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1 1 晚 期 胃 癌 治 疗 进 展 王 婧, 田 劭 丹, 陈 信 义 北 京 中 医 药 大 学 东 直 门 医 院 肿 瘤 血 液 科, 北 京 (100700) 摘 要 : 胃 癌 在 全 球 最 常 见 恶 性 肿 瘤 中 排 名 第 四, 是 恶 性 肿 瘤 第 二 大 死 因 ; 其 发 现 多 在 晚 期, 已 经 失 去 了 根 治 性 手 术 机 会 因 此, 晚 期 胃 癌 治 疗 手 段 主 要 包 括 姑 息 性 手 术 治 疗 放 疗 化 疗 生 物 免 疫 治 疗 中 医 药 治 疗, 其 中 以 化 疗 为 主 姑 息 性 手 术 治 疗 主 要 用 于 减 轻 患 者 肿 瘤 负 荷, 或 减 少 并 发 症 的 发 生 ; 放 疗 在 局 部 晚 期 胃 癌 的 治 疗 中 具 有 一 定 的 效 用 化 疗 在 晚 期 胃 癌 治 疗 中 可 发 挥 主 导 作 用, 对 有 症 状 的 患 者 有 姑 息 性 治 疗 效 果 由 FAX 方 案 到 ECF/DCF 方 案, 再 到 REAL-2 试 验 ML17032 SPIRITS 试 验 等 几 项 里 程 碑 式 的 随 机 性 Ⅲ 期 临 床 研 究 结 果 的 公 布, 关 于 晚 期 或 转 移 性 胃 癌 化 疗 的 研 究 一 直 是 关 注 的 焦 点, 但 目 前 尚 未 得 到 优 势 明 显 的 标 准 治 疗 方 案 胃 癌 的 生 物 免 疫 治 疗 也 逐 渐 成 为 研 究 热 点, 它 是 对 手 术 和 化 放 疗 的 有 益 补 充, 但 还 不 能 作 为 主 干 性 疗 法 无 论 手 术 放 疗, 或 是 化 疗 生 物 免 疫 治 疗, 其 在 发 挥 疗 效 的 同 时, 均 具 有 明 显 的 副 作 用 因 此, 采 用 中 药 内 服 外 用 针 灸 推 拿 心 理 干 预 等 多 种 综 合 治 疗 手 段, 发 挥 中 西 医 结 合 在 缓 解 临 床 症 状 对 化 放 疗 减 毒 与 增 效 提 高 患 者 生 活 质 量 预 防 肿 瘤 复 发 与 转 移 治 疗 癌 性 腹 水 及 癌 性 疼 痛 等 方 面 的 特 色 与 优 势, 同 样 具 有 重 要 临 床 价 值 关 键 词 : 胃 肿 瘤 ; 晚 期 ; 辅 助 治 疗 ; 姑 息 治 疗 0. 引 言 近 50 年 来, 全 球 胃 癌 发 病 率 虽 然 有 所 下 降, 但 在 很 多 国 家 仍 然 具 有 相 当 高 的 发 病 率 据 统 计, 世 界 范 围 内 最 常 见 的 恶 性 肿 瘤 中 胃 癌 排 名 第 四, 每 年 新 发 病 例 约 93.3 万 人, 死 亡 约 70.0 万 人 [1] 我 国 属 胃 癌 高 发 区 域, 每 年 有 新 发 40 万 胃 癌 患 者, 占 世 界 发 病 人 数 的 42%, 且 新 发 胃 癌 患 者 呈 年 轻 化 趋 势,30 岁 以 下 年 轻 人 比 例 由 上 世 纪 70 年 代 的 1.7% 上 升 至 3.3% 据 初 步 统 计, 在 中 国 大 中 城 市 胃 癌 粗 死 亡 率 为 男 性 52.24/10 万, 居 恶 性 肿 瘤 发 病 第 二 位 ; 女 性 为 29.26/10 万, 居 恶 性 肿 瘤 的 第 三 位 [2] 因 此, 胃 癌 已 经 严 重 地 威 胁 着 人 民 的 生 命 健 康 由 于 包 括 中 国 在 内 的 世 界 上 大 多 数 国 家 尚 未 开 展 常 规 性 胃 癌 筛 查, 多 数 病 例 经 常 在 晚 期 才 会 被 诊 断 晚 期 胃 癌 (Advanced gastric cancer,agc) 也 称 进 展 期 胃 癌, 相 当 于 美 国 癌 症 联 合 委 员 会 (AJCC) 提 出 的 TNM 分 期 中 的 Ⅲ Ⅳ 期 胃 癌 AGC 目 前 多 主 张 放 疗 化 疗 或 化 放 疗 结 合 近 年 来, 随 着 新 药 的 开 发 和 新 方 法 的 应 用, 晚 期 胃 癌 的 治 疗 效 果 也 有 了 一 定 程 度 提 高, 但 远 不 如 人 们 期 望 的 那 样 乐 观 1. 姑 息 性 手 术 治 疗 AGC 已 无 法 进 行 根 治 性 手 术, 采 取 姑 息 性 手 术 目 的 在 于 减 轻 患 者 肿 瘤 负 荷 及 减 少 因 癌 瘤 引 起 的 梗 阻 出 血 或 穿 孔 等 并 发 症 的 发 生, 以 利 于 提 高 患 者 生 存 质 量, 延 长 患 者 寿 命 [3] 姑 息 性 手 术 可 以 切 除 部 分 胃, 不 需 进 行 淋 巴 结 清 扫, 即 使 切 缘 阳 性 病 例 也 可 以 接 受 手 术 治 疗 依 据 姑 息 性 手 术 类 型 可 分 为 姑 息 性 胃 非 切 除 手 术 和 胃 切 除 术 两 大 类 姑 息 性 胃 非 切 除 手 术 主 要 包 括 连 接 近 端 胃 的 胃 空 肠 吻 合 旁 路 手 术 胃 造 口 术 空 肠 造 口 管 手 术 等 其 中, 胃 空 肠 吻 合 术, 又 称 捷 径 手 术 短 路 手 术, 适 用 于 AGC 不 可 能 手 术 切 除, 同 时 伴 有 幽 门 梗 阻 的 病 例, 可 能 有 助 于 缓 解 梗 阻 症 状 幽 门 窦 部 癌 合 并 幽 门 梗 阻 者 可 作 结 肠 前 或 结 肠 后 胃 空 肠 吻 合 术 胃 贲 门 癌 伴 有 梗 阻 时 可 作 空 肠 食 管 侧 侧 吻 合 术, 后 者 常 需 开 胸 才 1 本 课 题 受 到 高 等 学 校 博 士 点 ( 新 教 师 基 金 ) 专 项 基 金 ( 编 号 : ) 的 资 助 - 1 -

2 能 完 成 手 术, 手 术 适 应 症 严 于 前 者 一 般 捷 径 手 术 对 肿 瘤 不 可 能 有 治 疗 效 果, 但 能 解 除 梗 阻 症 状, 减 轻 患 者 痛 苦, 提 高 其 生 存 质 量 [4] 姑 息 性 胃 切 除 术 中, 根 据 瘤 块 和 并 发 症 出 现 的 位 置 不 同, 对 于 远 端 者, 胃 大 部 切 除 的 效 果 与 全 胃 切 除 相 当, 而 手 术 并 发 症 较 少 [5] ; 对 于 近 端 者, 近 端 胃 大 部 切 除 和 全 胃 切 除 均 会 出 现 术 后 营 养 障 碍, 可 根 据 临 床 情 况 选 择 一 种 有 学 者 认 为, 随 着 近 端 胃 癌 比 例 上 升, 全 胃 切 除 并 发 症 和 病 死 率 的 下 降, 姑 息 性 全 胃 切 除 较 胃 大 部 切 除 更 能 缓 解 晚 期 肿 瘤 梗 阻 出 血 等 症 状, 提 高 生 活 质 量 和 生 存 率 [6] Hanazaki 等 报 道,T4 腹 膜 播 散 第 3 站 淋 巴 结 转 移 Ⅳ 期 患 者 行 姑 息 性 胃 切 除 的 预 后 明 显 高 于 非 切 除 手 术 [7] 而 在 姑 息 性 切 除 的 各 原 因 中, 以 残 留 胃 周 浸 润 癌 预 后 最 好, 明 显 高 于 腹 膜 播 散 残 留 淋 巴 结 转 移 肝 转 移 患 者 因 此, 对 于 局 部 病 变 已 超 出 根 治 范 围 的 患 者, 在 全 身 状 况 允 许 的 情 况 下, 可 积 极 争 取 行 姑 息 性 切 除 术 [8] 虽 然 部 分 学 者 认 为 姑 息 性 手 术 能 够 使 AGC 患 者 受 益, 但 其 适 用 范 围 及 预 后 仍 有 待 于 临 床 证 据 予 以 支 持 2. 局 部 晚 期 胃 癌 放 疗 以 往 一 直 认 为 胃 癌 大 多 为 腺 癌, 对 放 射 线 不 敏 感, 放 疗 在 胃 癌 治 疗 中 多 以 止 血 和 缓 解 疼 痛 等 为 目 的, 虽 能 提 高 局 部 控 制 率, 但 未 显 示 能 提 高 生 存 率 九 十 年 代 后 随 着 放 疗 技 术 和 设 备 的 发 展, 放 疗 已 在 术 前 术 中 和 术 后 得 以 广 泛 应 用, 并 在 无 法 切 除 的 胃 癌 治 疗 中 发 挥 了 积 极 的 治 疗 效 能 对 于 接 受 姑 息 性 切 除 术 的 AGC, 放 疗 可 用 于 术 后 辅 助 治 疗, 具 体 方 案 可 根 据 病 情, 并 [9] 参 考 smalley 等 提 出 的 胃 癌 根 治 术 辅 助 放 疗 共 识 而 定 但 尚 未 有 确 切 的 证 据 说 明 其 对 疗 效 与 预 后 有 明 显 影 响, 故 不 推 荐 作 为 常 规 使 用 对 于 无 法 切 除 的 AGC, 单 独 使 用 放 疗 无 明 显 效 果, 但 联 合 治 疗 模 式 可 能 提 高 生 存 期 Moertel 等 将 中 等 剂 量 外 照 射 放 疗 ( Gy) 与 5- 氟 尿 嘧 啶 (5-Fu) 联 合 使 用, 治 疗 无 法 切 除 的 局 灶 性 胃 癌, 选 择 中 等 剂 量 外 照 射 放 疗 ( Gy) 为 对 照 组 ; 结 果 显 示, 联 合 治 疗 组 比 单 独 放 疗 组 中 位 生 存 期 和 5 年 生 存 率 均 有 明 显 升 高, 分 别 为 13 个 月 :6 个 月 和 12%:0% [10] 有 作 者 将 90 例 局 部 晚 期 胃 癌 随 机 分 为 两 组, 一 组 接 受 联 合 化 疗, 用 5-Fu+ 甲 基 CCNU( 洛 莫 司 汀 ), 另 一 组 接 受 分 割 放 疗 (RT) 加 5-Fu 静 脉 推 注, 继 以 5-Fu+ 甲 基 CCNU 维 持 治 疗 结 果 显 示, 联 合 化 疗 组 第 1 年 的 死 亡 率 较 高, 但 到 第 3 年, 联 合 化 疗 组 的 生 存 曲 线 达 到 平 台 期, 而 单 独 化 疗 组 仍 继 续 出 现 肿 瘤 相 关 性 死 亡, 提 示 一 小 部 分 患 者 接 受 联 合 化 疗 有 治 愈 的 可 能 [11] 但 应 注 意 放 疗 的 毒 副 反 应 和 机 体 损 伤, 需 定 期 监 测 血 常 规 心 电 图 肝 肾 功 能 等 对 年 迈 体 衰, 全 身 广 泛 转 移, 或 组 织 类 型 为 粘 液 腺 癌 和 印 戒 细 胞 癌 者, 一 般 不 主 张 放 射 治 疗 3. 晚 期 或 转 移 性 胃 癌 化 疗 化 疗 对 有 症 状 的 患 者 有 姑 息 性 治 疗 效 果, 其 在 AGC 治 疗 中 可 发 挥 主 导 作 用 AGC 常 用 的 化 疗 药 主 要 包 括 4 类 :1 氟 尿 嘧 啶 及 其 衍 生 物 :5-Fu 卡 培 他 滨 (capecitabine, CAPE) 替 吉 奥 (S-1, TS-1) 等 ;2 紫 杉 类 : 紫 杉 醇 (paclitaxel, Taxol) 和 多 西 紫 杉 醇 (docetaxel, Taxotere); 3 铂 类 : 奥 沙 利 铂 (oxaliplatin, OXA, L-OHP) 顺 铂 (cisplatin,cddp);4 拓 扑 异 构 酶 Ⅰ 抑 制 剂 : 伊 立 替 康 (irinotecan, CPT-11) 关 于 化 疗 方 案, 现 已 有 部 分 Ⅲ 期 研 究 结 果 公 布, 但 尚 未 找 到 公 认 的 优 势 明 显 的 标 准 治 疗 方 案 研 究 表 明, 联 合 化 疗 优 于 最 佳 支 持 治 疗 (BSC) 和 单 药 化 疗, 这 为 联 合 化 疗 在 AGC 中 的 应 用 打 下 了 基 础 在 与 最 佳 支 持 治 疗 的 比 较 中,Wohrer 等 总 结 并 提 出 FAMTX FEMTX - 2 -

3 ELF LF 方 案 可 以 提 高 AGC 患 者 的 生 活 质 量 和 总 生 存 率 [12], 但 样 本 量 相 对 较 少 80 年 代, FAX 方 案 (5-Fu 阿 霉 素 丝 裂 霉 素 ) 被 誉 为 是 治 疗 AGC 的 金 标 准 在 NCCTG 将 FAM 5-Fu 联 合 阿 霉 素 5-Fu 单 药 进 行 比 较 [13], 结 果 发 现 三 种 方 案 的 生 存 率 无 显 著 性 差 异, 但 联 合 化 疗 组 缓 解 率 高 于 5-Fu 单 药 组, 提 示 联 合 化 疗 作 为 姑 息 治 疗 优 于 单 药 化 疗 在 ECF DCF 一 系 列 研 究 中 我 们 发 现,AGC 治 疗 告 别 了 FAX 为 金 标 准 的 时 代 在 FAMXT 和 ECF FAMXT 和 ELF 和 5-Fu 联 合 顺 铂 以 及 ECF 和 MCF 的 几 项 随 机 试 验 中 发 现 [14-17], ECF( 表 阿 霉 素 顺 铂 5-Fu) 在 中 位 生 存 期 和 生 活 质 量 方 面 显 示 了 一 定 的 优 势 V-325 试 验 是 AGC 治 疗 中 具 有 重 要 意 义 的 一 项 随 机 性 多 中 心 Ⅲ 期 临 床 研 究 该 试 验 将 445 例 未 经 治 疗 的 AGC 患 者 随 机 分 为 两 组, 分 别 以 DCF 方 案 ( 多 西 他 赛 顺 铂 5-Fu) 与 CF 方 案 治 疗 [18] 结 果 显 示,DCF 方 案 在 疾 病 进 展 2 年 生 存 率 和 中 位 生 存 期 上 均 优 于 CF 方 案, 分 别 为 5.6 个 月 vs.3.7 个 月 18%vs.9% 9.2 个 月 vs.8.6 个 月 目 前,DCF 方 案 已 被 NCCN(2008) 认 为 是 具 有 一 类 证 据 的 方 案, 用 于 治 疗 以 前 未 经 化 疗 的 AGC, 包 括 胃 食 管 结 合 部 癌 但 是, V325 试 验 也 暴 露 了 该 方 案 的 严 重 不 良 反 应, 尤 其 是 3/4 级 粒 细 胞 减 少, 于 是 在 DCF 改 良 方 案 研 究 的 过 程 中, 人 们 开 始 对 新 一 代 化 疗 药 物 进 行 研 究 在 新 一 轮 研 究 中,REAL-2 试 验 ML17032 SPIRITS 试 验 等 几 项 随 机 性 Ⅲ 期 临 床 研 究 具 有 里 程 碑 式 的 作 用 与 此 同 时, 卡 培 他 滨 奥 沙 利 铂 S-1 等 新 药 随 之 问 世 英 国 NCRI 的 REAL-2 多 中 心 Ⅲ 期 临 床 以 2 2 不 同 组 合 试 验 设 计 评 估 ECF 方 案 的 几 个 变 体,1003 例 晚 期 胃 癌 和 食 管 癌 随 机 分 入 4 组 以 阿 霉 素 为 基 础 方 案 化 疗 [19], 结 果 显 示,ECF 有 效 率 (41%) 与 EOF( 表 柔 比 星 奥 沙 利 铂 5-Fu) 有 效 率 (42%) 无 显 著 差 异 ;ECX( 表 柔 比 星 顺 铂 卡 培 他 滨 ) 有 效 率 (46%) 与 EOX( 表 柔 比 星 奥 沙 利 铂 卡 培 他 滨 ) 有 效 率 (48%) 无 显 著 差 异, 证 明 在 治 疗 晚 期 胃 食 管 癌 时, 卡 培 他 滨 不 比 5-Fu 差, 奥 沙 利 铂 不 比 顺 铂 差, 而 且 卡 培 他 滨 (X) 代 替 5-FU, 奥 沙 利 铂 (O) 代 替 顺 铂 的 EOX 方 案 不 但 病 人 的 顺 应 性 较 高, 而 且 中 心 静 脉 置 管 的 并 发 症 较 少 ML17032 则 是 评 价 XP 方 案 ( 卡 培 他 滨 顺 铂 ) 和 FP 方 案 (5-Fu 顺 铂 ) 治 疗 AGC 的 一 项 研 究 [20], 结 果 在 有 效 率 生 存 期 方 面 XP 方 案 优 于 FP 方 案, 中 位 无 进 展 生 存 期 无 显 著 差 异, 也 应 证 了 卡 培 他 滨 不 比 5-Fu 差 的 结 论 替 吉 奥 (S-1) 以 5-Fu 口 服 前 药 替 加 氟 (Tegafur,FT-207) 为 主 体 的 复 方 胶 囊, 加 入 吉 美 嘧 啶 (Gimeracil,CDHP) 可 以 增 效, 奥 替 拉 西 (Potassium oxonate,oxo) 可 以 减 毒 在 SPIRITS 研 究 中 [21],S-1 与 顺 铂 联 合 方 案 的 总 体 生 存 期 和 有 效 率 均 高 于 S-1 单 药, 而 且 耐 受 性 良 好, 可 作 为 一 线 治 疗 AGC 方 案 中 国 的 S-1 vs. S-1/CDDP vs. 5-Fu/CDDP 的 Ⅲ 期 研 究 结 果 显 示, 试 验 组 (SP) 缓 解 率 和 中 位 生 存 期 均 高 于 对 照 组 (FP), 这 与 SPIRITS 研 究 结 果 相 同 [22] 此 外, 伊 立 替 康 (CPT-11) 在 晚 期 胃 癌 治 疗 获 肯 定 疗 效, 单 药 治 疗 有 效 率 为 18%-23% [23] ;CPT-11 抑 制 瘤 细 胞 核 酸 重 组, 和 顺 铂 在 体 内 有 协 同 作 用 ;CPT-11 联 合 顺 铂 一 线 治 疗 晚 期 胃 癌 的 有 效 率 国 外 有 报 道 为 32.1% [24] 奥 沙 利 铂 联 合 亚 叶 酸 钙 5-Fu 组 成 的 FOLFOX4 方 案 治 疗 晚 期 胃 癌 疗 效 肯 定, 不 良 反 应 可 耐 受, 可 作 为 DF ECF 化 疗 失 败 后 二 线 用 药 与 此 同 时,40954 的 FLP 方 案 日 本 NCT 的 伊 立 替 康 /S1 方 案 及 中 国 北 京 肿 瘤 医 院 领 衔 多 中 心 合 作 研 究 的 FOLFOX-7 方 案 等 也 正 在 进 行 中, 结 果 均 令 人 期 待 4. 生 物 免 疫 治 疗 胃 癌 生 物 治 疗 的 主 要 方 法 包 括 免 疫 调 节 剂 治 疗, 单 克 隆 抗 体 及 其 交 联 物 导 向 治 疗, 细 胞 因 子 治 疗, 过 继 免 疫 治 疗, 基 因 治 疗 等 这 些 治 疗 目 前 还 不 能 作 为 主 干 性 疗 法, 但 是 对 手 术 和 化 放 疗 的 有 益 补 充, 并 在 胃 癌 综 合 治 疗 中 发 挥 着 重 要 的 辅 助 作 用 - 3 -

4 4.1 单 克 隆 抗 体 治 疗 应 用 单 克 隆 抗 体 结 合 放 射 性 核 素 植 物 毒 素 化 学 药 物 等 直 接 杀 伤 肿 瘤 细 胞, 对 正 常 组 织 无 损 伤, 因 而 倍 受 人 们 关 注 Shah 等 开 展 的 一 项 多 中 心 Ⅱ 期 研 究, 应 用 Bevacizumab( 抗 VEGF 抗 体 ) 联 合 伊 立 替 康 顺 铂 治 疗 AGC 或 食 管 胃 结 合 部 腺 癌 [25], 进 展 期 为 8.3 月, 中 位 生 存 期 为 12.3 月, 结 果 令 人 满 意, 但 存 在 肠 穿 孔 高 血 压 和 血 栓 栓 塞 等 风 险, 正 在 进 行 的 Ⅲ 期 试 验 将 对 贝 伐 单 抗 (Bevacizumab) 进 一 步 评 价 此 外, 韩 国 报 告 采 用 FOLFOX6 联 合 西 妥 昔 单 抗 (cetuximab,cet) 一 线 治 疗 AGC38 例 [26], 意 大 利 报 道 DC 方 案 联 合 CET 治 疗 胃 癌 及 胃 食 管 结 合 部 腺 癌 (GEJ) 一 线 Ⅱ 期 研 究 [27], 美 国 报 告 DC 方 案 联 合 索 拉 菲 尼 (sorafenib) 治 疗 AGC 及 胃 食 管 交 界 (GEJ) 癌 [28], 但 其 结 果 均 不 十 分 理 想 4.2 免 疫 反 应 调 节 因 子 治 疗 目 前 在 胃 癌 研 究 中, 已 开 始 临 床 实 验 评 价 干 扰 素 (INF) 白 介 素 -2(IL-2) 白 介 素 -12(IL-12) 以 及 集 落 刺 激 因 子 (GM-CSF) 的 治 疗 效 果, 但 尚 未 取 得 突 破 进 展 例 如, 白 介 素 -2(IL-2) 可 增 强 机 体 NK(natural kill cell, NK) 细 胞 及 TK(T kill cell,tk) 细 胞 的 活 力 人 脾 细 胞 或 外 周 血 淋 巴 细 胞 经 IL-2 培 养 后, 可 诱 导 出 直 接 杀 伤 自 身 肿 瘤 细 胞 的 杀 伤 细 胞 (LAK 细 胞 ) 但 有 报 道 LAK 细 胞 治 疗 胃 癌 不 良 反 应 发 生 率 高, 且 内 源 性 白 介 素 -2 受 体 (sil-2r) 可 与 外 源 性 IL-2 结 合 影 响 IL-2/LAK 疗 效 发 挥, 故 应 用 受 限 4.3 过 继 治 疗 用 于 胃 癌 治 疗 的 过 继 免 疫 效 应 细 胞 主 要 有 肿 瘤 浸 润 淋 巴 细 胞 (tumor infiltrating lymphocyte,til) CD3 活 化 杀 伤 细 胞, 淋 巴 因 子 激 活 的 杀 伤 细 胞 (lymphokine activated killer, LAK), 肿 瘤 特 异 的 细 胞 毒 性 T 淋 巴 细 胞 (cytotoxic T lymphocyte,ctl) 等, 以 上 细 胞 多 需 经 白 细 胞 介 素 -2(interleukin-2,IL-2) 激 活 并 维 持 其 活 性 其 中, 细 胞 因 子 诱 导 杀 伤 (cytokine inducedkiller,cik) 细 胞 是 用 人 外 周 血 单 核 细 胞 在 体 外 多 种 细 胞 因 子 诱 导 激 活 的 自 体 细 胞, 杀 瘤 谱 广, 其 能 识 别 肿 瘤 细 胞, 能 分 泌 IL-2 IL-6 IFN-γ 等 多 种 抗 肿 瘤 的 细 胞 因 子, 通 过 直 接 的 细 胞 质 颗 粒 穿 透 封 闭 的 肿 瘤 细 胞 膜 进 行 胞 吐, 直 接 使 肿 瘤 细 胞 裂 解 或 诱 导 肿 瘤 细 胞 凋 亡 而 杀 伤 肿 瘤 细 胞,Sun 用 CIK 细 胞 治 疗 29 例 中 AGC 患 者, 其 中 部 分 缓 解 8 例, 好 转 9 例, 稳 定 7 例, 进 展 5 例, 总 缓 解 率 为 58.6%, 其 中 Ⅱ 期 胃 癌 患 者 的 缓 解 率 最 高 可 达 66.7 % 在 回 输 后 部 分 患 者 有 流 感 样 等 副 反 应 症 状, 寒 战 发 热 恶 心 呕 吐 或 全 身 不 适, 经 对 症 治 疗 缓 解 [29] 过 继 治 疗 可 起 到 延 缓 或 阻 止 肿 瘤 的 转 移 与 复 发, 并 可 提 高 晚 期 胃 癌 患 者 的 细 胞 免 疫 功 能 及 改 善 其 生 活 质 量, 具 有 一 定 近 期 疗 效, 且 无 明 显 毒 副 作 用 ; 但 临 床 应 用 仍 缺 乏 有 力 证 据 4.4 基 因 治 疗 基 因 治 疗 如 自 杀 基 因 治 疗, 抗 体 基 因 治 疗,p53 抑 癌 基 因 反 义 RNA 及 诱 导 凋 亡 基 因 治 疗, 抑 制 血 管 生 长 的 重 组 多 肽 CH50 基 因 治 疗 及 多 基 因 联 合 治 疗 等 是 当 前 肿 瘤 治 疗 领 域 的 热 点 主 要 是 通 过 抑 制 原 癌 基 因 的 活 化 或 恢 复 抑 癌 基 因 的 正 常 功 能 来 治 疗 肿 瘤, 包 括 细 胞 因 子 转 基 因 治 疗, 用 于 胃 癌 治 疗 的 基 因 重 组 细 胞 因 子 主 要 有 IL-2, 有 研 究 用 IL-2 50 万 U/d 肌 肉 注 射,1 次 /d,28d 为 一 周 期, 连 用 2 个 周 期 以 上, 有 效 率 达 61.1% 肿 瘤 坏 死 因 子, 刘 星 等 用 化 疗 加 肿 瘤 坏 死 因 子 400 万 U/m2, d 肌 肉 注 射 治 疗 AGC [30], 有 效 率 为 17.5 %, 临 床 受 益 率 为 80.0%, 与 单 纯 化 疗 相 比 具 有 统 计 学 差 异 肌 肉 注 射 给 药 的 不 良 反 应 主 要 - 4 -

5 为 注 射 局 部 疼 痛 注 射 局 部 红 肿 硬 结 畏 冷 寒 战 骨 肌 肉 疼 痛 发 热 感 冒 样 症 状 等 副 作 用 较 轻, 患 者 可 以 耐 受 然 而, 基 因 治 疗 在 临 床 中 预 获 较 大 收 益, 还 需 进 一 步 研 究 4.5 癌 苗 治 疗 肿 瘤 特 异 性 疫 苗 可 诱 导 产 生 主 动 的 特 异 性 免 疫 反 应, 使 机 体 的 免 疫 系 统 通 过 辨 认 肿 瘤 细 胞 的 抗 原 靶 标 特 异 性 地 杀 伤 肿 瘤 细 胞 目 前, 一 些 学 者 对 以 MG7-Ag 模 拟 表 位 多 肽 为 基 础 的 胃 癌 特 异 性 疫 苗 进 行 研 究 [31], 此 外, 还 有 对 胃 泌 素 蛋 白 与 高 免 疫 源 性 的 白 喉 毒 素 佐 剂 联 合 的 G17DT 疫 苗 鸟 痘 -CEA(6D)-TRICOM 疫 苗 牛 痘 -CEA(6D)-TRICOM 疫 苗 等 的 相 关 报 道 但 正 如 许 多 其 它 实 体 瘤 疫 苗 的 研 究 一 样, 胃 癌 疫 苗 的 研 究 虽 然 已 有 一 定 的 进 展, 但 还 未 得 出 临 床 治 疗 有 效 的 疫 苗 5. 中 医 药 治 疗 众 所 周 知, 中 医 学 应 用 整 体 观 念 和 辨 证 论 治, 采 用 中 药 内 服 外 用 针 灸 推 拿 等 方 法, 在 缓 解 临 床 症 状 对 化 放 疗 减 毒 与 增 效 提 高 患 者 生 活 质 量 预 防 肿 瘤 复 发 与 转 移 治 疗 癌 性 腹 水 及 癌 性 疼 痛 等 方 面 具 有 优 势 与 特 色 近 年 来, 随 着 实 验 研 究 的 深 入 和 RCT 临 床 研 究 的 引 入, 人 们 对 中 医 药 的 现 代 科 学 作 用 机 制 更 深 的 了 解, 经 药 理 学 研 究 及 RCT 临 床 研 究 的 一 批 中 成 药 注 射 剂 等 得 到 实 践 认 可, 中 医 药 手 段 的 介 入 已 经 成 为 AGC 综 合 治 疗 的 重 要 组 成 部 分, 也 将 有 望 为 AGC 治 疗 带 来 新 的 转 机 但 是, 要 阐 明 中 医 药 治 疗 优 于 现 有 的 西 医 治 疗 需 要 更 多 的 临 床 证 据 因 此, 应 加 强 中 医 药 基 础 理 论 研 究, 继 承 和 发 展 专 家 经 验, 动 态 把 握 胃 癌 辨 证 规 律, 规 范 实 验 及 临 床 研 究 方 法, 开 展 更 多 的 RCT 研 究 以 获 得 更 为 有 力 的 临 床 证 据 综 上 所 述,AGC 临 床 以 BSC 化 疗 和 临 床 试 验 等 姑 息 性 治 疗 为 主, 以 提 高 生 活 质 量 延 长 生 存 期 为 目 的 专 家 推 荐,AGC 患 者 应 根 据 患 者 的 体 力 状 况 决 定 单 纯 给 予 最 佳 支 持 治 疗 中 医 药 治 疗 或 是 联 合 化 疗, 如 果 可 能 每 位 AGC 患 者 都 加 入 一 项 临 床 试 验 对 于 Karnofsky 评 分 60 或 ECOG 评 分 3 者, 应 选 择 最 佳 支 持 治 疗 或 中 医 药 治 疗 ; 对 身 体 状 况 较 好 者, 可 选 择 单 纯 最 佳 支 持 治 疗 中 医 药 治 疗 化 疗 或 参 加 临 床 试 验 目 前 AGC 尚 无 标 准 的 治 疗 方 案, 化 疗 虽 然 在 一 些 研 究 中 显 示 了 一 定 的 效 用, 但 过 度 化 疗 即 使 对 身 体 状 况 尚 可 的 患 者 而 言, 其 副 作 用 也 是 显 而 易 见 的, 有 报 道 对 加 强 化 疗 可 预 防 肿 瘤 复 发 与 转 移 提 出 了 异 议, 并 且 对 AGC 在 未 出 现 急 危 并 发 症 时 预 防 性 的 采 取 姑 息 性 手 术 切 除 的 益 处 表 示 质 疑 ; 也 有 专 家 看 到 了 化 放 疗 的 缺 点, 更 担 忧 靶 向 治 疗 的 安 全 性, 这 些 都 值 得 我 们 每 一 位 研 究 者 仔 细 思 考, 毕 竟 我 们 寻 求 的 是 安 全 有 效 而 并 非 学 术 创 新 还 有 一 点 特 别 需 要 注 意, 正 如 CA(A Cancer Journal for Clinicians) 主 编 Dr.Huerta 所 述, 晚 期 恶 性 肿 瘤 绝 不 仅 仅 是 身 体 疾 病, 更 是 巨 大 的 心 理 冲 击 和 庞 大 的 家 庭 支 出, 因 此, 心 理 治 疗 充 分 沟 通 为 患 者 树 立 信 心 使 家 庭 正 确 积 极 面 对 疾 病 等 在 AGC 治 疗 中 具 有 极 为 重 要 的 意 义, 同 样 需 要 临 床 医 生 关 注 总 之, 新 药 物 的 研 发 有 可 能 将 提 高 晚 期 胃 癌 治 疗 效 果, 而 更 为 合 理 的 综 合 的 个 性 化 的 诊 疗 计 划 乃 是 带 给 患 者 最 佳 方 案 的 关 键 - 5 -

6 参 考 文 献 1 Kamangar F, Dores GM, Anderson WF.Patterns of cancer incidence, mortality, and prevalence across five continents defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world.j Clin Oncol.2006;24(14): Wu Chun-xiao, Zheng Ying, Bao Ping-ping.Pattern of changing incidence of gastric cancer and its time trend in Shanghai. J sur Concepts Prat 2008,13(1): Shah MA, Ilson D,Sal Brennan MF. Current status of surgery for gastric cancer [J]. Gastric Cancer,2005, 8(1): Shah MA,Ilson D,Sal Brennan MF. Current status of surgery for gastric cancer [J ]. Gastric Cancer,2005,8 (1) : MacDonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med, 2001;345: Kikochi S,Tsotsomi O,Kobayashi N,et al. Does gastrojejunostomy for unresectable cancer of the gastric antrum offer satisfactory palliation[j].hepatogastroenterology,1999,46(5): Hanazaki K, sodeyama H, Mochizaki Y, et al. Palliative gastrectomy for advanced gastric cancer. J Hepatogastroenterology,2001,48(3): 朱 建 和, 詹 华, 罗 高 宏. 晚 期 胃 癌 姑 息 性 胃 切 除 可 行 性 探 讨 [J]. 现 代 中 西 医 结 合 杂 志,2005,14(11): Smalley SR, Gunderson L, Tepper JE, et al. Gastric surgical adjuvant radiotherapy consensus report rationale and treatment implementation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;52: Moertel C, Childs D, Reitemeier R, et al. Combined 5-fluorouracil and supervoltage radiation therapy for locally unresectable gastrointestinal cancer. Lancet 1969; The Gastrointestinal Study Group: The concept of locally advanced gastric cancer: Effect of treatment on outcome. Cancer 1990;66: Wohrer SS, Raderer M, Hejna M.Palliative chemotherapy for advanced gastric cancer[j].ann Oncol, 2004,15: Cullinan SA, Moertel CG, Fleming TR, et al. A comparison of three chemotherapeutic regimens in the treatment of advanced pancreatic and gastric carcinoma: Fluorouracil versus fluorouracil and doxorubicin versus fluorouracil, doxorubicin, and mitomycin. JAMA 1985;253: Wils JA, Klein HO, Wagener DJ, et al. FAMTX(5-Fu, Adriamycin and methotrexate): A step ahead in the treatment of advanced gastric cancer: A trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer of the Gastrointestinal Tract Cooperative Group. J Clin Oncol 1991;9: Webb A, Cunningham D, Scarffe JH, et al. Randomized trial comparing epirubicin, cisplatin, and fluorouracil versus fluorouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced esophagogastric cancer. J Clin Oncol 1997;15: Vanhoefer U, Rougier P, Wilke H, et al. Final Results of a Randomized Phase III Trial of Sequential High-Dose Methotrexate, Fluorouracil, and Doxorubicin Versus Etoposide, Leucovorin, and Fluorouracil Versus Infusional Fluorouracil and Cisplatin in Advanced Gastric Cancer: A Trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol.2000;18(14): Ross P, Nicolson M, Cunningham D, et al.prospective Randomized Trial Comparing Mitomycin, Cisplatin, and Protracted Venous-Infusion Fluorouracil (PVI 5-FU) With Epirubicin, Cisplatin, and PVI 5-FU in Advanced Esophagogastric Cancer. J Clin Oncol.2002;20: Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al. Phase III Study of Docetaxel and Cisplatin Plus Fluorouracil Compared With Cisplatin and Fluorouracil As First-Line Therapy for Advanced Gastric Cancer: A Report of the V325 Study Group. J Clin Oncol.2006;24(31): Sumpter K,Harper-Wynne C,Cunningham D,et al. Re-port of two protocol planned interim analyses in a ran-domised multicentre phase Ⅲ study comparingcapecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cis-platin in patients with advanced oesophagogastric cancerreceiving ECF[J]. Br J Cancer,2005, 92(11): Kang Y, Kang WK, Shin DB, et al. Randomized phase Ⅲ trial of capecitabine/cisplatin(xp) vs.continuous infusion of 5-Fu/cisplatin(FP) as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer(agc):efficacy and safety results. J Clin Oncol(Meeting Abstract).2006;24(18_suppl):LBA Narahara H, Koizumi W, Hara T, et al. Randomized phase Ⅲ study of Irinotecan, Cisplatin, and Bevacizumab in Patients With Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma. J Clin Oncol.2006;24(33): 金 懋 林. 晚 期 胃 癌 全 身 化 学 治 疗 最 新 进 展 [J]. 中 国 处 方 药,2008,76: Boku N,Ohtsu A,Shimada Y,et a1.phase II study of a combination of irinotecan and cisplatin against metastatic gastric cancer[j].j Clin Oncol,1999,17(1): Pozzo C,Barone C,szanto J,et a1.irinotecan in combination with 5-fluoronrcil and folinic acid or with cisplatin in patients with advanced gastric cancer or esophageal-gastric junction adenocarcinoma:results of a randomized phase II study[j].ann Onc ,15(12):

7 25 Shah MA, Ramanathan RK, Ilson DH, Multicenter Phase II Study of Irinotecan, Cisplatin, and Bevacizumab in Patients With Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma.J Clin Oncol.2006;24(33): Han S,Park SR,Lee K,et al.proc ASCO,2008,26: Pinto C,Di Fabio F,Barone C,et al. Proc ASCO,2008,26: Sun W,Powell ME,O Dwyer P,et al.proc ASCO,2008,26: Sun S,Li XM,Li XD,et al. Studies on inducing apoptosis effects and mechanism of CIK cells for MGC-803 gastric cancer cell lines[j ]. Cancer Biother Radiopharm,2005,20 (3) : 刘 星, 张 祥 福, 卢 辉 山, 等. 重 组 改 构 人 肿 瘤 坏 死 因 子 治 疗 AGC 的 随 机 对 照 临 床 研 究 [J]. 中 国 医 药 生 物 技 术,2006,1(1): Guo DL, Dong M, Wang L, et al. Expression of gastric cancer-associated MG7 antigen in gastric cancer, precancerouslesions and H. pylori-associated gastric diseases[j]. World J Gastroenterol, 2002, 8(6): Progress in Treatment of Advanced Gastric Cancer WANG Jing, TIAN Shao-dan, CHEN Xin-yi Department of Oncology and Hematology, Dongzhimen Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine, Beijing (100700) Abstract Gastric cancer is the fourth most common cancer and is the second leading cause of cancer death worldwide, which is usually diagnosed in advanced stage without the opportunity for curative resection. Chemotherapy is the major treatment for advanced gastric cancer (AGC), and other treatments include palliative surgery, radiotherapy, chemotherapy, biologic and immunologic therapy as well as Chinese medicine. Palliative therapy is used to reduce tumor load and complication occurrence, while radiotherapy is effective to locoregionally advanced gastric cancer. At present chemotherapy plays a leading role in AGC and has a palliative effect in symptomatic patients. For advanced or metastatic gastric cancer, chemotherapy has always been the focus of studies. From FAX, ECF/DCF regimens to REAL-2, ML17032 and SPIRITS trials, numerous results of landscape phrase Ⅲ clinical trials are released, however, no standard regimen has emerged or been accepted as clearly superior over others. Another focus is the trend of biologic and immunologic therapy which is a beneficial supplement to surgery, chemotherapy and radiotherapy, but it is not yet the mainstream. All of these treatments have their functions and obvious side effects, therefore, other comprehensive methods are of equal importance such as Chinese herbal medicine, acupuncture and moxibustion, psychological intervention, which have certain merits in relieving clinical symptoms, reducing toxicity and increasing effectiveness, improving quality of life, preventing metastasis and recurrence, curing ascites and managing cancer pain by combining Chinese medicine and western medicine as a whole. Keywords: Gastric Carcinoma; Advanced; Adjunctive Treatment; Palliative Therapy 作 者 简 介 : 王 婧 (1984-), 女,2003 级 七 年 制 硕 士 研 究 生 陈 信 义 (1954-), 男, 主 任 医 师 教 授 E-mil:chenxinyi0729@sohu.com - 7 -

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