 格 式 需 要 掌 握 的 考 点 字 体 字 形 和 字 号 的 设 置 ; 上 标 下 标 空 心 字 等 字 体 效 果 的 使 用 ; 字 符 间 距 的 调 整 ; 改 变 字 符 颜 色 底 纹 添 加
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有 限 理 性 动 物 精 神 及 市 场 崩 溃 对 情 绪 波 动 与 交 易 行 为 的 实 验 研 究 林 树 俞 乔 资 本 市 场 的 经 验 表 明 市 场 参 与 主 体 投 资 者 的 情 绪 波 动 对 资 产 交 易 与 价 格 决 定 产 生 了 不 可 忽 视 的 影 响 但 是 现 有 文 献 尚 缺 乏 对 这 一 重 要 因 素 的 研 究 因 此 本 文 的 目 的
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上 海 德 载 中 怡 律 师 事 务 所 关 于 昂 华 ( 上 海 ) 自 动 化 工 程 股 份 有 限 公 司 二 〇 一 二 年 年 度 股 东 大 会 法 律 意 见 书 上 海 德 载 中 怡 律 师 事 务 所 上 海 市 银 城 中 路 168 号 上 海 银 行 大 厦 1705 室 (200120) 电 话 :8621-5012 2258 传 真 :8621-5012 2257
作 为 生 产 者 式 文 本 的 女 性 主 义 通 俗 小 说 梅 丽 本 文 借 鉴 文 化 研 究 理 论 家 约 翰 费 斯 克 的 生 产 者 式 文 本 这 一 概 念 考 察 女 性 主 义 通 俗 小 说 的 文 本 特 征 写 作 策 略 和 微 观 政 治 意 义 女 性 主 义 通 俗 小 说 通 过 对 传 统 通 俗 小 说 的 挪 用 和 戏 仿 传 播 女 性 主 义
北 京 工 业 大 学 硕 士 学 位 论 文 Carrousel 氧 化 沟 强 化 生 物 脱 氮 研 究 姓 名 : 殷 芳 芳 申 请 学 位 级 别 : 硕 士 专 业 : 环 境 工 程 指 导 教 师 : 王 淑 莹 20090501 Carrousel
权 利 要 求 书 1/1 页 1. 一 种 卷 烟 小 盒 空 隙 率 的 测 定 方 法, 其 特 征 在 于, 包 括 如 下 步 骤 : 1) 利 用 三 维 测 量 装 置 检 测 待 测 卷 烟 小 盒 的 小 盒 外 切 体 积 ; 2) 拆 开 待 测 卷 烟 小 盒 的 包 装,
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