1.1.2 重 要 证 据 : 单 相 性 NMO( 视 神 经 炎 和 LETM 同 时 或 在 30d 内 相 继 发 生, 无 复 发 ) 的 男 女 比 例 为 1:1(Ⅳ 类 证 据 ) 单 相 性 NMO 仅 占 10%~20%, 在 复 发 性 NMO 很 少 见 原 发 性 进 展

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1 欧 洲 神 经 病 学 联 盟 关 于 视 神 经 脊 髓 炎 诊 治 的 指 南 Sellner J,Boggild M, Clanet M,et al. 李 海 峰 徐 雁 ( 编 译 ) 2010 年 6 月 的 Eur J Neurol 杂 志 发 表 了 由 欧 洲 神 经 病 学 联 盟 (EFNS) 多 发 性 硬 化 (MS)/ 脱 髓 鞘 疾 病 专 家 组 (EFNS Scientific Panel on Multiple Sclerosis/Demyelinating Disorde rs) 起 草 并 由 EFNS 的 科 学 委 员 会 (Scientific Committee of the EFNS) 通 过 的 视 神 经 脊 髓 炎 (NMO) 诊 治 指 南 专 家 组 在 MEDLINE 和 Cochrane 数 据 库 检 索 并 复 习 了 1965 年 1 月 到 年 9 月 的 论 著 病 例 报 道 和 荟 萃 分 析, 并 从 EFNS 美 国 神 经 病 学 会 (AAN) 美 国 风 湿 病 学 会 (ACR) 和 英 国 风 湿 病 学 会 的 数 据 库 中 检 索 相 关 指 南 证 据 类 别 和 推 荐 级 别 按 照 EFNS 定 义 专 家 组 复 习 文 献 后 发 现, 目 前 在 NMO 尚 无 充 足 证 据 以 获 得 A~C 级 推 荐, 故 基 于 专 家 共 识 给 出 最 佳 实 践 推 荐 (best practice recommendation) 下 面 将 专 家 组 复 习 文 献 得 到 的 结 论 结 论 中 未 体 现 但 重 要 的 研 究 证 据 和 类 别 以 及 推 荐 意 见 进 行 介 绍 该 指 南 还 明 确 定 义 了 NMO 疾 病 谱 (NMO spectrum disorders), 指 潜 在 免 疫 病 理 机 制 与 NMO 相 近 但 临 床 受 累 局 限, 不 完 全 符 合 NMO 者, 包 括 :(1) 受 累 部 位 局 限 的 类 型, 如 长 节 段 横 断 性 脊 髓 炎 (longitudinally extensive transverse myelitis, LETM) 复 发 性 孤 立 性 视 神 经 炎 (recurrent isolated optic neuritis,rion) 和 双 侧 视 神 经 炎 (bilateral optic neuritis, BON);(2) 在 器 官 特 异 性 或 非 器 官 特 异 性 自 身 免 疫 疾 病 背 景 下 发 生 的 NMO;(3) 伴 有 症 状 性 或 无 症 状 性 脑 内 病 灶 的 不 典 型 病 例 ;(4) 亚 洲 国 家 的 视 神 经 脊 髓 型 MS(optic-spinal MS,OS MS) 1 诊 断 1.1 人 口 学 和 疾 病 特 异 性 临 床 表 现 结 论 :NMO 是 与 MS 不 同 的 临 床 实 体, 可 见 于 全 世 界 各 个 种 族, 但 不 同 种 族 存 在 一 定 差 异, 与 MS 相 比,NMO 在 欧 洲 比 较 罕 见 最 常 见 的 NMO 为 复 发 性 病 程, 主 要 见 于 女 性

2 1.1.2 重 要 证 据 : 单 相 性 NMO( 视 神 经 炎 和 LETM 同 时 或 在 30d 内 相 继 发 生, 无 复 发 ) 的 男 女 比 例 为 1:1(Ⅳ 类 证 据 ) 单 相 性 NMO 仅 占 10%~20%, 在 复 发 性 NMO 很 少 见 原 发 性 进 展 性 或 继 发 性 进 展 性 病 程 (Ⅳ 类 证 据 ) 复 发 性 病 程 的 危 险 因 素 为 最 初 两 次 发 作 的 间 隔 较 大 发 病 年 龄 较 大 女 性 和 脊 髓 炎 所 致 的 运 动 功 能 受 累 较 轻 (Ⅳ 类 证 据 ) 最 佳 实 践 推 荐 : 诊 断 NMO 应 考 虑 到 下 列 疾 病 特 点 : 反 复 发 作 的 脊 髓 炎 和 / 或 单 侧 或 双 侧 视 神 经 炎, 恢 复 不 完 全, 女 性 较 男 性 多 10 倍 发 病 年 龄 为 35~40 岁, 大 约 比 MS 的 发 病 年 龄 晚 10 年, 但 NMO 亦 可 见 于 儿 童 和 老 年 人 1.2 临 床 表 现 结 论 : 通 常 表 现 为 急 性 发 病 且 复 发 病 程 每 次 视 神 经 炎 或 LETM 均 比 较 严 重 与 MS 相 比,NMO 患 者 的 永 久 性 功 能 残 疾 与 发 作 的 关 系 更 密 切 NMO 还 可 累 及 视 神 经 和 脊 髓 / 脑 干 外 的 中 枢 神 经 系 统 NMO 的 短 期 和 长 期 预 后 均 较 MS 差, 神 经 源 性 呼 吸 功 能 衰 竭 是 最 常 见 的 致 死 原 因 有 关 预 后 因 素 尚 需 独 立 的 前 瞻 性 研 究 来 明 确 最 佳 实 践 推 荐 : 严 重 视 力 下 降 且 另 一 只 眼 很 快 受 累 的 视 神 经 炎 常 提 示 NMO NMO 所 致 的 视 神 经 萎 缩 较 MS 严 重, 可 能 形 成 视 乳 头 的 空 腔 完 全 横 断 性 脊 髓 炎 是 NMO 的 典 型 表 现, 而 部 分 横 断 性 脊 髓 炎 提 示 MS 脊 髓 病 变 可 向 上 扩 展, 导 致 脑 干 症 状 和 致 死 性 并 发 症 1.3 影 像 学 结 论 : 最 具 特 征 性 的 MRI 表 现 为 T2 加 权 像 所 见 的 长 节 段 脊 髓 病 灶, 超 过 3 个 椎 体 节 段, 累 及 整 个 横 断 面,T1 加 权 像 则 常 表 现 为 低 信 号, 并 可 被 强 化 脑 MRI 表 现 可 正 常, 亦 可 发 现 符 合 NMO 特 点 的 病 灶 或 显 示 非 特 异 性 白 质 病 变, 但 少 见 符 合 Barkhof 空 间 多 发 性 标 准 的 MS 样 病 灶 符 合 NMO 特 点 的 病 灶 常 位 于 水 通 道 蛋 白 4(AQP4) 表 达 丰 富 的 部 位, 包 括 脑 室 管 膜 周 围 丘 脑 和 脑 干 视 神 经 上 的 Gd 增 强 病 灶 是 视 神 经 炎 发 作 期 最 常 见 的 MRI 表 现, 但 在 缓 解 期 视 神 经 有 时 也 可 存 在 增 强 病 灶 有 关 颅 内 病 灶 在 MRI 上 的 典 型 特 点 还 需 大 规 模 研 究 证 实 重 要 证 据 : 复 发 早 期 或 后 遗 症 期 脊 髓 可 正 常 或 受 累 长 度 在 3 个 椎 体 节 段 以 内 鹰 眼 (o wl-eye) 或 蛇 眼 (snake-eye) 征 是 脊 髓 缺 血 的 常 见 表 现, 但 亦 可 见 于 NMO 早 期 (Ⅳ 类 证 据 )

3 1.3.3 最 佳 实 践 推 荐 : 脊 髓 病 灶 的 MRI 特 点 在 NMO 的 诊 断 中 起 核 心 作 用 脑 MRI 也 是 诊 断 中 的 主 要 依 据, 可 表 现 为 视 神 经 强 化 以 及 症 状 性 或 非 症 状 性 的 脑 内 病 灶 1.4 脑 脊 液 检 查 结 论 : 脑 脊 液 检 查 有 助 于 支 持 NMO 的 诊 断, 应 该 在 急 性 发 作 时 或 稍 后 进 行, 其 结 果 很 有 价 值, 但 敏 感 性 或 特 异 性 均 不 高 脑 脊 液 中 的 神 经 丝 蛋 白 重 链 (NfH) 和 胶 质 细 胞 原 纤 维 酸 性 蛋 白 (GFAP) 测 定 在 NMO 诊 断 中 的 价 值 还 有 待 进 一 步 研 究 证 实 重 要 证 据 : 寡 克 隆 区 带 (OCB) 在 NMO 中 的 阳 性 率 为 0~37%, 在 NMO 患 者 OCB 可 短 暂 存 在, 而 MS 患 者 OCB 长 期 存 在 (Ⅳ 类 证 据 ) 最 佳 实 践 推 荐 :NMO 的 脑 脊 液 白 细 胞 常 > /L, 偶 尔 可 见 中 性 粒 细 胞 / 嗜 酸 性 粒 细 胞, 但 少 见 OCB 以 上 特 点 提 示 NMO 或 NMO 疾 病 谱, 但 无 特 异 性 1.5 电 生 理 检 査 视 觉 诱 发 电 位 感 觉 诱 发 电 位 和 脑 干 听 觉 诱 发 电 位 在 NMO 均 可 出 现 异 常, 而 周 围 神 经 一 般 正 常 暂 无 推 荐 意 见 1.6 AQP 结 论 :NMO-IgG/AQP4 抗 体 阳 性 支 持 NMO 诊 断, 而 且 能 提 示 NMO 疾 病 谱 中 疾 病 是 否 属 于 高 危 综 合 征 (A 类 证 据 ) 血 清 抗 体 阴 性 患 者 进 行 脑 脊 液 该 抗 体 检 测 是 否 有 助 于 诊 断 尚 不 明 确 临 床 发 作 前 后 数 年 中, 该 抗 体 均 可 存 在 目 前 最 佳 检 测 方 法 尚 未 明 确, 对 于 高 度 怀 疑 与 AQP4 有 关 的 中 枢 神 经 系 统 自 身 免 疫 病 患 者 需 采 用 不 同 方 法 检 测 该 抗 体 NMOIgG/AQ P4 抗 体 能 否 可 靠 反 映 疾 病 的 活 动 性 和 疗 效 有 待 进 一 步 研 究 最 佳 实 践 推 荐 : 检 测 NMO-IgG/AQP4 抗 体 是 诊 断 NMO 和 NMO 疾 病 谱 的 重 要 依 据 通 常 采 用 的 标 本 是 血 清 对 于 高 度 怀 疑 NMO 或 NMO 疾 病 谱 但 血 清 中 该 抗 体 阴 性 的 患 者, 建 议 换 用 其 他 检 测 方 法, 以 及 检 测 脑 脊 液 中 AQP4 抗 体 目 前 存 在 多 种 检 测 方 法, 哪 种 方 法 最 佳 尚 未 确 定 1.7 诊 断 标 准 和 NMO 疾 病 谱 比 较 熟 知 的 诊 断 标 准 为 修 订 的 Wingerchuk 标 准 (2006), 其 敏 感 性 和 特 异 性 分 别 为 87.5% 和 83.3%

4 2008 年 国 际 多 发 性 硬 化 协 会 (The National Multiple Sclerosis Society, NMSS) 工 作 组 在 MS 鉴 别 诊 断 的 专 题 报 告 中 提 出 的 标 准, 包 括 :(1) 主 要 标 准 :1) 单 眼 或 双 眼 的 视 神 经 炎 ;2) 临 床 上 完 全 性 或 不 完 全 性 横 断 性 脊 髓 炎, 急 性 期 T2 加 权 像 病 灶 长 度 超 过 3 个 椎 体 节 段 且 T1 加 权 像 为 低 信 号 病 灶 ;3) 无 结 节 病 血 管 炎 有 临 床 表 现 的 系 统 性 红 斑 狼 疮 (SLE) 和 干 燥 综 合 征 (SS), 或 临 床 表 现 与 其 类 似 的 其 他 疾 病 的 证 据 要 求 具 备 所 有 主 要 标 准, 但 其 间 可 有 一 定 的 时 间 间 隔 (2) 次 要 标 准 ( 需 要 满 足 其 中 至 少 1 项 ):1) 脑 影 像 学 正 常 或 不 符 合 B arkhof 的 MRI 诊 断 标 准, 包 括 : 非 特 异 性 T2 病 灶, 不 符 合 Barkhof 标 准 ; 延 髓 背 侧 病 灶, 可 与 脊 髓 病 灶 延 续 或 不 延 续 ; 下 丘 脑 和 / 或 脑 干 病 灶 ; 脑 室 周 围 / 胼 胝 体 的 线 样 异 常 病 灶, 但 并 非 卵 圆 形, 也 不 延 伸 入 大 脑 半 球 的 实 质 中 ( 即 不 出 现 Dawson 指 ) 2) 血 清 或 脑 脊 液 的 NM O-IgG/AQP4 抗 体 阳 性 对 于 NMO 疾 病 谱,NMSS 工 作 组 认 为 这 些 受 累 部 位 尚 不 充 分 符 合 NMO 的 综 合 征, 即 使 可 检 出 NMO-IgG/AQP4 抗 体, 也 不 能 诊 断 为 NMO(Ⅳ 类 证 据 ) 因 尚 无 对 这 些 综 合 征 的 诊 断 标 准, 故 本 指 南 提 出 下 列 诊 断 流 程 ( 图 1) 对 于 伴 有 自 身 免 疫 疾 病 或 自 身 抗 体 的 NMO 疾 病 谱,NMSS 工 作 组 认 为, 在 尚 无 取 得 进 一 步 的 证 据 前, 对 有 SLE 或 SS 的 临 床 证 据 者 不 能 诊 断 NMO, 而 对 仅 有 抗 核 抗 体 或 SSA/SSB 抗 体 而 无 SLE/SS 的 临 床 证 据 者 不 能 除 外 N MO 的 诊 断

5 1:LETM 的 诊 断 基 于 有 脊 髓 综 合 征 且 脊 髓 病 灶 长 度 超 过 3 个 椎 体 节 段 ;2: 视 神 经 炎 的 诊 断 基 于 临 床 眼 底 和 视 觉 诱 发 电 位 检 査 ;3: 脑 MRI 检 查 结 果 阴 性 或 符 合 NMO 特 点 的 脑 内 病 灶 和 OCB 阴 性 /IgG 鞘 内 合 成 率 正 常 ;4: 如 果 符 合 3 中 的 标 准, 视 觉 诱 发 电 位 异 常 ( 对 LETM 患 者 ) 或 感 觉 诱 发 电 位 异 常 ( 对 RION/BON 患 者 ) 则 进 一 步 支 持 很 可 能 的 NMO 疾 病 谱 的 诊 断 图 1NMO 疾 病 谱 的 诊 断 路 径 图 1 NMO 疾 病 谱 的 诊 断 路 径 结 论 :NMO 和 NMO 疾 病 谱 因 其 在 病 程 治 疗 策 略 和 预 后 等 方 面 不 同 于 MS 而 需 与 MS 相 鉴 别 NMO 疾 病 谱 中 的 高 危 综 合 征 包 括 NMO-IgG/AQP4 抗 体 阳 性 的 LETM 和 RIO N/BON NMO 可 伴 有 器 官 特 异 性 或 非 器 官 特 异 性 自 身 免 疫 疾 病, 需 要 考 虑 多 种 鉴 别 诊 断 最 佳 实 践 推 荐 : 诊 断 标 准 是 NMO 诊 断 的 基 石, 还 需 要 在 首 次 发 生 NMO 样 发 作 的 患 者 进 行 前 瞻 性 队 列 研 究 来 修 订 诊 断 标 准 欧 洲 工 作 组 提 出 了 受 累 部 位 尚 不 充 分 符 合 NMO 诊 断 标 准 的 NMO 疾 病 谱 的 诊 断 路 径 ( 图 1) 2 治 疗

6 2.1 急 性 发 作 的 治 疗 结 论 :NMO 所 致 的 功 能 障 碍 与 每 次 发 作 有 关, 所 以 每 次 复 发 均 需 要 尽 快 采 用 大 剂 量 糖 皮 质 激 素 ( 以 下 简 称 激 素 ) 治 疗, 然 后 缓 慢 减 量 但 部 分 NMO 患 者 对 大 剂 量 激 素 治 疗 无 效 或 疗 效 有 限 在 考 虑 升 级 治 疗 前 可 再 次 给 予 1 个 疗 程 尝 试 在 许 多 欧 盟 国 家, 对 MS 发 作 后 的 激 素 减 量 是 标 准 化 的 在 激 素 无 效 的 患 者, 尽 早 开 始 行 血 浆 置 换 治 疗 ( 可 隔 日 置 换 1 次, 每 次 1.0~1.5 倍 血 浆 容 量, 直 至 7 次 ) 目 前 尚 无 其 他 治 疗 对 NMO 急 性 发 作 有 效 的 证 据 伴 有 其 他 自 身 免 疫 疾 病 的 NMO 疾 病 谱 患 者 的 急 性 发 作 是 否 需 要 其 他 治 疗 方 法 有 待 于 研 究 最 佳 实 践 推 荐 : 推 荐 的 一 线 疗 法 为 甲 泼 尼 松 龙 1000mg/d, 连 续 静 脉 注 射, 共 3~5d, 然 后 口 服 泼 尼 松 减 量 在 激 素 无 效 的 患 者 尽 早 采 取 血 浆 置 换 作 为 升 级 疗 法 在 升 级 疗 法 前, 可 以 再 次 给 予 大 剂 量 激 素 治 疗 2.2 预 防 发 作 的 治 疗 结 论 : 诊 断 NMO 后 应 尽 早 给 予 长 期 治 疗, 因 预 防 复 发 是 减 少 永 久 性 功 能 障 碍 的 关 键 NMO-IgG/AQP4 抗 体 阴 性 患 者 与 抗 体 阳 性 患 者 治 疗 相 同 但 目 前 尚 无 随 机 对 照 试 验 证 据, 只 有 IV 类 证 据 免 疫 抑 制 疗 法 为 首 选, 但 疗 法 和 疗 程 有 待 于 进 一 步 研 究 对 疗 法 的 选 择 要 考 虑 起 效 时 间 和 潜 在 的 长 期 不 良 反 应 在 免 疫 抑 制 疗 法 无 效 者 可 考 虑 给 予 间 断 性 血 浆 置 换 治 疗 NMO-IgG/AQP4 抗 体 能 否 作 为 疗 效 判 定 指 标 有 待 于 研 究 NMO 疾 病 谱, 如 LETM 和 RION/BON 应 视 作 NMO 的 早 期 表 现, 根 据 临 床 病 程 决 定 开 始 治 疗 目 前 还 缺 乏 大 规 模 临 床 试 验, 因 而 尚 不 明 确 伴 有 其 他 自 身 免 疫 疾 病 的 NMO 综 合 征 是 否 有 不 同 的 病 程 且 需 要 不 同 的 治 疗 最 佳 实 践 推 荐 : 专 家 组 对 NMO 以 及 NMO 疾 病 谱 的 一 线 和 二 线 治 疗 给 出 推 荐 (1) 一 线 治 疗 : 推 荐 口 服 硫 唑 嘌 呤 [2.5~3.0mg/(kg d)] 和 泼 尼 松 [1mg/(kg d)] 或 相 等 剂 量 隔 日 ] 联 合 直 到 硫 唑 嘌 呤 充 分 起 效 2~3 个 月 后 可 以 开 始 逐 渐 减 少 泼 尼 松 的 剂 量 最 佳 疗 程 尚 未 确 定, 可 以 考 虑 与 重 症 肌 无 力 治 疗 相 似, 服 用 硫 唑 嘌 呤 到 5 年 另 一 个 一 线 治 疗 药 物 是 利 妥 昔 单 抗, 但 是 还 不 明 确 最 佳 的 适 应 证 给 药 间 隔 和 疗 程 (2) 二 线 治 疗 : 如 果 一 线 治 疗 无 效 或 患 者 的 缓 解 出 现 了 激 素 依 赖 性, 就 需 要 考 虑 其 他 免 疫 抑 制 疗 法 推 荐 ( 按 药 物 英 文 通 用 名 字 母

7 顺 序 ) 给 予 环 磷 酰 胺 (7~25mg/kg, 每 个 月 1 次, 共 6 个 月 ) 米 托 蒽 醌 (12mg/m 2, 每 3 个 月 1 次, 共 9 个 月 ) 或 霉 酚 酸 酯 (1~3g/d) 其 他 可 能 有 效 的 治 疗 包 括 静 脉 注 射 免 疫 球 蛋 白 和 甲 氨 蝶 呤 可 添 加 间 断 性 血 浆 置 换 作 为 升 级 治 疗 的 方 法 (3)NMO 疾 病 谱 : 是 否 应 该 对 NMO 疾 病 谱 进 行 与 NMO 同 样 的 治 疗, 还 是 应 该 在 其 充 分 发 展 成 典 型 NMO 时 再 给 予 长 期 治 疗 尚 不 明 确 专 家 组 推 荐 的 治 疗 流 程 从 典 型 的 NMO 修 改 而 来, 其 核 心 是 根 据 临 床 病 程 来 决 定 免 疫 抑 制 治 疗 需 注 意 的 是,NMOIgG/AQP4 抗 体 阴 性 的 视 神 经 炎 与 MS 和 其 他 疾 病 的 关 系 较 该 抗 体 阴 性 的 LETM 更 密 切, 因 此 EFNS 推 出 的 治 疗 方 案 对 AQP4 抗 体 阴 性 的 LETM 价 值 更 大 AQP4 抗 体 阴 性 的 复 发 性 视 神 经 炎, 尤 其 是 轻 微 复 发 且 恢 复 良 好 者 不 一 定 属 于 N MO 疾 病 谱 但 是,AQP4 抗 体 阴 性 复 发 严 重 恢 复 不 完 全 的 患 者 需 要 进 行 与 NMO 疾 病 谱 相 似 的 治 疗 (4) 伴 有 -SLE/SS 的 NMO 谱 疾 病 : 还 需 进 一 步 研 究, 但 目 前 欧 洲 专 家 组 推 荐 对 伴 有 临 床 症 状 的 SLE 或 SS 应 该 按 照 ACR 和 欧 洲 抗 风 湿 性 疾 病 联 盟 (European Leagu e against Rheumatism, EULAR) 对 全 身 性 自 身 免 疫 疾 病 和 SS 的 神 经 系 统 受 累 的 治 疗 方 案 2.3 支 持 和 对 症 治 疗 尚 无 专 门 临 床 试 验, 大 多 数 推 荐 来 自 MS 的 研 究, 可 参 考 德 国 MS 协 会 MS 治 疗 共 识 组 (Multiple Sclerosis Therapy Consensus Group, MSTCG) 关 于 对 症 治 疗 的 推 荐

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