慢 性 腎 臟 病 貧 血 診 斷 與 治 療 的 新 進 展 279 期 後, 會 開 始 出 現 貧 血, 尤 其 在 糖 尿 病 的 族 群 身 上, 貧 血 的 盛 行 率 更 高 3 直 到 GFR <30 ml/ min/1.73m 2, 慢 性 腎 臟 病 相 關 貧 血 會 成 為

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1 內 科 學 誌 2013:24: 慢 性 腎 臟 病 貧 血 診 斷 與 治 療 的 新 進 展 郭 宜 瑾 1 洪 啟 智 1,2 陳 鴻 鈞 1,2 1 高 雄 醫 學 大 學 附 設 中 和 紀 念 醫 院 腎 臟 內 科 2 高 雄 醫 學 大 學 醫 學 院 腎 臟 照 護 學 系 內 科 學 摘 要 貧 血 好 發 於 慢 性 腎 臟 病 患 者, 治 療 以 紅 血 球 生 成 素 (erythropoietin, EPO) 及 鐵 劑 補 充 為 主 除 了 因 為 飲 食 攝 入 不 夠 腸 胃 道 流 失 或 透 析 過 程 造 成 血 液 流 失 等, 會 造 成 絕 對 鐵 質 缺 乏 外, 因 長 期 處 於 慢 性 發 炎, 細 胞 激 素 會 刺 激 hepcidin 的 分 泌, 而 hepcidin 在 調 控 鐵 質 上 扮 演 重 要 角 色, 會 抑 制 鐵 質 在 腸 道 的 吸 收 及 從 儲 存 細 胞 的 釋 放, 結 果 導 致 功 能 性 鐵 質 利 用 不 良 補 充 鐵 劑 可 以 改 善 骨 髓 對 紅 血 球 生 成 素 的 反 應, 用 血 清 ferritin 和 transferrin saturation 來 評 估 體 內 鐵 質 會 受 到 發 炎 狀 況 的 影 響, 目 前 國 際 指 引 的 建 議 在 未 透 析 病 人 ferritin 須 維 持 大 於 100 ng/ml, 血 液 透 析 病 人 須 大 於 200 ng/ml, 其 他 用 來 評 估 鐵 質 較 新 的 檢 驗, 包 括 有 hemoglobin content of reticulocytes percentage of hypochromic erythrocytes erythrocyte zinc protoporphyrin 及 soluble transferrin receptor, 使 用 上 的 準 確 度 及 方 便 性 仍 有 限 制 對 紅 血 球 生 成 素 治 療 反 應 不 佳 的 病 人 有 較 差 的 預 後, 須 個 別 針 對 病 人 找 出 可 改 善 的 因 素 如 angiotensin converting enzyme inhibitor/angiotensin II receptor blocker 使 用 副 甲 狀 腺 亢 進 純 紅 血 球 再 生 不 良 惡 性 腫 瘤 等 治 療 慢 性 腎 臟 病 的 貧 血 還 有 其 他 正 進 行 臨 床 試 驗 中 的 藥 物, 如 peginesatide 直 接 刺 激 紅 血 球 生 成 素 的 接 受 器 缺 氧 誘 發 因 子 的 穩 定 劑 (hypoxia-inducible factor stabilizer) 用 來 增 加 紅 血 球 生 成 素 的 製 造 GATA-2 抑 制 劑 或 基 因 治 療 也 都 是 直 接 刺 激 紅 血 球 生 成 素 基 因 轉 譯 關 鍵 詞 : 慢 性 腎 臟 病 (Chronic kidney disease) 貧 血 (Anemia) 紅 血 球 生 成 素 (Erythropoietin) 紅 血 球 生 成 素 阻 抗 性 (Erythropoietin resistance) 前 言 貧 血 在 慢 性 腎 臟 病 的 病 人 上 是 常 見 的 併 發 症, 根 據 世 界 衛 生 組 織 對 貧 血 的 定 義 為 男 性 血 紅 素 小 於 13 g/dl 而 女 性 血 紅 素 小 於 12 g/dl 慢 性 腎 臟 病 的 貧 血 屬 於 正 血 球 性 紅 血 球 增 生 不 良 貧 血 (hypoproliferative normocytic normochromic anemia) 慢 性 腎 臟 病 的 貧 血 也 和 許 多 臨 床 的 預 後 有 關, 包 括 住 院 心 血 管 疾 病 整 體 死 亡 率 認 知 功 能 退 化, 以 及 生 活 品 質 變 差 1 根 據 研 究, 貧 血 程 度 和 左 心 室 肥 大 程 度 有 相 關, 左 心 室 肥 大 本 身 就 是 心 血 管 疾 病 預 後 的 風 險 因 子 2 當 glomerular filtration rate (GFR) < 60 ml/ min/1.73m 2, 也 就 是 當 慢 性 腎 臟 病 進 展 到 第 三 分 聯 絡 人 : 郭 宜 瑾 通 訊 處 :807 高 雄 市 三 民 區 自 由 一 路 100 號 高 雄 醫 學 大 學 附 設 中 和 紀 念 醫 院 腎 臟 內 科

2 慢 性 腎 臟 病 貧 血 診 斷 與 治 療 的 新 進 展 279 期 後, 會 開 始 出 現 貧 血, 尤 其 在 糖 尿 病 的 族 群 身 上, 貧 血 的 盛 行 率 更 高 3 直 到 GFR <30 ml/ min/1.73m 2, 慢 性 腎 臟 病 相 關 貧 血 會 成 為 顯 著 且 嚴 重 的 併 發 症 貧 血 的 病 生 理 學 紅 血 球 生 成 素 (Erythropoietin, EPO) 的 缺 乏 是 慢 性 腎 臟 病 造 成 貧 血 的 主 要 原 因 除 了 紅 血 球 生 成 素 不 足 外, 其 他 造 成 貧 血 的 原 因 還 有 紅 血 球 存 活 期 縮 短 尿 毒 素 累 積 造 成 抑 制 紅 血 球 生 成 或 者 慢 性 發 炎 造 成 鐵 質 利 用 不 佳 等 4 紅 血 球 生 成 素 約 90% 由 腎 臟 皮 質 腎 小 管 旁 的 纖 維 母 細 胞 製 造, 慢 性 腎 臟 病 貧 血 發 生 的 主 要 原 因, 在 於 紅 血 球 生 成 素 的 量 相 對 於 貧 血 的 程 度, 分 泌 仍 然 不 足 以 應 付 而 紅 血 球 生 成 素 接 受 器 存 在 骨 髓 內 紅 血 球 先 驅 細 胞, 包 括 burst forming units-erythroid (BFU-E) colony forming units-erythroid (CFU-E) 及 early proerythroblast, 接 受 器 與 紅 血 球 生 成 素 結 合 後, 會 促 進 這 些 細 胞 分 化 成 成 熟 紅 血 球, 尤 其 對 CFU-E 影 響 最 大 5 另 外, 慢 性 腎 臟 病 的 病 患 長 期 處 於 慢 性 發 炎, 體 內 的 發 炎 細 胞 激 素 包 括 IL-1 IL-6 TNF-α IFNγ 等, 會 抑 制 紅 血 球 細 胞 增 長, 藉 由 抑 制 紅 血 球 生 成 素 的 轉 譯, 直 接 毒 殺 紅 血 球 前 驅 細 胞 (CFU-E, BFU-E), 抑 制 前 驅 細 胞 膜 上 紅 血 球 生 成 素 接 受 器 的 表 現, 或 抑 制 其 他 造 血 幹 細 胞 的 刺 激 因 子 4 體 內 鐵 質 的 平 衡 血 清 中 鐵 質 的 濃 度 決 定 在 鐵 吸 收 與 利 用 之 間 的 平 衡, 也 就 是 腸 道 吸 收 的 鐵 吞 噬 細 胞 對 鐵 的 回 收 或 肝 細 胞 內 儲 存 的 鐵, 這 三 者 和 骨 髓 中 紅 血 球 細 胞 細 胞 對 鐵 利 用 的 平 衡 一 般 來 說, 人 體 內 流 失 鐵 主 要 還 是 從 腸 胃 細 胞 脫 落 或 腸 胃 道 出 血, 但 在 透 析 病 人 身 上, 還 有 可 能 因 透 析 過 程 導 致 血 液 流 失 在 人 工 腎 臟 或 其 他 血 液 迴 路 人 體 內 的 鐵 含 量 約 3-4g, 大 部 分 體 內 鐵 的 來 源 是 經 由 老 化 的 紅 血 球 經 過 網 狀 內 皮 組 織 的 巨 噬 細 胞 吞 噬 後 釋 放 出 來, 小 部 分 是 由 飲 食 中 提 供 三 價 鐵, 經 由 十 二 指 腸 及 上 段 空 腸 轉 換 成 二 價 鐵 之 後, 在 十 二 小 腸 細 胞 透 過 divalent metal tranporter protein (DMT-1) 吸 收 且 由 肝 臟 釋 放 進 入 血 液 循 環 的 鐵 大 都 是 和 transferrin 蛋 白 結 合, 用 來 把 鐵 運 送 至 紅 血 球 生 成 細 胞 利 用, 或 運 至 肝 臟 及 網 狀 內 皮 細 胞 儲 存 血 中 的 鐵 約 75% 會 和 骨 髓 的 紅 血 球 芽 細 胞 膜 上 之 transferrin receptor 結 合 利 用 ;, 而 一 部 分 鐵 則 運 送 至 肝 臟 及 網 狀 內 皮 細 胞 內 形 成 ferritin 作 為 儲 存 6 Transferrin 是 運 鐵 蛋 白, 由 肝 臟 製 造,TIBC (total iron binding capacity) 代 表 transferrin 能 夠 結 合 鐵 的 總 量, 測 量 TIBC 間 接 代 表 transferrin 濃 度, 而 血 清 鐵 結 合 在 transferrin 的 飽 合 程 度, 稱 之 為 TSAT (transferrin saturation = serum iron/ TIBC) 正 常 狀 況 下, 血 清 中 的 transferrin 約 三 分 之 一 的 結 合 點 和 鐵 結 合, 意 指 Fe/TIBC 比 值 約 三 分 之 一 7,TSAT 達 50% 表 示 一 半 的 結 合 點 都 已 達 飽 和 當 提 供 給 血 清 中 的 鐵 不 夠 時, 如 缺 鐵 性 貧 血,TSAT 會 降 低 ; 當 慢 性 或 急 性 發 炎 時, 如 慢 性 腎 臟 病, 會 阻 礙 鐵 從 網 狀 內 皮 系 統 釋 放 結 合 transferrin 而 利 用, 也 就 是 功 能 性 鐵 質 缺 乏 (functional iron deficiency),tsat 會 降 低 ; 相 反 地, 如 果 血 清 中 鐵 過 多 或 無 法 利 用, 如 骨 髓 再 生 不 良 貧 血 或 肝 疾 病 無 法 製 造 transferrin, 則 TSAT 會 增 加 Hepcidin 和 鐵 質 的 關 係 Hepcidin 是 調 節 體 內 鐵 質 平 衡 的 重 要 角 色 Hepcidin 是 種 急 性 期 反 應 蛋 白 (acute-phase reactant), 基 因 HAMP 在 肝 臟 表 現 製 造 由 腎 臟 排 出, 基 因 序 列 主 要 的 活 化 因 子 為 bone morphogenetic proteins (BMPs) 此 蛋 白 和 慢 性 疾 病 引 起 的 貧 血 有 很 大 的 關 連 性 8 Hepcidin 的 作 用 是 和 運 鐵 素 (ferroportin) 相 關,ferrorportin 是 種 存 在 十 二 指 腸 細 胞 基 底 膜 網 狀 內 皮 系 統 的 吞 噬 細 胞 及 肝 細 胞 表 面 的 運 鐵 通 道 (iron channel), 會 把 鐵 質 從 儲 存 細 胞 送 出 細 胞 外, 用 來 增 加 血 清 中 可 利 用 的 鐵, 尤 其 是 製 造 紅 血 球 時 以 供 利 用 若 hepcidin 與 ferroportin 結 合, 會 引 起 ferroportin 內 化 (internalization) 到 細 胞 內 後 被 溶 體 分 解, 因 而 減 少 腸 道 細 胞 鐵 的 吸 收 及 網 狀 內 皮 系 統 或 肝 臟 細 胞 內 儲 存 的 鐵 釋 放 至 血 中 9-10

3 280 郭 宜 瑾 洪 啟 智 陳 鴻 鈞 Hepcidin 的 表 現 會 受 到 許 多 因 子 影 響, 口 服 或 注 射 給 予 鐵 質 會 增 加 hepcidin 的 表 現, 因 為 鐵 和 血 清 中 的 transferrin 結 合 後, 會 與 肝 細 胞 膜 上 的 transferrin receptor 結 合 直 接 或 間 接 再 透 過 BMP / SMAD 傳 遞 路 徑 而 刺 激 hepcidin 基 因 的 轉 譯, 提 供 一 個 負 向 回 饋 去 抑 制 鐵 的 吸 收 ; 相 反 地, 貧 血 缺 鐵 及 低 血 氧 的 狀 況 會 抑 制 hepcidin 的 表 現 11 缺 鐵 時 會 透 過 肝 細 胞 上 的 蛋 白 脢 (TMPRSS6) 來 抑 制 BMP / SMAD 傳 遞 路 徑 12 ; 低 血 氧 則 是 經 由 HIF-1α 直 接 抑 制 hepcidin 的 轉 譯 或 者 刺 激 soluble hemojuvelin (s-hjv),s-hjv 增 加 會 阻 斷 BMP/SMAD 傳 遞 路 徑 發 炎 反 應 時, 體 內 一 些 細 胞 激 素 如 IL-6 IL-1, 會 刺 激 hepcidin 表 現, 甚 至 發 炎 細 胞 本 身 如 單 核 球 或 巨 噬 細 胞 都 會 透 過 自 體 分 泌 刺 激 周 圍 細 胞 一 起 表 現 hepcidin, 結 果 造 成 血 中 可 利 用 的 鐵 質 減 少, 這 些 機 轉 可 用 來 解 釋 慢 性 疾 病 如 慢 性 腎 臟 病 造 成 貧 血 的 原 因 其 他 會 增 加 hepcidin 表 現 的 因 子 還 有 細 菌 感 染 釋 放 的 內 毒 素 抑 癌 基 因 p53 等 體 內 鐵 質 含 量 的 評 估 治 療 慢 性 腎 臟 病 引 起 的 貧 血 之 前 要 先 評 估 體 內 鐵 的 含 量 鐵 質 不 足 會 降 低 紅 血 球 生 成 素 治 療 的 效 果, 但 若 病 人 體 內 累 積 過 多 的 鐵 質 則 會 被 催 化 成 氧 化 自 由 基 直 接 傷 害 內 皮 細 胞, 同 時 也 會 增 加 感 染 的 風 險, 因 此, 準 確 地 評 估 體 內 鐵 含 量 對 病 人 而 言 是 重 要 的 目 前 廣 泛 使 用 的 實 驗 室 檢 查 包 括 ferritin 和 TSAT, 前 者 代 表 儲 存 在 肝 脾 骨 髓 等 網 狀 內 皮 細 胞 內, 後 者 代 表 骨 髓 製 造 紅 血 球 時 可 利 用 的 鐵 因 transferrin 及 ferritin 兩 者 均 是 急 性 期 反 應 蛋 白, 只 是 表 現 不 同, 在 急 性 或 慢 性 發 炎 狀 況 下, transferrin 濃 度 會 下 降 而 ferritin 濃 度 會 上 升 17, 慢 性 腎 臟 病 病 人 長 期 處 於 慢 性 發 炎, 就 會 影 響 以 ferritin 或 TSAT 評 估 鐵 質 含 量 的 精 準 度 其 他 幾 種 用 來 評 估 體 內 鐵 含 量 的 檢 驗, 如 下 列 所 述 : 一 Hemoglobin content of reticulocytes (CHr): 表 示 骨 髓 中 可 被 網 狀 紅 血 球 利 用 的 鐵 CHr 減 少 表 示 缺 乏 鐵 質 一 些 研 究 結 果 把 Chr 的 臨 界 值 定 在 <27 或 <28 pg 二 Percentage of hypochromic erythrocytes (%HYPO): 是 測 量 低 血 色 素 紅 血 球 所 佔 的 比 率, 定 義 為 紅 血 球 細 胞 內 血 色 素 含 量 <28g/dl, 可 用 來 測 定 骨 髓 內 鐵 質 利 用 狀 態 假 設 體 內 鐵 缺 乏,%HYPO 數 值 是 增 加 的 一 些 研 究 結 果 則 把 %HYPO 臨 界 值 定 在 >6% 或 >10% 三 Erythrocyte zinc protoporphyrin (ZPP): 用 來 評 估 與 血 紅 素 (heme) 結 合 的 鐵 原 子, 假 設 體 內 鐵 缺 乏, 鋅 (zinc) 可 用 來 替 代 鐵 原 子 與 血 紅 素 形 成 血 紅 素 蛋 白 (hemoglobin),zpp 數 值 是 增 加 的 25 四 Soluble transferrin receptor (stfr): 是 測 量 未 和 transferrin 結 合 而 從 紅 血 球 母 細 胞 膜 上 脫 離 的 接 受 器, 因 此 假 設 體 內 鐵 缺 乏 或 是 紅 血 球 母 細 胞 受 到 紅 血 球 生 成 素 的 刺 激 時, 細 胞 膜 上 的 transferrin receptor 表 現 增 加, 血 清 中 測 得 的 stfr 也 是 增 加 的 24 以 上 四 種 檢 驗 數 值 和 傳 統 的 數 據 (ferritin,t SAT), 至 目 前 仍 無 法 結 論 哪 一 種 單 獨 檢 驗 有 較 好 的 預 測 力, 而 且 各 研 究 結 果 的 證 據 力 不 高 不 足 以 用 來 決 定 哪 二 者 檢 驗 標 誌 的 組 合 有 較 好 的 預 測 能 力 24 五 Hepcidin: 腎 臟 既 然 是 hepcidin 主 要 清 除 的 器 官, 因 此 在 慢 性 腎 臟 病 的 病 人 身 上, hepcidin 與 其 代 謝 產 物 的 濃 度 都 會 增 加, 尤 其 是 進 入 長 期 透 析 的 病 人 濃 度 會 高 很 多 另 一 方 面, 慢 性 發 炎 會 刺 激 hepcidin 濃 度 增 加, 使 網 狀 內 皮 細 胞 釋 放 鐵 受 到 抑 制 研 究 結 果 顯 示, 這 樣 的 病 人 有 些 仍 會 對 鐵 劑 的 補 充 有 反 應, 但 若 用 TSAT 或 ferritin 卻 無 法 直 接 評 估 治 療 反 應 26 理 論 上 看 來, 與 ferritin 比 起 來,hepcidin 可 直 接 反 應 出 鐵 質 的 使 用, 因 此, 或 許 可 假 設 hepcidin 較 能 用 來 評 估 鐵 劑 補 充 或 注 射 紅 血 球 生 成 劑 的 反 應 27 尤 其 當 治 療 可 以 降 低 hepcidin 濃 度 時, 即 可 改 善 腸 胃 道 對 鐵 的 吸 收 及 網 狀 內 皮 系 統 釋 放 出 鐵, 藉 此 可 減 少 鐵 劑 補 充 Ashby 等 人 研 究 顯 示 在 慢 性 腎 臟 病 或 已 進 入 透 析 的 病 人, 當 開 始 給 予 紅 血 球 生 成 素 時, 利 用 放 射 免 疫 法 測 得 hepcidin 代 謝 物 hepcidin-25 的 濃 度 會 下 降 28 但 Kato 等 人 研 究 結 果 卻 說 明, 透 析 病 人 的 hepcidin 濃 度, 在 對 紅 血 球 生

4 慢 性 腎 臟 病 貧 血 診 斷 與 治 療 的 新 進 展 281 成 素 有 反 應 或 無 反 應 的 病 人 身 上 無 明 顯 相 關 29, 且 Ford 等 人 發 現 hepcidin 濃 度 和 紅 血 球 生 成 素 的 劑 量 無 相 關 30 最 近 在 2010 年, 一 篇 針 對 透 析 病 人 來 測 定 血 清 中 的 hepcidin 濃 度 的 統 計, 卻 發 現 其 數 值 無 法 預 測 病 人 血 色 素 對 注 射 鐵 劑 的 反 應 31 總 結 來 說, 目 前 對 hepcidin 的 角 色, 臨 床 上 仍 無 法 有 效 或 優 於 其 他 用 來 評 估 鐵 質 的 檢 驗 鐵 劑 治 療 的 目 標 鐵 劑 補 充, 尤 其 是 透 過 靜 脈 注 射, 可 以 改 善 骨 髓 對 紅 血 球 生 成 素 的 反 應 即 使 直 接 檢 驗 骨 髓 中 鐵 質 儲 存 量, 也 無 法 準 確 預 測 紅 血 球 製 造 對 鐵 劑 補 充 的 反 應 慢 性 腎 臟 病 的 與 鐵 質 相 關 的 貧 血, 可 以 分 成 絕 對 鐵 質 缺 乏 (absolute iron deficiency) 或 功 能 性 鐵 質 缺 乏 / 發 炎 阻 斷 反 應 (functional iron deficiency/inflammatory block) 絕 對 鐵 質 缺 乏 的 定 義 為 TSAT <20% 加 上 在 第 三 到 五 分 期 慢 性 腎 臟 病 ferrtin <100ng/ml 或 接 受 血 液 透 析 的 病 人 ferritin <200ng/ml; 功 能 性 鐵 質 缺 乏 / 發 炎 阻 斷 反 應 的 定 義 為 TSAT <20% 但 ferritin > ng/ml, 區 分 兩 者 在 於, 在 絕 對 鐵 質 缺 乏 的 病 人, 若 增 加 紅 血 球 生 成 素 的 劑 量 及 給 予 鐵 劑 可 能 會 降 低 ferritin 和 增 加 血 色 素 濃 度 32, 但 在 發 炎 性 阻 斷 的 狀 況, 尤 其 是 正 處 於 感 染 狀 況 的 病 人, 給 予 紅 血 球 生 成 素 或 鐵 劑 則 血 色 素 不 會 有 反 應, 反 而 ferritin 濃 度 可 能 會 增 加 如 前 幾 段 文 章 所 述, 在 慢 性 腎 臟 病 的 病 人, 直 接 用 TSAT 和 ferritin 來 評 估 骨 髓 鐵 質 儲 存 或 對 紅 血 球 生 成 素 的 反 應 其 敏 感 度 及 特 異 度 仍 不 夠 高 2006 年 KDOQI guideline 定 出 慢 性 腎 臟 病 包 括 透 析 的 病 人 使 用 紅 血 球 生 成 素 時, 體 內 鐵 質 存 量 需 維 持 TSAT >20% 且 慢 性 腎 臟 病 未 透 析 及 接 受 腹 膜 透 析 之 ferritin >100 ng/ml, 血 液 透 析 之 ferritin >200ng/ml KDOQI guideline 對 於 ferritin >500ng/ml 時 沒 有 證 據 建 議 給 與 鐵 劑, 且 定 ferritin >800ng/ml 為 鐵 質 過 量 (iron overload), 但 此 上 限 無 足 夠 證 據 支 持 1 根 據 研 究 統 計, 大 部 分 慢 性 腎 臟 病 病 人 當 ferrtin >100ng/ml 時, 直 接 測 得 骨 髓 鐵 含 量 其 實 是 足 夠 的, 即 使 如 此, 當 這 樣 的 病 人 給 予 鐵 劑 補 充, 其 血 紅 素 會 增 加 又 或 者 紅 血 球 生 成 素 的 需 要 量 會 減 少 ; 甚 至 一 部 分 病 人 若 TSAT >20%, 給 予 鐵 劑 補 充 也 有 一 樣 的 反 應 因 此,2012 年 KDIGO guideline 定 出, 慢 性 腎 臟 病 有 貧 血 之 病 人, 若 考 慮 到 減 少 紅 血 球 生 成 素 劑 量, 避 免 輸 血 風 險, 當 TSAT <30% 且 ferritin <500ng/ml 時, 可 先 給 予 鐵 劑 補 充 1-3 個 月 KDIGO guideline 同 樣 也 指 出 當 TSAT >30% 或 者 ferritin >500ng/ml 時, 給 予 鐵 劑 的 補 充 仍 沒 有 足 夠 證 據 提 出 是 否 病 人 得 到 的 好 處 比 風 險 來 的 多, 尤 其 目 前 大 部 分 關 於 鐵 劑 補 充 的 研 究 結 果 報 告 著 重 在 血 色 素 的 變 化 和 紅 血 球 生 成 素 劑 量 的 改 變, 而 不 是 病 人 本 身 的 感 染 風 險 或 死 亡 率 33 鐵 劑 補 充 時, 通 常 每 三 個 月 須 監 測 TSAT 和 ferritin 濃 度 來 評 估 鐵 劑 治 療 的 效 果, 當 兩 者 同 時 下 降 需 考 慮 病 人 是 否 有 血 液 流 失 ; 同 時 上 升 需 考 慮 鐵 劑 補 充 足 夠 ; 若 ferritin 增 加 TSAT 和 血 色 素 卻 下 降 則 表 示 發 炎 反 應 阻 斷 網 狀 內 皮 細 胞 釋 放 鐵 質 慢 性 腎 臟 病 ferritin 升 高 的 原 因 包 括 慢 性 發 炎 感 染 營 養 不 良 或 是 惡 性 腫 瘤 等, 所 以 ferritin 數 值 不 一 定 和 鐵 質 過 量 有 絕 對 相 關, 針 對 鐵 劑 補 充 時,ferritin 濃 度 的 上 限 目 前 無 絕 對 數 值 Fishbane 等 人 研 究, 當 血 清 中 ferritin >300 及 >500ng/ml 時, 排 除 鐵 質 缺 乏 的 敏 感 度 分 別 達 92% 及 100% 37 Fernandez-Rodriguez 等 人 的 研 究, 發 現 ferritin >300 及 >600ng/ml 時, 排 除 鐵 質 缺 乏 的 敏 感 度 分 別 達 92% 及 98% 38 還 有, 在 血 鐵 沉 積 症 (hemochromatosis) 的 病 人 身 上,ferritin <1000ng/ ml 所 做 的 肝 臟 切 片 無 組 織 學 上 的 變 化 39 ; 另 一 項 研 究 在 透 析 病 人 身 上, 透 過 superconducting quantum interference device (SQUID) 測 量 肝 臟 內 鐵 質 含 量, 發 現 ferritin 濃 度 和 肝 臟 內 鐵 質 含 量 呈 正 相 關, 尤 其 當 ferritin >340ng/ml 時, 鐵 質 過 量 的 風 險 就 會 增 加, 但 ferritin<340ng/ml 仍 有 病 人 鐵 質 過 量 40 研 究 無 法 排 除 病 人 是 否 因 長 期 處 於 慢 性 發 炎 狀 況, 因 而 抑 制 肝 臟 細 胞 增 加 鐵 質 攝 入 或 是 釋 放 鐵 質, 但 當 病 人 ferrtin 較 高 時, 實 際 上 的 確 肝 細 胞 鐵 質 含 量 是 過 多 的 因 此, 目 前 國 際 間 guideline 建 議 鐵 劑 治 療 上 限 ferritin 不 超 過 500mg/dl 至 於 體 內 鐵 質 狀 況 與 病 人 預 後 的 關 係,Kalantar-Zadeh 等 人 針 對 長 期

5 282 郭 宜 瑾 洪 啟 智 陳 鴻 鈞 透 析 病 人 的 分 析, 發 現 ferritin 介 於 ng/ ml 及 TSAT 介 於 30-50% 之 間, 有 最 低 的 心 血 管 死 亡 率 及 整 體 的 死 亡 率 41 紅 血 球 生 成 素 (EPO) 針 對 慢 性 腎 臟 病 引 起 的 貧 血, 主 要 治 療 還 是 用 紅 血 球 生 成 素 來 補 充 腎 臟 製 造 不 足 的 部 分 目 前 利 用 基 因 工 程 製 造 的 重 組 型 人 類 紅 血 球 生 成 素 (rhuepo) 主 要 是 epoietin-α (Eprex) epoietin-β (Recormon) 以 及 darbepoetin (Nesp) 三 者 的 差 別 在 轉 譯 後 蛋 白 質 的 醣 化 基 團 不 同, 尤 其 darbepoetin 有 較 長 的 醣 化 基 團, 半 衰 期 較 長 2007 年 FDA 通 過 持 續 性 紅 血 球 生 成 素 接 受 器 的 作 用 劑 (continuous erythropoiesis receptor activator, CERA), 直 接 刺 激 紅 血 球 前 驅 細 胞 上 的 接 受 器 上 KDOQI guideline 建 議, 剛 開 始 使 用 紅 血 球 生 成 素, 血 紅 素 目 標 訂 在 每 個 月 上 升 1-2g/dl 1 關 於 紅 血 球 生 成 素 治 療 的 副 作 用, 生 成 素 接 受 器 除 了 存 在 紅 血 球 前 驅 細 胞 外, 也 存 在 於 血 小 板 生 成 巨 核 細 胞 血 管 內 皮 細 胞 血 管 平 滑 肌 細 胞 等 在 血 液 透 析 病 人 身 上, 紅 血 球 生 成 素 的 使 用 會 使 血 管 壁 對 血 管 張 力 素 II (angiotensin II) 及 正 腎 上 腺 素 (norepinephrine) 的 敏 感 度 增 加, 內 皮 素 (endothelin-1) 增 加, 進 而 使 血 壓 增 加 38, 然 而 目 前 仍 未 有 隨 機 試 驗 直 接 比 較 輸 血 治 療 和 紅 血 球 生 成 素 治 療, 使 血 色 素 升 高 對 血 壓 影 響 的 差 別 紅 血 球 生 成 素 也 會 增 加 血 小 板 的 聚 集, 活 化 血 小 板 ; 刺 激 血 管 內 皮 細 胞 分 泌 內 皮 素, 抑 制 一 氧 化 氮 (NO) 的 合 成 ; 另 外 生 成 素 還 會 刺 激 血 管 平 滑 肌 細 胞 增 加 血 管 張 力 素 接 受 器, 使 血 管 張 力 增 加 這 些 研 究 結 果, 或 許 可 解 釋 紅 血 球 生 成 素 造 成 高 血 壓 血 管 栓 塞 或 動 脈 粥 狀 硬 化 的 部 分 原 因 目 前 紅 血 球 生 成 素 治 療 目 標,2012 年 KDIGO guideline 建 議, 慢 性 腎 臟 病 未 透 析 的 病 人, 當 血 色 素 小 於 10g/dl 時, 可 依 據 病 人 血 色 素 降 低 的 速 度 之 前 對 鐵 劑 補 充 的 反 應 輸 血 或 給 予 紅 血 球 生 成 素 的 風 險 以 及 貧 血 的 症 狀 等 來 評 估 是 否 需 開 始 給 予 紅 血 球 生 成 素 目 前 沒 有 證 據 證 實 在 第 三 到 五 期 慢 性 腎 臟 病 病 人, 矯 正 其 血 色 素 至 正 常 範 圍 有 較 多 的 好 處 2012 年 KDIGO guideline 也 建 議, 若 是 已 進 入 透 析 的 病 人, 當 血 色 素 在 9-10g/dl 時, 紅 血 球 生 成 素 可 開 始 使 用 來 避 免 血 色 素 低 於 9g/dl 年 KDOQI guideline 建 議 貧 血 的 慢 性 腎 臟 病 病 人, 包 括 未 透 析 與 接 受 透 析 的 病 人, 血 色 素 須 維 持 在 11-12g/dl, 治 療 上 限 不 超 過 13g/dl; 而 在 KDIGO guideline 也 建 議 紅 血 球 生 成 素 治 療 血 色 素 不 超 過 13g/dl 根 據 2010 年 一 篇 metaanalysis 結 論 說 明, 血 色 素 >13g/dl 會 增 加 中 風 高 血 壓 以 及 血 管 通 路 血 栓 形 成 的 機 率 44 紅 血 球 生 成 素 反 應 不 良 (EPO hyporesponsivenss) 紅 血 球 生 成 素 反 應 不 良 的 狀 況, 也 就 是 產 生 阻 抗 性,KDOQI guideline 定 義 為 當 鐵 劑 補 充 後, 每 週 靜 脈 給 予 450 U/kg 或 皮 下 注 射 300 U/kg 仍 無 法 維 持 或 達 到 目 標 血 紅 素 KDIGO guideline 則 定 義 initial hyporesponsiveness 為 第 一 個 月 根 據 體 重 注 射 劑 量 後, 血 色 素 無 明 顯 上 升 ;acquired hyporesponsivenss 為 在 血 色 素 穩 定 後 需 要 兩 倍 以 上 增 加 劑 量 來 維 持 對 紅 血 球 生 成 素 有 阻 抗 性 的 病 人, 也 有 較 高 的 心 血 管 疾 病 和 死 亡 率 的 風 險, 其 中 原 因 包 含 病 人 可 能 本 身 就 有 較 多 的 既 有 疾 病 (cormorbidity) 又 或 者 是 高 劑 量 血 紅 素 生 成 劑 的 副 作 用 45 產 生 紅 血 球 生 成 素 反 應 不 良 的 原 因 如 下 列 : 一 絕 對 鐵 質 缺 乏 : 對 紅 血 球 生 成 素 反 應 不 佳 的 病 人 之 中, 最 主 要 的 原 因 是 鐵 質 缺 乏, 約 佔 了 40%, 表 現 起 來 病 人 ferritin 及 TSAT 的 檢 驗 都 是 低 下 的 若 在 補 充 過 鐵 劑 後, 病 人 仍 然 表 現 低 血 色 素 小 球 性 貧 血, 低 血 清 鐵 質, 低 TSAT, 正 常 stfr, 但 ferritin 增 加, 此 種 情 況 稱 之 為 iron-refractory iron deficiency anemia (IRIDA) 46 目 前 發 現 在 IRIDA 病 人 身 上, 有 TMPRSS6 基 因 突 變, 不 論 是 家 族 性 隱 性 遺 傳 或 偶 發 性 的 例 子 均 有 47 TMPRSS6 (Matriptase-2) 是 一 種 細 胞 膜 上 的 蛋 白 脢, 多 表 現 在 肝 臟 細 胞 上, 它 作 用 會 分 解 細 胞 上 的 hemojuvelin 膜 蛋 白,hemojuvelin 本 身 就 是 BMP 的 co-receptor, 如 前 文 所 述,BMP 本 是 調 節 hepcidin 基 因 轉 譯

6 慢 性 腎 臟 病 貧 血 診 斷 與 治 療 的 新 進 展 283 的 重 要 活 化 因 子, 結 果 Matriptase-2 就 會 抑 制 hepcidin 的 生 成 48 但 若 此 基 因 發 生 突 變 時, 蛋 白 脢 Matriptase-2 製 造 缺 乏, 反 而 會 造 成 hepcidin 過 度 表 現, 導 致 鐵 質 利 用 不 良 而 目 前 對 於 TMPRSS6 在 調 節 hepcidin 及 鐵 質 方 面 仍 需 要 更 多 的 研 究 來 佐 證 二 葉 酸 / 維 生 素 B12 缺 乏 : 這 兩 種 缺 乏 均 會 導 致 大 球 性 貧 血 (megaloblastic anemia), 葉 酸 缺 乏 原 因 多 為 營 養 不 良 或 酗 酒, 維 生 素 B12 缺 乏 主 要 是 一 些 胃 部 疾 病 甚 至 是 藥 物 阻 礙 胃 部 內 在 因 子 (intrinsic factor) 結 合 維 生 素 B12, 而 兩 種 都 和 一 些 腸 胃 道 疾 病 造 成 吸 收 障 礙 (malabsorption) 有 關 三 Angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI) / Angiotensin II receptor blocker (ARB): Angiotensin II 會 促 進 紅 血 球 生 成 素 製 造, 若 renin-angiotensin system 被 這 兩 種 藥 物 抑 制, 則 會 影 響 紅 血 球 生 成 49 尤 其 在 ACEI 使 用 時, Ac-SDKP 調 節 因 子 濃 度 增 加, 會 抑 制 造 血 幹 細 胞 在 細 胞 週 期 的 分 化 另 外,ACEI 對 紅 血 球 生 成 的 抑 制 作 用 在 劑 量 較 低 時 較 弱 四 感 染 / 發 炎 狀 態 : 如 前 文 所 述, 透 析 病 人 長 期 處 的 慢 性 發 炎 情 況 或 處 於 急 性 感 染 時, 高 濃 度 的 發 炎 細 胞 激 素, 會 刺 激 hepcidin 表 現, 會 抑 制 紅 血 球 生 成 素 的 製 造 及 反 應, 研 究 證 實, 細 胞 激 素 和 病 人 的 預 後 貧 血 以 及 對 生 成 素 的 反 應 均 有 相 關 性 50 細 胞 激 素 也 會 影 響 紅 血 球 生 成 素 接 受 器 的 內 化 進 而 分 解, 最 終 結 果 造 成 生 成 素 的 阻 抗 性 51 五 透 析 不 足 : 研 究 顯 示, 相 較 於 透 析 不 足 的 病 人 (Kt/V <1.2), 紅 血 球 生 成 素 的 劑 量 在 有 足 夠 透 析 (dialysis adequacy) 的 病 人 身 上 明 顯 使 用 較 少 52 另 外 也 發 現, 使 用 高 透 量 透 析 膜 (high-flux) 和 低 透 量 透 析 膜 (low-flux) 不 影 響 紅 血 球 生 成 素 的 劑 量 53 使 用 較 少 造 成 發 炎 反 應 及 細 胞 激 素 (TNF-α, IFN-γ, IL-6) 產 生 的 生 物 相 容 性 透 析 膜 (biocompatibility) 或 超 純 透 析 液 (ultrapure dialysate) 也 證 實 使 用 紅 血 球 生 成 素 的 反 應 會 較 好 54 六 溶 血 / 出 血 : 在 透 析 過 程 中 發 生 溶 血 是 少 見 的, 原 因 包 括 透 析 管 路 不 通 順 或 阻 塞 造 成 紅 血 球 機 械 性 的 破 壞, 透 析 液 溫 度 過 高, 或 是 透 析 用 水 受 到 化 學 物 質 汙 染 ( 如 氯 胺 甲 醛 漂 白 水 ) 等, 都 會 造 成 溶 血 性 貧 血 七 副 甲 狀 腺 亢 進 : 骨 髓 紅 血 球 生 成 母 細 胞 有 活 性 維 生 素 D (calcitriol) 接 受 器,calcitriol 可 促 進 紅 血 球 母 細 胞 的 成 熟, 在 慢 性 腎 臟 病 的 狀 況 下,calcitriol 缺 乏 也 是 副 甲 狀 腺 亢 進 的 原 因 之 一 另 外, 在 透 析 病 人 上, 許 多 研 究 顯 示, 嚴 重 副 甲 狀 腺 亢 進 造 成 骨 髓 纖 維 化 (osteitis fibrosa), 貧 血 程 度 較 嚴 重, 紅 血 球 生 成 素 劑 量 也 會 需 要 較 多 55 八 純 紅 血 球 再 生 不 良 (pure red cell aplasia): 因 注 射 紅 血 球 生 成 素 引 起 的 抗 體 相 關 純 紅 血 球 再 生 不 良 是 很 少 見 的, 發 生 原 因 為 合 成 的 生 成 素 蛋 白 質 聚 集 (aggregates) 類 似 自 體 抗 原 結 構 (self-epitope) 活 化 B 細 胞, 尤 其 在 Eprex 使 用 發 生 較 Recormon 來 的 多, 和 藥 品 注 射 填 充 物 (prefilled syringes) 成 分 有 關 ; 皮 下 注 射 也 比 靜 脈 注 射 較 易 發 生, 和 皮 下 含 有 較 多 抗 原 呈 現 細 胞 或 藥 物 吸 收 速 度 較 慢 有 關 病 人 會 表 現 對 紅 血 球 生 成 素 抗 性, 血 紅 素 快 速 下 降 至 5-6g/dl, 血 液 中 網 狀 紅 血 球 數 量 小 於 /l, 白 血 球 或 血 小 板 數 量 是 正 常 的 骨 髓 穿 刺 檢 查 會 呈 現 紅 血 球 芽 母 細 胞 缺 乏, 確 定 診 斷 為 血 中 出 現 抗 紅 血 球 生 成 素 抗 體 56 治 療 方 式 必 須 先 停 止 紅 血 球 生 成 素 的 使 用, 先 以 輸 血 來 矯 正 貧 血, 免 疫 抑 制 劑 可 用 類 固 醇 和 cyclosporin 合 併 使 用 或 單 用, 最 有 效 的 處 置 仍 然 是 腎 臟 移 植 57 另 外, 研 究 證 實 peginesatide 也 可 以 用 來 治 療 九 惡 性 腫 瘤 : 惡 性 腫 瘤 貧 血 和 慢 性 發 炎 相 關 的 細 胞 激 素 有 關, 機 轉 包 括 抑 制 紅 血 球 生 成 素 製 造, 抑 制 紅 血 球 生 成 素 接 受 器 的 反 應, 增 加 hepcidin 的 產 生 58 十 營 養 不 良 : 在 透 析 病 人 中, 蛋 白 質 - 熱 量 營 養 不 良 (protein-energy malnutrition) 和 慢 性 發 炎 兩 者 相 互 關 聯, 稱 之 為 營 養 不 良 - 發 炎 症 候 群 (malnutrion-inflammation complex syndrome), 有 研 究 顯 示, 評 估 發 炎 狀 態 和 營 養 狀 態 的 檢 驗 數 值 可 獨 立 預 測 紅 血 球 生 成 素 的 反 應 59 十 一 血 液 方 面 疾 病 : 在 反 應 不 良 的 原 因 當 中, 也 需 評 估 血 液 方 面 疾 病, 尤 其 是 骨 髓 發

7 284 郭 宜 瑾 洪 啟 智 陳 鴻 鈞 育 不 良 症 候 群 (myelodysplastic syndrome) 需 要 較 大 劑 量 的 紅 血 球 生 成 素, 對 生 成 素 的 反 應 時 間 也 會 較 長 貧 血 治 療 的 新 發 展 一 Peginesatide Peginesatide (Hematide TM ) 是 一 種 合 成 的 聚 乙 二 醇 胜, 可 以 和 紅 血 球 生 成 素 接 受 器 結 合 且 活 化 刺 激 紅 血 球 生 成 的 胜, 最 早 在 1996 年 發 現, 但 因 為 它 不 包 含 有 紅 血 球 生 成 素 的 抗 原 決 定 位 (epitope), 所 以 不 會 引 起 人 體 內 產 生 對 抗 紅 血 球 生 成 素 的 抗 體, 也 不 會 有 交 互 作 用 60 因 此, 在 2009 年 有 研 究 用 來 治 療 慢 性 腎 臟 病 因 使 用 紅 血 球 生 成 素 且 有 骨 髓 穿 刺 後 診 斷 的 純 紅 血 球 再 生 不 良, 病 人 有 明 顯 反 應 且 達 到 血 色 素 的 治 療 目 標 61 目 前,peginesatide 已 通 過 phase 3 人 體 試 驗, 證 實 治 療 透 析 病 患 貧 血 使 用 peginesatide 和 紅 血 球 生 成 素 相 較 之 下 有 相 似 的 效 果 與 安 全 性, 已 由 FDA 在 2012 年 3 月 認 可 上 市, 一 個 月 從 皮 下 或 靜 脈 注 射 一 次, 但 對 於 慢 性 腎 臟 病 未 進 入 透 析 的 病 患, 人 體 試 驗 發 現 和 使 用 紅 血 球 生 成 素 來 比 較, 卻 有 無 法 解 釋 的 較 高 心 血 管 事 件 發 生 率 及 死 亡 率, 因 此 peginesatide 不 建 議 使 用 在 未 透 析 的 病 人 身 上 62 但 最 近 觀 察 到 使 用 的 透 析 患 者 中 有 0.2% 會 有 嚴 重 的 過 敏 反 應, 有 0.02% 發 生 致 命 的 過 敏 性 反 應, 所 以 FDA 於 2013 年 2 月 宣 布 回 收 該 產 品 二 HIF stabilizers HIF-1 (hypoxia-inducible factor-1) 是 由 HIF-1α 和 HIF-1β 所 組 成 的 二 具 體 (heterodimer),hif-1β 存 在 細 胞 核 內, 而 HIF-1α 在 細 胞 質 內, 其 中 HIF-1α 會 受 到 氧 氣 的 調 控 Semeza 等 人 於 1991 年 發 現,HIF-1 可 以 辨 識 紅 血 球 生 成 素 DNA 序 列 中 增 強 子 (enhancer) 上 其 中 一 段 缺 氧 反 應 元 件 (hypoxia response element), 與 之 結 合 後 就 會 促 進 紅 血 球 生 成 素 的 轉 譯 在 氧 氣 足 夠 時,HIF-1α 會 被 細 胞 質 中 的 酵 素 prolyl hydroxylase 水 解, 分 解 之 後 的 HIF-1α 則 會 去 和 von Hippel Lindau 抑 瘤 蛋 白 (tumor suppressor protein) 結 合, 此 複 合 物 會 被 蛋 白 脢 降 解 (proteasomal degradation by ubiquitin ligase), 最 終 HIF-1α 無 法 進 入 細 胞 核 與 HIF-1β 結 合,DNA 的 轉 譯 動 作 被 抑 制 反 之, 缺 氧 狀 況 下,HIF-1α 會 磷 酸 化 進 入 細 胞 核 與 HIF-1β 結 合, 接 著 促 進 紅 血 球 生 成 素 的 製 造 因 此 抑 制 prolyl hydroxylase 就 可 以 穩 定 HIF 因 子 進 而 增 加 紅 血 球 生 成 素 基 因 的 轉 錄 最 早 合 成 的 HIF stabilizer 為 FG-2216, 可 增 加 內 生 性 的 紅 血 球 生 成 素, 好 處 還 包 括 此 種 藥 物 為 口 服, 而 且 HIF stabilizer 會 調 節 許 多 其 他 影 響 紅 血 球 生 成 反 應 中 的 基 因, 如 生 成 素 接 受 器 transferrin transferrin receptor ferroportin DMT-1 等,hepcidin 製 造 也 會 受 到 抑 制 然 而 進 入 到 phase 2 人 體 試 驗 時, 卻 發 現 病 人 有 肝 細 胞 壞 死 及 肝 功 能 異 常 的 結 果, 所 以 FDA 中 止 臨 床 試 驗 65 第 二 代 的 HIF stabilizer 是 FG-4592, 目 前 仍 在 進 行 phase 2 的 臨 床 試 驗, 發 現 會 刺 激 血 管 新 生, 所 以 可 能 會 有 促 進 腫 瘤 生 長 的 副 作 用 66 三 Hepcidin modulation 如 前 文 所 述, 慢 性 腎 臟 病 的 病 人 體 內 有 較 高 濃 度 的 hepcidin, 會 阻 斷 細 胞 對 鐵 質 的 利 用, 因 此 若 能 阻 斷 hepcidin 作 用, 就 可 以 改 善 慢 性 發 炎 所 造 成 的 貧 血 目 前 有 RNA-based antagonist (NOX-H94) 被 合 成, 動 物 實 驗 證 實 可 改 善 貧 血 68 ; 另 外, 還 有 一 種 是 透 過 antisense oligonucleotide 使 hepcidin 基 因 轉 錄 的 mrna 無 法 往 下 轉 譯 hepcidin 不 論 用 何 種 方 法 來 抑 制 hepcidin 作 用, 都 尚 未 運 用 至 人 體 試 驗 上, 是 考 量 到 hepcidin 仍 有 其 他 抗 微 生 物 的 特 性, 或 許 會 加 重 感 染 的 風 險 67 四 GATA-2 inhibitors GATA-2 也 是 種 調 控 紅 血 球 生 成 素 基 因 的 因 子, 能 夠 藉 由 抑 制 啟 動 子 (promoter) 來 抑 制 紅 血 球 生 成 素 DNA 的 轉 譯 目 前 有 兩 種 口 服 GATA-2 inhibitor (K-7174, K-11706) 用 在 動 物 實 驗 上, 可 改 善 慢 性 疾 病 引 起 的 貧 血 如 同 HIF stabilizer,gata inhibitor 或 許 也 會 活 化 到 紅 血 球 生 成 素 之 外 的 基 因

8 慢 性 腎 臟 病 貧 血 診 斷 與 治 療 的 新 進 展 285 五 EPO gene therapy 基 因 治 療 是 利 用 病 毒 載 體 把 基 因 導 入 細 胞 核 做 表 現, 目 前 已 有 小 規 模 phase 1-2 人 體 試 驗 進 行 中, 初 步 結 果 顯 示 病 人 體 內 的 紅 血 球 生 成 素 濃 度 會 增 加, 而 且 能 夠 維 持 足 夠 的 血 紅 素 71 結 論 總 結 來 說, 治 療 慢 性 腎 臟 病 貧 血 首 要 是 鐵 質 評 估, 近 年 來 對 於 hepcidin 在 調 節 鐵 質 平 衡 所 扮 演 的 角 色 有 更 多 的 認 識, 高 濃 度 的 hepcidin 會 抑 制 鐵 的 吸 收 及 釋 放 利 用, 鐵 劑 補 充 發 炎 反 應 或 腎 臟 清 除 率 等 則 會 影 響 hepcidin 的 濃 度, 只 是 目 前 研 究 結 果 未 證 實 有 較 好 的 預 測 力, 而 血 清 ferritin 濃 度 及 TSAT 仍 是 較 常 拿 來 評 估 鐵 質 含 量 的 工 具 慢 性 腎 臟 病 造 成 的 功 能 性 鐵 質 缺 乏, 當 ferritin 濃 度 大 於 500ng/ml 時, 持 續 給 予 鐵 劑 治 療 對 病 人 是 否 有 足 夠 的 安 全 性 及 較 好 的 長 期 預 後, 仍 需 要 研 究 來 佐 證 至 於 紅 血 球 生 成 素 使 用, 國 際 間 指 引 制 定 的 治 療 目 標 維 持 不 超 過 13g/dl, 尤 其 需 注 意 的 是 一 些 造 成 生 成 素 阻 抗 性 的 原 因 而 其 他 發 展 中 紅 血 球 生 成 素 的 替 代 品, 除 了 peginesatide 曾 經 上 市 使 用, 其 他 試 驗 中 的 藥 物 目 前 仍 有 許 多 安 全 上 的 顧 慮 參 考 文 獻 1. National Kidney Foundation. KDOQI clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for anemia in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2006 (suppl 3); 47: S1-S Daniel E. Weiner, Hocine Tighiouart, Panagiotis T et al. Effects of anemia and left ventricular hypertrophy on cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005; 16: El-Achkar TM, Ohmit SE, McCullough PA,et al. Higher prevalence of anemia with diabetes mellitus in moderate kidney insufficiency: The Kidney Early Evaluation Program. Kidney Int 2005; 67: Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med 2005; 352: Koury MJ, Kelley LL, Bondurant MC. The fate of erythroid progenitor cells. Ann N Y Acad Sci 1994; 718: Yujie Cui, Qingyu Wu, Yiqing Zhou. Iron-refractory iron deficiency anemia: new molecular mechanisms. Kidney Int 2009; 76: Finch CA, Huebers H. Perspectives in iron metabolism. N Engl J Med 1982; 306: Babitt JL, Lin HY. Molecular Mechanisms of Hepcidin Regulation: Implications for the Anemia of CKD. Am J Kidney Dis 2010; 55: Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, et al. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science 2004; 306: Ramey G, Deschemin JC, Durel B, et al. Hepcidin targets ferroportin for degradation in hepatocytes. Haematologica 2010; 95: Daniel W. Coyne. Hepcidin: clinical utility as a diagnostic tool and therapeutic target. Kidney Int 2011; 80: Du X, She E, Gelbart T, et al. The serine protease TMPRSS6 is required to sense iron deficiency. Science 2008; 320: Peyssonnaux C, Zinkernagel AS, Schuepbach RA, et al. Regulation of iron homeostasis by the hypoxia-inducible transcription factors (HIFs). J Clin Invest 2007; 117: Silvestri L, Pagani A, Camaschella C. Furin mediated release of soluble hemojuvelin: a new link between hypoxia and iron homeostasis. Blood 2008; 111: Gaenzer H, Marschang P, Sturm W, et al. Association between increased iron stores and impaired endothelial function in patients with hereditary hemochromatosis. J Am Coll Cardiol 2002; 40: Weiss G, Gordeuk VR. Benefits and risks of iron therapy for chronic anaemias. Eur J Clin Invest 2005; 35 (suppl 3): Tietz NW, Rinker AD, Morrison SR. When is a serum iron really a serum iron? The status of serum iron measurements. Clin Chem 1994; 40: Mitsuiki K, Harada A, Miyata Y. Assessment of iron deficiency in chronic hemodialysis patients: investigation of cutoff values for reticulocyte hemoglobin content. Clin Exp Nephrol 2003; 7: Mittman N, Sreedhara R, Mushnick R, et al. Reticulocyte hemoglobin content predicts functional iron deficiency in hemodialysis patients receiving rhuepo. Am J Kidney Dis 1997; 30: Chuang CL, Liu RS, Wei YH, et al. Early prediction of response to intravenous iron supplementation by reticulocyte haemoglobin content and high-fluorescence reticulocyte count in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: Cullen P, Soffker J, Hopfl M, et al. Hypochromic red cells and reticulocyte haemglobin content as markers of irondeficient erythropoiesis in patients undergoing chronic haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: Braun J, Lindner K, Schreiber M, et al. Percentage of hypochromic red blood cells as predictor of erythropoietic and iron response after I.V. iron supplementation in maintenance haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1997; 12: Macdougall IC, Cavill I, Hulme B, et al. Detection of functional iron deficiency during erythropoietin treatment: a new approach. BMJ ; 304: Mei Chung, Denish Moorthy, Nira Hadar, et al. Biomarkers for Assessing and Managing Iron Deficiency Anemia in

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