162 陈 力 :21 世 纪 2 型 糖 尿 病 新 药 研 发 策 略 : 明 鉴 病 理 因 素, 改 善 机 体 功 能 华 夏 贵 族 阶 层 的 富 贵 病, 糖 尿 病 在 社 会 经 济 高 速 发 展 人 类 生 活 水 平 极 大 提 高 的 今 天, 已 成 为 世 界 范 围
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- 铅 康
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1 PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES 2016,40 (3): 专 家 论 坛 EXPERT FORUM 评 述 21 世 纪 2 型 糖 尿 病 新 药 研 发 策 略 : 明 鉴 病 理 因 素, 改 善 机 体 功 能 陈 力 ( 华 领 医 药 技 术 ( 上 海 ) 有 限 公 司, 上 海 ) [ 摘 要 ] 对 于 非 传 染 性 疾 病, 如 何 针 对 其 病 因 进 行 治 疗 是 近 20 年 来 药 物 研 发 的 重 大 命 题, 尤 其 在 2 型 糖 尿 病 治 疗 领 域 更 是 如 此 一 方 面, 2 型 糖 尿 病 治 疗 药 物 对 血 糖 的 控 制 仍 不 理 想, 存 在 着 患 者 的 重 大 需 求, 另 一 方 面, 全 球 针 对 2 型 糖 尿 病 治 疗 药 物 的 研 发 缺 乏 有 效 的 机 制, 尚 不 能 结 合 现 代 科 学 手 段, 对 糖 尿 病 发 生 和 发 展 的 病 因 进 行 系 统 评 价, 或 针 对 2 型 糖 尿 病 患 者 个 性 化 需 求 开 发 安 全 有 效 的 预 防 和 治 疗 糖 尿 病 的 新 药 试 图 以 人 体 血 糖 平 衡 调 控 的 生 理 过 程 为 基 础, 分 析 糖 尿 病 发 生 发 展 的 病 理 因 素, 寻 找 与 糖 尿 病 和 代 谢 性 病 因 相 关 的 分 子 因 子, 并 围 绕 相 关 机 制 进 行 临 床 用 药 和 新 药 研 发 设 计, 探 索 2 型 糖 尿 病 分 子 分 型 的 逻 辑 和 个 性 化 治 疗 的 途 径 和 思 路 [ 关 键 词 ] 2 型 糖 尿 病 ; 血 糖 稳 态 平 衡 ;2 型 糖 尿 病 病 理 因 素 ; 分 子 因 子 ; 个 性 化 医 疗 [ 中 图 分 类 号 ] R [ 文 献 标 志 码 ] A [ 文 章 编 号 ] (2016) R&D Strategies for Type 2 Diabetes: Elucidate the Underlying Pathology and Improve the Impaired Organ Functions CHEN Li (Hua Medicine (Shanghai) LTD., Shanghai , China) [Abstract] It has been a great challenge to develop etiology-based therapies for None Contagious Disease (NCD) in the past 20 years, especially for type 2 diabetes(t2d). On one hand, the glucose-lowering efficacy of current drugs for T2D is still unsatisfactory and the unmet medical needs still exist. On the other hand, rational approaches for R&D of T2D drugs are still unavailable with great difficulties in elucidating diabetes etiology by modern science and technology and in developing preventive and curative drugs to address personalized medical need. Based on the pathological processes involved in glucose hemostasis, author tried to analyze etiological factors of diabetes, discover molecular factors underlying diabetes and metabolic disease, formulate clinical regimen and design new drugs, probe the principles for molecular classification of diabetes and discuss avenues and ideas for personalized therapy. [Key words] type 2 diabetes; glucose homeostasis; type 2 diabetes pathology; molecular factors; personalized therapy 1 糖 尿 病 药 物 研 发 的 现 状 与 挑 战 糖 尿 病 是 人 类 最 早 发 现 的 疾 病 之 一, 至 今 已 有 年 以 上 的 历 史 从 埃 及 古 墓 发 掘 的 公 元 前 1550 年 医 书 对 糖 尿 病 多 尿 甜 尿 以 及 尿 液 能 吸 引 蚂 蚁 来 食 的 描 述, 到 中 国 史 书 黄 帝 内 经 的 口 甘 和 多 尿 小 便 如 油 的 记 载, 人 类 对 糖 尿 病 的 认 识 不 断 加 深 作 为 古 埃 及 和 [ 专 家 介 绍 ] 陈 力 : 博 士, 原 罗 氏 研 发 ( 中 国 ) 有 限 公 司 首 席 科 学 官 陈 力 博 士 于 1992 年 获 Iowa State University 博 士 学 位, 此 后 加 入 罗 氏 美 国 研 发 中 心, 获 罗 氏 研 发 千 禧 年 奖 和 罗 氏 全 球 奥 林 匹 亚 金 奖 2010 年 创 建 新 药 研 发 企 业 华 医 药 (Hua Medicine) 任 CEO 2010 年 获 IBC 中 国 医 药 研 发 重 大 贡 献 奖,2012 年 获 上 海 市 优 秀 创 业 导 师, 入 选 浦 东 百 人 计 划 专 家,2013 年 入 选 上 海 市 千 人 计 划 专 家 发 表 专 业 论 文 及 专 利 80 多 篇,35 个 新 药 授 权 专 利 作 为 药 物 化 学 家, 陈 博 士 长 期 从 事 代 谢 性 疾 病 中 枢 神 经 病 毒 和 肿 瘤 等 相 关 疾 病 的 原 创 新 药 研 发, 领 导 研 制 多 个 新 药 产 品, 并 完 成 了 临 床 安 全 有 效 性 研 究
2 162 陈 力 :21 世 纪 2 型 糖 尿 病 新 药 研 发 策 略 : 明 鉴 病 理 因 素, 改 善 机 体 功 能 华 夏 贵 族 阶 层 的 富 贵 病, 糖 尿 病 在 社 会 经 济 高 速 发 展 人 类 生 活 水 平 极 大 提 高 的 今 天, 已 成 为 世 界 范 围 的 普 遍 性 疾 病, 其 全 球 患 者 数 量 现 为 3.5 亿, 而 中 国 患 者 人 数 高 达 1.1 亿 到 2030 年, 全 球 糖 尿 病 患 者 人 数 将 超 越 5.4 亿 现 代 医 学 以 高 血 糖 作 为 糖 尿 病 的 临 床 诊 断 标 准, 整 个 医 药 科 技 产 业 籍 此 开 发 出 诸 多 降 糖 药 品, 然 而, 糖 尿 病 发 病 率 居 高 不 下, 糖 尿 病 诊 断 率 和 整 体 疗 效 不 尽 如 人 意, 仍 时 刻 挑 战 人 类 健 康 和 科 学 家 的 智 慧 现 有 降 糖 药 物 对 患 者 血 糖 控 制 达 标 率 不 足 40%, 中 国 接 受 治 疗 的 患 者 人 数 更 低 于 30%, 由 高 血 糖 引 起 的 糖 尿 病 足 眼 病 肾 病 以 及 因 高 血 糖 而 加 剧 的 心 脑 血 管 疾 病 的 发 生 率 也 在 不 断 攀 升, 严 重 危 害 着 人 类 健 康, 成 为 国 民 经 济 发 展 的 重 大 负 担 尽 管 西 方 发 现 糖 尿 病 的 时 间 较 东 方 晚 整 整 年, 但 在 糖 尿 病 的 研 究 和 治 疗 技 术 上 的 投 入, 西 方 国 家 远 远 大 于 东 方 国 家, 致 使 当 今 糖 尿 病 药 物 的 研 发 理 念 和 医 药 市 场 都 以 西 方 国 家 为 主 导 目 前 临 床 常 用 的 糖 尿 病 分 型 为 4 种 :1 型 糖 尿 病 2 型 糖 尿 病 特 殊 糖 尿 病 和 妊 娠 糖 尿 病 1 型 糖 尿 病 属 于 自 身 免 疫 疾 病, 人 体 内 产 生 作 用 于 自 身 胰 岛 β 细 胞 的 抗 体, 彻 底 破 坏 β 细 胞 的 功 能, 无 法 产 生 胰 岛 素, 只 能 依 赖 外 源 胰 岛 素 生 存 2 型 糖 尿 病 即 非 胰 岛 素 依 赖 型 糖 尿 病 (non-insulin dependent diabetes mellitus,niddm), 占 糖 尿 病 患 者 的 90% 以 上 早 期 认 为 2 型 糖 尿 病 血 糖 失 调 的 主 要 病 因 是 机 体 对 胰 岛 素 抵 抗 所 导 致 的 胰 岛 素 利 用 效 率 降 低, 而 肥 胖 则 是 导 致 胰 岛 素 抵 抗 的 主 要 原 因 随 着 生 化 技 术 和 检 测 手 段 的 不 断 更 新, 科 学 家 发 现 影 响 机 体 高 血 糖 的 主 要 器 官 为 肝 脏 ( 肝 糖 输 出 增 加 ) 和 肌 肉 ( 肌 糖 摄 取 降 低 ), 遂 将 空 腹 血 糖 (FPG) 和 糖 化 血 红 蛋 白 (HbA1c) 作 为 临 床 检 验 和 治 疗 2 型 糖 尿 病 的 标 准 [1-2] 二 甲 双 胍 作 为 口 服 药, 能 有 效 降 低 FPG 和 HbA1c 且 不 造 成 低 血 糖, 较 胰 岛 素 更 为 安 全, 已 在 全 球 范 围 成 为 2 型 糖 尿 病 患 者 的 临 床 首 选 用 药 胰 岛 素 自 1922 年 进 入 糖 尿 病 治 疗 领 域 至 今 已 有 90 多 年 历 史, 拯 救 了 大 量 1 型 糖 尿 病 患 者 的 生 命 新 型 糖 尿 病 药 物 如 磺 脲 类 K ATP 通 道 阻 断 剂 胰 高 血 糖 素 样 肽 (GLP)-1 受 体 激 动 剂 和 二 肽 基 肽 酶 (DPP)-Ⅳ 抑 制 剂 等 都 具 有 促 胰 岛 素 分 泌 的 效 果 通 过 调 节 脂 代 谢 提 高 胰 岛 素 敏 感 性 的 过 氧 化 物 酶 体 增 殖 物 激 活 受 体 (PPAR)-γ 类 新 药, 以 及 通 过 降 低 葡 萄 糖 重 吸 收 促 进 糖 排 泄 的 钠 - 葡 萄 糖 协 同 转 运 蛋 白 (SGLT)-2 抑 制 剂 类 新 药, 不 断 地 进 入 临 床 研 究 和 应 用 阶 段 但 是, 现 有 2 型 糖 尿 病 用 药 在 有 效 性 方 面 都 未 能 长 久 持 续 地 达 到 血 糖 控 制 目 标 [3], 在 安 全 性 方 面 也 频 频 出 现 被 药 品 监 管 机 构 要 求 注 明 黑 框 警 告 和 勒 令 退 出 临 床 使 用 的 案 例 更 重 要 的 是, 按 照 目 前 的 治 疗 手 段 和 规 范, 临 床 尚 未 发 现 有 效 遏 制 2 型 糖 尿 病 患 者 病 情 发 展 和 阶 段 性 恶 化 的 治 疗 手 段, 通 常 需 要 在 一 线 用 药 失 效 之 后, 加 上 第 二 或 第 三 个 药 品, 直 至 完 全 依 赖 胰 岛 素 注 射 来 控 制 血 糖 在 现 有 临 床 用 药 许 可 的 条 件 下, 根 据 患 者 疾 病 状 态 和 发 展 趋 势 进 行 合 理 用 药, 是 糖 尿 病 临 床 管 理 的 主 要 手 段 血 糖 异 常 升 高 是 糖 尿 病 的 病 理 现 象, 而 非 疾 病 的 本 质 以 血 糖 控 制 作 为 糖 尿 病 诊 断 和 治 疗 标 准, 以 血 糖 达 标 率 为 治 疗 目 的 的 国 际 规 范, 以 及 依 此 规 范 审 批 糖 尿 病 新 药, 也 可 能 是 影 响 糖 尿 病 新 药 开 发 的 主 要 束 缚 和 障 碍 [4] 近 10 年 来, 糖 尿 病 药 物 研 发 的 新 机 制 和 新 靶 点 也 在 不 断 地 减 少 [5], 研 发 投 入 不 断 降 低, 与 糖 尿 病 患 者 的 临 床 需 求 大 相 径 庭 因 此, 我 们 有 必 要 从 现 代 科 学 和 临 床 医 学 的 角 度, 对 糖 尿 病 产 生 和 发 展 的 根 源 与 病 理 机 制 进 行 系 统 分 析 和 探 讨, 探 索 糖 尿 病 治 疗 的 新 概 念 新 方 法 新 临 床 实 践, 从 而 建 立 更 加 科 学 的 糖 尿 病 现 代 诊 断 预 防 和 治 疗 的 个 性 化 管 理 方 案 2 人 体 血 糖 平 衡 及 其 调 控 器 官 功 能 葡 萄 糖 是 人 体 细 胞 赖 以 生 存 的 主 要 能 量 来 源 人 体 血 糖 的 调 控 可 以 分 为 三 个 部 分, 首 先 是 葡 萄 糖 的 摄 取, 作 用 于 此 阶 段 的 主 要 药 物 为 α- 葡 萄 糖 苷 酶 抑 制 剂 ; 其 次 是 糖 代 谢 阶 段, 包 括 将 糖 转 化 为 能 量 (ATP) 糖 原 和 三 酰 甘 油 的 合 成 ( 能 量 储 备 ) 内 源 性 葡 萄 糖 的 生 成 与 肝 糖 原 的 分 解 ( 肝 糖 输 出 ), 胰 岛 素 和 胰 高 血 糖 素 是 糖 代 谢 的 主 导, 也 是 许 多 降 糖 药 物 开 发 的 基 石 ; 最 后 是 葡 萄 糖 从 机 体 中 的 排 泄, 也 是 SGLT-2 类 降 糖 药 物 得 以 开 发 的 基 本 原 理 糖 代 谢 异 常 是 2 型 糖 尿 病 发 生 和 发 展 的 重 要 病 理 因 素, 也 是 糖 尿 病 治 疗 相 关 的 科 学 研 究 中 最 需 要 关 注 的 领 域 胃 肠 道 是 糖 摄 取 和 其 他 营 养 吸 收 的 主 要 器 官, 在 糖
3 陈 力 :21 世 纪 2 型 糖 尿 病 新 药 研 发 策 略 : 明 鉴 病 理 因 素, 改 善 机 体 功 能 163 代 谢 过 程 中 占 有 重 要 的 地 位 经 胃 肠 道 摄 取 的 葡 萄 糖 由 3 类 主 要 组 织 进 行 使 用 和 储 备, 其 中 将 近 三 分 之 一 的 葡 萄 糖 被 大 脑 和 血 红 细 胞 等 器 官 组 织 无 条 件 使 用, 用 以 维 护 人 体 的 核 心 生 理 功 能, 其 余 三 分 之 二 的 葡 萄 糖 的 使 用 受 胰 岛 素 的 调 控, 在 肝 脏 肌 肉 和 脂 肪 系 统 中 进 行 储 备 和 使 用 [6], 其 中 肝 脏 摄 取 了 一 半 的 葡 萄 糖 葡 萄 糖 在 肝 脏 的 摄 取 由 葡 萄 糖 激 酶 (glucokinase,gk) 调 控, 将 餐 后 血 糖 转 化 为 肝 糖 原 进 行 储 存, 而 在 机 体 血 糖 降 低 时, 在 胰 高 血 糖 素 的 调 控 下, 肝 糖 原 被 转 化 为 葡 萄 糖, 供 机 体 使 用 ( 见 图 1) 的 葡 萄 糖 激 酶 表 达 下 降 活 性 降 低, 造 成 了 胰 岛 对 葡 萄 糖 变 化 敏 感 度 降 低 和 肝 脏 葡 萄 糖 摄 取 能 力 的 下 降, 针 对 葡 萄 糖 激 酶 活 性 进 行 调 节, 提 高 和 改 善 其 功 能, 是 2 型 糖 尿 病 新 药 研 发 的 方 向 之 一 [8] 肠 道 GLP-1 大 脑 β 细 胞 α 细 胞 葡 萄 糖 胰 高 血 糖 素 胰 岛 素 肝 脏 肌 肉 脂 肪 感 应 系 统 : 葡 萄 糖 感 应 细 胞 ( 葡 萄 糖 激 酶 ) 执 行 系 统 : 胰 高 血 糖 素, 胰 岛 素,GLP-1 和 肝 脏 葡 萄 糖 激 酶 33% 葡 萄 糖 激 酶 葡 萄 糖 34% 胰 岛 素 GK 33% 胰 岛 素 图 1 葡 萄 糖 在 机 体 组 织 中 的 吸 收 和 利 用 Figure 1 Absorption and utilization of glucose in human body 大 脑 在 血 糖 平 衡 系 统 中, 既 是 能 量 的 主 要 消 耗 者, 也 是 能 量 变 化 感 应 器 官, 调 节 着 人 体 的 进 食 规 律 [7] 人 体 血 糖 的 平 衡 调 节 主 要 依 赖 于 控 糖 激 素 ( 胰 岛 素 和 胰 高 血 糖 素 ) 的 及 时 分 泌 和 作 用 人 体 应 对 空 腹 和 餐 后 血 糖 的 变 化, 产 生 控 糖 激 素 来 及 时 有 效 地 调 控 血 糖 平 衡, 主 要 依 赖 于 在 胰 岛 和 肠 道 相 关 细 胞 中 存 在 的 血 糖 感 应 器 分 子 葡 萄 糖 激 酶 的 生 理 功 能 ( 见 图 2) 在 葡 萄 糖 摄 取 之 后, 胰 岛 β 细 胞 感 应 到 血 糖 浓 度 高 于 5 mmol L -1 后, 葡 萄 糖 激 酶 被 激 活, 启 动 胰 岛 素 分 泌, 同 时 肠 道 也 因 血 糖 升 高 而 分 泌 GLP-1, 并 通 过 激 活 在 β 细 胞 上 的 受 体, 刺 激 胰 岛 素 的 释 放 ; 肝 脏 的 葡 萄 糖 激 酶 在 血 糖 升 至 10 mmol L -1 后 被 激 活, 启 动 肝 糖 原 合 成 ; 当 血 糖 降 低 到 4 mmol L -1 以 下 时, 葡 萄 糖 激 酶 活 性 迅 速 下 降, 启 动 胰 岛 α 细 胞 的 胰 高 血 糖 素 释 放 机 制, 胰 高 血 糖 素 作 用 于 肝 细 胞 的 受 体, 启 动 肝 糖 原 分 解 和 糖 异 生 机 制, 为 机 体 输 送 葡 萄 糖, 维 持 血 糖 平 衡 由 于 糖 尿 病 患 者 3 糖 尿 病 : 人 体 糖 代 谢 调 控 器 官 功 能 衰 变 性 疾 病 2 型 糖 尿 病 患 者 占 糖 尿 病 人 数 的 90% 以 上, 临 床 表 现 为 胰 岛 素 分 泌 相 对 或 绝 对 不 足, 在 长 达 10~20 年 的 病 程 中, 患 者 的 胰 岛 功 能 不 断 衰 退, 直 至 丧 失 殆 尽 [9] 研 究 者 发 现, 肥 胖 人 群 与 健 康 人 的 血 糖 水 平 和 胰 岛 素 分 泌 的 频 率 几 乎 没 有 差 别, 但 肥 胖 人 群 应 答 进 食 而 产 生 胰 岛 素 的 速 率 比 健 康 人 高 很 多, 分 别 为 早 餐 时 的 1.75 倍 中 餐 时 的 3.72 倍 和 晚 餐 时 的 3.16 倍 [10] 肥 胖 人 群 需 要 产 出 比 健 康 人 更 多 的 胰 岛 素 来 提 升 外 源 性 葡 萄 糖 利 用, 从 而 控 制 整 体 血 糖 的 升 高, 呈 现 高 胰 岛 素 血 症, 这 是 肥 胖 人 群 对 胰 岛 素 敏 感 性 降 低 的 表 现, 也 称 为 机 体 对 胰 岛 素 的 抵 抗 当 此 类 人 群 的 胰 岛 素 分 泌 不 能 控 制 血 糖 升 高 时, 胰 岛 素 相 对 不 足 的 情 况 出 现, 病 情 进 入 2 型 糖 尿 病 阶 段, 此 时, 糖 尿 病 患 者 的 胰 岛 功 能 出 现 显 著 降 低 图 2 人 体 血 糖 稳 态 平 衡 调 控 的 感 应 和 执 行 系 统 Figure 2 Glucose homeostasis system: sensors and effectors [5] Saisho [11] 在 2014 年 的 文 章 中 指 出, 部 分 潜 在 糖 尿 病 患 者 出 现 糖 耐 量 受 损 (IGT), 其 胰 岛 功 能 只 有 健 康 人 的 80% 进 入 糖 尿 病 阶 段, 患 者 胰 岛 功 能 只 有 健 康 人 的 40%~60%, 并 且 以 每 年 6% 的 速 度 持 续 下 降 [12], 最 终 造 成 胰 岛 功 能 衰 竭, 形 成 胰 岛 素 的 绝 对 不 足 临 床 上 将 2 型 糖 尿 病 患 者 血 糖 控 制 不 佳 的 原 因 归 结 于 胰 岛 素 抵 抗, 以 及 长 期 抵 抗 造 成 胰 岛 素 的 分 泌 相 对 或 绝 对 不 足, 但 从 疾 病 发 生 和 发 展 角 度 来 看, 可 以 认 为 是 相 关 器 官 组 织 对 葡 萄 糖 和 胰 岛 素 的 敏 感 性 持 续 降 低 的
4 164 陈 力 :21 世 纪 2 型 糖 尿 病 新 药 研 发 策 略 : 明 鉴 病 理 因 素, 改 善 机 体 功 能 结 果 患 者 对 葡 萄 糖 敏 感 性 的 降 低 主 要 来 源 于 胰 岛 β 细 胞 的 葡 萄 糖 敏 感 性 下 降, 从 而 延 迟 葡 萄 糖 刺 激 胰 岛 素 分 泌 (GSIR) 的 时 间, 使 胰 岛 素 达 峰 时 间 比 健 康 人 晚 30~60 min 这 种 胰 岛 素 分 泌 的 延 迟, 和 胰 高 血 糖 素 持 续 处 于 高 浓 度 状 态, 造 成 在 血 糖 摄 取 时, 缺 乏 足 够 的 胰 岛 素 来 控 制 血 糖, 肝 糖 输 出 不 降 反 增, 加 剧 餐 后 血 糖 血 浆 胰 岛 素 浓 度 /(pmol L -1 ) 血 糖 浓 度 /(mmol L -1 ) OG+HGP 的 升 高 [13] ( 见 图 3) 葡 萄 糖 激 酶 激 活 剂 HMS5552 在 临 床 研 究 中 能 改 善 2 型 糖 尿 病 患 者 胰 岛 对 葡 萄 糖 的 敏 感 性, 使 患 者 滞 后 的 胰 岛 素 达 峰 时 间 提 前 30 min, 并 能 有 效 地 降 低 空 腹 和 餐 后 血 糖, 为 2 型 糖 尿 病 的 控 制 和 治 疗 提 供 了 新 的 机 会 [14] 口 服 葡 萄 糖 后 糖 尿 病 人 的 血 糖 和 控 糖 激 素 的 变 化 糖 尿 病 人 餐 后 血 糖 浓 度 高 于 健 康 人 注 : 餐 后 血 糖 来 源 于 摄 入 食 物 中 的 葡 萄 糖 (OG), 以 及 肝 脏 释 放 到 血 液 中 的 葡 萄 糖 (HGP) OG: 口 服 葡 萄 糖 HGP: 肝 脏 葡 萄 糖 输 出 糖 尿 病 人 胰 岛 素 分 泌 相 比 于 健 康 人 延 迟 Insulin 胰 岛 素 分 泌 延 迟 血 浆 胰 高 血 糖 素 浓 度 / (fmol L -1 ) 葡 萄 糖 摄 取 后 的 时 间 /min Glucagon 胰 高 血 糖 素 分 泌 增 糖 尿 病 人 胰 高 血 糖 素 分 泌 相 比 于 健 康 人 升 高 高 糖 尿 病 人 血 糖 正 常 人 糖 尿 病 人 图 3 健 康 人 和 2 型 糖 尿 病 患 者 口 服 葡 萄 糖 后 血 糖 和 控 糖 激 素 的 变 化 A. Mitrakou and J. Gerich, Diabetes, 1990, 39: 1381 Figure 3 Changes in plasma glucose, insulin and glucagon after glucose uptake in healthy and T2D subjects 血 糖 正 常 人 在 胰 岛 功 能 的 下 降 和 胰 岛 素 抵 抗 的 不 断 发 展 过 程 中, 糖 尿 病 患 者 肌 肉 和 肝 脏 的 葡 萄 糖 摄 取 能 力 下 降, 糖 原 的 生 成 能 力 不 断 受 损, 糖 原 的 生 成 速 率 只 有 健 康 人 的 40%~60%, 造 成 餐 后 血 糖 升 高 而 机 体 储 糖 和 供 糖 能 力 下 降, 是 2 型 糖 尿 病 的 又 一 个 病 理 特 征 [15-16] Rizza 和 Basu 的 临 床 研 究 还 表 明, 糖 尿 病 患 者 肝 糖 原 生 成 能 力 受 损, 可 能 与 肝 脏 葡 萄 糖 激 酶 的 活 性 受 损 有 关, 而 且 使 用 高 剂 量 胰 岛 素 并 不 能 逆 转 肝 糖 原 生 成 受 损 现 象 [17-18] 因 此,2 型 糖 尿 病 患 者 肝 脏 葡 萄 糖 激 酶 表 达 减 少 和 活 性 下 降 可 能 是 肝 脏 胰 岛 素 抵 抗 的 主 要 病 因 之 一 影 响 血 糖 平 衡 失 调 的 病 理 因 素 还 不 仅 是 胰 岛 和 肝 脏 器 官 的 功 能 衰 变, 肠 道 GLP-1 的 分 泌 能 力 降 低 和 受 体 损 伤 引 起 胰 岛 素 分 泌 功 能 受 损 [19-20] 这 种 情 况 起 源 于 患 者 的 糖 耐 量 受 损 阶 段, 而 在 糖 尿 病 阶 段 进 一 步 恶 化 [21] 因 此, 外 源 性 GLP-1 受 体 激 动 剂 和 抑 制 内 源 性 GLP-1 分 解 的 DPP-Ⅳ 抑 制 剂 是 近 年 来 进 入 2 型 糖 尿 病 治 疗 领 域 的 新 型 药 品, 这 类 药 物 是 否 具 有 改 善 2 型 糖 尿 病 GLP-1 和 胰 岛 素 分 泌 功 能 损 伤 的 作 用, 还 需 要 进 一 步 的 临 床 验 证 [22-23] 2 型 糖 尿 病 患 者 人 群 数 量 庞 大, 有 着 不 同 的 遗 传 背 景 生 长 环 境 生 活 饮 食 习 惯, 以 及 病 史 和 用 药 情 况 的 差 别, 糖 尿 病 患 者 之 间 的 个 体 差 异 对 药 物 使 用 的 安 全 有 效 性 会 产 生 重 大 的 影 响 [24-25] 在 糖 尿 病 发 生 和 发 展 过 程 中, 脂 肪 组 织 分 泌 的 脂 肪 因 子 [26] 和 炎 症 因
5 陈 力 :21 世 纪 2 型 糖 尿 病 新 药 研 发 策 略 : 明 鉴 病 理 因 素, 改 善 机 体 功 能 165 子 [27-28] 对 肝 脏 胰 岛 素 抵 抗 的 病 理 变 化, 有 着 重 要 的 作 用 由 脂 肪 因 子 诱 导 的 肝 脏 因 子 Fetuin A 的 变 化, 通 过 Toll 样 受 体 4(Toll-like receptor-4) 介 导 的 信 号 通 道 引 起 胰 岛 素 抵 抗 [29-30] 由 胰 高 血 糖 素 引 起 的 肝 脏 因 子 Kisspeptin 1 在 1 型 和 2 型 糖 尿 病 患 者 中 过 高 表 达, 通 过 下 调 GLP-1 调 控 的 葡 萄 糖 刺 激 的 胰 岛 素 释 放 (GSIR) 水 平, 影 响 胰 岛 素 分 泌 [31] 在 部 分 糖 尿 病 患 者 中, 血 液 中 炎 症 因 子 IL-1b IL-6 和 TNF-α 的 浓 度 增 加, 使 用 降 低 炎 症 因 子 的 单 抗 能 够 缓 解 高 血 糖 症 状 近 期 的 研 究 表 明 MicroRNAs(miRNAs) 参 与 调 节 基 因 的 表 达,miR-187 在 2 型 糖 尿 病 患 者 胰 岛 中 浓 度 升 [32] 高, 下 调 葡 萄 糖 刺 激 的 胰 岛 素 分 泌 Locke 等 发 现, mir-187 作 用 于 胰 岛 素 分 泌 调 控 蛋 白 激 酶 HIPK3, 并 下 调 HIPK3 基 因 的 表 达, 造 成 胰 岛 功 能 损 伤 因 此, 仅 从 血 糖 指 标 [ 空 腹 血 糖 (FPG) 餐 后 血 糖 (PPG) 和 糖 化 血 红 蛋 白 (HbA1c)] 来 衡 量 患 者 的 疾 病 状 态 和 用 药 方 案 是 不 够 的, 应 当 同 时 分 析 患 者 的 胰 岛 功 能 ( 包 括 β 细 胞 和 α 细 胞 功 能 ) 和 肠 道 (L 细 胞 ) 功 能 控 糖 激 素 ( 胰 岛 素 胰 高 血 糖 素 和 GLP-1) 的 分 泌 和 功 能, 葡 萄 糖 变 化 对 控 糖 激 素 分 泌 的 影 响, 以 及 脂 肪 因 子 肝 脏 因 子 及 炎 症 因 子 对 控 糖 激 素 受 体 敏 感 性 的 影 响, 结 合 患 者 的 个 体 疾 病 状 态 和 病 理 因 素, 实 施 精 准 治 疗, 建 立 个 性 化 的 治 疗 方 案, 从 而 提 高 糖 尿 病 治 疗 的 广 泛 性 安 全 性 和 有 效 性 ( 见 图 4) 胰 岛 素, 胰 高 血 糖 素 (Glucagon), mir-187, γ- 羟 基 丁 酸 (GHB) 葡 萄 糖, 氨 基 酸, 胃 饥 饿 素 (Ghrelin), GLP-1, 肠 抑 胃 肽 (GIP) 糖 脂 代 谢 调 控 因 子 α- 黑 素 细 胞 刺 激 素 (α-msh), 黑 皮 质 素 4 (MC-4), 刺 鼠 肽 基 因 相 关 蛋 白 (AgRP), 神 经 肽 Y-1 (NPY-1) 人 胎 球 蛋 白 A (Fetuin A), Kisspeptin 1, 注 :GHB 成 纤 维 由 细 胰 胞 岛 β 细 胞 分 泌 并 作 用 于 α 细 胞 的 受 体 上, 抑 制 胰 高 血 糖 素 生 的 长 分 因 泌 子, 21拮 抗 甘 氨 酸 对 胰 高 血 糖 素 的 促 泌 作 用 [33] (FGF21) 瘦 素, 脂 联 素 (Adiponectin), 抵 抗 素 (Resistin), IL-1β, IL-6, TNF-α 注 :GHB 由 胰 岛 β 细 胞 分 泌 并 作 用 于 α 细 胞 的 受 体 上, 抑 制 胰 高 血 糖 素 的 分 泌, 拮 抗 甘 氨 酸 对 胰 高 血 糖 素 的 促 泌 作 用 [33] 图 4 人 体 糖 脂 代 谢 调 控 系 统 及 其 相 关 分 子 Figure 4 Regulatory system of glucose and lipid metabolism and related molecules 4 展 望 随 着 医 疗 健 康 向 个 体 化 精 准 化 的 发 展, 糖 尿 病 的 治 疗 将 从 关 注 血 糖 控 制 发 展 到 对 控 糖 器 官 功 能 的 修 复 和 提 高 这 种 观 念 上 的 改 变, 是 近 年 来 学 界 对 糖 尿 病 的 发 生 和 发 展 机 制 研 究 的 结 果, 也 是 广 大 糖 尿 病 患 者 的 需 求, 只 有 充 分 认 识 糖 尿 病 的 病 理 基 础, 我 们 才 能 科 学 地 有 效 地 预 防 诊 断 和 治 疗 糖 尿 病, 满 足 人 类 健 康 发 展 的 需 求 胰 岛 细 胞 功 能 因 子 控 糖 激 素 分 泌 和 敏 感 性 因 子 脂 肪 因 子 肝 脏 因 子 和 炎 症 因 子 等 分 子 因 子, 分 别 在 糖 尿 病 ( 特 别 是 在 2 型 糖 尿 病 ) 的 发 生 和 发 展 过 程 中 发 挥 着 不 同 的 生 理 和 病 理 功 能, 在 遗 传 和 生 活 背 景 不 同 的 2 型 糖 尿 病 患 者 中, 其 表 达 和 功 能 也 有 差 异 以 分 子 因 子 为 基 础, 建 立 2 型 糖 尿 病 患 者 疾 病 状 态 的 差 异 化 分 型, 有 利 于 明 鉴 病 理 基 础, 研 发 创 新 药 品, 达 到 改 善 机 体 功 能, 控 制 和 治 疗 糖 尿 病 的 最 终 目 标 Wajchenberg [34] 针 对 引 起 胰 岛 β 细 胞 功 能 损 伤 的 相 关 因 子, 提 出 了 临 床 上
6 166 陈 力 :21 世 纪 2 型 糖 尿 病 新 药 研 发 策 略 : 明 鉴 病 理 因 素, 改 善 机 体 功 能 如 何 使 用 现 有 药 品 实 现 保 护 β 细 胞 功 能 的 用 药 方 案, 值 得 学 习 借 鉴 本 期 糖 尿 病 药 物 研 发 策 略 专 题 中, 来 自 华 领 医 药 技 术 ( 上 海 ) 有 限 公 司 浙 江 中 医 药 大 学 中 国 药 科 大 学 的 中 青 年 科 学 家, 从 不 同 角 度 系 统 论 述 糖 尿 病 发 生 发 展 机 制 以 及 相 关 新 药 研 发 进 展, 对 致 力 于 此 方 向 的 研 发 人 员 有 较 好 的 实 用 价 值 华 领 医 药 技 术 ( 上 海 ) 有 限 公 司 余 刚 先 生 综 述 了 2 型 糖 尿 病 治 疗 新 靶 点 葡 萄 糖 激 酶 的 功 能 及 其 活 性 调 节 剂 在 糖 尿 病 新 药 开 发 中 的 现 状, 对 此 类 新 药 的 临 床 和 基 础 研 究 结 果 进 行 了 系 统 分 析, 提 升 了 我 们 针 对 2 型 糖 尿 病 发 病 基 因 进 行 原 创 新 药 开 发 过 程 的 认 识, 为 成 功 研 制 具 有 临 床 差 异 性 的 新 药 提 供 了 科 学 基 础 中 药 在 糖 尿 病 和 代 谢 性 疾 病 的 治 疗 过 程 中 发 挥 着 重 要 的 作 用, 例 如 小 檗 碱 ( 又 名 黄 连 素 ) 作 为 黄 连 的 主 要 成 分, 在 众 多 的 临 床 [35] 和 非 临 床 [36] 研 究 中, 都 显 示 出 改 善 糖 尿 病 患 者 或 动 物 糖 脂 代 谢 异 常 的 作 用, 并 对 AMPK NCP 和 PPAR 等 基 因 有 调 控 功 能 中 国 药 科 大 学 中 药 学 院 黄 芳 教 授 对 中 药 活 性 成 分 治 疗 糖 尿 病 胰 岛 素 抵 抗 的 机 制 研 究 进 展 进 行 了 综 述, 为 新 一 代 糖 尿 病 药 物 的 开 发, 代 谢 性 疾 病 和 糖 尿 病 并 发 症 的 有 效 防 治 提 供 良 好 的 参 考 由 肥 胖 诱 发 的 炎 症 因 子 在 糖 尿 病 发 生 和 发 展 过 程 中 起 着 重 要 作 用, 针 对 肥 胖 诱 导 的 炎 症 反 应 造 成 胰 岛 素 抵 抗 的 作 用 机 制, 以 及 如 何 使 用 药 物 有 效 地 达 到 对 炎 症 反 应 和 高 血 糖 的 控 制, 浙 江 中 医 药 大 学 药 学 院 王 兴 亚 教 授 对 此 进 行 了 总 结, 为 糖 尿 病 治 疗 药 物 的 研 发 提 供 了 新 的 思 路 长 期 以 来, 治 疗 1 型 糖 尿 病 的 方 法 是 使 用 外 源 性 胰 岛 素 来 维 护 患 者 的 血 糖 平 衡, 胰 岛 素 泵 和 24 小 时 血 糖 检 测 技 术 也 得 以 迅 速 而 广 泛 地 使 用 随 着 干 细 胞 的 研 究 在 全 球 范 围 内 展 开, 通 过 体 外 培 养 具 有 分 化 成 为 β 细 胞 能 力 的 干 细 胞, 以 细 胞 疗 法 植 入 1 型 糖 尿 病 患 者 胰 腺 将 有 望 达 到 胰 岛 功 能 的 再 生 效 果 中 国 药 科 大 学 生 命 科 学 与 技 术 学 院 金 亮 教 授 介 绍 了 细 胞 疗 法 和 再 生 医 学 在 糖 尿 病 的 治 疗 方 案 中 的 机 遇, 该 技 术 在 今 后 的 糖 尿 病 治 疗 新 途 径 的 探 索 中, 将 发 挥 着 越 来 越 重 要 的 作 用 [ 参 考 文 献 ] [1] WHO Expert Committee. WHO Expert Committee on Diabetes [7] Weigle D S. Pharmacological therapy of obesity: past, present, and Mellitus: second report [J]. World Health Organ Tech Rep Ser, 1980, future [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88(6): : [8] Matschinsky F M, Liang Y, Kesavan P, et al. Glucokinase as pancreatic [2] Gillett M J. International Expert Committee Report on the role of the β-cell glucose sensor and diabetes gene [J]. J Clin Invest, 1993, 92 (5): A1C assay in the diagnosis of diabetes [J]. Diabetes Care, 2009, 32 (7): [9] Meier J J, Bonadonna R C. Role of reduced β-cell mass versus impaired [3] Kahn S E, Haffner S M, Holman R R, et al. Glycemic durability of β-cell function in the pathogenesis of type 2 diabetes [J]. Diabetes Care, rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy [J]. N Engl J Med, 2013, 36 (Suppl 2): , 355: [10] Polonsky K S, Given B D, Van Cauter E. Twenty-four-hour profiles and [4] DeFronzo R. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm pulsatile patterns of insulin secretion in normal and obese subjects [J]. J for the treatment of type 2 diabetes mellitus [J]. Diabetes, 2009, 58 (4): Clin Invest, 1988, 81 (2): [11] Saisho Y. Importance of beta cell function for the treatment of type 2 [5] Nguyen Q T, Thomas K T, Lyons K B, et al. Current therapies and diabetes [J]. J Clin Med, 2014, 3 (3): emerging drugs in the pipeline for type 2 diabetes [J]. Am Health Drug [12] UKPDS. Overview of 6 years of therapy of type 2 diabetes [J]. Diabetes, Benefits, 2011, 4(5): , 44 (11): [6] Moore M C, Coate K C, Winnick J J, et al. Regulation of hepatic [13] Mitrakou A, Kelley D, Veneman T, et al. Contribution of abnormal glucose uptake and storage in vivo [J]. AdvNutr, 2012, 3 (3): muscle and liver glucose metabolism to postprandial hyperglycemia in
7 陈 力 :21 世 纪 2 型 糖 尿 病 新 药 研 发 策 略 : 明 鉴 病 理 因 素, 改 善 机 体 功 能 167 [14] NIDDM [J]. Diabetes, 1990, 39 (11): Zhu D L, Ding Y H, Xiao D W, et al. Clinically differentiated glucokinase activator HMS5552: effective control of 24 hour glucose and improvement of β cell function in T2DM patients: The 75th Annual diabetes mellitus and impaired glucose regulation in a Chinese adult population: the Shanghai Diabetes Studies, a cross-sectional 3-year follow-up study in Shanghai urban communities [J]. Diabetologia, 2007, 50 (2): Scientific Sessions of the American Diabetes Association [C]. Boston: American Diabetes Association, [25] Qiao Q, Nakagami T, Tuomilehto J, et al. Comparison of the fasting and the 2-h glucose criteria for diabetes in different Asian cohorts [J]. [15] Shulman G I, Rothman D L, Jue T, et al. Quantitation of muscle Diabetologia, 2000, 43 (12): glycogen synthesis in normal subjects and subjects with non-insulindependent diabetes by 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy [J]. N Engl J Med, 1990, 322 (4): [26] [27] Fischer-Posovszky P, Wabitsch M, Hochberg Z. Endocrinology of adipose tissue-an update [J]. Horm Metab Res, 2007, 39 (5): Li Y, Ding L, Hassan W, et al. Adipokines and hepatic insulin resistance [16] Krssak M, Brehm A, Bernroider E, et al. Alterations in postprandial [J]. J Diabetes Res, 2013, 2013: 1-8. hepatic glycogen metabolism in type 2 diabetes [J]. Diabetes, 2004, 53 (12): [28] Parekh S, Anania F A. Abnormal lipid and glucose metabolism in obesity: implications for nonalcoholic fatty liver disease [J]. [17] Basu A, Basu R, Shah P, et al. Effects of type 2 diabetes on the ability Gastroenterology, 2007, 132 (6): of insulin and glucose to regulate splanchnic and muscle glucose metabolism: evidence for a defect in hepatic glucokinase activity [J]. Diabetes, 2000, 49 (2): [29] [30] Stefan N, Fritsche A, Weikert C, et al. Plasma fetuin-a levels and the risk of type 2 diabetes [J]. Diabetes, 2008, 57 (10): Pal D, Dasgupta S, Kundu R, et al. Fetuin-A acts as an endogenous [18] Basu A, Basu R, Shah P, et al. Type 2 diabetes impairs splanchnic uptake of glucose but does not alter intestinal glucose absorption during enteral ligand of TLR4 to promote lipid-induced insulin resistance [J]. Nat Med, 2012, 18 (8): glucose feeding: additional evidence for a defect in hepatic glucokinase activity [J]. Diabetes, 2001, 50 (6): [31] Song W J, Mondal P, Wolfe A, et al. Glucagon regulates hepatic kisspeptin to impair insulin secretion [J]. Cell Metab, 2014, 19 (4): 667- [19] Kjems L L, Holst J J, Vølund A, et al. The influence of GLP-1 on 681. glucose-stimulated insulin secretion: effects on β-cell sensitivity in type 2 and nondiabetic subjects [J]. Diabetes, 2003, 52 (2): [32] Locke J M, da Silva Xavier G, Dawe H R, et al. Increased expression of mir-187 in human islets from individuals with type 2 diabetes [20] Holst J J. The physiology of glucagon-like peptide 1[J]. Physiol Rev, is associated with reduced glucose-stimulated insulin secretion [J]. 2007, 87 (4): Diabetologia, 2014, 57 (1): [21] Toft-Nielsen M B, Damholt M B, Madsbad S, et al. Determinants of the [33] Li C, Liu C, Nissim I, et al. Regulation of glucagon secretion in normal impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients and diabetic human islets by γ-hydroxybutyrate and glycine [J]. J Biol [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2001, 86 (8): Chem, 2013, 288 (6): [22] Degn K B, Juhl C B, Sturis J, et al. One week s treatment with the [34] Wajchenberg B L. Beta-cell failure in diabetes and preservation by long-acting glucagon-like peptide 1 derivative liraglutide (NN2211) clinical treatment [J]. Endocr Rev, 2007, 28(2): markedly improves 24-h glycemia and α- and β-cell function and [35] Yin J, Xing H L, Ye J P. Efficacy of berberine in patients with type 2 reduces endogenous glucose release in patients with type 2 diabetes [J]. diabetes mellitus [J]. Metabolism, 2008, 57(5): [23] [24] Diabetes, 2004, 53 (5): Mari A, Degn K, Brock B, et al. Effects of the long-acting human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide on β-cell function in normal living conditions [J]. Diabetes Care, 2007, 30 (8): Jia W P, Pang C, Chen L, et al. Epidemiological characteristics of [36] Lee Y S, Kim W S, Kim K H, et al. Berberine, a natural plant product, activates AMP-activated protein kinase with beneficial metabolic effects in diabetic and insulin-resistant states [J]. Diabetes, 2006, 55 (8):
1600 1000 40 50 2030 2000 采 取 行 动 的 机 会 90% 开 拓 成 功 的 道 路 2
简 略 版 本 :2015 3 10 2016 2021 全 球 卫 生 部 门 病 毒 性 肝 炎 战 略 2016 2021 2015 3 12 2012 2010 2014 2015 2016 2021 140 55% 35% 5 15% 5 20% 2.4 1.3 1.5 1 1600 1000 40 50 2030 2000 采 取 行 动 的 机 会 90% 开 拓 成 功 的 道 路
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网 球 / 排 球 1 教 师 硕 士 四 级 男 性 诊 断 教 研 室 1 教 师 博 士 或 硕 士 六 级 本 科 阶 段 为 临 床 医 学 专 业, 男 士 温 病 教 研 室 2 教 师 博 士 或 硕 士 六 级 中 医 专 业 中 医 诊 断 教 研 室 诊 断 学 / 中 医 诊
校 本 部 工 程 项 目 管 理 或 土 木 工 程 医 学 类 / 计 算 机 / 图 书 馆 专 业 1 专 技 硕 士 以 上 六 级 1 专 技 硕 士 以 上 六 级 1 年 以 上 工 程 造 价 管 理 或 现 场 施 工 管 理 经 验 的 ( 限 男 性 ) 中 医 药 类 专 业 1 编 辑 博 士 六 级 医 学 或 生 物 学 专 业 医 学 或 生 物 学 专 业 2 实
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抗 战 时 期 国 民 政 府 的 银 行 监 理 体 制 探 析 王 红 曼 抗 战 时 期 国 民 政 府 为 适 应 战 时 经 济 金 融 的 需 要 实 行 由 财 政 部 四 联 总 处 中 央 银 行 等 多 家 机 构 先 后 共 同 参 与 的 多 元 化 银 行 监 理 体 制 对 战 时 状 态 下 的 银 行 发 展 与 经 营 安 全 进 行 了 大 规 模 的 设 计 与
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中 国 应 对 气 候 变 化 的 政 策 与 行 动 2013 年 度 报 告 国 家 发 展 和 改 革 委 员 会 二 〇 一 三 年 十 一 月 100% 再 生 纸 资 源 目 录 前 言... 1 一 应 对 气 候 变 化 面 临 的 形 势... 3 二 完 善 顶 层 设 计 和 体 制 机 制... 4 三 减 缓 气 候 变 化... 8 四 适 应 气 候 变 化... 20
说 明 为 了 反 映 教 运 行 的 基 本 状 态, 为 校 和 院 制 定 相 关 政 策 和 进 行 教 建 设 与 改 革 提 供 据 依 据, 校 从 程 资 源 ( 开 类 别 开 量 规 模 ) 教 师 结 构 程 考 核 等 维 度, 对 2015 年 春 季 期 教 运 行 基
内 部 资 料 东 北 师 范 大 教 运 行 基 本 状 态 据 报 告 2015 年 春 季 期 教 务 处 2015 年 10 月 27 日 说 明 为 了 反 映 教 运 行 的 基 本 状 态, 为 校 和 院 制 定 相 关 政 策 和 进 行 教 建 设 与 改 革 提 供 据 依 据, 校 从 程 资 源 ( 开 类 别 开 量 规 模 ) 教 师 结 构 程 考 核 等 维 度,
科 学 出 版 社 科 学 出 版 社 前 言 本 书 是 针 对 普 通 高 等 院 校 经 济 类 和 工 商 管 理 类 本 科 专 业 财 务 管 理 学 的 教 学 需 求, 结 合 教 育 部 经 济 管 理 类 本 科 财 务 管 理 学 课 程 教 学 大 纲 编 写 而 成 的 本 书 执 笔 者 都 是 长 期 工 作 在 财 务 管 理 教 学 一 线 的 专 业 教 师,
何 秋 琳 张 立 春 视 觉 学 习 研 究 进 展 视 觉 注 意 视 觉 感 知
第 卷 第 期 年 月 开 放 教 育 研 究 何 秋 琳 张 立 春 华 南 师 范 大 学 未 来 教 育 研 究 中 心 广 东 广 州 随 着 图 像 化 技 术 和 电 子 媒 体 的 发 展 视 觉 学 习 也 逐 步 发 展 为 学 习 科 学 的 一 个 研 究 分 支 得 到 研 究 人 员 和 教 育 工 作 者 的 广 泛 关 注 基 于 此 作 者 试 图 对 视 觉 学 习
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附 件 1 国 际 中 药 专 业 高 级 技 术 职 称 评 审 条 件 及 报 名 材 料 一 系 列 ( 一 ) 中 1 高 级 专 科 ( 副 ) 高 级 专 科 ( 副 ) 1 取 得 中 专 科 职 称 后, 独 立 从 事 中 临 床 实 践 5 年 以 上 2 取 得 中 博 士 学 位 后, 临 床 实 践 2 年 以 上 3 取 得 中 硕 士 学 位 后, 临 床 实 践 7
西 南 民 族 学 院 学 报 哲 学 社 会 科 学 版 第 卷 资 料 来 源 中 国 统 计 年 鉴 年 年 新 中 国 五 十 年 统 计 资 料 汇 编 中 国 人 口 统 计 年 鉴 年 数 据 资 料 来 源 中 国 统 计 年 鉴 中 国 统 计 出 版 社 年 版 资 料 来 源
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随着执业中医师资格考试制度的不断完善，本着为我校中医学专业认证服务的目的，本文通过对我校中医类毕业生参加2012年和2013年的中医执业医师考试成绩及通过率、掌握率进行分析，并与全国的平均水平进行差异比较分析，以此了解我校执业中医师考试的现状，进而反映我校中医类课程总体教学水平，发现考核知识模块教学中存在的不足，反馈给相关学院和教学管理部门，以此提高教学和管理水平。
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0 年 上 半 年 评 价 与 考 核 细 则 序 号 部 门 要 素 值 考 核 内 容 考 核 方 式 考 核 标 准 考 核 ( 扣 原 因 ) 考 评 得 3 安 全 生 产 目 30 无 同 等 责 任 以 上 道 路 交 通 亡 人 事 故 无 轻 伤 责 任 事 故 无 重 大 质 量
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一 公 共 卫 生 硕 士 专 业 学 位 论 文 的 概 述 学 位 论 文 是 对 研 究 生 进 行 科 学 研 究 或 承 担 专 门 技 术 工 作 的 全 面 训 练, 是 培 养 研 究 生 创 新 能 力, 综 合 运 用 所 学 知 识 发 现 问 题, 分 析 问 题 和 解 决
上 海 市 公 共 卫 生 硕 士 专 业 学 位 论 文 基 本 要 求 和 评 价 指 标 体 系 ( 试 行 ) 上 海 市 学 位 委 员 会 办 公 室 二 O 一 二 年 三 月 一 公 共 卫 生 硕 士 专 业 学 位 论 文 的 概 述 学 位 论 文 是 对 研 究 生 进 行 科 学 研 究 或 承 担 专 门 技 术 工 作 的 全 面 训 练, 是 培 养 研 究 生 创
深圳市新亚电子制程股份有限公司
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马 克 思 主 义 公 正 观 的 基 本 向 度 及 方 法 论 原 则!! # #
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本 文 从 贫 困 概 念 及 演 化 提 出 新 贫 困 人 口 的 定 义 和 类 型 认 为 新 贫 困 人 口 是 我 国 计 划 经 济 向 市 场 经 济 制 度 转 轨 过 程 中 的 利 益 受 损 者 解 决 新 贫 困 人 口 的 生 存 权 和 发 展 权 问 题 是 政 府 的 基 本 责 任 由 此 从 社 会 保 障 的 内 涵 功 能 和 价 值 基 础 等 角 度 阐
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语 音 语 篇 语 感 语 域 林 大 津 毛 浩 然 改 革 开 放 以 来 的 英 语 热 引 发 了 大 中 小 学 英 语 教 育 整 体 规 划 问 题 在 充 分 考 虑 地 区 学 校 和 个 体 差 异 以 及 各 家 观 点 的 基 础 上 遵 循 实 事 求 是 逐 级 定 位 逐 层 分 流 因 材 施 教 的 原 则 本 研 究 所 倡 导 的 语 音 语 篇 语 感 语 域
( 二 ) 现 行 统 一 高 考 制 度 不 利 于 培 养 人 的 创 新 精 神,,,,,,,,,,,,, [ ],,,,,,,,,,, :, ;,,,,,,? ( 三 ) 现 行 统 一 高 考 制 度 不 利 于 全 体 学 生 都 获 得 全 面 发 展,, [ ],,,,,,,,,,,
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¹ 改 革 开 放 年 来 人 口 流 动 规 模 持 续 增 加 对 我 国 社 会 经 济 的 持 续 发 展 起 到 了 重 要 作 用 为 全 面 了 解 我 国 流 动 人 口 生 存 状 况 准 确 把 握 流 动 人 口 发 展 规 律 和 趋 势 不 断 加 强 流 动 人 口 服 务 管 理 引 导 人 口 有 序 流 动 合 理 分 布 国 家 人 口 计 生 委 于 年 月 启
抗 日 战 争 研 究 年 第 期
田 子 渝 武 汉 抗 战 时 期 是 国 共 第 二 次 合 作 的 最 好 时 期 在 国 共 合 作 的 基 础 上 出 现 了 抗 日 救 亡 共 御 外 侮 的 局 面 这 个 大 好 局 面 的 出 现 与 中 共 长 江 局 的 丰 功 伟 绩 是 分 不 开 的 但 长 期 以 来 由 于 有 一 个 王 明 的 右 倾 错 误 直 接 影 响 了 对 它 的 全 面 科 学 准 确
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2014年中央财经大学研究生招生录取工作简报
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金 不 少 于 800 万 元, 净 资 产 不 少 于 960 万 元 ; (3) 近 五 年 独 立 承 担 过 单 项 合 同 额 不 少 于 1000 万 元 的 智 能 化 工 程 ( 设 计 或 施 工 或 设 计 施 工 一 体 ) 不 少 于 2 项 ; (4) 近 三 年 每 年
工 程 设 计 与 施 工 资 质 标 准 一 总 则 建 筑 智 能 化 工 程 设 计 与 施 工 资 质 标 准 ( 一 ) 为 了 加 强 对 从 事 建 筑 智 能 化 工 程 设 计 与 施 工 企 业 的 管 理, 维 护 建 筑 市 场 秩 序, 保 证 工 程 质 量 和 安 全, 促 进 行 业 健 康 发 展, 结 合 建 筑 智 能 化 工 程 的 特 点, 制 定 本 标
第 卷 第 辑 高 明 华 蔡 卫 星 曾 诚 股 权 结 构 与 信 息 披 露 质 量 来 自 证 券 分 析 师 盈 余 预 测 特 征 的 证 据!!
第 卷 第 辑 年 月 产 业 经 济 评 论 高 明 华 蔡 卫 星 曾 诚 本 文 利 用 年 中 国 股 上 市 公 司 的 相 关 数 据 使 用 证 券 分 析 师 盈 余 预 测 特 征 作 为 信 息 披 露 质 量 的 代 理 变 量 从 股 权 集 中 和 股 权 制 衡 的 角 度 探 讨 了 股 权 结 构 与 信 息 披 露 质 量 之 间 的 关 系 我 们 的 研 究 发
评 委 : 李 炎 斌 - 个 人 技 术 标 资 信 标 初 步 审 查 明 细 表 序 号 投 标 单 位 投 标 函 未 按 招 标 文 件 规 定 填 写 漏 填 或 内 容 填 写 错 误 的 ; 不 同 投 标 人 的 投 标 文 件 由 同 一 台 电 脑 或 同 一 家 投 标 单
评 委 : 李 炎 斌 - 个 人 清 标 评 审 明 细 表 评 审 因 素 序 号 投 标 单 位 清 标 评 审 1 深 圳 市 创 捷 科 技 有 限 合 格 2 四 川 川 大 智 胜 软 件 股 份 有 限 合 格 3 北 京 航 天 长 峰 科 技 工 业 集 团 有 限 公 司 合 格 4 深 圳 中 兴 力 维 技 术 有 限 合 格 5 深 圳 键 桥 通 讯 技 术 股 份 有
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2006年顺德区高中阶段学校招生录取分数线
2014 年 顺 德 区 高 中 阶 段 学 校 考 试 提 前 批 第 一 批 第 二 批 学 校 录 取 根 据 佛 山 市 办 提 供 的 考 生 数 据, 现 将 我 区 2014 年 高 中 阶 段 学 校 考 试 提 前 批 第 一 批 第 二 批 学 校 的 录 取 公 布 如 下 : 一 顺 德 一 中 录 取 分 第 1 志 愿, 总 分 585, 综 合 表 现 评 价 A, 考
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试 论 后 民 权 时 代 美 国 黑 人 的 阶 层 分 化 和 族 裔 特 征 学 者 年 代 黑 人 中 产 阶 层 定 义 弗 瑞 泽 毕 林 斯 勒 马 克 艾 德 威 尔 逊 科 林 斯 兰 德 里 奥 力 威 夏 佩 罗 帕 锑 罗 收 入 来 源 于 从 事 可 以 定 义 为 白
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- 1 - - 2 - - 3 - - 4 - - 5 - 做 四 个 全 面 的 宣 传 者 实 践 者 - 6 - - 7 - - 8 - - 9 - - 10 - - 11 - - 12 - - 13 - - 14 - - 15 - - 16 - - 17 - - 18 - - 19 - - 20 - 创 新 调 处 新 机 制 构 筑 稳 定 防 火 墙 - 21 - - 22 - - 23
论 吉 卜 林 勇 敢 的 船 长 们 中 的 教 育 理 念 陈 兵 勇 敢 的 船 长 们 是 英 国 首 位 诺 贝 尔 文 学 奖 得 主 鲁 德 亚 德 吉 卜 林 的 一 部 教 育 小 说 通 过 主 人 公 哈 维 的 成 长 历 程 表 达 了 作 者 的 教 育 理 念 本 文 认 为 像 维 多 利 亚 时 代 晚 期 的 许 多 英 国 人 一 样 吉 卜 林 比 较 注 重
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作 为 生 产 者 式 文 本 的 女 性 主 义 通 俗 小 说 梅 丽 本 文 借 鉴 文 化 研 究 理 论 家 约 翰 费 斯 克 的 生 产 者 式 文 本 这 一 概 念 考 察 女 性 主 义 通 俗 小 说 的 文 本 特 征 写 作 策 略 和 微 观 政 治 意 义 女 性 主 义 通 俗 小 说 通 过 对 传 统 通 俗 小 说 的 挪 用 和 戏 仿 传 播 女 性 主 义
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第 期 王 兴 涛 等 猪 流 行 性 乙 型 脑 炎 病 毒 种 猪 精 液 分 离 株 的 鉴 定 及 进 化 分 析 病 料 毒 株 及 细 胞 试 剂 引 物 设 计 提 取 及 基 因 克 隆 及 测 序
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中 中 中 部 中 26 年 系 统 事 业 公 开 计 划 岗 位 条 件 历 其 它 数 师 英 语 师 物 理 师 02 0 从 事 中 数 工 从 事 中 英 语 工 从 事 中 物 理 工 2. 课 程 与 论 ( 数 ); 2. 科 ( 数 );. 数 ; 4. 基 础 数 ; 5. 计 算 数 ; 6. 概 率 论 与 数 理 统 计 ; 7. 应 用 数 ; 8. 数. 课 程 与
全国建筑市场注册执业人员不良行为记录认定标准（试行）.doc
- 1 - - 2 - 附 件 全 国 建 筑 市 场 注 册 执 业 人 员 不 良 记 录 认 定 标 准 ( 试 行 ) 说 明 为 了 完 善 建 筑 市 场 注 册 执 业 人 员 诚 信 体 系 建 设, 规 范 执 业 和 市 场 秩 序, 依 据 相 关 法 律 法 规 和 部 门 规 章, 根 据 各 行 业 特 点, 我 部 制 订 了 全 国 建 筑 市 场 注 册 执 业 人
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美 国 旧 金 山 湾 区 田 野 调 查 札 记 !!!!! ! 个 案 一 男 士 年 龄 岁 籍 贯 沈 阳! !! 个 案 二 女 士 年 龄 岁 籍 贯 沈 阳!! !!! 一 新 古 典 经 济 学 移 民 理 论 的 解 释!! 二 制 度 层 面 的 原 因! 三 社 会 资 本 理 论 与 东 北 人 移 民 网 络 !!!!!! 四 社 会 关 系 网 络 资 源 配 置 理 论
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附 件 4: 药 品 补 充 申 请 注 册 事 项 及 申 报 资 料 要 求 一 注 册 事 项 ( 一 ) 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 审 批 的 补 充 申 请 事 项 : 1. 持 有 新 药 证 书 的 药 品 生 产 企 业 申 请 该 药 品 的 批 准 文 号 2. 使 用 药 品 商 品 名 称 3. 增 加 中 药 的 功 能 主 治 天 然 药 物 适 应 症
公 开 刊 物 须 有 国 内 统 一 刊 (CN), 发 表 文 章 的 刊 物 需 要 在 国 家 新 闻 出 版 广 电 总 局 (www.gapp.gov.cn 办 事 服 务 便 民 查 询 新 闻 出 版 机 构 查 询 ) 上 能 够 查 到 刊 凡 在 有 中 国 标 准 书 公 开
杭 教 人 2014 7 杭 州 市 教 育 局 关 于 中 小 学 教 师 系 列 ( 含 实 验 教 育 管 理 ) 晋 升 高 级 专 业 技 术 资 格 有 关 论 文 要 求 的 通 知 各 区 县 ( 市 ) 教 育 局 ( 社 发 局 ), 直 属 学 校 ( 单 位 ), 委 托 单 位 : 为 进 一 步 规 范 杭 州 市 中 小 学 教 师 系 列 ( 含 实 验 教 育 管
公 路 交 通 科 技 黄 文 元 王 旭 东 刘 瀚 飚 周 朝 毅 公 路 货 运 超 载 呈 现 愈 演 愈 烈 的 态 势 各 种 危 害 显 现 已 经 引 起 相 关 的 技 术 和 行 业 主 管 层 面 的 广 泛 关 注 建 立 在 充 分 统 计 数 据 上 的 定 量 危 害 分 析 一 直 非 常 欠 缺 使 得 公 路 基 础 设 施 建 设 和 维 护 与 交 通 现 状
六 业 年 限 四 年 制 本 科,3~6 年 弹 性 制 七 授 予 位 工 士 八 毕 业 分 要 求 生 物 工 程 专 业 分 及 比 例 分 配 总 计 通 识 必 科 基 础 必 专 业 必 必 选 践 专 业 公 共 小 计 理 论 其 他 小 计 理 论 验 小 计 理 论 验 选
2. 生 物 工 程 专 业 本 科 培 养 方 案 2.1 生 物 工 程 专 业 简 介 一 专 业 培 养 目 标 培 养 德 智 体 全 面 发 展, 系 统 掌 握 生 物 工 程 技 术 及 其 产 业 化 的 科 原 理 工 艺 技 术 过 程 等 基 本 理 论 和 基 本 技 能, 能 够 在 科 研 机 构 高 等 院 校 从 事 科 研 究 或 教 工 作, 在 生 物 工 程
论 华 兹 华 斯 塌 毁 的 茅 舍 的 主 题 与 叙 事 技 巧 的 统 一 李 增 王 云 在 塌 毁 的 茅 舍 一 诗 中 华 兹 华 斯 综 合 运 用 了 指 涉 主 题 的 叙 事 行 动 以 及 控 制 读 者 情 感 发 展 的 叙 事 节 奏 有 条 不 紊 地 引 导 读 者 经 历 了 心 灵 之 旅 最 终 与 叙 述 者 一 道 得 到 心 灵 的 训 诫 因 此 只
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药学 实践 杂志 药理 年第 卷第 期 生 物 技 术 药 品 近年 来 的 发 展 杨玉 龙 任海 祥 南 京军 区 南京 总 医 院 南京 本 文 概 述 了 近 年 来 国 内 外 生 物 技 术 药 品 与 生 化 药 品 的 研 究 与 发 展 论 述 了生 物 技 术与 生 物 药 品 摘要 间 的 关 系 介 绍 了 近 代 生物 技 术 在某 些 生 物 药 品 生 产 中 的应 用
评 委 : 徐 岩 宇 - 个 人 技 术 标 资 信 标 初 步 审 查 明 细 表 序 号 投 标 单 位 投 标 函 未 按 招 标 文 件 规 定 填 写 漏 填 或 内 容 填 写 错 误 的 ; 不 同 投 标 人 的 投 标 文 件 由 同 一 台 电 脑 或 同 一 家 投 标 单
评 委 : 徐 岩 宇 - 个 人 清 标 评 审 明 细 表 评 审 因 素 序 号 投 标 单 位 清 标 评 审 1 深 圳 市 创 捷 科 技 有 限 合 格 2 四 川 川 大 智 胜 软 件 股 份 有 限 合 格 3 北 京 航 天 长 峰 科 技 工 业 集 团 有 限 公 司 合 格 4 深 圳 中 兴 力 维 技 术 有 限 合 格 5 深 圳 键 桥 通 讯 技 术 股 份 有
第 期 李 伟 等 用 方 法 对 中 国 历 史 气 温 数 据 插 值 可 行 性 讨 论
李 伟 李 庆 祥 江 志 红 使 用 插 值 方 法 对 已 经 过 质 量 控 制 和 均 一 化 的 年 月 年 月 中 国 全 部 基 本 基 准 站 气 温 资 料 逐 月 进 行 空 间 插 值 通 过 站 点 的 实 际 序 列 与 插 值 后 格 点 序 列 进 行 比 较 针 对 相 关 系 数 和 线 性 趋 势 等 多 个 量 来 检 验 方 法 对 气 候 资 料 插 值 的
解 决 困 扰 事 业 单 位 高 效 运 行 的 人 员 编 制 难 题 应 摒 弃 既 有 经 验 化 判 断 的 思 维 限 囿 经 由 规 范 化 程 式 化 维 度 专 注 于 事 业 单 位 人 员 编 制 的 标 准 管 理 考 虑 到 事 业 单 位 人 员 编 制 的 复 杂 性 和 公 益 导 向 宜 在 编 制 标 准 定 位 上 确 定 整 体 性 发 展 性 公 益 性 取
人 工 抗 原 的 鉴 定
生 物 技 术 通 报 张 海 棠 王 自 良 刘 耀 东 传 统 的 理 化 分 析 方 法 在 食 品 污 染 检 测 方 面 发 挥 了 重 要 的 作 用 但 均 存 在 一 定 的 缺 陷 急 需 建 立 快 速 高 效 的 检 测 方 法 食 品 污 染 免 疫 检 测 是 一 种 新 型 的 分 析 方 法 与 理 化 分 析 方 法 相 比 具 有 省 时 省 力 费 用 低 廉 便
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证 券 代 码 :000420 证 券 简 称 : 吉 林 化 纤 公 告 编 号 :2010-20 吉 林 化 纤 股 份 有 限 公 司 第 六 届 董 事 会 独 立 董 事 提 名 人 声 明 提 名 人 吉 林 化 纤 股 份 有 限 公 司 董 事 会 现 提 名 徐 铁 君 先 生 为 本 公 司 第 六 届 董 事 会 独 立 董 事 候 选 人, 并 发 表 公 开 声 明, 被
安 康 市 城 市 规 划 监 察 支 队 71.8 2015 安 康 事 业 单 位 考 试 进 入 面 试 资 格 复 审 人 员 名 单 安 康 市 公 安 局 汉 滨 分 局 后 勤 服 务 中 心 15008011905 执 法 监 察 008 15009011910 刑 事 管 理 00
安 康 市 住 房 公 积 金 管 理 中 心 15001010201 财 务 管 理 001 15001010210 财 务 管 理 001 67 15001010213 财 务 管 理 001 15001010226 财 务 管 理 001 15001010327 财 务 管 理 001 15001010402 财 务 管 理 001 15001010409 财 务 管 理 001 15001010416
抗 战 时 期 国 立 中 学 的 创 办 及 其 意 义!!
余 子 侠 抗 战 时 期 为 了 救 济 青 年 失 学 并 发 挥 教 育 功 能 以 增 进 抗 战 实 力 国 民 政 府 先 后 创 办 了 余 所 国 立 中 学 改 写 了 中 央 向 不 直 接 办 理 国 立 中 学 的 历 史 这 种 中 等 学 校 教 育 在 学 校 管 理 教 学 内 容 和 师 生 成 分 等 方 面 均 异 于 平 时 它 的 创 办 既 抢 救 了 战
技 术 史 观 影 响 人 们 对 产 业 活 动 的 看 法 从 技 术 进 化 论 来 看 产 业 革 命 不 是 瓦 特 蒸 汽 机 这 一 重 大 发 明 的 后 果 相 反 后 者 是 产 业 革 命 的 标 志 性 成 果 社 会 经 济 因 素 如 工 厂 制 度 对 产 业 革 命 起 了 重 要 作 用 技 术 的 产 业 化 是 从 人 类 学 意 义 上 的 能 力 到 社 会
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( 一 ) 深 刻 认 识 学 习 教 育 的 重 大 意 义 : - 3 - ( 二 ) 明 确 学 习 教 育 的 任 务 目 标 ( 三 ) 把 握 特 点 方 法 - 4 - ( 四 ) 坚 持 六 项 原 则 在 - 5 - ( 五 ) 着 力 解 决 问 题 - 6 - - 7 - - 8 - ( 一 ) 学 党 章 党 规, 进 一 步 明 确 党 员 标 准 树 立 行 为 规 范
床 数 6 张, 年 管 理 住 院 病 人 数 120 人 次, 门 诊 工 作 期 间 能 保 证 培 训 对 象 日 工 作 量 20 人 次. 肿 瘤 科 轮 转 期 间 至 少 能 开 展 8 种 常 见 恶 性 肿 瘤 筛 查, 年 常 见 癌 症 筛 查 人 数 5000 人 次. (
预 防 医 学 科 专 业 基 地 认 定 细 则 按 照 国 家 卫 生 和 计 划 生 育 委 员 会 «住 院 医 师 规 范 化 培 训 内 容 与 标 准 ( 试 行 ) 预 防 医 学 科 培 训 细 则» 要 求 和 培 训 基 地 认 定 标 准 总 则 规 定, 制 订 本 细 则. 一 预 防 医 学 科 临 床 基 地 ( 一 ) 预 防 医 学 科 临 床 培 训 专 业 基
Microsoft Word - 工业品封面.doc
工 业 品 专 刊 浙 江 出 入 境 检 验 检 疫 局 政 策 研 究 室 (WTO 研 究 室 ) 2010 年 05 月 27 日 目 录 工 作 动 态 浙 江 检 验 检 疫 局 专 家 参 加 欧 盟 洗 衣 机 洗 碗 机 能 效 及 生 态 设 计 通 报 评 议 会 1 浙 江 检 验 检 疫 局 举 办 出 口 玩 具 检 验 监 管 工 作 研 讨 会 2 台 州 出 口 鞋
刘 慧 君 利 用 卫 生 统 计 年 鉴 数 据 和 两 个 县 区 的 生 殖 健 康 调 查 数 据 从 宏 观 和 微 观 两 个 层 次 评 价 我 国 农 村 生 殖 健 康 现 状 揭 示 农 村 育 龄 人 群 在 生 殖 健 康 风 险 模 式 中 的 性 别 差 异 及 其 社 会 性 别 渊 源 结 果 显 示 农 村 生 殖 健 康 状 态 有 所 改 善 但 总 体 仍 然
2 2015 年 8 月 11 日, 公 司 召 开 2015 年 第 五 次 临 时 股 东 大 会, 审 议 通 过 了 关 于 公 司 <2015 年 股 票 期 权 激 励 计 划 ( 草 案 )> 及 其 摘 要 的 议 案 关 于 提 请 股 东 大 会 授 权 董 事 会 办 理 公
证 券 代 码 :300017 证 券 简 称 : 网 宿 科 技 公 告 编 号 :2016-053 网 宿 科 技 股 份 有 限 公 司 关 于 调 整 公 司 2015 年 股 票 期 权 激 励 计 划 激 励 对 象 股 票 期 权 数 量 和 行 权 价 格 的 公 告 本 公 司 及 董 事 会 全 体 成 员 保 证 公 告 内 容 真 实 准 确 和 完 整, 没 有 虚 假 记
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机 电 一 级 注 册 建 造 师 继 续 教 育 培 训 广 东 培 训 点 网 上 报 名 操 作 使 用 手 册 (2013 年 1 月, 第 一 版 ) 第 一 章 个 人 注 册 与 个 人 信 息 管 理 1. 个 人 注 册 ( 请 每 人 只 申 请 一 个 注 册 号, 如 果 单 位 批 量 报 班 单 位 帮 申 请 注 册, 不 需 个 人 再 注 册 ) 首 次 报 班,
浙 江 师 范 大 学 硕 士 学 位 论 文 16-17 世 纪 的 远 东 保 教 权 之 争 姓 名 : 许 璐 斌 申 请 学 位 级 别 : 硕 士 专 业 : 世 界 史 指 导 教 师 : 许 序 雅 20090410 16-17
工 程 勘 察 资 质 标 准 根 据 建 设 工 程 勘 察 设 计 管 理 条 例 和 建 设 工 程 勘 察 设 计 资 质 管 理 规 定, 制 定 本 标 准 一 总 则 ( 一 ) 本 标 准 包 括 工 程 勘 察 相 应 专 业 类 型 主 要 专 业 技 术 人 员 配 备 技 术
住 房 和 城 乡 建 设 部 关 于 印 发 工 程 勘 察 资 质 标 准 的 通 知 建 市 [2013]9 号 各 省 自 治 区 住 房 和 城 乡 建 设 厅, 北 京 市 规 划 委, 天 津 上 海 市 建 设 交 通 委, 重 庆 市 城 乡 建 设 委, 新 疆 生 产 建 设 兵 团 建 设 局, 总 后 基 建 营 房 部 工 程 局, 国 务 院 有 关 部 门 建 设 司,
第 四 条 建 设 单 位 对 可 能 产 生 职 业 病 危 害 的 建 设 项 目, 应 当 依 照 本 办 法 向 安 全 生 产 监 督 管 理 部 门 申 请 职 业 卫 生 三 同 时 的 备 案 审 核 审 查 和 竣 工 验 收 建 设 项 目 职 业 卫 生 三 同 时 工 作 可
第 51 号 建 设 项 目 职 业 卫 生 三 同 时 监 督 管 理 暂 行 办 法 已 经 2012 年 3 月 6 日 国 家 安 全 生 产 监 督 管 理 总 局 局 长 办 公 会 议 审 议 通 过, 现 予 公 布, 自 2012 年 6 月 1 日 起 施 行 国 家 安 全 生 产 监 督 管 理 总 局 骆 琳 二 一 二 年 四 月 二 十 七 日 建 设 项 目 职 业
国债回购交易业务指引
附 件 1 上 海 证 券 交 易 所 新 质 押 式 国 债 回 购 交 易 业 务 指 引 一 总 述 根 据 上 海 证 券 交 易 所 债 券 交 易 实 施 细 则, 上 证 所 将 于 2006 年 5 月 8 日 起 推 出 新 质 押 式 国 债 回 购 新 质 押 式 回 购 与 现 行 质 押 式 回 购 相 比 区 别 主 要 在 以 下 几 个 方 面 :1 新 质 押 式
,2003. 11 (CIP) /. - : ISBN 7-5364 - 5381-7... -.R657.1 CIP (2003) 102797 3 61 0012 880mm1230m m 1/ 32 10. 5 242 1 2003 11 2003 11 1-2 000 35.00 IS BN
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避 孕 节 育 作 为 保 障 中 国 计 划 生 育 成 功 的 核 心 技 术 路 径 已 成 为 每 位 已 婚 育 龄 个 体 生 命 历 程 中 无 法 回 避 的 社 会 现 实 本 研 究 从 中 国 避 孕 节 育 政 策 避 孕 节 育 技 术 的 进 展 及 避 孕 节 育 使 用 等 方 面 对 中 国 实 施 计 划 生 育 以 来 的 避 孕 节 育 历 程 进 行 了 梳
目 录 第 一 部 分 概 况 一 主 要 职 能 二 部 门 预 算 单 位 构 成 第 二 部 分 15 年 部 门 预 算 表 一 15 年 收 支 预 算 总 表 二 15 年 收 入 预 算 表 三 15 年 支 出 预 算 表 ( 按 科 目 ) 四 15 年 支 出 预 算 表 ( 按
15 年 山 东 省 科 学 院 部 门 预 算 1 目 录 第 一 部 分 概 况 一 主 要 职 能 二 部 门 预 算 单 位 构 成 第 二 部 分 15 年 部 门 预 算 表 一 15 年 收 支 预 算 总 表 二 15 年 收 入 预 算 表 三 15 年 支 出 预 算 表 ( 按 科 目 ) 四 15 年 支 出 预 算 表 ( 按 单 位 ) 五 15 年 财 政 拨 款 支
西 南 大 学 硕 士 学 位 论 文 网 络 购 物 动 机 问 卷 的 编 制 及 实 测 姓 名 : 曹 建 英 申 请 学 位 级 别 : 硕 士 专 业 : 基 础 心 理 学 指 导 教 师 : 张 进 辅 20090401 网 络 购 物 动 机 问 卷 的
郭 双 林 前 后 甲 寅 派 考 & # # # # # # # # # # # # # # # # # # # # ( # # # # # ) ) # # # # # # # # # # # # # # # & 陈 子 展 最 近 三 十 年 中 国 文 学 史 # 上 海 古 籍 出 版 社
前 后 甲 寅 派 考 郭 双 林!! # # # # # # # # # # # # # # # # # # # # # # # # # # # # # # % # # % % % 郭 双 林 前 后 甲 寅 派 考 & # # # # # # # # # # # # # # # # # # # # ( # # # # # ) ) # # # # # # # # # # # # # # # & 陈
对 当 前 小 说 艺 术 倾 向 的 分 析 陈 晓 明 人 民 性 是 一 个 现 代 性 概 念 近 年 来 艺 术 上 趋 于 成 熟 的 一 批 作 家 倾 向 于 表 现 底 层 民 众 苦 难 的 生 活 这 使 他 们 的 作 品 具 有 现 实 主 义 的 显 著 特 征 在 对 苦 难 生 活 的 把 握 中 对 人 物 性 格 和 命 运 的 展 示 中 这 些 小 说 在 人
抗 日 战 争 研 究 % 年 第 期! # # % %
以 翁 文 灏 为 核 心 的 考 察 李 学 通 本 文 以 先 后 任 国 民 政 府 国 防 设 计 委 员 会 秘 书 长 和 军 委 会 资 源 委 员 会 秘 书 长 的 翁 文 灏 为 中 心 考 察 年 国 防 设 计 委 员 会 成 立 至 年 初 战 时 经 济 体 制 建 立 期 间 国 民 政 府 以 工 矿 业 为 重 点 的 抗 战 经 济 准 备 工 作 作 者 认 为
三武一宗灭佛研究
四 川 大 学 博 士 学 位 论 文 三 武 一 宗 灭 佛 研 究 姓 名 : 张 箭 申 请 学 位 级 别 : 博 士 专 业 : 中 国 古 代 史 指 导 教 师 : 杨 耀 坤 20020101 三
一 开 放 性 的 政 策 与 法 规 二 两 岸 共 同 的 文 化 传 承 三 两 岸 高 校 各 自 具 有 专 业 优 势 远 见 杂 志 年 月 日
河 北 师 范 大 学 学 报 新 时 期 海 峡 两 岸 高 校 开 放 招 生 问 题 探 讨 郑 若 玲 王 晓 勇 海 峡 两 岸 高 校 开 放 招 生 是 新 时 期 推 进 海 峡 两 岸 高 等 教 育 交 流 与 合 作 的 重 要 尝 试 系 统 梳 理 改 革 开 放 以 来 两 岸 招 生 政 策 与 就 学 人 数 发 展 变 化 的 历 史 进 程 可 发 现 促 进 两
医师资格考试报名资格规定（2012版）.doc
医 师 资 格 考 试 报 名 资 格 规 定 (2012 版 ) 为 做 好 医 师 资 格 考 试 报 名 工 作, 依 据 中 华 人 民 共 和 国 执 业 医 师 法 ( 以 下 简 称 执 业 医 师 法 ) 及 有 关 规 定, 现 对 医 师 资 格 考 试 报 名 资 格 规 定 如 下 : 一 符 合 执 业 医 师 法 医 师 资 格 考 试 暂 行 办 法 ( 卫 生 部 令
2016年市委组织部部门预算
2016 年 市 委 组 织 部 预 算 -1- 目 录 第 一 部 分 部 门 概 况 一 主 要 职 能 二 部 门 预 算 单 位 构 成 第 二 部 分 2016 年 部 门 预 算 表 表 1 2016 年 收 支 预 算 总 表 表 2 2016 年 收 入 预 算 表 ( 科 目 ) 表 3 2016 年 收 入 预 算 表 ( 单 位 ) 表 4 2016 年 支 出 预 算 表 表
现 场 会 议 时 间 为 :2016 年 5 月 19 日 网 络 投 票 时 间 为 :2016 年 5 月 18 日 -2016 年 5 月 19 日 其 中 通 过 深 圳 证 券 交 易 所 交 易 系 统 进 行 网 络 投 票 的 时 间 为 2016 年 5 月 19 日 9:30-
证 券 代 码 :300439 证 券 简 称 : 美 康 生 物 公 告 编 号 :2016-046 宁 波 美 康 生 物 科 技 股 份 有 限 公 司 2015 年 度 股 东 大 会 决 议 公 告 公 司 及 董 事 会 全 体 成 员 保 证 信 息 披 露 的 内 容 真 实 准 确 完 整, 没 有 虚 假 记 载 误 导 性 陈 述 或 重 大 遗 漏 特 别 提 示 : 1 2016
孙 建 董 小 萍 程 永 现 成 都 中 医 药 大 学 四 川 成 都 中 国 科 学 院 昆 明 植 物 研 究 所 植 物 化 学 与 西 部 植 物 资 源 持 续 利 用 国 家 重 点 实 验 室 云 南 昆 明 衰 老 是 自 然 界 一 种 复 杂 的 生 命 现 象 我 国 人 口 老 龄 化 趋 势 明 显 抗 衰 老 这 一 世 界 性 医 学 课 题 在 我 国 受 到 关
名 称 依 据 使 主 体 5 对 煤 矿 注 册 安 全 工 程 师 注 册 执 业 活 动 的 监 督 规 章 注 册 安 全 工 程 师 管 理 规 定 第 五 条 国 家 安 全 生 产 监 督 管 理 总 局 ( 以 下 简 称 安 全 监 管 总 局 ) 对 全 国 注 册 安 全 工
察 局 权 力 清 单 序 名 称 依 据 使 主 体 1 对 煤 矿 安 全 生 产 工 作 的 监 督 法 律 1. 中 华 人 民 共 和 国 安 全 生 产 法 第 五 十 九 条 县 级 以 上 地 方 各 级 人 民 府 应 当 根 据 本 区 域 内 的 安 全 生 产 状 况, 组 织 有 关 部 门 按 照 职 责 分 工, 对 本 区 域 内 容 易 发 生 重 大 生 产 安
上 海 麦 工 意 义 世 界 的 人 类 学 解 读 潘 天 舒 洪 浩 瀚 本 文 以 年 在 上 海 市 静 安 区 和 黄 浦 区 的 麦 当 劳 门 店 所 进 行 的 田 野 研 究 为 基 础 通 过 检 视 其 员 工 在 日 常 工 作 环 境 中 所 采 取 的 一 系 列 调 适 性 策 略 探 讨 麦 工 在 全 球 化 和 地 方 转 型 特 殊 语 境 中 的 多 重 含
6008 5606 市 水 务 局 ( 海 洋 局 ) 上 海 市 水 务 局 ( 上 海 市 海 洋 局 ) 5.6 6008 5686 市 水 务 局 ( 海 洋 局 ) 上 海 市 水 务 局 ( 上 海 市 海 洋 局 ).6 6009 556 市 文 广 影 视 局 文 物 保 护 管 理
上 海 市 06 年 公 务 员 录 用 考 试 第 二 轮 首 批 面 试 名 单 - 笔 试 排 名 (A 类 ) 职 位 序 号 注 册 编 号 招 录 机 关 用 人 单 位 笔 试 成 绩 6000 5670 市 委 办 公 厅 业 务 处 室. 6000 56 市 委 办 公 厅 业 务 处 室. 6000 56977 市 委 办 公 厅 业 务 处 室 8. 6000 55686 市
珠江钢琴股东大会
证 券 代 码 :002678 证 券 简 称 : 珠 江 钢 琴 公 告 编 号 :2015-038 广 州 珠 江 钢 琴 集 团 股 份 有 限 公 司 2015 年 年 度 股 东 大 会 决 议 公 告 本 公 司 及 董 事 会 全 体 成 员 保 证 信 息 披 露 的 内 容 真 实 准 确 完 整, 没 有 虚 假 记 载 误 导 性 陈 述 或 重 大 遗 漏 特 别 提 示 :
正 规 培 训 达 规 定 标 准 学 时 数, 并 取 得 结 业 证 书 二 级 可 编 程 师 ( 具 备 以 下 条 件 之 一 者 ) (1) 连 续 从 事 本 职 业 工 作 13 年 以 上 (2) 取 得 本 职 业 三 级 职 业 资 格 证 书 后, 连 续 从 事 本 职 业
1. 职 业 概 况 1.1 职 业 名 称 可 编 程 师 1.2 职 业 定 义 可 编 程 师 国 家 职 业 标 准 从 事 可 编 程 序 控 制 器 (PLC) 选 型 编 程, 并 对 应 用 进 行 集 成 和 运 行 管 理 的 人 员 1.3 职 业 等 级 本 职 业 共 设 四 个 等 级, 分 别 为 : 四 级 可 编 程 师 ( 国 家 职 业 资 格 四 级 ) 三
在2012年工作会议结束时的讲话
王 文 沧 2012 年 1 月 13 日 1 2 3 在 基 层 建 设 方 面, 在 基 础 工 作 方 面, 4 在 员 工 基 本 素 质 方 面, 首 先 是 基 层 建 设 规 范 化 其 5 次 是 基 础 工 作 精 细 化 第 三 是 基 本 功 训 练 体 系 化 6 7 一 是 领 导 干 部 要 敢 于 担 当, 勇 于 负 责 不 惹 事, 不 生 事, 也 不 能 怕 事
生 物 技 术 通 报 相 关 载 体 及 试 剂 动 物 组 织 及 细 胞 培 养 总 的 提 取 及 反 转 录 内 蒙 古 白 绒 山 羊 基 因 的 分 子 克 隆 生 物 信 息 学 分 析
生 物 技 术 通 报 鲍 文 蕾 杨 娇 馥 李 彬 刘 俊 娥 王 潇 郭 旭 东 王 志 钢 侯 鑫 刘 东 军 旨 在 克 隆 内 蒙 古 白 绒 山 羊 血 管 内 皮 生 长 因 子 基 因 并 分 析 其 基 本 表 达 模 式 采 用 技 术 克 隆 基 因 将 得 到 的 基 因 序 列 及 其 编 码 的 氨 基 酸 序 列 进 行 生 物 信 息 学 分 析 利 用 半 定 量