Microsoft Word - 植物藥新藥開發之藥材原料的品質管控.doc

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1 植 物 藥 新 藥 開 發 之 藥 材 原 料 的 品 質 管 控 莊 武 璋 博 士 / 台 灣 必 安 研 究 所 副 所 長 1. 前 言 安 全 (Safety) 療 效 (Efficacy) 與 品 質 (Quality) 是 公 認 的 藥 品 評 價 基 準, 植 物 藥 / 中 草 藥 以 其 悠 久 的 使 用 歷 史 獨 特 的 用 藥 理 論 及 臨 床 經 驗, 近 年 來 備 受 重 視, 國 內 外 學 術 研 究 機 構 製 藥 業 與 新 興 生 技 公 司 自 1995 年 以 來, 紛 紛 投 入 相 當 多 的 人 力 物 力 與 經 費 進 行 相 關 研 究 與 新 藥 開 發 一 般 藥 品 的 安 全 性 與 臨 床 療 效 評 估 模 式 適 用 於 植 物 藥 新 藥, 但 天 然 植 物 原 料 容 易 因 物 種 種 植 採 收 季 節 及 儲 運 等 因 素 的 差 異 而 影 響 其 品 質, 且 與 安 全 和 療 效 也 連 動 相 關, 因 此 植 物 藥 的 化 學 製 造 與 管 制 (CMC; Chemistry, Manufacturing, and Control) 被 視 為 植 物 藥 新 藥 研 發 中 最 關 鍵 的 技 術 個 人 自 1999 年 開 始 參 與 植 物 藥 新 藥 研 發, 主 要 負 責 CMC 工 作,2001 年 5 月 協 助 美 國 PhytoCeutica 公 司 研 發 之 PHY906 順 利 通 過 美 國 FDA 植 物 藥 (Botanical drug) 新 藥 臨 床 試 驗 申 請 (IND) 審 查, 對 植 物 藥 的 生 產 與 研 發 有 進 一 步 的 認 知 10 年 來 共 負 責 或 參 與 七 件 通 過 美 國 FDA 植 物 藥 新 藥 IND 之 試 驗 藥 品 的 CMC 工 作, 組 成 原 料 包 含 單 一 藥 材 三 ~ 四 個 藥 材, 也 有 高 達 十 餘 個 藥 材 ; 另 外 參 與 一 件 通 過 英 國 及 歐 洲 動 物 用 植 物 性 新 藥 上 市 的 CMC 研 發 與 委 託 生 產 ; 以 及 三 件 台 灣 中 藥 新 藥 / 植 物 藥 新 藥 臨 床 試 驗 送 件 申 請 案 (IND) 就 個 人 經 驗, 植 物 藥 CMC 主 要 可 分 為 (1) 藥 材 原 料 管 控 (2) 製 造 技 術 開 發 與 量 產 及 (3) 品 管 技 術 開 發 與 規 格 制 訂 等 三 部 份, 其 中 藥 材 原 料 管 控 的 一 大 部 份 發 生 在 研 發 實 驗 室 或 GMP 工 廠 外, 而 自 然 環 境 變 遷 與 人 為 管 理 為 其 重 要 影 響 因 素, 在 此 就 個 人 一 些 淺 薄 的 經 驗 和 大 家 分 享, 更 請 同 道 先 進 指 正 2. 植 物 藥 新 藥 CMC 之 規 劃 2.1 植 物 藥 CMC 的 定 義 與 角 色 植 物 藥 的 化 學 製 造 與 管 制 (CMC) 既 然 被 視 為 植 物 藥 新 藥 研 發 中 的 關 鍵 技 1

2 術, 就 必 須 先 瞭 解 其 在 新 藥 研 發 中 所 扮 演 的 角 色 與 定 義 國 內 由 於 新 藥 產 業 化 開 發 的 經 驗 較 少, 大 多 為 學 術 或 研 究 單 位 所 進 行 的 新 藥 標 的 物 或 新 功 效 研 究, 因 此 對 於 CMC 管 控 在 新 藥 研 發 所 扮 演 的 角 色 可 能 不 是 很 清 楚 植 物 藥 新 藥 研 發 在 臨 床 前 研 究 階 段, 可 簡 要 分 為 (1) 標 的 選 擇 與 (2) 標 的 確 認 兩 個 階 段, 標 的 選 擇 可 視 為 研 究 階 段 (Research), 著 重 於 尋 新 找 新 標 的 物 ( 新 成 分 ) 或 新 療 效, 標 的 物 量 少, 且 可 能 未 經 嚴 謹 的 來 源 管 控 與 品 質 管 制 ; 標 的 確 認 可 視 為 開 發 階 段 (Development), 在 此 階 段 開 始 需 要 較 大 研 發 經 費, 適 量 生 產 原 料 藥 或 藥 品, 以 進 行 安 全 性 評 估 與 功 效 驗 證, 並 確 認 製 程 與 制 訂 合 理 規 格, 因 此 原 料 藥 材 及 處 方 的 選 擇 就 需 要 被 審 慎 評 估, 確 認 其 來 源 資 源 現 狀 與 品 質 差 異 雖 然 現 行 規 範 並 無 嚴 格 規 定 生 產 批 數, 但 一 般 大 多 採 生 產 三 批 以 確 認 製 程 與 規 格 之 合 理 性, 其 中 一 批 可 作 為 一 期 或 二 期 臨 床 試 驗 用 藥 國 內 新 藥 研 發 大 多 在 此 階 段 申 請 政 府 補 助 計 畫 新 藥 研 發 的 CMC 管 控 並 非 像 一 般 藥 品 查 驗 登 記, 提 供 已 制 定 確 認 的 生 產 品 質 規 格 在 臨 床 前 階 段 可 先 依 先 期 研 發 結 果 制 訂 初 期 規 格, 完 成 早 期 階 段 臨 床 試 驗 後, 得 依 現 階 段 研 發 結 果 與 量 產 需 求, 適 當 修 改 製 程 劑 量 劑 型 與 品 質 規 格, 再 生 產 下 一 階 段 臨 床 試 驗 用 藥 簡 言 之, 在 申 請 新 藥 許 可 查 驗 登 記 (NDA) 前,CMC 是 可 依 研 發 結 果 作 適 當 調 整 美 國 FDA 對 藥 品 的 化 學 製 造 與 管 制 (CMC) 有 明 確 的 定 義, 係 指 完 整 描 述 藥 品 及 原 料 藥 之 組 成 製 造 及 規 格, 其 中 並 包 含 其 物 理 及 化 學 性 之 特 徵 (The chemistry, manufacturing and controls section of an application should fully describe the composition, manufacture, and specifications of the drug product and the drug substance, including its physical and chemical characteristics and stability.) 由 於 植 物 藥 原 料 藥 或 藥 品 的 成 分, 大 多 源 自 植 物 藥 材, 鮮 少 為 衍 生 的 新 化 合 物, 因 此 植 物 藥 CMC 管 控 中 的 化 學 (Chemistry) 可 視 為 對 於 藥 材 及 原 料 藥 的 物 理 與 化 學 性 特 徵 作 完 整 描 述, 包 含 基 源 品 種 鑑 定 一 般 理 化 性 質 指 紋 圖 譜 及 指 標 或 活 性 成 分 含 量 等 製 造 (Manufacturing) 包 含 原 料 藥 與 藥 品 的 生 產, 常 用 技 術 包 含 萃 取 濃 縮 分 離 純 化 乾 燥 製 劑 化 等 植 物 藥 由 於 成 分 複 雜 多 元, 管 制 (Control) 較 為 複 雜 與 困 難, 除 對 藥 品 之 特 性 需 進 行 適 當 品 管 外, 還 需 管 控 可 能 的 外 來 污 穢 物 質, 包 含 重 金 屬 農 藥 殘 留 黃 麴 毒 素 微 生 物 污 染 等, 且 藥 材 原 料 與 原 料 藥 之 管 控 技 術 也 有 較 大 差 異 2

3 2.2 藥 材 及 處 方 選 擇 植 物 藥 因 其 長 久 的 臨 床 經 驗 而 受 重 視, 完 整 的 使 用 歷 史 資 料 蒐 集 與 彙 整, 對 藥 品 研 發 的 評 估 具 有 重 要 的 意 義, 除 提 高 研 發 的 成 功 率 外, 且 可 適 當 免 除 安 全 性 試 驗, 快 速 進 入 臨 床 階 段, 大 幅 節 省 研 發 時 間 與 研 發 費 用, 因 此 原 料 藥 材 及 處 方 的 選 擇 就 需 要 審 慎 評 估, 確 認 其 來 源 資 源 現 狀 與 品 質 差 異 藥 材 由 於 產 地 不 同, 形 態 或 俗 名 不 同, 常 有 同 名 異 物, 異 名 同 物 的 現 象, 容 易 導 致 誤 用 或 混 用 的 情 形 發 生 因 此 在 研 發 初 期 就 應 確 認 藥 材 的 基 源 品 種, 並 確 保 具 有 相 當 的 資 源, 足 以 長 期 支 持 或 發 展 後 續 之 產 業 化 除 此 之 外, 中 藥 材 常 經 炮 製 後 使 用, 因 此 對 於 藥 材 原 料, 需 瞭 解 其 加 工 過 程, 及 其 與 原 生 藥 材 之 品 質 差 異 個 人 曾 協 助 評 估 一 研 發 案, 在 完 成 安 全 性 與 功 效 性 等 試 驗, 且 通 過 新 藥 臨 床 試 驗 申 請 (IND) 後, 卻 難 以 生 產 合 格 的 臨 床 試 驗 用 藥, 主 要 原 因 在 於 找 不 到 符 合 先 前 規 格 的 原 料 藥 材 進 一 步 探 究 原 因, 發 現 其 指 紋 圖 譜 有 別 於 一 般 同 名 同 種 藥 材, 追 溯 其 來 源, 原 使 用 藥 材 購 自 一 般 中 藥 房, 產 地 加 工 與 儲 存 條 件 無 法 追 蹤, 也 無 法 購 入 相 同 規 格 之 藥 材, 致 使 該 研 發 案 難 以 繼 續 進 行, 損 失 非 常 大 中 藥 多 使 用 由 幾 種 藥 材 組 成 的 複 方, 其 臨 床 療 效 雖 被 肯 定, 但 也 加 重 品 質 管 控 的 困 難 度 綜 合 個 人 參 與 的 一 些 研 發 經 驗, 歸 納 藥 材 及 處 方 選 擇 的 特 點 如 下 : (1) 藥 材 或 處 方 出 自 典 籍 經 典, 或 為 有 依 據 之 民 間 經 驗 方 (2) 藥 材 類 緣 品 種 少 (3) 藥 材 具 有 穩 定 來 源 與 供 應 量 (4) 藥 材 指 標 成 分 控 管 容 易 (5) 藥 材 無 需 過 多 炮 炙 處 理 (6) 處 方 療 效 及 藥 理 活 性 明 確 (7) 處 方 組 成 宜 在 四 味 藥 材 以 下 (8) 減 方 後 活 性 皆 低 於 原 處 方 組 合 2.3 植 物 藥 品 質 管 控 規 劃 進 行 新 藥 研 發 標 的 確 認 或 生 產 臨 床 試 驗 用 藥 時, 對 試 驗 藥 品 生 產 的 品 質 控 管 應 作 整 體 規 劃, 考 量 點 如 下 :(1) 藥 品 IND 規 劃, 各 地 區 法 規 不 同, 需 根 據 擬 申 請 國 家 或 地 區 規 範 設 定 目 標 (2) 生 產 及 品 管 執 行 單 位, 以 符 合 需 求 之 GMP 廠 為 優 先 考 量 (3) 藥 典 依 據 的 選 擇, 此 與 申 請 IND 地 區 有 關, 因 各 地 區 植 物 藥 收 載 品 項 與 標 準 不 同, 宜 優 先 考 量 主 要 申 請 地 區 或 製 造 地 區 之 參 考 標 準, 常 見 參 考 藥 典 有 歐 盟 藥 典 (EP) 英 國 藥 典 (BP) 中 國 藥 典 (CP) 日 本 藥 局 方 (JP) 美 國 藥 典 (USP) 中 華 中 藥 典 (CHP) 等 (4) 品 管 項 目 的 選 擇, 設 定 原 料 原 料 藥 及 藥 品 的 3

4 適 當 管 控 項 目 (5) 分 析 方 法 的 選 擇, 根 據 藥 品 特 性 與 品 管 需 求, 選 擇 適 當 的 分 析 儀 器 與 分 析 方 法, 常 用 的 有 GC HPLC CE AA GC-MS LC-MS ICP-MS 等 (6) 製 程 管 控 (In-process control), 設 計 簡 易 快 速 的 方 法, 有 效 管 控 製 程 之 品 質 (7) 藥 品 包 裝, 臨 床 試 驗 藥 品 有 別 於 上 市 藥 品, 主 要 考 量 符 合 及 方 便 臨 床 試 驗 之 進 行 (8) 安 定 性 試 驗, 一 般 依 ICH (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) 規 範 執 行 藥 材 原 料 (Herbal raw materials) 的 品 質 規 劃 藥 用 植 物 (Medicinal plant) 的 特 定 部 位 稱 之 為 藥 材 (Herb), 採 收 後 經 加 工 符 合 特 定 規 格 的 可 稱 之 為 藥 材 原 料 (Herbal raw material) GMP 廠 生 產 製 造 前, 需 對 藥 材 原 料 進 行 檢 驗, 確 認 是 否 符 合 規 格, 因 此 藥 材 原 料 的 品 質 設 定 是 植 物 藥 生 產 的 一 道 重 要 關 卡 依 目 前 國 際 間 對 植 物 藥 藥 材 原 料 的 品 質 要 求, 可 區 分 為 三 部 份 :(1) 藥 材 來 源 的 描 述, 包 含 藥 材 來 源 說 明 乾 燥 處 理 說 明 裁 切 規 格 包 裝 儲 存 等 (2) 藥 材 原 料 特 性 的 描 述, 包 含 基 源 鑑 定 一 般 性 理 化 檢 驗 ( 乾 減 水 抽 提 稀 醇 抽 提 總 灰 份 酸 不 溶 灰 份 ) 化 學 指 紋 鑑 定 (TLC HPLC) 及 指 標 成 分 含 量 測 定 等 (3) 污 穢 物 質 含 量 管 控, 包 含 重 金 屬 農 藥 殘 留 黃 麴 毒 素 二 氧 化 硫 微 生 物 污 染 等 近 年 來 各 國 及 各 地 區 藥 典 或 專 論, 陸 續 增 加 植 物 藥 材 收 載 品 項, 藥 材 原 料 的 規 格 可 參 考 擬 申 請 IND 地 區 標 準 制 訂, 但 需 注 意 品 種 藥 用 部 位 檢 驗 方 法 等 不 同 所 造 成 的 差 異 藥 材 原 料 特 性 及 污 穢 物 質 的 管 控 可 在 GMP 廠 內 執 行, 但 合 格 藥 材 原 料 的 取 得 與 藥 材 來 源 的 描 述 則 需 靠 供 應 商 執 行 與 提 供, 因 此 供 應 商 的 能 力 評 鑑 選 擇 與 稽 核, 對 於 植 物 藥 新 藥 的 研 發 非 常 重 要,PIC/S GMP 查 核 在 最 近 也 要 求 植 物 性 藥 品 (Herbal medicinal products) 製 造 廠 需 對 此 加 強 與 完 善 PIC/S 國 際 組 織 於 1970 年 由 歐 盟 國 家 發 起, 是 由 各 國 藥 品 優 良 制 造 規 範 (GMP) 稽 查 權 責 機 關 組 成 的 國 際 醫 藥 品 稽 查 協 約 組 織 (Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme),PIC/S GMP 標 準 等 同 於 歐 盟 GMP 標 準, 至 今 PIC/S 國 際 組 織 共 有 37 個 會 員, 會 員 逐 年 成 長 並 擴 及 歐 洲 美 洲 澳 洲 亞 洲 非 洲 等 世 界 五 大 洲 中 醫 藥 委 員 會 近 年 對 藥 材 安 全 性 議 題 相 當 重 視, 今 年 7 月 份 公 佈 中 藥 藥 材 污 穢 物 質 限 量 標 準, 自 2010 年 開 始 嚴 格 管 控 與 實 施, 這 些 問 題 將 4

5 在 後 文 詳 加 補 述 原 料 藥 (Drug substance) 的 品 質 規 劃 原 料 藥 (Drug substance) 是 植 物 藥 本 身 最 主 要 的 療 效 活 性 物 質 (Active Pharmaceutical Ingredients), 其 形 態 成 分 與 療 效 與 藥 材 明 顯 不 同, 因 此 如 何 完 整 描 述 原 料 藥 的 特 性 是 原 料 藥 品 質 規 劃 的 重 點 藥 材 經 萃 取 濃 縮 分 離 純 化 等 步 驟 生 產, 其 主 要 療 效 活 性 物 質 (API) 濃 度 提 高, 原 料 藥 之 組 成 較 原 藥 材 簡 化 ; 原 料 藥 也 可 能 由 多 種 藥 材 經 共 同 煎 煮 或 分 別 萃 取 後 混 合 組 成, 其 療 效 活 性 物 質 (API) 源 自 各 藥 材, 原 料 藥 之 組 成 較 原 藥 材 複 雜 新 藥 研 發 的 原 料 藥 大 多 為 創 新 或 專 利 物 質, 無 參 考 標 準, 同 一 批 藥 材, 不 同 批 次 生 產 所 得 的 原 料 藥, 其 產 率 與 品 質 差 異 遠 大 於 化 學 合 成 藥, 而 不 同 批 次 不 同 年 份 不 同 批 量 藥 材 生 產 的 原 料 藥, 差 異 可 能 更 大, 甚 至 需 修 改 製 程, 因 此 如 何 制 訂 適 切 的 原 料 藥 規 格 為 植 物 藥 研 發 的 一 個 重 要 關 鍵 點 一 般 檢 測 項 目 包 含 外 觀 性 狀 理 化 檢 驗 ( 乾 燥 減 重 水 抽 提 物 稀 醇 抽 提 物 總 灰 份 酸 不 溶 性 灰 份 ) 外, 化 學 指 紋 全 圖 譜 的 描 述 及 指 標 成 分 含 量 測 定 尤 為 重 要 藥 品 (Drug product) 的 品 質 規 劃 藥 品 (Drug product) 的 形 態 與 劑 型 劑 量 有 關, 原 料 藥 添 加 賦 形 劑 的 主 要 考 量 有 安 定 性 方 便 性 溶 離 率 吸 收 代 謝 等 因 素 藥 品 品 質 管 制 項 目 除 包 含 原 料 藥 的 檢 測 項 目 外, 還 有 劑 型 相 關 特 性 的 檢 測 及 安 全 性 證 明 新 藥 研 發 過 程 中, 藥 品 的 形 態 與 品 質 先 以 配 合 臨 床 試 驗 進 行 為 主, 在 確 認 臨 床 療 效 後, 可 再 來 設 計 上 市 藥 品 的 最 佳 形 態 與 品 質 安 定 性 試 驗 規 劃 影 響 產 品 安 定 性 的 因 素 包 含 產 品 特 性 時 間 溫 度 溼 度 光 線 空 氣 包 裝 儲 運 等 條 件 試 驗 藥 品 的 安 定 性 試 驗 大 多 依 ICH 規 範 執 行, 檢 測 項 目 一 般 著 重 於 藥 品 的 特 性, 如 外 觀 性 狀 理 化 檢 驗 化 學 指 紋 圖 譜 及 指 標 成 分 含 量 測 定 等 除 藥 品 的 安 定 性 外, 原 料 藥 的 安 定 性, 及 藥 材 的 安 定 性 也 應 適 當 的 納 入 安 定 性 試 驗 規 劃 中 2.4 品 管 技 術 與 管 理 指 紋 圖 譜 的 建 立 植 物 藥 成 分 複 雜 多 元, 因 此 如 何 完 整 描 述 藥 材 原 料 藥 藥 品 的 特 性 為 其 品 5

6 質 管 制 的 重 點, 早 期 的 藥 典 大 多 僅 定 量 藥 材 其 中 的 1~2 個 指 標 成 分, 但 難 以 體 現 藥 材 之 特 性, 近 期 之 藥 典 或 相 關 專 論 大 多 採 指 紋 圖 譜 來 表 現 其 特 徵, 常 用 的 分 析 技 術 與 儀 器 有 HPLC GC CE ICP 等 前 述 提 到 原 料 藥 是 植 物 藥 本 身 最 主 要 的 療 效 活 性 物 質 (API), 指 紋 圖 譜 的 建 立 最 能 代 表 其 特 徵, 一 般 多 著 重 於 小 分 子 的 有 機 化 合 物, 但 完 整 的 指 紋 圖 譜 應 包 含 水 溶 性 ( 高 極 性 ) 與 脂 溶 性 ( 低 極 性 ) 成 分 有 機 與 無 機 成 分 大 分 子 與 小 分 子 光 學 異 構 物 等, 多 種 技 術 的 應 用 更 能 展 現 出 原 料 藥 的 各 種 面 貌 與 特 性, 拼 湊 完 整 的 指 紋 圖 譜 定 量 指 標 成 分 標 準 品 的 品 質 指 標 或 活 性 成 分 的 定 量 對 植 物 藥 的 品 質 管 制 也 是 一 重 要 項 目, 但 由 於 指 標 成 分 標 準 品 不 易 取 得 價 格 昂 貴 各 批 次 的 純 度 有 差 異, 因 此 常 常 造 成 檢 驗 數 據 差 異 的 困 擾, 尤 其 是 安 定 性 試 驗 執 行 長 達 2~3 年, 一 般 可 能 使 用 非 相 同 批 次 的 指 標 成 分 標 準 品, 當 檢 驗 值 呈 現 高 低 起 伏 時, 難 以 判 斷 是 藥 品 品 質 的 變 化 或 檢 驗 造 成 的 誤 差 因 此, 選 擇 明 確 鑑 定 安 定 可 長 期 供 應 品 質 穩 定 的 定 量 指 標 成 分 是 植 物 藥 新 藥 研 發 時 的 重 要 考 量 品 管 標 準 作 業 書 與 人 員 訓 練 執 行 品 管 檢 驗 時, 品 管 標 準 作 業 書 的 建 立 與 操 作 人 員 的 訓 練 非 常 重 要, 是 一 切 品 質 管 制 的 基 本, 定 量 分 析 方 法 必 須 經 過 確 效 (validation), 操 作 人 員 的 執 行 能 力 也 必 需 定 期 評 鑑 報 告 及 文 件 管 理 新 藥 研 發 之 品 質 說 明 有 別 於 一 般 品 質 檢 驗, 在 研 發 過 程 中 需 將 各 檢 驗 結 果 進 行 彙 整 說 明, 並 撰 寫 為 書 面 報 告 如 研 發 初 期 對 於 品 質 規 格 的 設 定 需 進 行 說 明 ; 各 批 次 的 品 質 差 異 也 需 進 行 分 析 統 計 ;IND 申 請 時 需 彙 整 CMC 報 告 ; 安 定 性 試 驗 執 行 時 需 定 期 撰 寫 報 告 ; 品 質 更 改 時 需 撰 寫 管 控 調 整 (Change control) 報 告 等 實 驗 室 管 理 與 稽 核 實 驗 室 管 理 與 稽 核 是 另 一 項 影 響 品 質 管 制 的 重 要 因 素, 前 述 提 到 進 行 植 物 藥 的 生 產 與 品 管 時, 宜 優 先 尋 找 GMP 藥 廠 的 理 由 在 於 GMP 藥 廠 的 操 作 人 員 具 有 相 當 的 操 作 能 力 與 經 驗, 建 有 標 準 作 業 書, 熟 悉 設 備 和 儀 器 的 操 作, 並 定 期 接 受 內 部 與 外 部 稽 核, 生 產 與 檢 驗 結 果 可 維 持 一 定 的 準 確 度 與 一 致 性 然 而 部 份 的 檢 驗 項 目 可 能 因 設 備 能 力 與 經 驗 不 足, 需 自 行 開 發 或 委 外 執 行 時, 實 驗 室 的 管 理 6

7 與 稽 核 就 非 常 重 要, 委 託 單 位 需 以 GMP 或 GLP 的 標 準 來 評 估 或 稽 核 委 託 單 位 的 執 行 結 果 3. 藥 材 安 全 與 源 頭 管 控 3.1 藥 材 安 全 性 傳 統 中 藥 材 多 為 野 生 資 源, 隨 年 代 與 環 境 的 變 遷, 現 約 有 40% 為 人 工 種 植 資 源 所 替 代, 但 也 伴 隨 衍 生 現 代 農 業 常 發 生 的 農 藥 化 肥 菌 害 工 業 污 染 等 問 題 傳 統 藥 農 多 為 特 定 地 區 特 定 族 群 的 從 業 人 員, 對 藥 材 有 相 當 程 度 的 認 知 與 獨 到 見 解 現 今 中 藥 在 中 國 大 陸 則 偏 屬 於 農 副 產 品, 部 份 藥 農 除 種 植 或 採 集 藥 材 外, 也 種 植 蔬 果 與 經 濟 作 物, 其 專 業 性 及 對 此 行 業 的 堅 持 性 已 大 不 如 前 台 灣 使 用 的 中 藥 材 約 有 90% 來 自 中 國 大 陸, 近 年 來 層 出 不 窮 的 黑 心 食 品 與 毒 奶 事 件, 令 人 更 加 關 注 中 藥 材 的 安 全 議 題 台 灣 衛 生 署 中 醫 藥 委 員 會 在 今 年 (2009) 的 九 項 中 醫 藥 行 動 要 點 中, 就 提 出 ( 三 ) 建 購 中 藥 用 藥 安 全 環 境, 健 康 升 級 產 業 精 進 ;( 四 ) 分 三 階 段 實 施 源 頭 管 理, 加 強 把 關 中 藥 材 品 質 等 兩 項 與 中 藥 安 全 相 關 的 課 題 並 擬 透 過 兩 岸 合 作, 加 強 源 頭 管 理, 以 確 保 中 藥 材 之 品 質 所 謂 三 階 段 是 指 第 一 階 段 為 推 動 中 藥 材 之 包 裝 標 示, 以 確 認 產 品 責 任 之 歸 屬 ; 第 二 階 段 為 針 對 重 金 屬 汙 穢 物 質 及 黃 麴 毒 素 等, 陸 續 訂 定 各 種 限 量 標 準, 以 確 保 其 無 安 全 之 疑 慮 ; 第 三 階 段 則 將 要 致 力 於 完 備 中 藥 材 之 源 頭 管 理 機 制, 包 括 進 口 產 品 文 書 認 證 及 落 地 追 蹤 等 工 作 關 於 中 藥 材 之 包 裝 標 示, 目 前 已 公 告 324 項 進 口 及 市 售 中 藥 材 飲 片, 其 標 籤 或 包 裝 應 標 示 品 名 重 量 製 造 日 期 有 效 期 間 廠 商 名 稱 及 地 址 等 事 項 屬 毒 劇 類 藥 材 ( 如 : 天 南 星 川 烏 草 烏 巴 豆 等 ), 應 於 包 裝 標 示 上 載 明 是 否 經 炮 製, 以 資 區 別 並 公 告 地 龍 等 數 十 種 中 藥 藥 材 含 污 穢 物 質 ( 重 金 屬 農 藥 殘 留 微 生 物 黃 麴 毒 素 ) 之 限 量 標 準, 自 2010 年 1 月 1 日 起 生 效 藥 材 的 品 質 大 多 以 乾 燥 度 異 物 雜 質 提 取 率 指 紋 圖 譜 及 指 標 成 分 含 量 等 項 目 來 評 估, 然 各 國 或 各 地 區 藥 典 所 收 載 的 品 種 檢 驗 方 法 與 規 格 可 能 不 同, 致 使 合 格 品 之 認 定 標 準 不 一, 這 也 是 現 今 中 藥 國 際 化 的 困 難 之 一 個 人 從 事 中 藥 品 質 研 究 工 作 約 20 年, 近 年 也 累 積 一 些 藥 材 原 料 採 購 產 地 考 察 與 加 工 生 產 實 務, 綜 合 一 些 經 驗, 發 現 藥 材 的 安 全 性 問 題, 除 了 前 述 重 金 屬 農 藥 殘 留 7

8 微 生 物 污 染 黃 麴 毒 素 外, 還 有 品 種 ( 基 源 ) 正 確 性 微 量 有 毒 成 分 ( 如 馬 兜 鈴 酸 ) 不 當 加 工 ( 如 燻 蒸 硫 磺..) 不 當 添 加 物 ( 如 增 重 粉..) 不 當 使 用 及 添 加 西 藥 等 問 題, 將 在 以 下 部 份 舉 例 說 明 重 金 屬 藥 用 植 物 若 生 長 在 受 到 環 境 污 染 的 土 地 或 有 特 殊 礦 藏 的 礦 區, 其 產 出 的 藥 材 常 含 有 較 高 劑 量 的 重 金 屬 元 素, 若 超 過 限 定 值, 就 可 能 對 人 體 產 生 危 害 近 年 來 法 規 除 對 藥 材 中 的 總 重 金 屬 含 量 要 求 限 量 外, 也 對 部 份 藥 材 ( 尤 其 是 可 為 食 材 者 ) 的 鉛 (Pb) 鎘 (Cd) 汞 (Hg) 砷 (As) 等 有 毒 金 屬 訂 定 限 量 標 準 傳 統 以 比 色 法 ( 以 鉛 計 ) 來 檢 驗 總 重 金 屬 含 量, 砷 素 試 驗 來 檢 驗 砷 (As) 含 量 分 項 重 金 屬 之 檢 驗 較 繁 雜, 需 先 以 消 化 (Digest) 設 備 進 行 前 處 理 後, 再 以 原 子 吸 收 光 譜 儀 (AA) 或 離 子 偶 合 電 漿 質 譜 儀 (ICP-MS) 進 行 分 析 檢 驗 方 法 的 不 同, 可 能 會 影 響 其 檢 測 數 值, 而 最 低 可 檢 測 值 與 設 備 也 有 關 係, 如 以 AA 檢 測 中 草 藥 分 項 重 金 屬, 其 檢 測 極 限 約 0.1~1 ppm; 而 以 ICP-MS 進 行 檢 測 則 可 達 0.01~0.05 ppm, 靈 敏 度 相 差 數 十 倍 常 見 重 金 屬 含 量 偏 高 藥 材 有 全 蠍 地 龍 牡 礪 龍 骨 石 膏 等 動 物 類 和 礦 物 類 藥 材, 以 及 杜 仲 桂 皮 川 芎 黃 連 山 藥 紅 花 牛 膝.. 等 植 物 類 藥 材 很 多 人 誤 解 或 標 榜 中 草 藥 不 含 重 金 屬, 重 金 屬 檢 測 應 為 零 檢 出, 這 是 錯 誤 的, 實 際 應 為 在 適 量 範 圍 內 藥 用 植 物 生 長 於 自 然 環 境 中, 很 多 金 屬 元 素 參 與 細 胞 複 雜 的 生 理 作 用, 植 物 才 得 以 生 長 與 繁 衍, 因 此 植 物 體 中 含 有 多 種 金 屬 元 素, 包 含 適 量 重 金 屬, 而 適 量 的 元 素 也 可 補 充 人 體 之 不 足, 或 參 與 生 理 作 用 之 修 護 中 藥 應 用 鉛 (Pb) 及 其 化 合 物 當 作 藥 用 者 有 鉛 鉛 粉 鉛 霜 鉛 丹 密 陀 僧 黑 錫 丹 等 鉛 的 化 合 物 能 與 蛋 白 質 及 其 他 組 織 成 分 化 合, 形 成 難 溶 性 的 蛋 白 化 合 物, 其 適 量 對 局 部 的 皮 膚 黏 膜 的 表 面 組 織, 能 呈 收 斂 作 用 ; 多 量 則 會 發 生 腐 蝕 作 用 中 醫 常 用 其 作 為 製 造 外 科 用 的 膏 藥 原 料, 對 敷 貼 瘡 瘍 癤 腫, 能 促 進 其 生 肌 長 肉, 加 速 瘡 面 癒 合 在 臨 床 應 用 方 面, 據 本 草 書 上 謂 其 具 有 鎮 心 安 神 墬 痰 殺 蟲 消 腫 解 金 石 毒 之 效, 但 長 期 服 用 有 急 性 和 慢 性 中 毒 之 危 險 鉛 中 毒 可 對 胃 腸 道 神 經 肌 肉 中 樞 神 經 系 統 血 液 腎 臟 等 分 別 發 生 或 數 種 同 時 發 生, 一 般 而 言, 中 樞 神 經 的 症 狀 通 常 發 生 在 小 孩 身 上, 而 胃 腸 道 症 狀 則 常 出 現 在 成 人 身 上 含 汞 (Hg) 及 其 化 合 物 的 中 藥 有 硃 砂 水 銀 輕 粉 三 仙 丹 白 降 丹 銀 朱 靈 砂 紅 昇 丹 粉 霜 等, 除 硃 砂 可 用 於 內 服 外, 其 他 皆 以 外 用 為 主, 由 於 使 用 者 8

9 的 疏 忽 常 有 汞 毒 性 剝 脫 性 皮 炎 的 病 例 報 告 出 現 有 機 汞 中 毒 症 的 病 理 變 化 主 要 在 腦 部, 無 機 汞 以 損 害 肝 腎 為 主, 而 甲 基 汞 (Methylmercury) 則 以 損 傷 腎 臟 為 主 鎘 (Cd) 在 週 期 表 上 是 介 於 鋅 (Zn) 與 汞 (Hg) 的 二 價 重 金 屬, 也 是 提 煉 鋅 的 附 產 品, 工 業 上 是 用 鎳 鎘 電 池 染 料 塗 料 色 素 合 金 電 鍍 及 塑 膠 穩 定 劑 的 重 要 原 料, 但 由 於 其 具 強 烈 的 毒 性, 近 年 來, 在 台 灣 已 發 生 數 起 鎘 汙 染 意 外 事 件, 經 查, 這 些 都 是 由 於 塑 膠 製 造 工 廠 排 放 的 廢 水 流 到 灌 溉 農 田 的 水 源, 導 致 植 物 的 污 染, 流 到 河 川, 造 成 魚 類 含 有 過 高 的 鎘 所 致 在 物 理 性 質 上, 鎘 較 其 他 重 金 屬 容 易 被 一 般 農 作 物 如 蔬 菜 水 果 尤 其 是 稻 米 所 吸 收, 也 使 得 這 些 農 作 物 含 有 較 高 的 鎘 濃 度 最 後, 這 些 鎘 經 由 魚 類 及 稻 米 在 食 物 鏈 中 扮 演 的 角 色, 而 進 入 人 體 臨 床 數 據 顯 示, 鎘 中 毒 會 加 速 在 停 經 期 婦 女 骨 骼 鈣 質 的 流 失, 進 而 合 併 骨 折 甚 至 變 形, 此 時 患 者 全 身 會 感 到 劇 痛, 因 而 稱 之 為 痛 痛 病 過 量 鎘 會 損 傷 人 體 腎 與 肺 功 能, 也 會 導 致 攝 護 腺 癌 及 肺 癌 砷 (As) 是 一 種 類 金 屬 西 元 317 年, 中 國 煉 丹 家 葛 洪 從 雄 黃 松 脂 硝 石 三 物 合 煉 得 到 砷 ;1250 年 德 國 的 馬 格 努 斯 用 雌 黃 與 肥 皂 共 熱 製 得 砷, 後 經 拉 瓦 錫 確 定 是 一 種 元 素 砷 和 許 多 砷 化 合 物 是 特 別 強 的 毒 物 砷 的 致 死 方 式 是 阻 止 新 陳 代 謝 重 要 酵 素 lipothiamide pyrophosphatase 運 作, 使 多 重 器 官 衰 竭 導 致 死 亡 口 服 急 性 砷 中 毒 早 期 常 見 消 化 道 症 狀, 砷 化 氫 中 毒 常 有 溶 血 現 象 在 歐 洲 共 同 體 67/548/EEC 指 引 之 下, 自 然 砷 和 砷 化 合 物 被 列 為 毒 性 和 對 環 境 危 險 IARC 認 為 砷 和 砷 化 合 物 是 第 一 類 致 癌 物 質, 歐 洲 共 同 體 並 且 列 出 三 氧 化 砷 五 氧 化 砷 和 砷 酸 鹽 為 第 一 類 致 癌 物 質 不 當 添 加 中 草 藥 材 作 為 一 種 商 品, 摻 偽 造 假 的 情 形 屢 見 不 鮮, 也 令 人 憂 心 其 對 醫 療 與 健 康 的 影 響 混 雜 異 物 雜 質 或 非 藥 用 部 位 是 最 常 見 的 現 象, 前 幾 年 有 冬 蟲 夏 草 中 摻 雜 鉛 條 竹 籤, 或 以 大 豆 渣 印 模 混 充 的 事 件, 最 近 也 發 現 有 以 泥 沙 泥 丸 混 充 菟 絲 子 而 近 年 來 讓 人 最 困 擾 的 問 題 是 藥 材 中 添 加 增 色 劑 與 增 重 粉, 中 國 大 陸 藥 監 單 位 自 2005 年 來, 陸 續 發 現 中 藥 材 或 飲 片 中 有 添 加 滑 石 粉 硫 酸 鎂 (MgSO4) 硫 酸 鋇 (BaSO4) 以 增 加 藥 材 重 量 的 情 形, 而 在 我 們 的 研 究 中, 也 證 實 有 此 情 形, 以 下 舉 一 些 實 例 作 說 明 通 草 本 研 究 所 近 年 積 極 投 入 中 藥 材 微 量 元 素 之 研 究, 離 子 偶 合 電 漿 質 譜 儀 9

10 (ICP-MS) 具 有 分 析 大 量 樣 品 的 能 力, 且 可 同 步 檢 測 70 種 元 素, 包 含 鈉 (Na) 鎂 (Mg) 鋁 (Al) 鉀 (K) 鈣 (Ca) 銅 (Cu) 鋇 (Ba), 及 鉛 (Pb) 鎘 (Cd) 汞 (Hg) 砷 (As) 等 有 毒 金 屬 2008 年 自 台 灣 中 藥 房 的 取 樣 樣 品 中, 發 現 通 草 藥 材 的 明 顯 比 重 異 常, 而 在 顯 微 鏡 檢 中 可 見 橫 切 面 組 織 中 充 斥 異 常 的 白 色 晶 體, 進 一 步 以 ICP-MS 進 行 微 量 元 素 分 析, 結 果 顯 示 鉛 (Pb) 鎘 (Cd) 汞 (Hg) 砷 (As) 都 在 正 常 範 圍, 但 鋁 (Al) 卻 高 於 正 常 值 約 13 倍, 鋇 (Ba) 也 異 常 高, 顯 示 該 藥 材 應 被 不 當 添 加 外 來 物 雖 無 資 料 顯 示 鋁 (Al) 和 鋇 (Ba) 的 安 全 劑 量, 但 鋁 離 子 一 般 在 腸 道 吸 收 少, 服 用 劑 量 過 大 時 會 影 響 藥 物 吸 收 與 代 謝 黃 耆 自 安 徽 亳 州 藥 市 取 得 黃 耆 藥 材 飲 片, 依 傳 統 鑑 別, 其 外 觀 氣 味 與 正 常 品 相 似, 但 橫 切 面 組 織 較 緊 實 ICP-MS 分 析 顯 示, 鉛 (Pb) 鎘 (Cd) 汞 (Hg) 砷 (As) 都 在 正 常 範 圍, 但 鎂 (Mg) 卻 高 於 正 常 值 約 14 倍 鎂 離 子 在 腸 道 吸 收 緩 慢, 劑 量 過 大 時 容 易 導 致 滲 透 性 腹 瀉 紅 花 分 別 自 廣 東 河 北 成 都 等 藥 材 市 場 及 新 疆 藥 材 商 新 疆 產 地 取 得 紅 花 藥 材 檢 品, 發 現 幾 個 紅 花 藥 材 的 比 重 明 顯 不 同, 部 份 檢 品 置 於 紙 上 可 見 紅 色 油 點, 可 能 摻 雜 異 物 以 等 重 浸 泡 於 水 中, 可 見 藥 材 沉 於 底 部, 或 明 顯 可 見 有 白 色 沉 澱 物, 或 藥 材 呈 現 半 沉 半 浮 現 象, 顏 色 也 略 有 不 同, 顯 示 可 能 有 不 同 的 添 加 物 ICP-MS 分 析 顯 示, 有 檢 品 之 鉛 (Pb) 含 量 高 達 300 ppm, 高 於 規 格 值 30 倍, 推 測 可 能 添 加 鉛 丹 (Pb3O4) 以 增 添 紅 色 或 增 重 另 部 份 檢 品 之 總 灰 分 酸 不 溶 性 灰 分 鋇 (Ba) 鈉 (Na) 等 均 高 於 產 地 正 常 品 甚 多, 顯 示 被 添 加 問 題 複 雜 而 嚴 重 長 期 的 經 驗 顯 示, 當 藥 材 價 格 高 漲 時, 藥 材 品 質 就 更 需 要 嚴 格 把 關 不 當 加 工 藥 材 因 使 用 的 方 便 性 保 存 及 藥 性 改 變 等 因 素 而 需 進 行 加 工, 但 隨 中 藥 材 由 純 醫 療 用 途 朝 向 商 業 化 的 發 展, 商 品 的 外 觀 逐 漸 受 到 重 視, 但 也 可 能 被 誇 大 或 扭 曲, 一 些 非 關 藥 性 使 用 保 存 的 過 度 加 工 逐 漸 出 現 以 藥 用 硫 磺 燻 蒸 殺 蟲, 利 於 藥 材 保 存 為 傳 統 藥 材 加 工 工 藝, 藥 材 在 半 密 閉 狀 態 下 燻 蒸 後, 會 再 進 行 晾 曬 或 烘 乾, 根 據 研 究, 二 氧 化 硫 在 10~14 天 左 右 會 逐 漸 衰 減 至 安 全 劑 量 但 現 今 很 多 不 當 的 硫 磺 燻 蒸 方 法 是 以 高 純 度 及 高 濃 度 的 硫 磺 在 密 閉 系 統 下 進 行, 除 殺 蟲 之 目 的 外, 也 進 行 氧 化 還 原 作 用 以 漂 白 或 增 艷, 其 安 全 性 需 被 重 視, 常 見 的 大 多 為 食 10

11 用 藥 材, 如 白 芍 山 藥 當 歸 百 合 白 果 芡 實 知 母 枸 杞 菊 花 等 而 二 氧 化 硫 若 殘 餘 過 量, 長 期 服 用 恐 傷 肝 腎 枸 杞 台 灣 早 期 市 售 枸 杞 多 見 紡 垂 形 的 甘 杞 寧 夏 枸 杞, 然 近 年 來 多 為 圓 形 的 新 疆 枸 杞, 其 味 較 甜 另 根 據 國 內 外 一 些 報 導, 枸 杞 子 也 發 現 有 農 藥 殘 留 過 量 燻 蒸 硫 磺 不 當 加 工 等 安 全 性 問 題 為 了 對 枸 杞 有 較 深 入 的 瞭 解, 個 人 於 去 年 8 月 (2008) 特 別 前 往 寧 夏 進 行 考 察, 該 地 區 為 傳 統 與 現 代 的 寧 夏 枸 杞 Lycium barbarum L. 主 產 地 新 鮮 枸 杞 子 中 含 水 分 達 80%~90%, 由 於 含 有 豐 富 的 類 蘿 蔔 素, 枸 杞 子 汁 接 近 胡 蘿 蔔 汁 番 茄 汁 的 綜 合 口 味 寧 夏 枸 杞 的 栽 培 需 要 充 足 的 陽 光 (280 天 以 上 ) 與 適 量 的 水, 產 地 大 多 引 黃 河 水 進 行 灌 溉 枸 杞 果 實 表 面 有 一 層 天 然 臘 質, 可 防 止 日 照 水 分 逸 失, 因 此 在 進 行 乾 燥 時 不 易 直 接 日 曬 為 乾 果, 一 般 多 採 先 浸 洗 食 用 鹼 ( 小 蘇 打 NaHCO 3, 弱 鹼 ) 脫 蠟 後 日 曬, 再 直 接 日 曬 至 亁 ( 約 4~7 天 ), 或 日 曬 3~5 天 接 近 乾 燥 後, 以 熱 風 或 蒸 汽 進 行 烘 乾, 即 為 乾 果 乾 果 收 成 後 以 風 選 機 除 去 果 柄, 再 進 行 粒 選, 當 地 公 定 標 準 分 級 以 50 g 中 所 含 果 粒 數 為 基 準, 特 優 為 280 粒 特 級 為 370 粒 甲 級 為 580 粒 乙 級 為 900 粒, 一 般 市 售 規 格 還 有 250 粒 330 粒 380 粒 420 粒 550 粒 600 粒 等 有 些 商 品 還 會 以 色 選 機 再 進 行 篩 選, 除 去 黃 粒 ( 未 完 全 成 熟 ) 油 果 ( 過 熟 成 黑 ) 或 顏 色 異 常 者 實 地 現 場 走 訪 種 植 基 地 與 當 地 加 工 後, 發 現 一 般 農 戶 的 栽 培 面 積 小, 植 株 間 距 小, 隔 鄰 農 地 種 植 蔬 果, 容 易 招 致 病 蟲 害, 施 灑 化 肥 農 藥 或 被 農 藥 污 染 的 情 形 不 少 而 有 適 當 管 理 的 大 規 模 栽 培 基 地, 植 株 間 距 大, 採 半 機 械 化 耕 作 和 除 草, 使 用 有 機 肥, 不 施 用 農 藥 或 採 用 生 物 農 藥, 安 全 性 較 高 前 述 枸 杞 果 實 乾 燥 不 易, 需 要 花 費 較 多 時 間 考 察 時 發 現 有 些 加 工 為 浸 泡 或 直 接 施 灑 工 業 鹼 ( 氫 氧 化 鈉 NaOH 氫 氧 化 鉀 KOH, 強 鹼 ) 或 燻 蒸 硫 磺, 以 縮 短 乾 燥 時 間, 另 黃 粒 油 果 或 顏 色 異 常 者, 經 燻 蒸 硫 磺 後 會 變 得 較 為 鮮 紅, 不 易 分 辨, 這 些 非 正 常 的 加 工, 安 全 性 較 為 堪 慮 在 寧 夏 中 寧 縣 的 專 業 枸 杞 市 場 中, 可 見 外 地 來 的 枸 杞 或 枸 杞 舊 貨, 任 意 在 馬 路 上 曝 曬, 或 燻 蒸 硫 磺 使 色 澤 由 黑 紅 轉 鮮 紅, 經 硫 磺 燻 蒸 的 枸 杞, 其 簡 單 區 別 點 為 色 澤 較 紅 或 偏 橘, 味 偏 酸 澀 苦, 泡 冷 水 即 容 易 浸 出 橘 黃 色, 過 量 的 硫 化 物 殘 留, 對 人 體 健 康 有 害 11

12 3.1.4 農 藥 殘 留 中 藥 的 農 藥 殘 留, 是 另 一 項 令 人 頭 痛 的 問 題 依 目 前 台 灣 最 新 規 定, 人 參 番 瀉 葉 山 茱 萸 紫 蘇 葉 大 棗 陳 皮 枇 杷 葉 牡 丹 皮 遠 志 細 辛 肉 桂 桂 皮 桂 枝 等 10 餘 種 藥 材 均 需 進 行 BHC s DDT s 等 農 藥 殘 留 檢 測 根 據 大 陸 非 官 方 統 計, 約 一 半 大 陸 人 參 含 有 機 氯 農 藥, 長 期 服 用 有 致 癌 危 險 為 取 得 符 合 國 際 品 質 規 格 的 安 全 藥 材, 我 們 嚴 選 自 然 林 場 的 人 參 基 地, 每 年 在 產 新 時 期 均 需 到 產 地 實 地 考 察, 確 認 採 收 加 工 的 各 道 程 式, 並 抽 樣 檢 驗, 以 確 認 產 品 之 品 質 微 量 有 毒 成 分 自 從 1994 年 在 歐 洲 發 現 馬 兜 鈴 酸 (Aristolochic acid) 會 導 致 嚴 重 腎 病 變 後, 中 草 藥 中 微 量 有 毒 成 分 的 含 量 問 題 成 為 大 家 關 注 的 焦 點 個 人 與 順 天 堂 藥 廠 於 2003 年 曾 以 LC/UV 及 LC/MS 檢 測 中 草 藥 中 馬 兜 鈴 酸 之 分 析 方 法 發 表 於 國 際 學 術 期 刊, 並 獲 當 年 度 行 政 院 衛 生 署 藥 政 處 藥 物 科 技 發 展 獎 近 年 也 將 此 技 術 應 用 於 細 辛 藥 材 之 管 控, 根 據 藥 典 選 擇 最 佳 品 種 產 地 與 地 下 部, 降 低 馬 兜 鈴 酸 含 量, 保 存 解 表 的 精 油 成 分 基 原 中 藥 材 的 品 種 ( 基 源 ) 正 確 性 與 鑑 別, 是 中 醫 藥 發 展 重 要 的 課 題, 中 醫 師 多 根 據 傳 統 典 籍 記 載 之 品 名 與 藥 性 來 對 證 下 藥, 開 立 處 方, 但 若 藥 材 之 鑑 別 有 誤, 藥 性 則 可 能 偏 頗, 甚 至 有 害 近 年 來 已 有 多 位 學 者 指 出 和 宣 導 常 見 誤 用 的 藥 材, 如 黃 耆 王 不 留 行 五 味 子 五 加 皮 板 藍 根 白 前 白 薇.. 等 藥 材, 在 此 我 不 再 贅 言, 而 僅 提 出 近 來 研 究 的 幾 個 藥 材 和 大 家 分 享 經 驗 桑 寄 生 中 藥 藥 典 收 載 的 正 品 桑 寄 生 為 桑 寄 生 科 植 物 桑 寄 生 Taxillus chinensis 的 乾 燥 帶 葉 莖 枝 而 台 灣 與 中 國 大 陸 的 市 售 藥 材 則 多 以 槲 寄 生 Viscum coloratum 大 葉 桑 寄 生 Taxillus liquidambaricolus 或 紅 花 寄 生 Scurrula parasitica 為 誤 用 品 紅 花 寄 生 之 外 觀 性 狀 及 組 織 切 片 與 桑 寄 生 極 為 相 似, 無 法 以 傳 統 基 源 鑑 定 技 術 分 辨 然 因 桑 寄 生 為 鈍 果 寄 生 屬 (Taxillus species) 植 物, 紅 花 寄 生 為 梨 果 寄 生 屬 (Scurrula species) 植 物, 兩 者 之 花 型 與 果 形 不 同, 因 此 特 別 商 請 供 應 商 在 結 果 期 取 樣 送 我 方 鑑 定, 並 與 瑞 士 合 作 以 分 子 DNA 技 術 確 認 鑑 定 結 果 由 台 灣 市 售 獨 活 寄 生 湯 的 HPLC 指 紋 圖 譜 來 看, 部 份 廠 家 的 桑 寄 生 可 能 有 誤 用 或 混 用 的 情 形 發 生 12

13 骨 碎 補 藥 典 收 載 的 正 品 骨 碎 補 為 水 龍 骨 科 植 物 槲 蕨 Drynaria fortunei 的 乾 燥 根 莖, 而 台 灣 與 中 國 大 陸 的 市 售 藥 材 則 多 以 中 華 槲 厥 Drynaria chinensis 大 葉 骨 碎 補 Davallia divaricata 光 葉 槲 厥 Drynaria propinqua 為 誤 用 品 以 組 織 顯 微 鏡 檢 及 HPLC 指 紋 圖 譜 可 有 效 進 行 鑑 別 貝 母 近 年 來 由 於 貝 母 之 需 求 數 量 直 線 上 升, 市 場 供 不 應 求, 供 求 缺 口 較 大, 因 此 除 價 格 持 續 上 漲 外, 誤 用 品 代 用 品 也 常 常 充 斥 其 中, 以 低 價 的 平 貝 母 ( 約 NT 300~500) 替 代 高 價 ( 約 NT 7000~9000) 的 川 貝 母 是 最 見 到 的 情 形 貝 母 始 載 於 神 農 本 草 經 ( 西 元 100~200 年 ), 列 為 中 品 貝 母 屬 藥 用 植 物 的 分 類 始 見 於 明 代 本 草 正 ( 西 元 1624 年 ) 及 清 代 本 草 綱 目 拾 遺 ( 西 元 1765 年 ), 書 中 按 功 效 將 貝 母 分 為 川 貝 母 與 浙 貝 母 二 大 類, 川 貝 母 主 要 用 於 止 咳 化 痰 與 潤 肺, 而 浙 貝 母 之 瀉 火 功 效 強 於 川 貝 母, 擅 長 清 火 散 結 中 國 藥 典 2005 年 版 收 載 有 (1) 川 貝 母 (2) 平 貝 母 Fritillaria ussuriensis (3) 伊 貝 母 Fritillaria walujewii (4) 浙 貝 母 Fritillaria thunbergii 以 及 (5) 湖 北 貝 母 Fritillaria hupehensis 等 5 個 貝 母 品 項 川 貝 母 為 百 合 科 貝 母 屬 植 物 川 貝 母 Fritillaria cirrhosa 暗 紫 貝 母 Fritillaria unibracteata 甘 肅 貝 母 Fritillaria przewalskii 梭 砂 貝 母 Fritillaria delavayi 的 乾 燥 鱗 莖 前 三 者 按 性 狀 不 同 分 別 習 稱 松 貝 和 青 貝, 後 者 習 稱 爐 貝 而 其 中 松 貝 和 青 貝 的 明 顯 區 別 在 於 松 貝 的 兩 個 鱗 瓣 大 小 懸 殊, 而 青 貝 的 大 小 相 近 2008 年 自 台 灣 中 藥 房 的 取 樣 樣 品 中, 發 現 部 份 市 售 爐 貝 ( 川 貝 ), 經 鑑 定 後 為 平 貝 東 貝 或 其 他 雜 貝 加 工 品, 全 無 爐 貝 ( 川 貝 ) 或 其 他 品 種 川 貝 由 於 市 售 貝 母 多 研 成 粉 末 銷 售, 無 法 以 外 觀 性 狀 鑑 別 基 源, 因 此 本 所 自 行 研 發 HPLC 指 紋 鑑 別 方 式, 可 以 寡 糖 為 指 標 成 分 來 區 辨 最 常 見 的 川 貝 母 平 貝 母 及 浙 貝 母 等 三 種 貝 母 另 由 甘 露 消 毒 丹 的 市 售 品 分 析 結 果 來 看, 各 家 所 使 用 的 貝 母 為 不 同 品 種 或 規 格, 使 用 原 料 成 本 不 同, 產 品 售 價 也 大 不 相 同 3.2 藥 材 資 源 與 產 銷 中 藥 材 的 資 源 與 產 銷 是 複 雜 多 元 的 管 道, 依 個 人 十 餘 年 實 務 經 驗 的 瞭 解, 藥 材 來 源 主 要 有 野 生 / 半 野 生 採 集 栽 培 藥 材 農 戶 藥 材 規 範 化 栽 培 基 地 GAP 認 13

14 證 栽 培 基 地 等 四 類, 野 生 及 半 野 生 的 資 源 與 價 格 波 動 大, 大 量 栽 培 的 資 源 多 而 價 格 較 低, 而 GAP 認 證 的 資 源 少 且 價 格 較 高 產 地 藥 材 採 收 曬 乾 成 原 形 藥 材 後, 大 多 由 當 地 縣 級 藥 材 商 進 行 收 購, 此 時 藥 材 品 種 及 來 源 單 純 部 份 藥 材 運 至 藥 材 集 散 市 場 販 售, 或 賣 給 省 級 藥 材 商, 此 時 之 藥 材 可 能 來 自 多 個 縣 級 產 地, 藥 材 品 種 多, 也 容 易 產 生 混 雜 藥 材 貿 易 商 及 飲 片 加 工 廠 多 向 藥 材 市 場 或 地 區 藥 材 商 購 買 藥 材, 因 此 其 藥 材 來 源 更 加 複 雜, 可 能 來 自 多 個 省 份, 經 加 工 裁 切 後 混 合 在 一 起, 當 品 質 有 疑 慮 時, 往 往 無 法 往 上 追 溯, 瞭 解 原 因 特 定 原 料 加 工 廠 因 有 特 殊 需 求, 大 多 直 接 向 產 地 農 民 或 縣 級 藥 材 商 進 行 採 購, 品 質 若 有 問 題, 可 追 蹤 源 頭, 有 效 改 善 品 質 另 大 藥 廠 衍 設 的 藥 材 種 植 公 司, 自 行 管 控 種 植 與 加 工 的 各 個 環 節, 可 有 效 追 蹤, 但 生 產 品 種 較 少 3.3 供 應 商 評 鑑 與 稽 核 前 述 提 到 藥 材 原 料 來 源 的 管 控 與 描 述 需 由 藥 材 供 應 商 提 供, 供 應 商 的 能 力 評 鑑 選 擇 與 稽 核, 對 於 植 物 藥 新 藥 的 研 發 非 常 重 要, 國 際 性 的 PIC/S GMP 查 核 對 此 也 非 常 重 視 個 人 今 年 7 月 剛 剛 協 助 順 天 堂 藥 廠 完 成 澳 洲 TGA 之 PIC/S GMP 查 廠 的 原 料 供 應 商 評 鑑, 其 內 容 主 要 參 考 Site master file 制 訂, 重 點 如 下 : (1) 一 般 資 料 : 公 司 簡 介 ; 受 檢 地 名 稱 位 址 聯 絡 方 式 ; 製 造 商 或 代 理 商? 簡 述 受 檢 地 ; 從 事 於 品 質 保 證 生 產 品 質 管 制 倉 儲 及 銷 售 的 員 工 數 量 ; 關 於 製 造 和 分 析 上 的 廠 外 運 用 與 協 助 ; 簡 述 公 司 對 產 品 品 質 之 管 理 系 統 (2) 人 員 : 列 出 品 保 組 織 圖, 包 含 生 產 與 品 管 ; 重 要 人 員 的 資 格 經 歷 及 職 責 ; 概 要 說 明 人 員 之 基 礎 與 在 職 訓 練 及 記 錄 如 何 保 持 ; 從 事 生 產 人 員 之 健 康 要 求 ; 人 員 之 衛 生 要 求, 包 含 衣 著 (3) 廠 房 及 設 備 : 簡 述 製 造 區 的 大 小, 並 提 供 簡 單 的 平 面 圖 ; 建 築 物 的 類 別 與 完 成 ; 簡 述 安 全 管 制 區 ; 簡 述 流 通 空 氣 系 統 ; 簡 述 水 系 統 ; 維 修 ( 描 述 已 訂 定 之 定 期 維 修 保 養 計 劃 及 其 記 錄 系 統 ); 簡 述 主 要 的 生 產 設 備 及 品 管 實 驗 室 設 備 ; 原 物 料 之 存 放 環 境 及 製 造 區 域 的 溫 濕 度 控 制 (4) 文 件 : 製 造 文 件 之 制 定 修 訂 和 發 行 ; 其 他 與 品 質 相 關 文 件 (5) 生 產 : 以 流 程 圖 簡 述 生 產 操 作 ; 起 始 原 料 包 裝 材 料 散 裝 及 最 終 產 品 之 安 排 處 理, 包 含 取 樣 待 驗 放 行 和 儲 存 ; 再 製 或 重 工 之 機 制 ; 原 料 和 產 品 不 合 格 的 退 貨 機 制 14

15 (6) 品 質 管 制 : 描 述 品 質 管 制 系 統 及 說 明 品 質 管 制 部 門 中 對 最 終 成 品 放 行 的 活 動 (7) 委 託 製 造 與 檢 驗 : 是 否 有 委 託 / 受 託 製 造 與 檢 驗? 描 述 合 約 的 接 受 者 對 GMP 的 承 諾 進 行 評 定 的 方 式 (8) 配 銷 怨 訴 和 產 品 回 收 : 配 銷 的 安 排 與 記 錄 系 統 ; 怨 訴 處 理 與 產 品 回 收 (9) 自 主 檢 查 : 簡 述 自 主 檢 查 系 統 3.4 產 地 與 資 源 考 察 自 藥 材 原 料 供 應 商 向 上 延 伸, 目 的 在 於 取 得 正 確 的 藥 材 產 地 資 訊, 提 供 研 發 時 品 質 的 追 蹤 與 改 善, 及 確 保 研 發 後 期 與 藥 品 上 市 時, 原 料 的 供 應 無 虞, 因 此 應 儘 可 能 請 原 料 供 應 商 提 供 產 地 相 關 資 訊, 依 據 國 際 植 物 藥 GMP 查 核 及 新 藥 審 查, 歸 納 需 取 得 資 料 如 下 : (1) 藥 材 名 稱 及 部 位 : 當 地 名 稱 採 集 部 位 (2) 產 地 : 省 份 及 具 體 地 點 (3) 種 植 者 資 訊 : 姓 名 住 址 種 植 開 始 日 期 收 成 日 期 產 新 日 期 (4) 種 子 及 繁 殖 材 料 : 來 源 形 態 供 應 商 (5) 耕 種 : 植 栽 方 式 耕 種 開 始 日 期 耕 種 面 積 輪 種 作 物 土 質 土 壤 肥 沃 度 土 壤 水 含 度 排 水 地 勢 灌 溉 方 式 灌 溉 水 源 水 中 塩 分 含 量 鄰 近 種 植 之 植 物 鄰 近 植 物 上 昆 蟲 其 他 說 明 (6) 農 用 化 學 品 : 栽 種 前 使 用 之 肥 料 栽 種 前 使 用 之 除 草 劑 栽 種 後 使 用 之 除 草 劑 農 藥 (7) 收 成 : 收 成 日 期 收 成 方 式 產 量 (8) 非 正 常 狀 態 說 明 (9) 加 工 步 驟 : 說 明 乾 燥 條 件 乾 燥 地 點 加 工 步 驟 包 裝 方 式 貯 存 地 點 貯 存 條 件 4. 結 語 問 渠 哪 得 清 如 許, 唯 有 源 頭 活 水 來, 藥 品 的 品 質 管 控 技 術 規 範 與 管 理 隨 時 間 不 斷 的 進 步, 掌 握 的 重 點 在 於 可 追 溯 性, 與 植 物 藥 相 關 的 品 管 技 術 有 種 15

16 植 藥 材 加 工 檢 驗 分 析 等, 適 用 規 範 包 含 GAP GMP 與 ISO 等, 管 理 文 件 則 包 含 操 作 標 準 書 記 錄 與 報 告 植 物 藥 新 藥 的 研 發 以 選 擇 潛 力 標 的 為 基 本 要 件, 委 託 符 合 國 際 級 的 藥 廠 生 產 可 縮 短 研 發 與 上 市 時 程, 而 藥 材 原 料 的 資 源 取 得 與 管 控 是 產 業 化 的 重 要 指 標 西 藥 的 研 發 與 藥 品 審 批, 為 單 一 成 分 的 思 考 方 式, 然 而 臨 床 應 用 時, 鮮 少 以 單 一 藥 品 進 行 臨 床 治 療 中 藥 成 分 複 雜 多 元, 雖 不 易 管 控 其 品 質, 但 無 損 於 其 經 長 久 臨 床 實 證 累 積 的 經 驗 與 價 值 高 血 壓 糖 尿 病 等 慢 性 疾 病 非 單 一 病 因, 因 此 臨 床 治 療 常 需 幾 種 藥 物 相 互 配 合, 或 適 時 更 換 不 同 類 型 藥 物, 以 避 免 產 生 藥 物 耐 受 性 而 中 草 藥 單 複 方 同 時 含 有 多 種 類 型 化 合 物, 對 慢 性 病 之 治 療 與 照 護 常 有 較 佳 效 果, 兩 者 似 有 異 曲 同 工 之 妙 現 今 的 藥 物 研 發, 常 追 求 更 強 效 或 更 上 游 的 抑 制 功 效, 然 近 年 新 上 市 的 藥 物, 卻 因 其 衍 生 的 副 作 用 匆 忙 下 市 這 有 如 三 峽 大 壩, 雖 可 調 節 長 江 上 下 游 水 量, 但 也 影 響 上 下 游 各 省 的 氣 候 變 化 及 相 互 調 節 功 能 在 中 藥 的 成 分 藥 效 研 究 中, 往 往 很 難 發 現 單 一 強 效 的 化 合 物, 但 一 系 列 的 類 緣 物 或 特 定 成 分 的 組 合, 卻 有 其 特 殊 的 功 效, 此 與 治 水 患 時, 引 水 分 支 並 設 置 多 重 攔 砂 壩 的 方 法 類 似 不 管 中 藥 或 西 藥, 安 全 且 具 療 效 的 藥 物, 均 是 照 護 人 類 健 康 的 好 藥 16