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1 Highlight Session 2014 心 力 衰 竭 与 心 肌 病 Michel KOMAJDA Paris France # esccongress

2 HEART FAILURE AND CARDIOMYOPATHIES TOPIC 1 药 物 治 疗 TOPIC 2 器 械 治 疗 TOPIC 3 心 脏 移 植

3 HEART FAILURE AND CARDIOMYOPATHIES 药 物 治 疗 # esccongress

4 血 管 紧 张 素 受 体 中 性 肽 链 内 切 酶 抑 制 剂 (ARNi) LCZ696 血 管 紧 张 素 受 体 抑 制 剂 中 性 肽 链 内 切 酶 抑 制 剂

5 中 性 肽 链 内 切 酶 抑 制 剂 通 过 抑 制 中 性 肽 链 内 切 酶 活 性, 减 少 内 源 性 血 管 活 性 肽 失 活, 拮 抗 心 力 衰 竭 的 失 代 偿 机 制 内 源 性 血 管 活 性 肽 ( 钠 尿 肽 肾 上 腺 髓 质 素 缓 激 肽 P 物 质 降 钙 素 基 因 相 关 肽 ) 神 经 激 素 活 性 血 管 张 力 心 肌 纤 维 化 心 肌 肥 大 钠 储 留 失 活 的 代 谢 产 物 中 性 肽 链 内 切 酶 中 性 肽 链 内 切 酶 抑 制 剂

6 研 究 设 计 单 盲 导 入 期 随 机 双 盲 试 验 期 依 那 普 利 l 10 mg 一 天 两 次 LCZ mg 200 mg 一 天 两 次 一 天 两 次 R LCZ mg 一 天 两 次 随 机 意 向 性 分 析 入 选 8399 例 患 者 Enalapril 10 mg 一 天 两 次 2 weeks 1-2 weeks 2-4 weeks M. Packer and JJV McMurray

7 PARADIGM-HF: 入 组 标 准 纽 约 心 脏 病 分 级 II-IV 级 的 心 力 衰 竭 患 者 左 室 射 血 分 数 40% 35%(2010 年 12 月 15 日 改 为 小 于 35%) BNP 100 (NT-proBNP 400) 如 在 12 个 月 内 因 为 心 力 衰 竭 入 院 或 BNP 150 (NT-proBNP 600) 如 在 12 个 月 内 没 有 因 为 心 力 衰 竭 入 院 固 定 剂 量 的 ACEI 或 ARB 治 疗, 剂 量 至 少 等 同 于 依 那 普 利 10mg 每 天 + beta 阻 滞 剂 ( 除 非 有 禁 忌 或 不 能 耐 受 ) + 醛 固 酮 拮 抗 剂 ( 按 指 南 推 荐 ) 在 随 机 试 验 期 要 满 足 收 缩 压 95 mm Hg, egfr 估 算 肾 小 球 滤 过 率 30 ml/min/1.73 m 2 and 血 钾 5.4 meq/l

8 PARADIGM-HF 主 要 终 点 是 心 血 管 死 亡 或 心 衰 再 住 院, 样 本 量 根 据 心 血 管 的 死 亡 率 的 效 力 制 定 数 据 监 控 委 员 会 只 有 在 令 人 信 服 的 心 血 管 死 亡 率 差 异 可 以 终 止 试 验 ( 除 主 要 终 点 以 外 ) M. Packer and JJV McMurray

9 PARADIGM-HF: 基 线 特 征 LCZ696 (n=4187) 依 那 普 利 (n=4212) 年 龄 (years) 63.8 ± ± 11.3 女 性 (%) 21.0% 22.6% 缺 血 性 心 脏 病 (%) 59.9% 60.1% 左 室 射 血 分 数 (%) 29.6 ± ± 6.3 NYHA 纽 约 心 功 能 分 级 II / III (%) 71.6% / 23.1% 69.4% / 24.9% 收 缩 压 (mm Hg) 122 ± ± 15 心 率 (beats/min) 72 ± ± 12 N-pro-BNP (pg/ml) 1631 ( ) 1594 ( ) BNP(pg/ml) 255 ( ) 251 ( ) 糖 尿 病 史 35% 35% 应 用 地 高 辛 29.3% 31.2% 应 用 beta 阻 滞 剂 93.1% 92.9% 盐 皮 质 激 素 拮 抗 剂 54.2% 57.0% ICD and/or CRT 26.9% 26.4%

10 Kaplan-Meier Estimate of Cumulative Rates (%) PARADIGM-HF: 心 血 管 死 亡 或 心 衰 再 住 院 ( 主 要 终 点 ) 依 那 普 利 (n=4212) LCZ696 (n=4187) Patients at Risk LCZ696 Enalapril Days After Randomization HR = 0.80 ( ) P = Number needed to treat = JJV McMurray et al NEJM 2014 online

11 Kaplan-Meier Estimate of Cumulative Rates (%) PARADIGM-HF: 心 血 管 死 亡 HR = 0.80 ( ) P = Number need to treat = 32 依 那 普 利 (n=4212) LCZ696 (n=4187) Patients at Risk LCZ696 Enalapril Days After Randomization JJV McMurray et al NEJM 2014 online

12 Kaplan-Meier Estimate of Cumulative Rates (%) PARADIGM-HF: 全 因 死 亡 依 那 普 利 (n=4212) HR = 0.84 ( ) P< LCZ696 (n=4187) 8 Patients at Risk Days After Randomization LCZ696 Enalapril JJV McMurray et al NEJM 2014 online

13 PARADIGM-HF: LCZ696 vs Enalapril 对 主 要 终 点 的 影 响 及 事 件 构 成 LCZ696 (n=4187) Enalapril (n=4212) Hazard Ratio (95% CI) P Value 主 要 终 点 914 (21.8%) 1117 (26.5%) 0.80 ( ) 心 血 管 死 亡 558 (13.3%) 693 (16.5%) 0.80 ( ) 心 衰 再 住 院 537 (12.8%) 658 (15.6%) 0.79 ( )

14 PARADIGM-HF: 不 良 事 件 LCZ696 (n=4187) 依 那 普 利 (n=4212) P Value 预 期 中 的 不 良 反 应 症 状 性 低 血 压 < 血 钾 > 6.0 mmol/l 血 肌 酐 2.5 mg/dl 咳 嗽 < 因 不 良 事 件 停 药 低 血 压 而 停 药 NS 低 血 钾 而 停 药 NS 肾 功 能 异 常 而 停 药 血 管 神 经 性 水 肿 (adjudicated) 药 物 治 疗, 不 用 住 院 16 9 NS 住 院 治 疗 ; 无 气 道 辅 助 通 气 3 1 NS 气 道 辅 助 通 气

15 安 全 性 肾 脏 安 全 性 好, 血 钾 影 响 小 更 多 低 血 压 发 生 (588 vs 388) p < 但 是 没 有 导 致 更 多 的 停 药 率 (36 vs 29). 更 多 血 管 神 经 性 水 肿 (19 vs 10).

16 问 题 (1) 为 什 么 PARADIGM 得 到 阳 性 结 果 而 OVERTURE ( 奥 马 曲 拉 ) 结 果 中 性? 单 盲 导 入 期 12% 患 者 因 为 药 物 不 耐 受 退 出 试 验 一 天 两 次 的 处 方 更 少 服 药 后 剂 量 增 加 导 致 BP / 药 物 活 性 维 持 在 一 个 有 效 的 低 水 平 药 物 = ARB + NEPi vs ACE-I + NEPi 缓 激 肽 作 用 更 少 的 血 管 神 经 性 水 肿

17 PARADIGM HF 是 否 为 收 缩 性 心 衰 建 立 一 个 新 的 一 线 治 疗 方 案 标 准? 效 价 比? 这 种 获 益 与 尿 钠 肽 的 作 用 是 否 相 关? 对 舒 张 性 心 衰 的 作 用? 对 急 性 心 衰 的 作 用? 问 题 (2) ARNi 与 直 接 肾 素 抑 制 剂 有 何 差 异? ( ATMOSPHERE) PARADIGM HF 是 第 一 个 临 床 研 究 为 慢 性 心 衰 提 供 一 个 替 代 治 疗 方 案 而 不 是 补 充 治 疗 方 案

18 PARADIGM-HF: 安 全 性 总 结 在 射 血 分 数 下 降 的 心 力 衰 竭 与 依 那 普 利 对 比 LCZ696 具 有 以 下 特 点 : 更 少 引 起 咳 嗽 高 钾 肾 功 能 不 全 更 少 因 不 良 反 应 停 药 更 多 低 血 压, 但 未 增 加 停 药 率 不 会 引 发 严 重 的 血 管 神 经 性 水 肿 M. Packer and JJV McMurray

19 % Decrease in Mortality LCZ696 较 现 有 肾 素 血 管 紧 张 素 系 统 抑 制 剂 获 益 倍 增 0% ARB ACEI ARNi 10% 15% 18% 20% 30% 20% 40% Effect of ARB vs placebo derived from CHARM-Alternative trial Effect of ACE inhibitor vs placebo derived from SOLVD-Treatment trial Effect of LCZ696 vs ACE inhibitor derived from PARADIGM-HF trial

20 LSM change in 6MWT distance from baseline (m) 静 脉 铁 剂 羟 基 麦 芽 糖 复 合 物 在 心 衰 合 并 缺 铁 患 者 中 的 疗 效 评 价 (CONFIRM-HF) 主 要 终 点 : 治 疗 24 周 六 分 钟 步 行 距 离 变 化 FCM vs 安 慰 剂 : 33 ± 11 m (least squares mean ± SE) P=0.002 FCM (N=150) Placebo (N=151) Week 24 Ponikowski P et al Eur Heart J 2014 online

21 CONFIRM-HF 住 院 率 次 要 终 点 : 心 衰 加 重 第 一 次 住 院 率 Hospitalization rate (per 100 subjects) Log rank test P=0.009 Placebo 10 FCM No. of subjects at risk Time (days) Placebo FCM FCM reduced the risk of recurrent hospitalisations due to worsening HF (post hoc): Hazard Ratio (95% CI) 0.30 ( ), p=0.0019

22 心 力 衰 竭 患 者 饮 食 干 预 研 究 小 于 100 MMOL 钠 -HF: A pilot study 膳 食 计 划 Carbohydrates, 50-55%; protein, 15-20%; fat, 25-30%; and saturated fat, <7% 低 钠 饮 食 1500 mg/day 中 等 钠 饮 食 2300 mg/day 根 据 限 钠 的 水 平 决 定 每 次 的 菜 谱 无 液 体 限 制 (as per clinical practice) Adult Treatment Panel III. Circulation 2002;106: Lichtenstein AH et al. Circulation 2006;114(82-96.

23 SODIUM-HF 6 个 月 限 钠 饮 食 对 BNP 和 生 活 质 量 的 影 响 低 钠 饮 食 (n=18) 中 等 程 度 钠 饮 食 (n=17) 基 线 6 months P value 基 线 6 months P value BNP, pg/ml 216 (25-670) 71 (39-222) ( ) 188 (69-410) 0.67 KCCQ overall summary score 59.6 ( ) 64.6 ( ) ( ) 72.4 ( ) 0.07 KCCQ: Kansas Cardiomyopathy Questionnaire 堪 萨 斯 生 活 质 量 问 卷 Values are medians (25 th -75 th percentiles)

24 HEART FAILURE AND CARDIOMYOPATHIES 器 械 治 疗 # esccongress

25 迷 走 神 经 刺 激 - Comparison of Ongoing Trials NECTAR-HF INOVATE-HF ANTHEM-HF 刺 激 装 置 Precision, Boston Scientific Cardiofit, BioControl Medical Cyberonics IPG: Model 103 病 例 数 87 with paired data 试 验 设 计 双 盲, 随 机 2:1 (on/off) 开 放 随 机 3:2 (device/no device) 非 随 机, 单 组 非 对 照 研 究 主 要 终 点 Stage 1:Change in LVESD from baseline Stage2: mortality Heart failure hospitalisations and all-cause mortality Procedure and device related complications Change in LVESV 随 访 时 间 Stage 1: 6 months Stage 2: 18 months Up to 4.5 years per patient 6 months

26 LVESD LVESV LVEF (mm) (ml) (%) 自 主 神 经 调 节 治 疗 改 善 左 室 功 能 和 心 衰 症 状 : The ANTHEM-HF Study 主 要 终 点 超 声 测 定 的 左 室 功 能 指 标 Pooled Left Right Pooled Left Right Pooled Left Right Pooled: n=57; Left: n=28; Right: n=29 Mean 95% Confidence Interval

27 LVESD (cm) NEuroCardiac TherApy for Heart Failure 6 个 月 结 果 无 差 异 Primary Endpoint LVESD ,9 4,9 5,2 5, Baseline 6 Months Baseline 6 Months Therapy Control Zannad F Eur Heart J 2014 online

28 HEART FAILURE AND CARDIOMYOPATHIES 心 脏 移 植 # esccongress

29 微 小 RNA 作 为 非 侵 入 性 心 脏 移 植 排 斥 生 物 标 记 物 7 micrornas 在 移 植 排 斥 和 正 常 移 植 物 之 间 存 在 差 异 4 种 循 环 mirnas 可 用 于 识 别 一 直 排 斥 反 应 MIR-155 循 环 微 小 RNA 帮 助 鉴 定 心 脏 移 植 排 斥 反 应 有 可 能 减 少 70-80% 不 必 要 的 心 内 膜 活 检 JP Duong Van Huyen Eur Heart J online

30 如 何 准 确 评 估 急 性 心 力 衰 竭 患 者 的 中 心 静 脉 压? Insights from a prospective study 216 例 就 诊 于 急 诊 室 的 急 性 心 衰 患 者 接 诊 医 师 检 查 颈 静 脉 随 后 测 定 中 心 静 脉 压 颈 静 脉 检 查 结 果 中 心 静 脉 压 测 定 结 果 Percent 正 常 32.4 肝 颈 静 脉 回 流 征 阳 性 11.6 颈 静 脉 扩 张 56 Total 100 ZL. Moreno Weidmann, (SW)

31 beta 阻 滞 剂 在 房 颤 心 衰 患 者 中 治 疗 的 有 效 性 : An individual patient data meta-analysis 荟 萃 分 析 MDC 1993 CIBIS 1994 US-HF 1996 随 机 对 照 试 验 死 亡 率 作 为 研 究 终 点 ANZ 1997 COPERNICUS 2001 CIBIS-II 1999 CAPRICORN 2001 MERIT-HF 1999 BEST 2001 计 划 随 访 大 于 六 个 月 >300 例 患 者 (accounts for >95% of eligible RCT participants) CHRISTMAS * 2003 SENIORS 2005 Pooling of individual data from 18,254 heart failure patients randomised to beta-blockers or placebo, according to a published extraction and analysis plan. * Excluded from sinus rhythm versus AF analysis due to study exclusion criteria Kotecha D et al, Lancet 2014 on line

32 beta-blockers 预 防 死 亡 All-cause mortality: Sinus rhythm All-cause mortality: Atrial fibrillation Unadjusted Kaplan-Meier survival (includes all reported deaths). Hazard ratios (HR) derived from the adjusted one-stage Cox model. Kotecha D et al, Lancet 2014 on line

33 应 用 beta 阻 滞 剂 与 射 血 分 数 保 留 的 心 衰 患 者 死 亡 的 相 关 性 a Prospective Propensity Score-Matched Cohort Study 1-year survival 84% 5-year Survival β-blockers associated with reduced mortality in HFpEF 80% 79% 78% 51% 45% 42% 41% Un-adjusted HR: 0.73, p < Matched HR: 0.92, p = NNT=100 NNT=33 But β-blockers not associated with reduced combined mortality / HF hospitalization in HFpEF Lund LH on behalf of the Swedish Registry

34 HIGHLIGHT 2014 HEART FAILURE AND CARDIOMYOPATHIES 要 点 In the PARADIGM-HF trial LCZ-696 改 善 慢 性 收 缩 性 心 衰 患 者 死 亡 优 于 依 那 普 利 在 评 估 和 治 疗 慢 性 心 力 衰 竭 的 患 者 要 考 虑 合 并 症 的 情 况 迷 走 神 经 刺 激 治 疗 需 要 随 机 对 照 试 验 评 估 其 有 效 性 MicroRNAs are 是 一 个 有 前 途 的 心 脏 移 植 排 斥 反 应 检 测 指 标

35 European Heart Journal (2014):doi: /eurheartj/ehu284

36 Flow chart for ICD implantation. European Heart Journal (2014):doi: /eurheartj/ehu284

37 Flow chart for ICD implantation. European Heart Journal (2014):doi: /eurheartj/ehu284

38 European Heart Journal (2014):doi: /eurheartj/ehu284

1600 1000 40 50 2030 2000 采 取 行 动 的 机 会 90% 开 拓 成 功 的 道 路 2

1600 1000 40 50 2030 2000 采 取 行 动 的 机 会 90% 开 拓 成 功 的 道 路 2 简 略 版 本 :2015 3 10 2016 2021 全 球 卫 生 部 门 病 毒 性 肝 炎 战 略 2016 2021 2015 3 12 2012 2010 2014 2015 2016 2021 140 55% 35% 5 15% 5 20% 2.4 1.3 1.5 1 1600 1000 40 50 2030 2000 采 取 行 动 的 机 会 90% 开 拓 成 功 的 道 路

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