特发性肺动脉高压-修改后

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1 第 三 篇 肺 动 脉 高 压 第 二 章 特 发 性 肺 动 脉 高 压 与 家 族 性 肺 动 脉 高 压 第 一 节 特 发 性 肺 动 脉 高 压 郭 英 华 何 建 国 特 发 性 肺 动 脉 高 压 (idiopathic pulmonary arterial hypertension,ipah) 这 个 名 词 在 2003 年 威 尼 斯 第 三 届 肺 动 脉 高 压 会 议 上 第 一 次 提 出 在 此 之 前, 曾 经 将 特 发 性 肺 动 脉 高 压 称 为 散 发 的 原 发 性 肺 动 脉 高 压, 与 家 族 性 肺 动 脉 高 压 (familial pulmonary arterial hypertension,fpah) 统 称 为 原 发 性 肺 动 脉 高 压 (primary pulmonary hypertension,pph) 特 发 性 肺 动 脉 高 压 是 指 原 因 不 明 的 肺 血 管 阻 力 增 加 引 起 持 续 性 肺 动 脉 压 力 升 高, 导 致 平 均 肺 动 脉 压 力 在 静 息 状 态 下 大 于 25mmHg, 在 运 动 状 态 下 大 于 30mmHg, 排 除 所 有 引 起 肺 动 脉 高 压 的 继 发 性 因 素 由 于 PPH 原 指 病 因 未 明 的 肺 动 脉 高 压, 随 着 人 们 对 肺 动 脉 高 压 遗 传 学 认 识 的 深 入, 目 前 已 发 现 BMPRⅡ 基 因 突 变 等 PPH 的 病 因 将 以 往 的 原 发 性 肺 动 脉 高 压 病 人 中 具 有 肺 动 脉 高 压 家 族 史 的 病 人 归 入 家 族 性 肺 动 脉 高 压, 其 余 的 即 为 特 发 性 肺 动 脉 高 压 一 流 行 病 学 ( 一 ) 发 病 率 和 死 亡 率 目 前 国 外 的 统 计 数 据 表 明 原 发 性 肺 动 脉 高 压 的 发 病 率 约 为 1~2/100 万 90% 以 上 的 病 人 为 IPAH, 只 发 现 有 6%~10% 的 病 例 是 家 族 性 的 IPAH 患 者 一 般 在 出 现 症 状 后 2~3 年 内 死 亡, 根 据 美 国 国 家 卫 生 院 对 194 例 特 发 性 肺 动 脉 高 压 患 者 的 统 计, 估 计 平 均 生 存 期 仅 为 2.8 年,1 年 3 年 和 5 年 的 生 存 率 分 别 为 68% 48% 和 34% 大 部 分 患 者 最 终 死 亡 的 原 因 是 右 心 衰 竭, 而 突 发 死 亡 人 数 占 总 死 亡 人 数 的 7% ( 二 ) 易 感 因 素 1. 年 龄 和 性 别 老 人 及 幼 儿 皆 可 发 病, 但 是 多 见 于 中 青 年 人, 平 均 患 病 年 龄 为 36 岁, 女 性 多 发, 女 : 男 为 2~3:1 2. 环 境 因 素 包 括 药 物 因 素 病 毒 感 染 和 其 他 因 素 (1) 药 物 因 素 : 包 括 食 欲 抑 制 剂 芬 氟 拉 明 氨 苯 唑 琳 芬 特 朋 ; 中 枢 兴 奋 药 苯 丙 胺 甲 基 苯 丙 胺, 雌 激 素 类 等 应 用 这 类 药 物 的 时 间 越 长 发 生 肺 动 脉 高 压 的 危 险 性 越 大 如 果 明 确 肺 动 脉 高 压 因 服 用 药 物 引 起, 根 据 最 新 的 肺 动 脉 高 压 分 类, 应 将 此 类 肺 动 脉 高 压 归 于 药 物 相 关 性 肺 动 脉 高 压 (2) 病 毒 感 染 ( 如 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒 ): 已 经 发 现 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒 (HIV) 感 染 引 发 IPAH

2 是 通 过 抑 制 肺 动 脉 平 滑 肌 细 胞 的 钾 离 子 通 道 (Kv) 使 其 功 能 缺 陷 而 实 现 的 最 新 的 肺 动 脉 高 压 分 类 将 此 类 肺 动 脉 高 压 归 属 于 HIV 相 关 性 肺 动 脉 高 压 (3) 其 他 因 素 : 此 外, 食 用 掺 假 的 菜 子 油 也 能 诱 发 该 病 ; 孕 妇 服 用 吲 哚 美 辛, 产 后 婴 儿 可 出 现 IPAH 等 等 然 而, 并 非 所 有 具 有 以 上 危 险 因 素 的 人 都 发 生 IPAH, 某 些 人 群 对 某 种 因 素 存 在 着 明 显 的 易 患 性 与 各 人 的 遗 传 素 质 有 关 3. 遗 传 因 素 目 前 发 现 与 特 发 性 肺 动 脉 高 压 有 关 主 要 是 骨 形 成 蛋 白 Ⅱ 型 受 体 (bone morphogenentic protein receptorⅡ,bmprⅡ) 基 因 2000 年 9 月, 国 际 原 发 性 肺 动 脉 高 压 协 作 组 Lane 等 发 现 BMPRⅡ 基 因 突 变 是 部 分 西 方 白 种 人 群 家 族 性 肺 动 脉 高 压 的 致 病 基 因, 而 且 在 至 少 26% 的 特 发 性 肺 动 脉 高 压 人 群 中 也 发 现 有 此 基 因 突 变 二 特 发 性 肺 动 脉 高 压 的 病 理 与 病 理 生 理 学 ( 一 ) 病 理 主 要 累 及 肺 动 脉 和 右 心, 表 现 为 右 心 室 肥 厚, 右 心 房 扩 张 肺 动 脉 主 干 扩 张, 周 围 肺 小 动 脉 稀 疏 肺 小 动 脉 内 皮 细 胞 平 滑 肌 细 胞 增 生 肥 大, 血 管 内 膜 纤 维 化 增 厚, 中 膜 肥 厚, 管 腔 狭 窄, 闭 塞, 扭 曲 变 形, 呈 丛 状 改 变 肺 小 静 脉 也 可 以 出 现 内 膜 纤 维 增 生 和 管 腔 阻 塞 IPAH 特 征 性 的 病 理 改 变 为 肺 小 动 脉 管 壁 增 厚, 可 涉 及 中 层 内 膜 和 外 膜 有 肺 小 动 脉 闭 塞 向 心 性 内 膜 增 厚 的 改 变 较 大 的 血 管 可 有 丛 状 损 伤 和 偏 心 性 内 膜 增 厚 肺 动 脉 高 压 与 肺 动 脉 管 壁 增 厚, 管 腔 狭 窄 和 原 位 血 栓 形 成 的 联 合 效 应 有 关 IPAH 常 见 的 肺 小 动 脉 的 病 理 改 变 如 下 : 1. 小 动 脉 中 膜 肥 厚 和 细 动 脉 肌 化 是 IPAH 早 期 的 血 管 改 变 以 显 著 的 小 动 脉 中 膜 增 厚 和 无 肌 层 的 泡 内 动 脉 肌 化 为 特 征 小 动 脉 中 层 增 厚 主 要 是 由 平 滑 肌 细 胞 肥 厚 和 增 殖, 弹 力 纤 维 增 加, 泡 内 动 脉 肌 化, 以 及 结 缔 组 织 基 质 的 增 加 等 构 成 因 病 变 广 泛, 导 致 肺 血 管 收 缩 性 增 强 松 弛 性 下 降 ; 小 动 脉 和 泡 内 动 脉 中 层 横 断 面 积 增 加, 管 腔 变 小, 阻 力 增 加 2. 内 膜 增 生 内 膜 增 生 主 要 有 两 种 类 型 :1 内 膜 细 胞 性 增 生, 此 时 疾 病 处 于 较 早 的 阶 段, 病 变 具 有 可 逆 性 ;2 向 心 性 板 层 性 ( 洋 葱 皮 样 ) 内 膜 纤 维 化, 由 肌 成 纤 维 细 胞 和 弹 力 纤 维 组 成, 被 丰 富 的 无 细 胞 结 缔 组 织 基 质 分 隔, 多 属 于 不 可 逆 性 改 变, 反 映 病 情 进 展 到 了 较 严 重 的 阶 段 内 膜 增 生 导 致 肺 血 管 床 减 少 3. 原 位 血 栓 形 成 偏 心 性 内 膜 板 层 样 纤 维 化 于 肺 血 管 随 机 分 布, 是 局 部 血 栓 形 成 和 再 通 的 结 果, 尽 管 有 人 认 为 这 可 能 是 肺 内 微 血 栓 栓 塞, 然 而 至 今 尚 未 发 现 IPAH 患 者 有 微 栓 子 来 源 美 国 国 立 卫 生 研 究 院 报 道 IPAH 患 者 血 栓 性 病 变 在 男 女 两 性 中 频 率 相 当, 而 丛 样 病 变 在 女 性

3 患 者 更 常 见 4. 丛 样 病 变 丛 样 病 变 是 由 成 肌 纤 维 细 胞 平 滑 肌 细 胞 和 结 缔 组 织 基 质 作 为 衬 里 的 内 皮 管 道 局 灶 性 增 生, 局 限 于 小 肺 动 脉 和 泡 内 肺 动 脉, 并 有 动 脉 壁 扩 张 和 部 分 破 坏, 病 变 内 有 纤 维 蛋 白 血 栓 和 血 小 板, 病 变 可 进 入 血 管 周 围 结 缔 组 织 多 发 生 在 动 脉 分 叉 或 新 生 动 脉 发 源 处 特 发 性 肺 动 脉 高 压 易 发 生 在 血 管 外 径 小 于 100um 的 动 脉 丛 样 病 变 并 非 是 特 发 性 肺 动 脉 高 压 所 特 有 的 病 理 改 变, 其 实 也 见 于 其 他 疾 病, 如 先 心 病 左 向 右 分 流 性 肺 动 脉 高 压 根 据 血 管 改 变 的 特 点,WHO 将 IPAH 归 纳 为 3 种 病 理 组 织 类 型 :1 丛 源 性 动 脉 病 : 肺 小 动 脉 广 泛 的 中 层 肥 厚, 同 心 性 内 膜 纤 维 化 和 丛 状 损 害 ;2 微 血 栓 形 成 : 为 分 布 不 均 不 规 则 的 轻 度 中 层 肥 厚 和 偏 心 性 内 膜 增 厚, 血 管 内 腔 有 纤 维 分 隔, 无 从 状 损 害, 肺 毛 细 血 管 和 肺 静 脉 无 影 响 ;3 肺 静 脉 阻 塞 性 病 变 : 内 膜 纤 维 增 生 并 有 静 脉 管 腔 阻 塞, 毛 细 血 管 明 显 充 血, 肺 泡 间 隔 增 宽, 含 铁 血 黄 素 沉 着 ( 二 ) 病 理 生 理 导 致 特 发 性 肺 动 脉 高 压 的 病 理 生 理 机 制 尚 未 完 全 清 楚, 目 前 认 为 与 以 下 几 个 方 面 有 关 1. 肺 动 脉 内 皮 细 胞 功 能 失 调 血 浆 vw 因 子 抗 原 水 平 是 血 管 内 皮 细 胞 功 能 的 一 个 标 记 物, 有 研 究 表 明 在 IPAH 患 者 中 其 水 平 明 显 高 于 继 发 性 肺 动 脉 高 压 患 者 说 明 IPAH 患 者 的 肺 动 脉 内 皮 细 胞 功 能 异 常 (1) 内 皮 功 能 失 调 导 致 的 肺 血 管 收 缩 和 舒 张 功 能 异 常 : 肺 血 管 是 全 身 脏 器 内 血 管 系 统 中 最 复 杂 的 一 个 血 管 系 统, 其 中 的 内 分 泌 功 能 也 是 较 为 特 殊 的 一 部 分, 肺 血 管 收 缩 和 舒 张 是 由 肺 血 管 内 皮 分 泌 的 收 缩 因 子 和 舒 张 因 子 共 同 调 控 的, 前 者 主 要 为 血 栓 素 (Thromboxance, TXA 2 ) 和 内 皮 素 -1(endothelin-1,ET-1), 后 者 主 要 是 前 列 环 素 和 一 氧 化 氮, 内 皮 受 损 必 将 导 致 收 缩 和 舒 张 因 子 失 去 平 衡 有 研 究 发 现,IPAH 患 者 血 浆 中 血 栓 代 谢 产 物 增 加, 而 前 列 环 素 代 谢 产 物 减 少, 血 栓 素 代 谢 产 物 还 有 刺 激 血 小 板 聚 集 的 作 用 另 有 研 究 证 实,IPAH 患 者 内 皮 一 氧 化 氮 合 酶 表 达 明 显 降 低, 而 内 皮 素 及 内 皮 素 转 换 酶 -1 的 血 浆 水 平 及 其 在 肺 动 脉 内 皮 细 胞 内 的 表 达 明 显 升 高 在 野 百 合 碱 诱 导 的 肺 动 脉 高 压 的 大 鼠 模 型 上, 抑 制 内 皮 素 受 体 可 以 降 低 肺 动 脉 高 压 血 栓 素 和 内 皮 素 分 泌 增 加 还 可 以 通 过 激 活 蛋 白 激 酶 C 途 径 使 肺 动 脉 平 滑 肌 细 胞 增 殖 以 上 均 提 示 肺 动 脉 内 皮 受 损 导 致 的 血 管 舒 缩 因 子 失 衡 是 IPAH 发 病 过 程 中 的 重 要 机 制 (2) 内 皮 细 胞 依 赖 性 凝 血 和 纤 溶 系 统 功 能 异 常 :IPAH 时, 肺 动 脉 内 有 血 栓 形 成 病 理 状 态 下, 血 管 内 皮 细 胞 往 往 是 接 受 致 病 因 子 最 初 反 应 者, 血 栓 形 成 的 最 大 危 险 因 子 可 能 是 直 接 损 伤 血 管 内 皮 细 胞 在 IPAH 患 者, 由 于 没 有 明 确 的 血 栓 来 源, 因 此 Moser 认 为 是 肺 动 脉

4 内 皮 细 胞 的 损 伤 导 致 原 位 血 栓 的 形 成, 其 机 理 如 下 :1 内 皮 细 胞 损 害 和 凝 血 途 径 的 启 动 : 正 常 的 内 皮 细 胞 的 屏 障 机 能 能 防 止 血 液 中 有 形 成 分 粘 附 在 内 皮 表 面 内 皮 细 胞 的 损 害 造 成 内 皮 下 胶 原 和 微 纤 维 暴 露 诱 发 血 小 板 粘 附 另 外 内 皮 细 胞 损 伤 后 内 皮 源 性 舒 张 因 子 (endothelium derived relaxing factor,edrf) 和 前 列 环 素 (Prostacyclin,PGI 2 ) 释 放 减 少, 血 栓 素 释 放 增 加, 使 其 对 血 小 板 粘 附 聚 集 功 能 的 抑 制 作 用 减 弱, 反 过 来 又 进 一 步 促 进 血 小 板 的 粘 附 与 聚 集 另 一 方 面, 受 损 伤 的 内 皮 细 胞 释 放 组 织 因 子, 促 进 凝 血 因 子 参 与 的 外 源 性 凝 血 途 径 的 启 动, 导 致 局 部 血 栓 的 形 成 2 抗 凝 和 纤 溶 系 统 功 能 异 常 : 正 常 情 况 下, 血 管 内 皮 细 胞 通 过 蛋 白 C 系 统 发 挥 抗 凝 作 用, 而 且 也 能 合 成 和 释 放 组 织 纤 溶 酶 原 激 活 物 (tissue-plasminogen activator,tpa) 和 少 量 尿 激 酶 样 纤 溶 酶 原 激 活 物 (urokinase-plasminogen activator,upa) 发 挥 促 纤 溶 的 作 用 在 病 理 状 态 下, 内 皮 细 胞 的 受 损 使 蛋 白 C 系 统 的 抗 凝 功 和 纤 溶 功 能 降 低 及 纤 维 蛋 白 原 含 量 增 加 促 使 血 栓 形 成 2. 血 管 壁 平 滑 肌 细 胞 钾 离 子 通 道 缺 陷 K + 通 道 是 K + 允 许 跨 膜 转 运 的 一 种 高 度 选 择 性 的 蛋 白 通 道, 共 有 4 种 K + 通 道, 但 对 于 肺 动 脉 平 滑 肌 细 胞 与 肺 动 脉 高 压 来 说, 电 压 依 赖 性 K + 通 道 (voltage-dependent K + channel,kv) 是 研 究 最 多 结 论 最 明 确 的 一 种 Kv 对 于 维 持 膜 电 位 以 及 调 节 细 胞 内 游 离 Ca 2+ 浓 度 来 说 十 分 重 要, 如 果 抑 制 Kv 会 使 细 胞 内 钾 离 子 积 聚, 导 致 膜 电 位 升 高 而 去 极 化, 激 活 L 型 电 压 门 控 Ca 2+ 通 道,Ca 2+ 进 入 细 胞 内 导 致 血 管 收 缩 并 启 动 平 滑 肌 细 胞 增 殖, 参 与 血 管 壁 重 构 已 证 实 特 发 性 肺 动 脉 高 压 患 者 与 继 发 性 肺 动 脉 高 压 患 者 相 比, 其 肺 动 脉 平 滑 肌 细 胞 Kv 明 显 受 到 抑 制, 从 而 细 胞 Ca 2+ 内 流 增 多, 使 肺 动 脉 收 缩 加 强, 平 滑 肌 细 胞 增 殖 3. 肺 动 脉 重 构 血 管 重 构 是 心 血 管 疾 病 的 一 个 重 要 病 理 生 理 机 制, 对 于 特 发 性 肺 动 脉 高 压 来 说, 肺 动 脉 血 管 壁 重 构 使 肺 动 脉 压 升 高 变 得 持 续 并 且 不 可 逆 所 以 肺 血 管 重 构 的 病 理 过 程, 对 于 肺 动 脉 高 压 的 病 程 进 展 有 着 重 要 意 义 肺 血 管 重 构 分 两 个 方 面 :1 实 质 细 胞 的 改 变, 即 内 皮 细 胞 和 平 滑 肌 细 胞 的 增 殖 和 凋 亡 失 去 平 衡 及 功 能 改 变 ;2 血 管 间 质 的 改 变, 主 要 是 细 胞 外 基 质 大 量 沉 积, 包 括 胶 原 蛋 白 弹 性 蛋 白 纤 维 连 接 蛋 白 细 胞 粘 合 素 等 生 成 增 加, 使 血 管 僵 硬 度 增 加, 弹 性 下 降 前 面 已 提 到 ET-1 TXA 2 的 刺 激 和 平 滑 肌 细 胞 Kv 受 抑 制 都 可 以 致 使 Ca 2+ 进 入 细 胞 内 导 致 血 管 收 缩 并 启 动 平 滑 肌 细 胞 增 殖, 导 致 平 滑 肌 细 胞 增 殖 与 肥 厚 间 质 成 分 的 重 构 与 基 质 金 属 蛋 白 酶 (matrix metalloproteinase,mmps) 的 活 性 变 化 密 切 相 关 在 IPAH 早 期, 内 膜 损 害 通 过 内 皮 素 等 因 子 刺 激 平 滑 肌 细 胞 产 生 丝 氨 酸 弹 性 蛋 白 酶, 释 放 与 基 质 结 合 的 平 滑 肌 细 胞 分 裂 素 如 成 纤 维 细 胞

5 生 长 因 子, 并 可 激 活 基 质 金 属 蛋 白 酶 加 强 其 他 平 滑 肌 细 胞 周 围 基 质 成 分 的 降 解, 促 进 平 滑 肌 细 胞 分 裂 和 增 殖, 而 基 质 金 属 蛋 白 酶 又 可 通 过 刺 激 细 胞 粘 合 素 进 一 步 导 致 平 滑 肌 细 胞 的 增 殖, 最 终 使 血 管 壁 重 构 总 之 是 多 种 因 素 的 的 作 用 最 终 导 致 血 管 收 缩 血 管 重 建 和 原 位 血 栓 形 成, 最 终 产 生 IPAH 的 血 流 动 力 学 改 变 和 病 理 改 变 1. 肺 循 环 的 血 流 动 力 学 改 变 IPAH 由 于 肺 小 动 脉 广 泛 狭 窄 或 闭 塞, 肺 循 环 阻 力 增 加, 导 致 肺 动 脉 高 压, 右 心 室 负 担 也 不 断 增 加, 右 心 室 肥 厚 进 而 扩 张, 右 心 室 舒 张 压 右 心 房 平 均 压 显 著 增 高, 心 排 血 量 下 降, 最 终 发 生 右 心 室 衰 竭 2. 呼 吸 功 能 的 改 变 IPAH 由 于 广 泛 的 肺 小 动 脉 管 腔 狭 窄, 肺 微 血 管 血 流 充 盈 不 足, 因 肺 微 血 管 床 减 少, 随 着 病 变 的 进 展 可 引 起 弥 散 功 能 的 下 降, 进 而 影 响 肺 泡 换 气 功 能, 通 气 / 血 流 比 例 失 调, 出 现 PaO 2 和 PaCO 2 均 下 降 二 临 床 表 现 ( 一 ) 病 史 通 过 询 问 病 史 排 除 继 发 性 肺 动 脉 高 压 1. 既 往 史 : (1) 肝 炎 史 : 肝 炎 后 肝 硬 化 可 导 致 肝 肺 综 合 征 而 引 起 肺 动 脉 高 压, 肝 硬 化 可 引 起 门 脉 高 压 性 肺 动 脉 高 压 (2) 心 脏 杂 音 史 : 应 询 问 出 生 时 有 无 心 脏 杂 音, 如 有 则 高 度 提 示 先 天 性 心 脏 病 (3) 风 湿 免 疫 性 疾 病 史 : 应 询 问 有 无 风 湿 免 疫 性 疾 病 史 包 括 以 下 表 现 :1 不 明 原 因 的 发 热 / 皮 疹 / 关 节 痛 / 肌 肉 痛 肌 无 力 2 口 腔 会 阴 溃 疡 3 不 明 原 因 的 肾 脏 损 害, 如 尿 蛋 白 镜 下 血 尿 管 型 尿 或 肾 功 损 害 4 不 明 原 因 的 血 细 胞 减 少 或 溶 血 性 贫 血 5 不 明 原 因 的 神 经 精 神 病 变 6 不 明 原 因 的 多 浆 膜 炎 7 不 明 原 因 的 口 干 眼 干 猖 獗 齿 8 雷 诺 现 象 9 指 端 硬 化 10 肺 间 质 病 变 (4) 避 孕 药 物 接 触 史 : 因 其 是 药 物 相 关 性 肺 动 脉 高 压 的 高 危 因 素 (5) 减 肥 药 物 接 触 史 : 在 服 用 食 欲 抑 制 剂 人 群 中,IPAH 发 病 率 显 著 增 高, 可 能 与 此 类 药 物 损 害 肺 动 脉 内 皮 有 关 因 服 用 减 肥 药 而 致 的 肺 动 脉 高 压 也 属 于 药 物 相 关 性 肺 动 脉 高 压 2. 个 人 史 有 无 吸 毒 不 洁 性 交 及 同 性 恋 史 等 HIV 感 染 高 危 因 素 注 意 有 无 有 毒 油 类 接 触 史, 因 食 用 污 染 菜 籽 油 长 期 接 触 印 刷 油 及 其 它 可 挥 发 性 工 业 油 的 人 群, 肺 动 脉 高 压 发 病 率 显 著 增 高 3. 婚 育 史 女 性 患 者 应 注 意 有 无 习 惯 性 流 产 史, 因 为 习 惯 性 流 产 是 抗 磷 脂 抗 体 综 合 征 的 重 要 临 床 特 点, 而 抗 磷 脂 抗 体 综 合 征 可 引 起 栓 塞 性 肺 动 脉 高 压

6 4. 家 族 史 与 家 族 性 肺 动 脉 高 压 相 鉴 别, 应 询 问 其 直 系 家 属 有 无 类 似 疾 病 发 作 史, 家 族 中 至 少 有 两 人 受 累 ( 有 症 状 或 体 征 或 直 接 超 声 心 动 图 检 查 示 肺 动 脉 高 压 ) 且 并 未 伴 发 其 他 疾 病 者 诊 为 家 族 性 肺 动 脉 高 压 对 于 男 性 患 者 应 询 问 其 母 亲 姐 妹 有 无 习 惯 性 流 产 史 注 意 有 无 家 族 性 静 脉 血 栓 栓 塞 史 ( 二 ) 症 状 IPAH 患 者 早 期 无 明 显 症 状, 临 床 上 早 期 诊 断 困 难 出 现 症 状 到 IPAH 确 诊 平 均 需 2 年 出 现 症 状 就 诊 时 肺 动 脉 平 均 压 多 已 大 于 45mmHg(1mmHg=0.133kPa), 其 主 要 原 因 是 症 状 的 非 特 异 性 最 早 的 症 状 为 劳 力 性 呼 吸 困 难, 其 他 常 见 症 状 包 括 胸 痛 咯 血 晕 厥 下 肢 水 肿 约 10% 患 者 ( 几 乎 均 为 女 性 ) 呈 现 雷 诺 氏 现 象, 提 示 预 后 较 差 少 见 症 状 有 声 嘶 和 咯 血 1. 呼 吸 困 难 为 最 早 出 现, 也 是 最 常 见 症 状 表 现 为 进 行 性 活 动 性 气 短 在 美 国 国 立 卫 生 研 究 院 进 行 的 原 发 性 肺 动 脉 高 压 前 瞻 性 登 记 注 册 研 究 中, 大 约 60% 患 者 以 劳 力 性 呼 吸 困 难 为 首 发 症 状 随 着 病 程 的 进 展, 所 有 患 者 均 可 出 现 呼 吸 困 难, 其 他 常 见 症 状 有 疲 乏 和 活 动 耐 量 下 降 等 严 重 肺 动 脉 高 压 患 者 休 息 时 也 可 出 现 呼 吸 困 难 当 呼 吸 困 难 无 法 用 其 他 疾 病 解 释 时, 应 考 虑 到 肺 血 血 管 疾 病 2. 胸 痛 和 晕 厥 大 约 40% 肺 动 脉 高 压 患 者 曾 发 生 过 胸 痛 和 晕 厥 特 发 性 肺 动 脉 高 压 患 者 出 现 胸 痛 和 晕 厥 表 明 心 排 出 量 已 显 著 减 少 胸 痛 是 右 心 缺 血 所 致, 与 右 心 肥 厚 和 冠 状 动 脉 供 血 不 足 有 关 晕 厥 是 由 于 心 排 血 量 下 降 导 致 的 脑 供 血 不 足 所 致 3. 咯 血 与 左 心 疾 病 引 起 的 肺 静 脉 高 压 的 咯 血 不 同, 主 要 是 肺 毛 细 血 管 前 微 血 管 瘤 破 裂 导 致 4. 其 他 提 示 右 心 功 能 不 全 的 下 肢 水 肿 也 为 较 常 见 的 症 状 雷 诺 现 象 发 生 率 约 10%, 如 出 现 常 提 示 预 后 不 佳 出 现 声 音 嘶 哑, 系 肺 动 脉 扩 张 挤 压 左 侧 喉 返 神 经 所 致, 临 床 称 为 Ortncrs 综 合 征, 较 少 见, 病 情 好 转 后 可 消 失 恶 心 呕 吐 往 往 提 示 右 心 衰 竭 加 重, 应 警 惕 小 量 消 化 道 出 血, 因 为 这 种 不 易 觉 察 的 出 血 是 晚 期 IPAH 患 者 贫 血 的 重 要 原 因 ( 三 ) 体 征 主 要 是 肺 动 脉 高 压 和 右 心 功 能 不 全 的 表 现, 具 体 表 现 取 决 于 病 情 的 严 重 程 度 1. 肺 动 脉 高 压 的 表 现 最 常 见 的 是 肺 动 脉 瓣 区 第 二 心 音 亢 进 及 时 限 不 等 的 分 裂, 是 因 肺 动 脉 压 升 高 导 致 肺 动 脉 高 压 瓣 提 前 关 闭 所 致 当 出 现 右 心 衰 竭 时 P2 分 裂 固 定 肺 动 脉 瓣 环 扩 大 或 右 室 流 出 道 增 宽 时 可 闻 及 Graham-Steell 杂 音 晚 期 患 者, 常 因 肺 动 脉 高 压 导 致 卵 圆 孔 被 动 开 放, 出 现 右 向 左 分 流, 导 致 病 人 出 现 紫 绀 2. 右 室 肥 厚 和 右 心 功 能 不 全 的 表 现 右 室 肥 厚 严 重 者 在 胸 骨 左 缘 可 触 及 搏 动, 右 室 充

7 盈 压 升 高 可 出 现 颈 部 巨 大 a 波 右 心 衰 竭 时 可 见 颈 静 脉 怒 张, 肝 脏 肿 大 搏 动 心 包 积 液 (32% 的 患 者 可 发 生 ) 腹 水 双 下 肢 水 肿 等 体 征 闻 及 右 心 室 S3 奔 马 律 提 示 右 心 衰 竭 严 重 3. 其 它 体 征 对 疑 及 特 发 性 肺 动 脉 高 压 的 的 患 者, 除 了 心 肺 表 现 外, 还 有 可 能 有 其 他 表 现 :120% 的 患 者 可 出 现 紫 绀, 是 由 于 右 向 左 分 流 心 输 出 量 明 显 下 降 或 肺 内 气 体 交 换 功 能 障 碍 所 致 2 低 血 压 脉 压 差 变 小 及 肢 体 末 端 皮 温 降 低 患 者 病 情 较 重 时 可 出 现, 是 由 于 心 输 出 量 明 显 下 降 及 外 周 血 管 收 缩 所 致 特 发 性 肺 动 脉 高 压 并 无 特 异 性 的 临 床 体 征, 重 要 的 是 在 查 体 过 程 中 注 意 排 除 可 引 起 继 发 性 肺 动 脉 压 升 高 的 疾 病 : 如 虽 然 特 发 性 肺 动 脉 高 压 可 出 现 紫 绀, 但 是 杵 状 指 在 IPAH 中 很 少 见, 一 旦 出 现 往 往 提 示 先 天 性 心 脏 病 或 肺 静 脉 闭 塞 病 肺 内 水 泡 音 呼 吸 音 粗 及 呼 吸 音 低 分 别 提 示 肺 淤 血 肺 纤 维 化 及 肺 内 渗 出 增 多 肺 内 湿 罗 音 肌 肉 收 缩 附 加 音 哮 鸣 音 及 呼 气 时 间 延 长 提 示 肺 实 质 或 气 管 病 变 肥 胖 脊 柱 侧 凸 及 扁 桃 体 肥 大 提 示 可 能 合 并 气 道 阻 塞 性 疾 病 硬 皮 病 皮 肤 改 变 皮 疹 甲 床 下 毛 细 血 管 异 常 关 节 炎 及 皮 肤 红 斑 提 示 结 缔 组 织 病 外 周 静 脉 血 栓 或 栓 塞 提 示 静 脉 血 栓 栓 塞 症 及 肺 栓 塞 ( 四 ) 实 验 室 检 查 确 诊 特 发 性 肺 动 脉 高 压 必 须 要 排 除 各 种 原 因 引 起 的 继 发 性 肺 动 脉 高 压 1. 实 验 室 检 查 (1) 自 身 抗 体 的 检 查 : 怀 疑 风 湿 免 疫 性 疾 病 者, 常 用 的 自 身 抗 体 筛 查 :ANA 抗 dsdna 抗 ENA( 包 括 抗 SSA, 抗 SSB, 抗 Sm, 抗 Scl-70 抗 体, 抗 RNP 抗 体, 抗 rrnp, 抗 Jo-1, 抗 着 丝 点 抗 体 抗 磷 脂 抗 体 和 ANCA 等 IPAH 患 者 以 上 抗 体 除 抗 核 抗 体 与 抗 KU 抗 体 可 呈 低 度 阳 性 外, 其 余 均 应 阴 性 (2) 肝 功 能 与 肝 炎 病 毒 标 记 物 : 排 除 肝 炎 所 致 肺 动 脉 高 压, 晚 期 特 发 性 肺 动 脉 高 压 患 者 可 出 现 肝 瘀 血 所 致 肝 功 能 损 害 (3)HIV 抗 体 : 排 除 HIV 感 染 所 致 肺 动 脉 高 压 (4) 甲 状 腺 功 能 检 查 : 自 身 免 疫 性 甲 状 腺 炎 可 引 起 肺 动 脉 高 压, 必 须 排 除 (5) 血 气 分 析 : 早 期 正 常, 但 重 症 患 者 有 低 氧 血 症 和 低 碳 酸 血 症 (6) 凝 血 酶 原 时 间 与 活 动 度 : 少 数 患 者 可 有 血 液 高 凝 状 态 2. 心 电 图 对 于 疑 诊 IPAH 的 患 者 应 进 行 心 电 图 检 查, 可 以 对 心 脏 解 剖 和 心 律 失 常 等 等 一 系 列 问 题 进 行 筛 选, 但 心 电 图 诊 断 肺 动 脉 高 压 的 敏 感 性 较 低 主 要 心 电 图 改 变 有 : (1) 肺 动 脉 高 压 导 致 右 室 肥 厚 和 右 室 扩 张 引 起 的 心 电 图 改 变 : 电 轴 右 偏,RV1>0.5 mv, R/S >1,V5 V6 导 联 呈 Sr,R/S<1 及 右 束 枝 阻 滞

8 (2) 右 胸 前 导 联 可 出 现 T 波 低 平 或 倒 置 : 胸 前 导 联 T 波 倒 置 多 见 于 有 胸 痛 的 患 者, 与 右 室 肥 厚 及 右 心 缺 血 有 关 (3) 右 房 扩 大 的 心 电 图 表 现 有 :Ⅱ Ⅲ 及 avf 导 联 可 出 现 P 波 高 尖 ( 2.5mm),P 波 顺 钟 向 转 位 75 心 电 图 评 估 确 诊 肺 动 脉 高 压 患 者 的 预 后 也 有 一 定 价 值 Ⅱ 导 联 P 波 0.25mV 的 肺 动 脉 高 压 患 者, 其 病 死 率 升 高 2.8 倍, 且 Ⅲ 导 联 P 波 每 升 高 lmm 则 病 死 率 升 高 4.5 倍 3. 多 普 勒 超 声 心 动 图 是 临 床 应 用 最 广 操 作 最 简 便 的 无 创 影 像 诊 断 技 术, 既 可 估 测 肺 动 脉 压, 又 可 评 价 心 脏 的 结 构 和 功 能, 因 此 是 最 常 用 的 筛 查 肺 动 脉 高 压 手 段 最 常 用 的 方 法 是 三 尖 瓣 返 流 压 差 法, 计 算 返 流 压 差, 加 右 房 压 即 等 于 肺 动 脉 收 缩 压 尽 管 多 普 勒 超 声 心 动 图 在 测 定 实 际 肺 动 脉 压 力 的 精 确 度 方 面 在 部 分 患 者 中 不 如 有 创 检 查, 但 是 超 声 测 得 值 与 心 导 管 实 测 值 显 著 相 关 另 外, 它 可 以 排 除 先 天 性 心 脏 病 及 二 尖 瓣 狭 窄 等 可 引 起 肺 动 脉 高 压 的 常 见 疾 病 还 可 以 评 估 病 情 预 后 与 对 治 疗 的 反 应, 通 过 观 察 右 心 扩 张 程 度 主 肺 动 脉 直 径 室 间 隔 运 动 左 右 心 室 射 血 分 数 变 化 来 评 估 病 情 及 预 后, 并 在 随 诊 时 反 复 测 量 上 述 指 标 判 断 治 疗 效 果 特 发 性 肺 动 脉 高 压 的 超 声 心 动 图 常 表 现 为 右 心 室 内 径 扩 大 右 室 壁 肥 厚 室 间 隔 向 左 移 位 肺 动 脉 明 显 增 宽 多 普 勒 检 查 可 测 定 肺 动 脉 收 缩 压 经 食 道 超 声 心 动 图 检 查 比 经 胸 超 声 更 敏 感, 尤 其 在 评 价 心 脏 内 缺 损 方 面 更 优 4. 胸 片 为 临 床 常 规 检 查, 可 排 除 实 质 性 肺 部 疾 病 引 起 的 继 发 性 肺 动 脉 高 压 轻 到 中 度 患 者 胸 片 可 正 常, 但 较 重 患 者 胸 片 可 见 :1 中 到 高 度 的 肺 动 脉 段 突 出, 肺 门 动 脉 明 显 扩 张, 左 右 肺 动 脉 粗 大 ;2 整 个 肺 野 清 晰, 纹 理 纤 细, 与 扩 张 的 肺 门 动 脉 形 成 鲜 明 对 比 ( 截 断 现 象 ); 3 右 心 房 右 心 室 扩 大 5. 肺 功 能 测 定 可 以 排 除 明 显 的 肺 实 质 或 气 道 疾 患 IPAH 患 者 可 有 轻 度 限 制 性 通 气 障 碍 与 弥 散 功 能 减 低 部 分 重 症 患 者 可 出 现 残 余 容 积 增 加 及 最 大 通 气 量 降 低 如 有 其 他 表 现, 往 往 提 示 可 排 除 特 发 性 肺 动 脉 高 压 心 肺 运 动 试 验 表 明 患 者 运 动 能 力 受 限, 表 现 为 最 大 氧 耗 量 最 大 氧 峰 值 最 大 每 分 通 气 量 及 缺 氧 阈 值 均 降 低, 而 肺 泡 动 脉 氧 压 差 增 大 6 分 钟 步 行 试 验 简 便 易 行, 是 一 项 实 用 的 评 价 方 法 6. 肺 通 气 灌 注 扫 描 是 排 除 慢 性 栓 塞 性 肺 动 脉 高 压 的 重 要 手 段 慢 性 栓 塞 性 肺 动 脉 高 压 有 不 同 程 度 的 灌 注 缺 损, 而 特 发 性 肺 动 脉 高 压 患 者 可 呈 弥 漫 性 稀 疏 或 基 本 正 常 7.CT CT 能 准 确 显 示 主 肺 动 脉 及 左 右 肺 动 脉 均 扩 张, 与 周 围 肺 血 管 的 纤 细 对 比 鲜 明, 并 能 观 察 到 右 心 肥 厚 与 扩 张 ;CT 增 强 造 影 可 帮 助 排 除 慢 性 栓 塞 性 肺 动 脉 高 压 ; 高 分 辨 CT 能 有 助 于 排 除 肺 间 质 纤 维 化 肺 泡 蛋 白 沉 积 症 等 肺 部 疾 病 8. 肺 动 脉 造 影 术 不 常 用 于 特 发 性 肺 动 脉 高 压 的 诊 断, 当 鉴 别 诊 断 有 困 难 时, 肺 动 脉

9 造 影 可 帮 助 排 除 肺 栓 塞 肺 动 脉 肿 瘤 等 继 发 性 引 起 肺 动 脉 高 压 的 疾 病 9. 多 导 睡 眠 监 测 因 10%~20% 的 睡 眠 呼 吸 障 碍 患 者 合 并 有 肺 动 脉 高 压, 所 以 对 可 疑 患 者 应 行 睡 眠 监 测, 排 除 缺 氧 性 肺 动 脉 高 压 10. 右 心 导 管 术 因 右 心 导 管 术 是 惟 一 准 确 测 定 肺 血 管 血 流 动 力 学 状 态 的 方 法, 所 以 严 格 讲, 如 无 右 心 导 管 资 料 不 能 诊 断 特 发 性 肺 动 脉 高 压 WHO 的 原 发 性 肺 动 脉 高 压 资 料 登 记 委 员 会 就 明 确 规 定 入 选 患 者 必 须 有 右 心 导 管 资 料 WHO 提 出 的 IPAH 诊 断 标 准 是 静 息 时 肺 动 脉 平 均 压 >25mmHg(1mmHg=0.133kPa), 运 动 时 >30mmHg NIH 注 册 的 IPAH 患 者 平 均 右 房 压 9.7mmHg, 平 均 肺 动 脉 压 60mmHg, 心 脏 指 数 为 2.3L/(min.m 2 ), 肺 血 管 阻 力 指 数 为 26 但 因 其 有 创, 价 格 较 高 操 作 复 杂, 有 一 定 的 危 险 性 建 议 有 条 件 的 医 院, 如 患 者 无 禁 忌 证 应 行 此 检 查 右 心 导 管 术 的 作 用 有 :1 准 确 测 定 肺 动 脉 压 力 及 肺 毛 细 血 管 嵌 压 ;2 药 物 试 验 估 测 肺 血 管 反 应 性 及 药 物 的 长 期 疗 效 ;3 鉴 别 诊 断 : 特 发 性 肺 动 脉 高 压 的 肺 动 脉 压 力 增 高 应 属 肺 毛 细 血 管 前 压 力 增 高, 而 肺 毛 细 血 管 嵌 压 应 正 常, 即 使 晚 期 IPAH 患 者 其 肺 毛 细 血 管 嵌 压 略 增 高 亦 不 应 该 大 于 16mmHg, 如 大 于 16mmHg 高 度 提 示 此 患 者 为 肺 静 脉 压 增 高 所 致 肺 动 脉 高 压 ; 另 外 心 腔 内 血 氧 含 量 测 定 和 / 或 导 管 走 形 径 路 异 常 有 助 于 排 除 分 流 性 先 天 性 心 脏 病 11. 胸 腔 镜 肺 活 检 病 理 学 检 查 可 以 发 现 临 床 难 以 发 现 的 早 期 间 质 性 肺 炎 肺 静 脉 阻 塞 性 疾 病 和 肺 毛 细 血 管 瘤 等 而 排 除 IPAH 但 因 肺 活 检 是 有 创 的 检 查, 具 有 一 定 的 危 险 性, 因 此 美 国 胸 科 医 师 协 会 不 推 荐 肺 动 脉 高 压 的 患 者 常 规 的 进 行 肺 活 检 检 查 活 检 时 应 注 意 取 材 深 入 肺 内 1cm, 肺 组 织 应 大 于 2.5cm 1.5cm 1cm 12. 基 因 诊 断 已 发 现 BMPRII 基 因 突 变 可 能 是 IPAH 的 病 因 目 前 只 有 阳 性 检 查 结 果 才 有 助 诊 断, 阴 性 检 查 结 果 的 诊 断 价 值 有 限 并 且 对 IPAH 家 族 成 员 进 行 遗 传 学 检 查 有 助 于 发 现 FPAH 美 国 胸 科 医 师 协 会 (ACCP) 建 议 IPAH 患 者 应 接 受 遗 传 学 检 查, 并 为 其 家 族 成 员 提 供 遗 侍 学 咨 询 利 用 遗 传 信 息 制 成 基 因 芯 片 对 IPAH 进 行 基 因 诊 断, 可 简 化 IPAH 的 诊 断 流 程, 目 前 这 项 研 究 正 在 进 行 中 三 诊 断 不 仅 要 确 定 IPAH 诊 断 明 确 严 重 程 度 和 预 后, 还 应 对 IPAH 进 行 功 能 分 级 和 运 动 耐 力, 对 血 管 扩 张 剂 的 急 性 反 应 情 况 等 进 行 评 价, 用 以 指 导 治 疗 1. 诊 断 (1) 临 床 诊 断 : 由 于 IPAH 患 者 早 期 无 特 异 的 临 床 症 状, 诊 断 有 时 颇 为 困 难 早 期 肺 动 脉 压 轻 度 升 高 时 多 无 自 觉 症 状, 随 病 情 进 展 出 现 运 动 后 呼 吸 困 难 疲 乏 胸 痛 昏 厥 咯

10 血 水 肿 等 症 状 本 病 体 征 主 要 是 由 于 肺 动 脉 高 压, 右 心 房 右 心 室 肥 厚 进 而 右 心 衰 竭 引 起 常 见 体 征 是 颈 静 脉 搏 动, 肺 动 脉 瓣 听 诊 区 第 2 心 音 亢 进 分 裂, 三 尖 瓣 区 反 流 性 杂 音, 右 心 第 4 心 音, 肝 大 腹 水 等 依 靠 右 心 导 管 及 心 血 管 造 影 检 查 确 诊 IPAH IPAH 诊 断 标 准 为 肺 动 脉 平 均 压 在 安 静 状 态 下 >25mmHg, 在 活 动 状 态 下 >30mmHg, 而 肺 毛 细 血 管 压 或 左 房 压 力 <15mmHg, 并 排 除 已 知 所 有 引 起 肺 动 脉 压 力 升 高 的 疾 病 特 发 性 肺 动 脉 高 压 是 一 个 排 除 性 的 诊 断, 要 想 确 诊, 必 须 将 可 能 引 起 肺 动 脉 高 压 的 病 因 一 一 排 除 具 体 可 参 考 肺 动 脉 高 压 的 鉴 别 诊 断 2. 肺 动 脉 高 压 分 级 和 运 动 耐 力 评 价 (1) 肺 动 脉 高 压 分 级 : I 级 有 肺 动 脉 高 压, 但 一 般 的 体 力 活 动 不 受 限, 不 会 引 起 过 度 的 呼 吸 困 难 疲 乏 胸 痛 或 近 乎 昏 厥 II 级 肺 动 脉 高 压 导 致 活 动 轻 度 受 限, 静 息 时 舒 适, 但 一 般 的 体 力 活 动 即 会 引 起 过 度 的 呼 吸 困 难. 疲 乏. 胸 痛 III 级 肺 动 脉 高 压 引 起 明 显 的 活 动 受 限, 静 息 时 舒 适, 但 小 于 一 般 体 力 活 动 强 度 即 可 引 起 过 度 的 呼 吸 困 难. 疲 乏 胸 痛 或 近 平 昏 厥 IV 级 肺 动 脉 高 压 使 患 者 不 能 承 受 任 何 体 力 活 动, 活 动 后 都 会 出 现 症 状, 表 现 右 心 衰 竭 的 病 症 静 息 时 即 可 出 现 呼 吸 困 难 或 疲 乏, 任 何 体 力 活 动 都 会 加 重 不 适 症 状 (2)6 分 钟 步 行 试 验 6 分 钟 步 行 试 验 原 是 评 价 充 血 性 心 力 衰 竭 患 者 运 动 耐 量 的 一 个 客 观 检 查, 具 有 可 重 复 性, 与 其 他 新 功 能 评 价 方 法 具 有 良 好 的 相 关 性, 后 来 被 用 于 特 发 性 肺 动 脉 高 压 患 者 的 心 功 能 评 价 6 分 钟 步 行 试 验 简 单 易 行, 患 者 容 易 接 受, 更 能 反 映 日 常 活 动 情 况 试 验 方 法 : 受 试 者 在 安 静 及 空 气 流 通 的 长 20~30 米 的 走 廊 上 来 回 行 走 试 验 前 先 让 受 试 者 熟 悉 测 试 方 法 和 环 境, 并 告 诉 尽 可 能 快 的 行 走, 必 要 时 可 自 行 调 整 速 度 ( 慢 下 来 或 稍 作 停 歇 ), 最 后 测 量 6 分 钟 行 走 的 距 离 在 试 验 过 程 中, 若 出 现 明 显 症 状, 如 头 晕 心 绞 痛 气 短 等, 应 立 即 停 止 试 验 步 行 距 离 <150m 重 度 心 功 能 不 全 ;150~425m 中 度 ;426~550m 轻 度 6 分 钟 步 行 试 验 已 作 为 主 要 终 点 应 用 于 一 系 列 临 床 试 验 该 检 查 也 可 预 测 特 发 性 肺 动 脉 高 压 患 者 的 预 后 3. 血 管 扩 张 试 验 血 管 扩 张 试 验 是 IPAH 一 项 重 要 的 检 查 手 段 试 验 药 物 和 方 法 :1NO (T 1/2 15~30 秒 )10~20ppm 吸 入 10 分 钟 2 前 列 环 素 (T 1/2 3~5 分 钟 )2ng/(kg min) 静 脉 注 射, 以 后 每 10~15 分 钟 加 2 ng/(kg min), 直 至 耐 受 [ 一 般 不 超 过 10ng/(kg min)], 用 药 至 少 1 小 时 ;PGI 2 类 似 物 依 洛 前 列 环 素 (T 1/2 30 分 钟 ) 吸 入 8~10µg, 约 30 分 钟 3 腺 苷

11 (T 1/2 5~10 秒 )50µg/(kg min) 静 脉 注 射, 以 后 每 2 分 钟 增 加 50µg/(kg min) 直 至 耐 受 欧 洲 心 脏 病 协 会 制 定 了 评 价 IPAH 急 性 血 管 扩 张 试 验 的 阳 性 标 准 : 应 用 血 管 扩 张 剂 后 肺 动 脉 压 力 至 少 下 降 10~35mmHg, 伴 心 脏 输 出 量 不 变 或 增 加 意 义 : 对 IPAH 患 者 进 行 血 管 扩 张 试 验 的 首 要 目 标 是 筛 选 可 能 对 口 服 CCBs 治 疗 有 效 的 患 者 对 病 情 不 稳 定 或 合 并 严 重 右 心 功 能 衰 竭 的 患 者, 无 法 接 受 CCBs 治 疗 时, 不 必 进 行 血 管 扩 张 试 验 大 量 证 据 表 明 吸 入 或 静 脉 应 用 依 前 列 醇 或 吸 入 NO 是 血 管 扩 张 试 验 的 理 想 药 物 而 腺 苷 仅 在 特 定 情 况 下 或 者 上 述 两 者 药 物 缺 乏 时 才 使 用 应 用 口 服 CCBs 进 行 血 管 扩 张 试 验 可 能 引 起 严 重 并 发 症 四 鉴 别 诊 断 IPAH 是 一 个 排 除 性 的 诊 断, 鉴 别 诊 断 很 重 要 主 要 是 应 与 其 它 继 发 性 肺 动 脉 高 压 相 鉴 别 正 确 诊 断 IPAH 必 须 首 先 熟 悉 可 引 起 肺 动 脉 高 压 的 各 种 疾 病 的 临 床 特 点, 掌 握 构 成 继 发 性 肺 动 脉 高 压 的 疾 病 谱, 熟 悉 肺 动 脉 高 压 的 病 理 生 理, 然 后 从 病 史 采 集 体 格 检 查 方 面 细 致 捕 捉 诊 断 线 索, 再 合 理 安 排 实 验 室 检 查, 一 一 排 除 首 先 根 据 症 状 体 征 及 普 通 实 验 室 检 查 疑 诊 肺 动 脉 高 压, 再 通 过 X 线 片 心 电 图 超 声 心 动 图 肺 功 能 测 定 及 放 射 性 核 素 肺 通 气 / 灌 注 扫 描, 排 除 肺 实 质 性 疾 病 肺 静 脉 高 压 性 疾 病 先 天 性 心 脏 病 及 肺 栓 塞 血 清 学 检 查 可 明 确 有 无 胶 原 血 管 性 疾 病 及 HIV 感 染 IPAH 确 诊 依 靠 右 心 导 管 及 心 血 管 造 影 检 查 心 导 管 检 查 不 仅 明 确 诊 断, 而 且 对 估 计 预 后 有 很 大 帮 助 具 体 见 特 发 性 肺 动 脉 高 压 的 鉴 别 诊 断 流 程 图 1-1 五 治 疗 治 疗 原 则 : 由 于 IPAH 是 一 种 进 展 性 疾 病, 目 前 还 没 有 根 治 方 法 治 疗 主 要 应 针 对 血 管 收 缩 血 管 重 构 血 栓 形 成 及 心 功 能 不 全 等 方 面 进 行, 旨 在 降 低 肺 血 管 阻 力 和 压 力, 改 善 心 功 能, 增 加 心 排 出 量, 提 高 生 活 质 量, 改 善 症 状 及 预 后 ( 一 ) 一 般 治 疗 1. 健 康 教 育 : 包 括 加 强 IPAH 的 宣 传 教 育 及 生 活 指 导 以 增 强 患 者 战 胜 疾 病 的 信 心, 平 衡 膳 食, 合 理 运 动 等 等 2. 吸 氧 低 氧 可 引 起 肺 血 管 收 缩, 红 细 胞 增 多, 肺 动 脉 重 构 引 起 肺 血 管 床 的 闭 合 而 加 速 IPAH 的 进 展 氧 疗 可 用 于 预 防 和 治 疗 低 氧 血 症,IPAH 患 者 的 动 脉 血 氧 饱 和 度 宜 长 期 维 持 在 90% 以 上 但 氧 疗 的 长 期 效 应 尚 需 进 一 步 研 究 评 估 3. 抗 凝 IPAH 存 的 凝 血 和 纤 溶 系 统 方 面 的 异 常 导 致 部 分 患 者 的 肺 动 脉 出 现 血 管 内 原 位

12 血 栓 形 成 此 外,IPAH 患 者 血 流 缓 慢, 右 心 衰 竭 及 继 发 静 脉 淤 滞 的 活 动 受 限, 是 肺 动 脉 血 栓 栓 塞 的 高 危 人 群 研 究 证 实 口 服 抗 凝 剂 可 提 高 IPAH 患 者 的 生 存 率 IPAH 患 者 应 用 华 法 林 治 疗 时,INR 目 标 值 约 为 2.0~3.0 但 是 咯 血 或 其 他 有 出 血 倾 向 的 患 者 应 避 免 使 用 抗 凝 剂 ( 二 ) 肺 动 脉 高 压 的 治 疗 确 诊 为 IPAH 后 应 对 其 进 行 功 能 分 级, 并 立 即 进 行 急 性 血 管 反 应 试 验, 根 据 功 能 分 级 和 急 性 血 管 反 应 性 试 验 制 定 肺 动 脉 高 压 的 阶 梯 治 疗 方 案 急 性 血 管 反 应 试 验 阳 性 患 者 可 给 予 口 服 钙 通 道 阻 滞 剂 治 疗 和 吸 氧 抗 凝 改 善 心 功 能 等 一 般 治 疗 血 管 反 应 试 验 阴 性 的 患 者 除 了 给 予 一 般 治 疗 外, 按 照 功 能 分 级 分 别 进 行 治 疗 : 心 功 能 Ⅲ 级 的 患 者 给 予 口 服 内 皮 素 受 体 拮 抗 剂 博 森 坦 或 者 长 期 应 用 前 列 环 素 及 其 类 似 物 ; 心 功 能 Ⅳ 级 的 患 者 应 长 期 静 脉 应 用 前 列 环 素 及 其 类 似 物 或 应 用 内 皮 素 受 体 拮 抗 剂, 必 要 时 予 以 联 合 治 疗 如 病 情 没 有 改 善 或 恶 化, 行 外 科 手 术 治 疗 可 根 据 治 疗 流 程 进 行 治 疗 1. 钙 通 道 阻 滞 剂 图 1-2 自 20 世 纪 80 年 代 就 开 始 应 用 钙 通 道 阻 滞 剂 类 (CCBs) 药 物 治 疗 IPAH CCBs 引 起 肺 血 管 舒 张, 可 使 肺 动 脉 压 持 续 下 降, 心 输 出 量 增 加, 肺 血 管 阻 力 减 少 心 脏 指 数 大 于 2.1L/(min.m 2 ) 和 ( 或 ) 混 合 静 脉 血 氧 饱 和 度 大 于 63% 右 心 房 压 力 低 于 10mmHg, 而 且 对 快 速 扩 血 管 药 物 试 验 呈 明 显 的 阳 性 反 应 的 患 者, 在 密 切 监 控 下 可 开 始 用 CCBs 治 疗, 并 应 逐 渐 增 加 剂 量 对 于 不 满 足 上 述 标 准 的 患 者, 不 推 荐 使 用 CCBs 通 常 禁 止 用 CCBs 进 行 逐 步 增 量 快 速 扩 血 管 药 物 试 验 Rich 等 报 道 了 17 例 IPAH 病 人 用 大 剂 量 的 CCBs 后 5 年 的 存 活 率 为 94%; 而 不 适 宜 Ca 2+ 拮 抗 剂 治 疗 者 存 活 率 仅 为 55% 最 常 用 的 CCBs 是 长 效 制 剂, 包 括 硝 苯 吡 啶 (nifedipine) 地 尔 硫 卓 (diltiazem) 和 氨 氯 地 平 (amlodipine) 应 避 免 选 择 有 明 显 负 性 肌 力 作 用 的 药 物 如 维 拉 帕 米 目 前 CCBs 的 用 法 尚 不 统 一,CCBs 用 量 常 很 大 才 能 达 到 有 效 剂 量, 如 硝 苯 地 平 270mg/d, 地 尔 硫 卓 720mg/d, 氨 氯 地 平 30mg/d, 分 3-4 次 口 服 应 用 的 CCBs 需 十 分 谨 慎, 应 该 逐 渐 摸 索 患 者 的 耐 受 剂 量, 应 用 时 要 注 意 药 物 副 作 用 开 始 应 在 血 流 动 力 学 监 测 下 应 用, 如 右 房 压 升 高 或 心 输 出 量 减 少 应 终 止 用 药 应 用 CCBs 有 时 可 引 起 低 血 压 通 气 一 灌 注 不 匹 配, 心 脏 抑 制 作 用, 患 者 还 可 出 现 头 痛 面 红 心 悸 等 不 良 反 应 长 期 接 受 治 疗 者 需 密 切 随 访 2. 前 列 环 素 及 其 类 似 物 前 列 环 素 是 花 生 四 烯 酸 的 代 谢 产 物, 主 要 由 血 管 内 皮 细 胞 产 生 前 列 环 素 是 很 强 的 肺 血 管 舒 张 剂 和 血 小 板 凝 集 抑 制 剂, 还 具 有 细 胞 保 护 和 抗 增 殖 的 特 性 它 们 在 肺 动 脉 压 力 升 高 时 肺 血 管 重 塑 过 程 中, 具 有 减 轻 内 皮 细 胞 损 伤 和 减 少 血 栓 形 成 的 重 要 作 用 已 有 研 究 证 实 IAPH

13 患 者 体 内 前 列 环 素 缺 乏 目 前 临 床 应 用 的 前 列 环 素 制 剂 包 括 : 静 脉 用 的 依 前 列 醇 (Epoprostenol), 皮 下 注 射 制 剂 曲 前 列 环 素 (Treprostinil), 口 服 制 剂 贝 前 列 环 素 (Beraprost), 吸 入 制 剂 依 洛 前 列 环 素 (Iloprost) (1) 依 前 列 醇 :1995 年 美 国 FDA 已 同 意 将 该 药 物 用 于 治 疗 IPAH 的 患 者 (NYHA 分 级 为 III 和 IV 级 ), 是 FDA 批 准 第 一 种 用 于 治 疗 IPAH 的 前 列 环 素 药 物 长 期 静 脉 注 射 依 前 列 醇 可 使 肺 动 脉 高 压 患 者 的 心 排 出 量 增 加,PVR 减 小, 患 者 的 生 存 率 活 动 能 力 (6 分 钟 行 走 测 试 ) 和 血 流 动 力 学 指 标 都 得 到 改 善 依 前 列 醇 最 初 是 作 为 肺 移 植 过 度 期 药 物 研 发 的, 但 这 一 药 物 能 使 很 多 患 者 长 期 存 活, 可 使 很 多 患 者 免 于 肺 移 植 迄 今 为 止 依 前 列 醇 仍 是 治 疗 严 重 IPAH (NYHA 分 级 为 III 和 IV 级 ) 的 首 选 药 物 依 前 列 醇 半 衰 期 短, 只 有 1~2 分 钟, 故 需 连 续 静 脉 输 入 使 用 多 大 剂 量 才 能 取 得 最 佳 治 疗 效 果 目 前 尚 无 一 致 的 看 法 一 般 推 荐 起 始 量 为 2~4ng/(kg.min), 然 后 以 1~2ng/(kg.min) 的 速 度 逐 步 增 加 剂 量, 直 至 临 床 症 状 改 善 或 出 现 副 作 用 有 报 道 在 应 用 17±5 个 月 后, 药 物 剂 量 达 45±15ng/(kg.min) 时 患 者 临 床 恶 化, 建 议 剂 量 不 易 过 大 依 前 列 醇 主 要 的 副 作 用 有 头 痛 潮 热 恶 心 腹 泻 其 它 的 慢 性 副 作 用 包 括 血 栓 栓 塞 体 重 减 轻 肢 体 疼 痛 胃 痛 和 浮 肿, 但 大 多 数 症 状 较 轻, 可 以 耐 受 依 前 列 醇 必 须 通 过 输 液 泵 持 续 静 脉 输 注 需 要 长 期 置 入 静 脉 导 管, 临 床 应 用 有 很 大 不 便, 并 增 加 了 感 染 机 会, 在 治 疗 过 程 中 短 暂 的 中 断 也 会 导 致 肺 动 脉 压 的 反 弹, 往 往 是 致 命 的 此 外, 此 药 价 格 昂 贵, 在 美 国 每 年 平 均 花 费 约 6 万 美 元 (2) 其 他 前 列 环 素 类 似 物 : 因 为 静 脉 使 用 前 列 环 素 给 药 途 径 的 限 制, 促 进 了 可 通 过 其 它 给 药 途 径 的 前 列 环 素 类 似 物 的 发 展 近 来 研 究 成 功 皮 下 注 射 制 剂 口 服 制 剂 和 吸 入 制 剂 曲 前 列 环 素 : 它 的 半 衰 期 比 前 列 环 素 长, 为 2~4 小 时 由 于 曲 前 列 环 素 半 衰 期 较 长, 重 置 导 管 或 更 换 备 用 泵 都 比 较 安 全, 如 果 导 管 移 位 或 输 液 泵 功 能 失 调 导 致 给 药 中 断, 产 生 的 后 果 也 不 会 十 分 严 重 尽 管 没 有 观 察 到 曲 前 列 环 素 能 降 低 NYHA 分 级 为 II~IV 级 的 肺 动 脉 高 压 患 者 的 死 亡 率, 但 可 改 善 患 者 的 生 活 质 量 和 呼 吸 困 难 程 度 评 分, 减 少 昏 厥 和 减 轻 疲 乏 初 步 试 验 结 果 显 示 曲 前 列 环 素 能 显 著 增 加 患 者 的 6 分 钟 行 走 的 距 离, 降 低 肺 动 脉 压 力 和 增 加 心 排 出 量 常 见 的 副 作 用 是 用 药 局 部 疼 痛 美 国 FDA 已 批 准 将 曲 前 列 环 素 用 于 治 疗 按 NYHA 分 级 为 II~IV 级 的 肺 动 脉 高 压 患 者 贝 前 列 环 素 : 口 服 的 依 前 列 醇 类 似 物 贝 前 列 环 素 在 日 本 已 用 于 治 疗 IPAH 24 例 应 用 贝 前 列 环 素 治 疗 的 IPAH 病 人 年 的 存 活 率 分 别 为 96% 86% 76%, 显 著 优 于 常 规 治 疗 组 (77% 47% 44%) 最 近 欧 洲 完 成 的 一 项 包 含 130 名 肺 动 脉 高 压 患 者 的 安 慰 剂 - 对 照 双 盲 多 中

14 心 研 究 表 明, 贝 前 列 环 素 能 改 善 运 动 能 力 Borg 呼 吸 困 难 指 数 心 肺 血 流 动 力 学 和 NYHA 分 级 为 II 和 III 级 患 者 的 症 状 基 于 这 些 鼓 舞 人 心 的 结 果, 口 服 贝 前 列 环 素 将 可 能 成 为 临 床 表 现 更 轻 的 肺 动 脉 高 压 患 者 的 一 种 治 疗 选 择 但 是, 在 治 疗 中 可 见 到 潮 红 头 痛 恶 心 呕 吐 和 低 血 压 等 副 作 用 依 洛 前 列 环 素 : 依 洛 前 列 环 素 是 一 种 更 加 稳 定 的 前 列 环 素 类 似 物, 可 通 过 吸 入 的 方 式 给 药 通 过 吸 入 方 式 局 部 给 药 可 减 少 或 避 免 全 身 副 作 用, 并 发 症 也 更 少 2002 年 欧 洲 进 行 了 一 项 历 时 12 周 的 有 关 吸 入 依 洛 前 列 环 素 的 随 机 双 盲 安 慰 剂 对 照 多 中 心 的 研 究 共 有 203 例 心 功 能 Ⅲ 或 Ⅳ 级 的 IPAH 胶 原 血 管 性 疾 病 和 无 手 术 适 应 证 的 慢 性 血 栓 栓 塞 性 肺 动 脉 患 者 入 选 该 研 究 治 疗 组 吸 入 依 洛 前 列 环 素 2.5~5μg,6~9 次 / 天, 对 照 组 吸 入 安 慰 剂 吸 入 依 洛 前 列 环 素 治 疗 12 周 后 测 定 的 血 流 动 力 学 参 数 与 基 线 资 料 比 较 有 显 著 改 善, 而 安 慰 剂 对 照 组 在 12 周 后 却 明 显 恶 化 并 且 患 者 对 吸 入 依 洛 前 列 环 素 耐 受 性 良 好 该 药 目 前 在 欧 洲 已 被 批 准 用 于 心 功 能 Ⅲ 级 的 IPAH 患 者 其 最 主 要 的 缺 点 是 作 用 时 间 相 对 较 短, 每 天 需 要 吸 入 6~9 次, 使 用 较 麻 烦 另 外, 在 药 物 吸 人 30~90min 后, 产 生 的 血 流 动 力 学 效 应 基 本 消 失 更 长 效 的 吸 入 性 前 列 环 素 类 似 物 和 更 简 便 易 行 的 吸 入 治 疗 方 法 是 目 前 研 究 的 方 向 3. 内 皮 素 受 体 拮 抗 剂 内 皮 素 -1(ET-1) 是 强 烈 的 血 管 收 缩 剂 和 血 管 平 滑 肌 细 胞 增 殖 的 刺 激 剂, 参 与 了 肺 动 脉 高 压 的 形 成 在 肺 动 脉 高 压 患 者 的 血 浆 和 肺 组 织 中 ET-1 表 达 水 平 和 浓 度 都 升 高 目 前 已 确 认 的 内 皮 素 受 体 有 两 种 :ET-A 受 体 和 ET-B 受 体 激 活 ET-A 受 体 可 促 进 血 管 收 缩 和 平 滑 肌 细 胞 的 增 殖 ; 而 ET-B 受 体 主 要 参 与 肺 和 肾 血 管 床 中 内 皮 素 的 清 除, 激 活 内 皮 素 的 ET-B 受 体 可 能 会 引 起 血 管 的 舒 张 和 一 氧 化 氮 的 释 放 非 选 择 性 的 内 皮 素 受 体 阻 滞 剂 和 选 择 性 的 ET-A 阻 滞 剂 哪 个 更 好 目 前 尚 有 争 议 有 专 家 认 为 用 选 择 性 的 ET-A 阻 滞 剂 应 该 更 有 益, 因 为 其 可 以 保 留 ET-B 受 体 清 除 ET 和 舒 张 血 管 的 作 用 波 生 坦 (bosentan) 是 非 选 择 性 的 ET-A 和 ET-B 受 体 拮 抗 剂, 能 改 善 NYHA 分 类 为 III 和 IV 类 的 IPAH 患 者 的 运 动 能 力 和 血 流 动 力 学 指 标 2002 年 的 一 项 多 中 心 的 安 慰 剂 对 照 研 究 (BREATHE-1), 入 选 的 2l3 名 原 发 性 肺 高 压 或 由 于 结 缔 组 织 疾 病 引 起 的 肺 动 脉 高 压 患 者, 每 天 给 予 波 生 坦 l25mg, 分 两 次 口 服,16 周 后 波 生 坦 的 治 疗 明 显 改 善 了 患 者 的 6 分 钟 行 走 距 离 Borg 呼 吸 困 难 指 数 和 WHO/NYHA 功 能 分 级, 并 延 缓 了 病 程 的 进 展 另 一 项 研 究 入 选 245 例 已 经 应 用 波 生 坦 作 为 一 线 治 疗 药 物 的 原 发 性 肺 动 脉 高 压 患 者 进 行 随 访, 然 后 评 价 了 一 线 应 用 波 生 坦 及 随 后 根 据 病 情 联 合 应 用 其 他 药 物 对 原 发 性 肺 动 脉 高 压 患 者 生 存 率 的 影 响, 结 果 显 示 波 生 坦 可 明 显 改 善 进 展 型 原 发 性 肺 动 脉 高 压 患 者 的 生 存 波 生 坦 口 服 给 药 方 式 与 前 列 环 素 连 续 静 脉 输 注 相 比 更 加 简 便 易 行 主 要 副 作 用 是 肝 功 能 异

15 常, 需 要 每 月 检 测 肝 功 能, 当 转 氨 酶 升 高 血 红 蛋 白 减 少 时 应 减 少 剂 量 或 停 药 因 此 药 可 能 有 致 畸 作 用, 孕 妇 禁 用 这 种 非 选 择 性 ET 受 体 拮 抗 剂 是 这 类 药 物 中 惟 一 被 美 国 FDA 允 许 用 来 治 疗 肺 动 脉 高 压 的 药 物 其 他 内 皮 素 拮 抗 剂 还 在 研 究 中 内 皮 素 受 体 拮 抗 剂 是 一 种 很 有 前 景 的 治 疗 手 段 4. 一 氧 化 氮 一 氧 化 氮 (nitric oxide,no) 是 心 肺 血 管 中 的 一 种 新 型 信 息 传 递 体, 由 血 管 内 皮 细 胞 上 的 Ⅲ 型 一 氧 化 氮 合 酶 (nitric oxide synthase,nos) 分 解 精 氨 酸 而 生 成, 有 舒 张 血 管, 降 低 血 压, 抑 制 血 管 平 滑 肌 增 生 和 血 小 板 粘 附 的 重 要 生 理 作 用 IPAH 患 者, 肺 血 管 内 皮 细 胞 的 NOS 表 达 减 少 吸 入 NO 可 选 择 性 地 引 起 肺 血 管 舒 张 吸 入 NO 已 用 于 诊 断 性 的 急 性 肺 血 管 扩 张 试 验, 也 已 用 于 治 疗 肺 动 脉 高 压 吸 入 NO 治 疗 肺 动 脉 高 压 选 择 性 高, 起 效 快, 但 应 用 于 临 床 的 最 大 缺 点 是 作 用 时 间 短 暂, 只 有 数 分 钟, 需 要 一 个 持 续 吸 入 的 装 置 才 能 得 以 在 临 床 上 推 广, 而 且 吸 入 还 有 潜 在 毒 性 因 此 如 何 在 保 证 安 全 的 前 提 下, 延 长 NO 的 作 用 仍 需 进 一 步 研 究 已 发 现 通 过 外 源 给 予 L- 精 氨 酸 可 促 进 内 源 性 NO 的 生 成, 目 前 国 外 已 出 现 L- 精 氨 酸 的 片 剂 和 针 剂, 临 床 试 验 尚 在 进 行 中 5. 磷 酸 二 酯 酶 抑 制 剂 磷 酸 二 酯 酶 抑 制 剂 (Phosphodiesterase inhibitors,pdei) 可 抑 制 环 磷 酸 腺 苷 (cyclic adenosine monophosphate,camp) 或 环 磷 酸 鸟 苷 (cyclic guanosine monophosphate,cgmp) 的 降 解, 引 起 全 身 或 肺 动 脉 血 管 舒 张 一 些 特 异 的 PDEI 已 用 来 治 疗 动 物 模 型 和 人 类 肺 动 脉 高 压 特 别 是 PDE 一 3 和 ( 或 )PDE 一 4 抑 制 剂 与 吸 入 型 前 列 腺 环 素 合 用, 可 使 前 列 腺 素 类 喷 雾 剂 的 效 用 增 强 并 使 其 有 效 时 间 延 长 双 密 达 莫 是 一 种 非 选 择 性 的 PDEI, 因 其 缺 乏 有 效 性 和 选 择 性, 并 且 可 能 对 体 循 环 产 生 较 大 影 响, 故 临 床 应 用 很 少 西 地 那 非 (Sildenafil) 为 口 服 PDE-5 抑 制 剂,2005 年 磷 酸 二 酯 酶 抑 制 剂 的 大 规 模 多 中 心 临 床 试 验 结 果 已 在 新 英 格 兰 杂 志 上 发 表, 该 试 验 共 入 选 了 278 名 肺 动 脉 高 压 患 者 ( 包 括 特 发 性 肺 动 脉 高 压 结 缔 组 织 病 相 关 的 肺 动 脉 高 压 和 先 天 性 心 - 肺 分 流 的 肺 动 脉 高 压 ), 给 予 西 地 那 非 (20,40 或 80mg,po,tid) 治 疗 了 12 周 后, 发 现 其 可 改 善 患 者 的 活 动 耐 量,NYHA 心 功 能 分 级 和 血 流 动 力 学 指 标 另 外 有 证 据 表 明, 西 地 那 非 还 可 增 强 NO 和 雾 化 吸 入 的 伊 洛 前 列 素 的 作 用 强 度 和 时 间 总 结 : 钙 拮 抗 剂 仅 对 少 数 病 人 有 效,NO 治 疗 肺 动 脉 高 压 选 择 性 高, 起 效 快, 但 作 用 时 间 短 暂, 临 床 长 期 应 用 尚 有 很 多 困 难 前 列 环 素 类 药 物 及 内 皮 素 受 体 拮 抗 剂 效 果 较 好, 将 成 为 主 要 治 疗 手 段 但 是 前 列 环 素 类 药 物 严 重 的 并 发 症, 包 括 给 药 终 止 时 肺 高 压 的 反 弹, 沿 脉 管 的 感 染 仍 是 限 制 这 一 治 疗 方 法 使 用 的 主 要 缺 陷, 因 此 近 来 的 注 意 力 主 要 集 中 在 开 发 更 好 的 给 药 系

16 统 因 为 内 皮 素 ET-A 受 体 介 导 血 管 收 缩 和 生 长, 选 择 性 的 ET-A 受 体 拮 抗 剂 在 理 论 上 效 果 更 好, 寻 找 更 好 的 内 皮 素 受 体 拮 抗 剂 也 是 我 们 努 力 的 方 向 西 地 那 非 价 格 较 前 列 环 素 类 药 物 和 内 皮 素 受 体 拮 抗 剂 低 很 多, 更 容 易 在 我 国 肺 动 脉 高 压 患 者 中 推 广 应 用, 将 是 一 种 治 疗 肺 动 脉 高 压 很 有 希 望 的 药 物 另 外, 这 几 种 药 物 不 仅 可 以 单 用 也 可 以 联 合 应 用 联 合 用 PDEI 内 皮 素 拮 抗 剂 NO 和 前 列 环 素 进 行 治 疗 可 能 会 使 前 列 环 素 的 用 量 减 少, 从 而 使 剂 量 有 关 的 不 良 反 应 和 医 疗 费 用 减 少 ( 三 ) 心 功 能 不 全 的 治 疗 IPAH 可 引 起 右 室 功 能 不 全 然 而, 标 准 的 治 疗 充 血 性 心 力 衰 竭 的 方 法 对 严 重 肺 动 脉 高 压 或 右 心 功 能 不 全 的 患 者 却 作 用 有 限 利 尿 剂 是 治 疗 合 并 右 心 衰 竭 ( 如 有 外 周 水 肿 或 / 和 腹 水 )IPAH 的 适 应 证 一 般 认 为 应 用 利 尿 剂 使 血 容 量 维 持 在 接 近 正 常 水 平, 谨 慎 限 制 水 钠 摄 人 对 IPAH 患 者 的 长 期 治 疗 十 分 重 要 但 利 尿 剂 应 慎 重 使 用, 以 避 免 出 现 电 解 质 平 衡 紊 乱 心 律 失 常 血 容 量 不 足 洋 地 黄 治 疗 能 使 IPAH 患 者 的 循 环 去 甲 肾 上 腺 素 迅 速 减 少, 心 排 出 量 增 加, 但 长 期 治 疗 的 效 果 尚 不 肯 定 可 用 于 治 疗 难 治 性 右 心 衰 竭, 右 心 功 能 障 碍 伴 发 房 性 心 率 失 常 或 者 右 心 功 能 障 碍 并 发 左 室 功 能 衰 竭 的 患 者 有 作 用 应 用 过 程 中 需 密 切 监 测 患 者 的 血 药 浓 度, 尤 其 对 肾 功 能 受 损 的 患 者 更 应 警 惕 ACEI 类 药 物 用 于 治 疗 IPAH 的 长 期 作 用 尚 无 证 据, 但 如 果 用 这 类 药 物 引 起 低 血 压,ACEI 类 药 物 的 使 用 则 是 有 害 的 因 此,ACE 抑 制 剂 只 推 荐 用 于 右 心 衰 竭 引 起 左 心 衰 竭 的 患 者 有 研 究 表 明, 重 症 肺 动 脉 高 压 的 患 者, 改 善 心 功 能 和 微 循 环 的 血 管 活 性 药 物 首 选 多 巴 胺, 其 次 为 肾 上 腺 素, 而 硝 普 纳 的 使 用 常 常 是 有 害 的 ( 四 ) 外 科 手 术 治 疗 1. 经 皮 球 囊 房 间 隔 造 口 术 (balloon atrial septostomy,bas) BAS 是 一 种 侵 袭 性 的 手 术, 是 通 过 建 立 心 房 内 缺 损 使 产 生 从 右 到 左 的 分 流, 达 到 减 轻 症 状 的 目 的 通 过 产 生 分 流, 患 者 的 血 流 动 力 学 指 标 得 到 改 善, 如 : 右 心 房 压 力 降 低, 左 心 室 收 缩 期 输 出 量 增 加, 活 动 能 力 改 善 BAS 手 术 可 延 长 患 者 的 生 存 时 间, 但 也 有 一 定 风 险 病 情 严 重 的 患 者 采 用 该 方 法 治 疗 后, 死 亡 的 危 险 性 很 高 目 前 认 为 只 适 用 于 那 些 在 接 受 最 佳 血 管 扩 张 药 物 治 疗 方 案 前 提 下 仍 出 现 发 作 性 晕 厥 和 或 严 重 有 心 衰 竭 的 患 者 BAS 可 作 为 肺 移 植 治 疗 前 的 一 种 过 渡 治 疗 2. 肺 移 植 和 联 合 心 肺 移 植 1982 年 美 国 首 先 成 功 将 肺 移 植 用 于 治 疗 IPAH, 血 流 动 力 学 和 功 能 的 恢 复 较 满 意, 右 心 室 功 能 损 害 可 以 逆 转, 但 迄 今 为 止 远 期 疗 效 尚 不 太 理 想 1 年 存 活 率 约 70%,2 年 存 活 率 约 62%, 平 均 存 活 时 间 4 年 采 用 单 肺 移 植 还 是 双 肺 移 植, 患 者 的

17 存 活 时 间 长 短 无 明 显 差 别 移 植 的 时 机 很 重 要, 那 些 (NYHA 分 级 为 Ⅲ 级 或 Ⅳ 级 ) 的 IPAH 患 者 尽 管 进 行 了 最 大 程 度 的 内 科 和 ( 或 ) 外 科 治 疗, 疾 病 仍 然 有 症 状 且 呈 进 展 性, 是 进 行 移 植 的 候 选 对 象 对 于 合 并 左 心 室 功 能 不 全 的 药 物 治 疗 无 效 的 严 重 IPAH 患 者 也 可 行 心 肺 联 合 移 植 如 手 术 成 功, 血 流 动 力 学 和 功 能 的 恢 复 较 好, 但 围 术 期 的 风 险 相 对 较 高. 治 疗 肺 动 脉 高 压 的 新 药 的 发 展 及 其 令 人 乐 观 的 初 步 临 床 结 果, 使 得 肺 移 植 和 心 肺 联 合 移 植 术, 仅 在 严 重 IPAH 患 者 中 继 续 使 用 六 预 后 特 发 性 肺 动 脉 高 压 进 展 迅 速, 预 后 险 恶, 若 未 及 时 诊 断 积 极 干 预, 患 者 一 般 在 出 现 症 状 后 2~3 年 内 死 亡 IPAH 是 一 种 进 行 性 血 管 病, 晚 期 IPAH 患 者 出 现 进 行 性 右 心 功 能 障 碍, 血 流 动 力 学 指 标 出 现 心 输 出 量 下 降 右 心 房 压 力 上 升 以 及 右 心 室 舒 张 末 压 力 升 高 表 现, 最 终 导 致 心 衰 和 死 亡 对 于 特 发 性 肺 动 脉 高 压 患 者, 在 基 础 状 态 下 评 估 以 下 参 数, 可 能 对 于 评 估 不 良 预 后 有 用 : 1NYHA 分 级 级 数 高,26 分 钟 步 行 距 离 短,3 合 并 心 包 积 液,4 平 均 右 房 压 高,5 心 指 数 低,6 平 均 肺 动 脉 压 力 高,7 多 普 勒 超 声 心 动 图 检 测 出 的 右 室 Tei 指 数 高,8 心 肺 联 合 运 动 试 验 显 示 最 大 氧 耗 量 降 低 和 运 动 峰 值 时 收 缩 压 及 舒 张 压 降 低,9 心 电 图 发 现 的 Ⅱ 导 联 P 波 振 幅 增 高,V1 导 联 呈 qr 型, 以 及 符 合 世 界 卫 生 组 织 定 义 的 右 室 肥 大 标 准 另 外, 患 IPAH 的 儿 童, 诊 断 年 龄 小, 可 能 提 示 预 后 差 ; 接 受 依 前 列 醇 治 疗 的 肺 动 脉 高 压 患 者, 治 疗 时 间 大 于 3 个 月 后 NYHA 分 级 仍 为 Ⅲ 级 或 Ⅳ 级, 也 可 能 提 示 预 后 差 由 于 近 年 来 肺 动 脉 高 压 发 病 机 制 研 究 的 重 大 进 展 及 治 疗 方 面 新 的 突 破, 新 的 治 疗 药 物 的 诞 生 变 了 IPAH 的 进 程, 患 者 的 预 后 明 显 改 善 有 报 道 没 有 右 室 功 能 不 全 血 流 动 力 学 证 据 的 IPAH 可 以 存 活 10~15 年 随 着 科 学 技 术 的 发 展,IPAH 的 预 后 仍 将 进 一 步 改 观 甚 至 完 全 攻 克 这 一 难 题 要 点 : 近 年 来 特 发 性 肺 动 脉 高 压 的 发 病 机 制 的 研 究 ( 包 括 在 分 子 遗 传 学 和 病 理 生 理 学 方 面 的 研 究 ) 取 得 了 很 大 的 进 展 只 有 了 解 了 特 发 型 肺 动 脉 高 压 的 发 病 机 制, 才 能 针 对 这 些 机 制 对 特 发 性 肺 动 脉 高 压 进 行 有 效 的 预 防 和 治 疗, 而 不 是 盲 目 用 药 只 有 排 除 了 其 他 原 因 引 起 的 肺 动 脉 高 压, 才 能 做 出 特 发 性 肺 动 脉 高 压 的 诊 断, 因 此 特 发 性 肺 动 脉 高 压 的 鉴 别 诊 断 显 得 尤 其 重 要 特 发 性 肺 动 脉 高 压 是 一 种 恶 性 程 度 很 高 的 疾 病, 只 有 进 行 有 循 证 医 学 证 据

18 支 持 的 规 范 化 的 治 疗, 才 能 真 正 使 患 者 获 益 参 考 文 献 1. Peacock AJ, Rubin LJ. Pulmonary Circulation. 2nd ed. USA: Oxford University Press, 2004, Alonzo GE, Barst RJ, Ayers SM, et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991;115: Roxana Sulica, Michael Poon. Current medical treatment of pulmonary arterial hypertension. The Mount Sinai Journal of Medicine Vol. 71 No.2 March Stewart S, Murphy N, McMurray JJ. Incidence, prevalence and prognostic impact of pulmonary arterial hypertension: a population-based study(abstract). Eur Heart J 2004: in press. 5. KB,Machado RD, Pauciulo MW, et al. The International PPH Consortium,Lane Hererozygous germline mutations in BMPR-Ⅱ,encoding a TGF -b receptor,cause familial primary pulmonary hypertension. Nature genetics,2000,26 :81 一 Thompson JR, Machado RD, Pauciulo MW, et al. Sporadic primary pulmonary hypertension is associated with germline mutations of the gene encoding BMPR Ⅱ,a receptor member of the TGF-β family. J. Med Genet,2000,37: Rubin LJ,Barst RJ,Kaiser LR,et a1.primary pulmonary hypertension: ACCP consensus report.chest.1993;104: H Erhan Dincer, Kenneth W Presberg. Current management of pulmonary hypertension.clinical Pulmonary Medicine 2004;11: 肺 动 脉 高 压 的 诊 断 和 治 疗 : 美 国 胸 科 医 师 学 会 (ACCP) 循 证 医 学 临 床 实 践 指 南. Chest, 2004; 126(suppl): 1s-92s 10. Simmoneau G, Nazzareno G, Rubin LJ, et al. Clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004;43(suppl s):5s-12s 11. Gibbs JSR, Higenbottam TW for the British Cardiac Society Guidelines and Medical Practice Committee. Recommendation on the management of pulmonary hypertension in clinical practice. Heart 2001;86(suppl Ⅰ):i1-i Morse JH,Knowles JA. Genetics of primary pulmonary hypertension Progress in Pediatric Cardiology,2001,12: 程 显 声 主 编. 肺 血 管 疾 病 学. 北 京 : 北 京 医 科 大 学 中 国 协 和 医 科 大 学 联 合 出 版 社, 1992, Lopes A, Maeda NY, Goncalves RI,et al. Endothelial cell dysfunction correlates differentially with survival in primary and secondary pulmonary hypertension. AM Heart J,2000,139: Fishman AP. Classification of pulmonary hypertension. Clinics in Chest Medicine, 2001, 22: 朱 元 玉, 陈 文 斌 主 编. 呼 吸 病 学. 北 京 : 人 民 卫 生 出 版 社,2003, Rubin LJ,Badesch DB.Evaluation and management of the patient with pulmonary arterial hypertension. Ann Intern Med Aug 16;143(4): Badesch DB, Abman SH, Ahearn GS, Barst RJ, McCrory DC, Simonneau G, et al. Medical therapy for pulmonary arterial hypertension: ACCP evidencebased clinical

19 practice guidelines. Chest. 2004;126:35S-62S 19. Galie N, Ghofrani HA, Torbicki A,et al.sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension.n Engl J Med Nov 17;353(20):

20 图 1-1 特 发 性 肺 动 脉 高 压 的 鉴 别 诊 断 流 程 可 疑 肺 动 脉 高 压 ( 结 合 病 史 查 体 胸 片 心 电 图 表 现 疑 诊 肺 动 脉 高 压 ) 病 史 排 除 血 吸 虫 病 服 用 食 欲 抑 制 剂 等 相 关 疾 病 引 起 的 肺 动 脉 高 压 以 及 家 族 性 肺 动 脉 高 压 心 脏 听 诊 心 电 图 超 声 心 动 图 X 线 胸 片 心 导 管 检 查 排 除 先 天 性 体 肺 分 流 所 致 的 肺 动 脉 高 压 肝 功 能 检 查 排 除 门 脉 高 压 相 关 的 肺 动 脉 高 压 血 清 学 检 查 HIV 排 除 HIV 感 染 相 关 的 肺 动 脉 高 压 甲 状 腺 功 能 检 查 排 除 甲 状 腺 功 能 异 常 相 关 的 肺 动 脉 高 压 自 身 抗 体 排 除 结 缔 组 织 病 相 关 的 肺 动 脉 高 压 心 电 图 超 声 心 动 图 X 线 胸 片 排 除 左 心 疾 病 相 关 的 肺 动 脉 高 压 肺 功 能 血 气 分 析 排 除 缺 氧 或 呼 吸 系 统 相 关 的 肺 动 脉 高 压 CT 肺 动 脉 造 影 或 肺 通 气 灌 注 显 像 或 肺 动 脉 造 影 排 除 慢 性 血 栓 栓 塞 性 肺 动 脉 高 压 综 合 临 床 表 现 影 像 学 及 病 理 检 查 排 除 混 合 性 肺 动 脉 高 压 右 心 导 管 检 查 获 得 准 确 的 血 流 动 力 学 信 息 特 发 性 肺 动 脉 高 压

21 图 1-2 特 发 性 肺 动 脉 高 压 的 治 疗 流 程 肺 动 脉 高 压 的 治 疗 功 能 分 级 Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ 级 一 般 治 疗 : 氧 疗 + 利 尿 剂 + 地 高 辛 急 性 血 管 反 应 试 验 阳 性 阴 性 口 服 CCBs 治 疗 Ⅲ 级 Ⅳ 级 复 查 右 心 导 管 检 查 ( 通 常 6-12 个 月 ) 血 流 动 力 学 指 标 改 善 吸 入 依 洛 前 列 环 素 内 皮 素 受 体 拮 抗 剂 波 生 坦 或 长 期 静 脉 应 用 依 前 列 醇 或 前 列 环 素 类 似 物, 皮 下 注 射 曲 前 列 环 素 贝 前 列 环 素 长 期 静 脉 滴 注 伊 洛 前 列 醇 波 生 坦 曲 前 列 环 素, 长 期 静 脉 应 用 依 洛 前 列 环 素 是 否 继 续 用 CCBs 临 床 无 改 善 考 虑 联 合 治 疗 临 床 无 改 善, 考 虑 房 间 隔 造 瘘 术 肺 移 植 心 肺 移 植