124 但 自 末 1/4 世 紀 起 消 化 性 潰 瘍 的 發 生 率 與 死 亡 率 在 全 世 界 逐 漸 下 降, 可 能 原 因 是 衛 生 環 境 改 善, 致 幽 門 桿 菌 在 年 輕 族 群 感 染 率 下 降, 幽 門 桿 菌 根 除 治 療 的 成 功, 以 及 有 效 抑

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1 專 題 報 導 摘 要 B12 Histamine2 (PPI) NSAID 關 鍵 詞 : 壁 細 胞 (Parietal cells) 消 化 性 潰 瘍 (Peptic ulcer) 胃 食 道 逆 流 症 (Gastroesophageal reflux disease, GERD) 非 糜 爛 性 逆 流 症 (Nonerosive reflux disease, NERD) 質 子 幫 浦 抑 制 劑 (Proton pump inhibitors, PPI) 前 言 胃 酸 的 分 泌 是 脊 椎 動 物 獨 特 在 演 化 上 的 優 勢, 在 比 較 解 剖 學 與 生 理 學 上 可 追 溯 自 3 億 5 千 萬 年 前 胃 酸 的 功 用 除 了 幫 助 消 化 蛋 白 質, 與 吸 收 鈣 鐵 維 他 命 B12 外, 尚 可 抑 制 細 菌 生 長 與 預 防 腸 道 感 染 胃 酸 主 要 成 分 是 鹽 酸 (hydrochloric acid, HCl), 濃 度 可 達 160 mmol (PH 0.8) 與 少 部 分 氯 化 鉀 (KCl) 和 氯 化 鈉 (NaCl) 胃 潰 瘍 穿 孔 造 成 猝 死 病 例 可 回 溯 自 文 藝 復 興 時 期 的 歐 洲, 但 19 世 紀 開 始 胃 潰 瘍 病 例 大 量 被 報 告 發 生 於 中 年 女 性 與 男 性 ; 直 到 20 世 紀 初 期 十 二 指 腸 與 穿 孔 在 年 輕 男 性 病 例 暴 增, 估 計 在 前 半 世 紀 有 10% 年 輕 族 群 有 消 化 性 潰 瘍

2 124 但 自 末 1/4 世 紀 起 消 化 性 潰 瘍 的 發 生 率 與 死 亡 率 在 全 世 界 逐 漸 下 降, 可 能 原 因 是 衛 生 環 境 改 善, 致 幽 門 桿 菌 在 年 輕 族 群 感 染 率 下 降, 幽 門 桿 菌 根 除 治 療 的 成 功, 以 及 有 效 抑 制 胃 酸 的 藥 物 普 遍 應 用 然 而 胃 食 道 逆 流 症 (GERD) 自 1970 年 代 開 始 被 注 意 到 有 病 例 漸 增 趨 勢, 加 上 食 道 腺 癌 的 同 步 發 生 率 增 加, 被 臆 測 可 能 與 幽 門 桿 菌 根 除 後 胃 酸 增 加 與 西 化 飲 食 肥 胖 因 素 有 關 1 本 文 將 試 著 回 顧 文 獻 中 相 關 研 究, 以 釐 清 胃 酸, 潰 瘍, 幽 門 桿 菌 之 複 雜 關 係, 以 及 最 新 藥 物 治 療 的 進 展, 與 診 治 胃 酸 相 關 胃 腸 疾 病 之 共 識 之 介 紹 胃 酸 分 泌 之 生 理 學 研 究 回 顧 胃 在 解 剖 上 分 為 胃 底 (fundus), 胃 體 (body), 與 胃 竇 (antrum) 功 能 上 分 為 二 類 腺 體 區 : 胃 酸 腺 黏 膜 (Oxyntic gland mucosa) - 主 要 是 壁 細 胞 (parietal cell), 佔 80% 位 於 胃 底 與 胃 體 ; 幽 門 腺 黏 膜 (pyloric gland mucosa)- 主 要 是 G 細 胞, 佔 20% 位 於 胃 竇 人 體 大 約 有 十 億 個 壁 細 胞, 位 於 胃 酸 腺 的 下 2/3, 主 要 分 泌 鹽 酸 與 內 因 子 (intrinsic factor); 主 細 胞 (chief cell) 位 於 胃 酸 腺 的 底 部, 主 要 分 泌 胃 蛋 白 原 (pepsinogen) 與 瘦 素 (leptin); 其 他 神 經 內 分 泌 細 胞 主 司 調 控 壁 細 胞 活 動 的 荷 爾 蒙 與 旁 分 泌 (paracrine) 功 能, 包 含 D 細 胞, 腸 嗜 鉻 樣 細 胞 (enterochromaffinlike (ECL) cells),x/a 樣 細 胞 (X/A-like cells, 或 Ghrelin cells 分 泌 飢 餓 ghrelin), 與 腸 嗜 鉻 細 胞 (enterochromaffin cells) 現 代 胃 酸 的 研 究 肇 始 於 1823 年 W. Prout 發 現 胃 內 無 機 酸 成 分 為 鹽 酸, 以 及 1822 年 W. Beaumont 觀 察 一 位 因 槍 傷 形 成 胃 管 之 胃 分 泌 功 能 俄 國 生 理 學 家 Ivan Pavlov 在 1897 年, 發 表 了 名 為 The Work of the Digestive Glands 一 書, 為 消 化 系 統 上 的 研 究 工 作 打 下 了 重 要 的 生 理 學 知 識 基 礎 ; 他 利 用 人 工 管 的 狗 建 立 了 假 飼 (sham-feeding) 模 型, 證 明 了 神 經 系 統 對 消 化 系 統 的 重 要 調 控 功 能, 提 出 神 經 論 (nervism) 觀 念, 並 於 1904 年 獲 頒 諾 貝 爾 生 理 醫 學 獎 另 一 方 面 1906 年 J.S. Edkins 發 現 胃 泌 素 (gastrin) 也 是 控 制 胃 酸 分 泌 的 化 學 傳 導 物, 但 半 世 紀 後 才 由 R. Gregory 與 H. Tracy 分 離 與 製 造 胃 泌 素 胜 (17 胺 基 酸 與 34 胺 基 酸 );1910 年 K. Schwartz 名 言 : No acid, no ulcer" 提 供 胃 切 除 術 治 療 胃 酸 過 多 等 併 發 症 之 理 論 基 礎 1916 年 L. Popielski 發 現 組 織 胺 (histamine) 是 胃 內 體 液 中 最 強 刺 激 胃 酸 分 泌 之 物 質 1972 年 J.W. Black 因 辨 識 出 H2 接 受 體 (H2-receptors), 以 及 合 成 其 拮 抗 劑 獲 頒 諾 貝 爾 獎, 消 化 性 潰 瘍 也 漸 漸 成 為 內 科 治 療 疾 病 1980 年 G. Sachs 發 現 質 子 幫 浦 (proton pump, H + /K + -ATPase) 經 由 cyclic AMP 與 鈣 離 子 增 加 而 活 化, 由 胞 內 微 小 管 上 移 至 胞 頂 部 是 胃 酸 分 泌 之 最 後 共 同 途 徑 因 而 1990 年 後 研 發 出 許 多 質 子 幫 浦 抑 制 劑 (PPI), 劃 時 代 地 改 變 潰 瘍 治 療 最 後 1983 年 澳 洲 的 病 理 學 家 R.J. Warren 與 B.J. Marshall 醫 師, 因 發 現 幽 門 桿 菌 在 胃 炎 與 消 化 性 潰 瘍 之 角 色, 於 2005 年 獲 頒 諾 貝 爾 獎 有 關 胃 酸 的 主 流 研 究 自 神 經 學, 內 分 泌 學, 藥 理 學, 最 終 到 細 菌 學 2 胃 酸 分 泌 之 調 節 傳 統 上 胃 酸 分 泌 可 分 為 3 階 段, 頭 期 (cephalic phase), 胃 期 (gastric phase), 腸 期 (intestinal phase) 胃 酸 分 泌 過 程 需 要 功 能 性 受 體, 訊 息 路 徑, 通 道 與 運 輸 者, 以 及 質 子 幫 浦 ; 其 中 壁 細 胞 居 最 關 鍵 角 色, 有 接 受 中 樞 神 經, 周 邊 神 經, 與 鄰 近 細 胞 影 響 之 機 轉 酸 的 製 造 源 自 細 胞 內 CO2 經 碳 酸 酐 (carbonic anhydrase) 水 解 成 H+ 與 HCO3-, 氫 離 子 和 鉀 離 子 經 H+K+-ATPase pump 交 換 後 與 氯 離 子 一 同 打 出 細 胞 外 為 維 持 胞 內 電 荷 與 酸 鹼 平 衡, 壁 細 胞 底 側 部 有 Cl- 與 HCO3- 的 交 換,NA+K+ ATPase 主 動 運 輸 ; 壁 細 胞 頂 部 有 K+ 與 Cl- 專 屬 通 道 至 細 胞 外 以 維 持 源 3 源 不 絕 地 HCl 分 泌 ( 見 圖 一 ) 可 刺 激 壁 細 胞 胃 酸 分 泌 的 因 子 包 括 : 組 織 胺 (histamine), 胃 泌 素 (gastrin), 乙 醯 膽 鹼 (Acetylcholine) 組 織 胺 由 胃 酸 腺 附 近 腸 嗜 鉻 樣 細 胞 製 造, 是 胃 酸 分 泌 的 主 要 旁 分 泌 刺 激 者 可 增 加 壁 細 胞 內 adenylate cyclase 活 性, 製 造 camp 並 活 化 質 子 幫 浦 H2 受 體 也 存 在 平 滑 肌 與 心 肌 細 胞, 故 快 速 靜 脈 注 射 H2 拮 抗 劑 可 能 造 成 心 律 不 整

3 125 胃 泌 素 是 食 物 ( 胺 基 酸 ) 刺 激 下 胃 酸 分 泌 的 主 要 刺 激 者, 它 主 要 由 胃 竇 部 G 細 胞 製 造 成 前 驅 物, 再 轉 譯 後 切 割 成 胃 泌 素 17 與 胃 泌 素 34 活 性 物 質, 是 胃 酸 分 泌 最 強 的 內 生 性 刺 激 者, 因 為 它 可 促 進 腸 嗜 鉻 樣 細 胞 合 成 並 釋 放 組 織 胺 胃 泌 素 在 結 構 上 與 膽 囊 收 縮 素 (cholecystokinin, CCK) 相 似, 可 作 用 於 壁 細 胞 與 腸 嗜 鉻 樣 細 胞 之 CCK-2 受 體, 活 化 phospholipase C 而 釋 放 細 胞 內 鈣 離 子 胃 泌 素 對 於 胃 酸 腺 有 營 養 效 應, 特 別 是 誘 使 腸 嗜 鉻 樣 細 胞 的 增 生 ; 其 他 腫 瘤 也 對 於 胃 泌 素 有 相 同 反 應, 包 括 胃 類 腺 瘤 (carcinoid), 以 及 胃 癌 大 腸 癌 胰 臟 癌 與 肺 癌 等 然 而 因 長 期 使 用 質 子 幫 浦 抑 制 劑 所 造 成 的 高 胃 泌 素 血 症 (hypergastrinemia) 並 未 增 加 上 述 癌 症 的 發 生 率 G 細 胞 可 接 受 中 樞 神 經 與 周 邊 路 徑 控 制, 胃 擴 張,PH 上 升, 特 定 胺 基 酸 皆 可 刺 激 胃 泌 素 分 泌 ;PH 小 於 3, 除 負 反 饋 機 制 抑 制 胃 泌 素 分 泌 外, 也 藉 由 感 覺 神 經 增 強 體 抑 素 (Somatostatin) 的 分 泌, 以 旁 分 泌 作 用 抑 制 胃 泌 素 分 泌 自 副 交 感 神 經 ( 迷 走 神 經 ) 之 節 後 神 經 釋 放 的 乙 醯 膽 鹼 可 調 節 基 礎 胃 酸 分 泌, 直 接 與 壁 細 胞 蕈 毒 鹼 類 受 體 (Muscarinic (M3) receptors) 刺 激 圖 一 : 壁 細 胞 內 的 離 子 運 輸 與 通 道 當 鈣 離 子 (Ca 2+ ) 與 camp 之 路 徑 活 化 後, 位 於 微 小 管 囊 之 H + K + - ATPase 將 移 至 管 腔 面 ; 在 管 腔 內 鉀 離 子 (K + ) 存 在 下,H + K + -ATPase 將 氫 離 子 (H + ) 打 入 管 腔 內 並 交 換 鉀 離 子 入 胞 內 鉀 離 子 通 道 (KCNE2/ KCNQ1) 將 鉀 離 子 再 循 環 移 出 胞 外, 此 通 道 可 被 氫 離 子,cAMP 與 PIP2 活 化 同 樣 氯 離 子 通 道 (ClC-2) 也 可 被 camp 與 管 腔 內 氫 離 子 活 化 將 氯 離 子 分 泌 出 去 胃 酸 分 泌 ; 亦 可 經 由 活 化 D 細 胞 的 M2 與 M4 受 體 來 抑 制 體 抑 素 分 泌, 間 接 刺 激 胃 酸 分 泌 然 而 應 用 乙 醯 膽 鹼 拮 抗 劑 來 抑 制 胃 酸 常 合 併 有 口 乾, 視 力 模 糊, 尿 滯 留 等 副 作 用 體 抑 素 (Somatostatin) 由 D 細 胞 分 泌, 是 主 要 生 理 學 上 抑 制 胃 酸 者, 主 要 有 2 種 形 式 : 體 抑 素 14 主 要 位 於 胃, 胰 臟, 腸 神 經 ; 與 體 抑 素 28 主 要 存 於 小 腸 體 抑 素 除 抑 制 壁 細 胞 作 用 外, 主 要 分 別 抑 制 腸 嗜 鉻 樣 細 胞 與 G 細 胞 釋 出 組 織 胺 與 胃 泌 素 體 抑 素 的 分 泌 因 胃 酸 與 胃 泌 素 而 增 強, 乙 醯 膽 鹼 可 抑 制 而 血 管 活 性 腸 (vasoactive intestinal peptide) 可 增 強 其 分 泌 因 此 體 抑 素 類 比 物 octreotide 在 學 理 上 也 可 以 治 療 急 性 潰 瘍 出 血 幽 門 桿 菌 (Helicobacter pylori) 依 感 染 之 急 慢 性 與 主 要 感 染 部 位, 以 及 細 胞 毒 素 之 基 因 表 現 型 (caga 與 vaca) 對 於 胃 酸 分 泌 過 多 與 過 少, 或 潰 瘍 發 生 部 位 有 關 急 性 感 染 先 有 一 段 短 暫 低 鹽 酸 期 (hypochlorhydria), 慢 性 感 染 將 使 基 礎 與 刺 激 後 胃 酸 分 泌 增 加 但 80% 幽 門 桿 菌 感 染 只 以 輕 微 症 狀 或 無 症 狀 的 慢 性 胃 炎 表 現 10-15% 以 胃 竇 為 主 要 感 染 部 位 者, 細 菌 藉 由 刺 激 G 細 胞 分 泌 胃 泌 素, 並 增 加 腸 嗜 鉻 樣 細 胞 釋 出 組 織 胺 以 作 用 於 壁 細 胞 而 增 加 胃 酸 ; 另 一 方 面 細 菌 也 會 抑 制 D 細 胞 分 泌 體 抑 素, 間 接 刺 激 胃 酸 分 泌, 當 然 帶 有 caga dupa 基 因 表 現 之 菌 種 與 十 二 指 腸 潰 瘍 有 緊 密 關 係 4 2-5% 以 胃 體 部 胃 酸 腺 為 主 的 感 染 時, 因 細 菌 會 減 少 壁 細 胞 內 質 子 幫 浦 次 單 元 之 合 成, 減 少 胃 酸 之 分 泌, 其 細 胞 毒 素 與 促 發 炎 因 子 會 誘 發 一 系 列 發 炎 反 應 而 破 壞 上 皮 細 胞 ( 包 括 D 細 胞 ), 造 成 萎 縮 性 胃 炎 與 胃 潰 瘍 ; 胃 酸 減 少 與 D 細 胞 減 少 也 會 產 生 高 胃 泌 素 血 症, 若 同 時 有 環 境 因 素 配 合 會 增 加 胃 癌 發 生 機 率, 這 也 是 慢 性 發 炎 與 誘 發 癌 症 的 5 事 例 之 一 ( 圖 二 ) 綜 合 上 述 有 關 胃 酸 分 泌 複 雜 的 交 互 作 用 詳 見 圖 三 控 制 胃 酸 分 泌 之 治 療 法 胃 酸 造 成 疾 病 在 19 世 紀 初 期 是 以 消 化 性 潰 瘍 以 及 併 發 症 出 血 與 穿 孔 為 主, 無 胃 酸, 即 無 潰 瘍 " 的 名 言 代 表 當 時 以 手 術 切 除 胃 與 迷 走 神 經 切 除 為 主 流 的 治 療 方 式 內 科 以 藥 物, 中

4 126 圖 二 : 慢 性 幽 門 桿 菌 感 染 因 主 要 胃 部 感 染 部 位, 造 成 胃 酸 分 泌 過 高 ( 以 胃 竇 為 主 胃 炎 ), 或 胃 酸 分 泌 過 低 ( 以 胃 體 部 為 主 胃 炎 ) 前 者 多 數 容 易 形 成 十 二 指 腸 潰 瘍 ; 後 者 有 萎 縮 性 胃 炎, 胃 潰 瘍 與 胃 癌 風 險 圖 三 : 壁 細 胞 上 之 刺 激 受 體, 質 子 幫 浦 與 鄰 近 神 經 內 分 泌 細 胞, 迷 走 神 經 與 幽 門 桿 菌 對 胃 酸 分 泌 之 調 控 SSTR2: somatostatin receptor2; CCK2-R: cholecystokinin 2 receptor; M3-R: Muscarinic 3 receptor; H2-R: Histamine 2 receptor 和 胃 酸 保 護 黏 膜 抗 乙 醯 膽 鹼 以 及 胃 泌 素 拮 抗 劑 前 列 腺 素 (prostaglandins) 等 先 後 被 應 用 於 抑 制 胃 酸, 但 僅 止 於 治 標 性 緩 解 症 狀 中 和 胃 酸 的 鹼 性 藥 物 ( 如 碳 酸 鈣 碳 酸 氫 鈉 氫 氧 化 鋁 氫 氧 化 鎂 ) 作 用 時 間 短, 須 加 上 抗 乙 醯 膽 鹼 藥 物 才 用 於 潰 瘍 治 療 ; 但 後 者 對 胃 作 用 無 特 異 性, 常 有 口 乾, 視 力 模 糊, 心 悸, 膀 胱 失 能 等 副 作 用 直 至 1972 年 Black 研 發 第 一 個 H2R 與 1975 年 cimetidine 上 市 後, 才 改 變 消 化 性 潰 瘍 的 治 療 成 為 一 內 科 疾 病 組 織 胺 是 共 同 刺 激 壁 細 胞 分 泌 胃 酸 最 強 最 直 接 之 因 子, 但 H2R 拮 抗 劑 除 早 期 藥 物 影 響 其 他 藥 物 在 肝 代 謝 途 徑 外, 其 白 天 制 酸 作 用 不 如 夜 間, 且 長 期 使 用 誘 發 快 速 耐 受 性 (tolerance) 而 失 效, 起 因 於 壁 細 胞 內 camp 因 其 他 途 徑 上 升 ; 停 藥 後 因 質 子 幫 浦 製 造 增 加 或 H2R 上 流 調 節 (up regulation) 引 起 胃 酸 反 彈 是 另 一 缺 點 6 胃 酸 分 泌 最 後 共 同 途 徑 - 是 質 子 幫 浦 (H+K+- ATPase), 第 一 個 研 發 藥 物 是 Omeprazole 1979 年 進 入 臨 床 試 驗,1988 年 上 市 後, 發 現 是 比 H2R 拮 抗 劑 作 用 更 快, 制 酸 力 更 強, 藥 效 更 久 的 藥 物 隨 著 後 續 上 市 的 質 子 幫 浦 抑 制 劑 (proton pump inhibitor, PPI), 如 Lansoprazole (1991) Pantoprazole (1994) Rabeprazole (1999) Esomeprazole (2001) 等,PPI 成 了 治 療 胃 酸 相 關 疾 病 的 主 流 以 及 第 一 線 用 藥 7 PPIs 基 本 構 造 是 benzimidazole, 屬 於 弱 鹼 性 藥 物 (pka ), 容 易 被 胃 酸 破 壞 分 解, 所 以 多 以 腸 衣 包 裹 至 弱 酸 或 弱 鹼 性 之 小 腸 吸 收, 吸 收 後 經 血 循 至 肝 臟 代 謝 後 進 入 壁 細 胞 質 內 因 PPIs 皆 屬 於 原 生 藥 物 (prodrug), 在 酸 性 環 境 下 (PH<2) 與 氫 離 子 結 合 成 為 Sulphonamide 才 成 為 活 性 藥 物, 可 在 分 泌 小 管 面 與 質 子 幫 浦 之 α 次 單 位 之 半 胱 氨 酸 (Cysteine) 以 雙 硫 共 價 鍵, 不 可 逆 地 破 壞 有 活 動 性 的 質 子 幫 浦 直 到 新 生 成 質 子 幫 浦 後, 才 會 恢 復 胃 酸 分 泌 PPIs 在 體 內 半 衰 期 約 30 分 鐘 至 2 小 時, 多 經 由 cytochrome P 2C19,3A4 在 肝 臟 代 謝 為 不 活 動 產 物 而 排 泄 清 楚 PPIs 的 藥 物 與 藥 效 動 力 學 有 助 於 臨 床 的 應 用 與 治 療, 此 藥 物 最 佳 服 用 時 機 是 早 餐 前 30 至 60 分 鐘, 經 過 一 夜 禁 食 後 質 子 幫 浦 生 成 最 多, 藥 物 不 會 被 胃 酸 破 壞, 待 吸 收 進 入 壁 細 胞 分 泌 小 管 需 有 酸 性 環 境 活 化, 與 活 躍 的 質 子 幫 浦 為 作 用 標 的, 故 不 適 與 其 他 制 酸 劑 併 用 ; 因 每 次 僅 破 壞 約 75% 質 子 幫 浦, 故 最 大 制 酸 能 力 約 需 3 至 5 天, 且 每 日 提 升 胃 內 PH 值 時 間 約 10 至 14 小 時, 但 對 於 夜 間 症 狀 控 制 較 不 理 想 8 胃 食 道 逆 流 症 之 診 治 新 進 展 胃 食 道 逆 流 症 (Gastroesophageal reflux disease, GERD), 過 去 認 為 是 西 方 人 特 有 疾 病,

5 127 近 年 來 在 亞 太 地 區 被 報 告 的 發 生 率 逐 年 攀 升, 但 族 群 或 國 家 間 差 異 仍 大 自 2006 年 蒙 特 婁 共 識 會 (Montreal consensus) 後 9,GERD 有 了 較 清 楚 定 義 與 分 類, 以 胃 內 容 物 逆 流 造 成 困 擾 症 狀 ( 心 灼 熱 與 酸 逆 流 症 ) 及 其 併 發 症 定 義 下, 亞 太 地 區 以 內 視 鏡 診 斷 之 糜 爛 性 食 道 炎 (erosive esophagitis) 盛 行 率 自 <1% 至 20.8% ( 多 數 大 於 10%), 多 數 屬 輕 度 (Los Angeles grade A and B) 者 大 於 90% 10, 高 雄 榮 總 報 告 顯 示 572 健 診 個 案 發 現 無 症 狀 之 糜 爛 性 食 道 炎 佔 12% (71% grade A; 29% grade B), 危 險 因 子 是 男 性 與 高 BMI 11 PPI 治 療 是 以 提 升 胃 內 ph 值 >4 以 上 時 間 為 目 標 而 以 症 狀 為 主 者 依 病 患 來 源 語 言 表 達 與 嚴 重 度 差 異, 盛 行 率 約 6-10% 2014 年 一 篇 對 於 亞 洲 5 個 國 家 450 位 GERD 病 患 使 用 PPI 之 問 卷 調 查 (GAPS) 顯 示, 大 於 70% 病 患 滿 意 於 PPI 對 於 解 除 疼 痛,30 分 鐘 快 速 作 用 與 夜 間 症 狀 之 緩 解 但 仍 有 45% 對 於 夜 間 症 狀 改 善 不 滿 意, 49% 有 使 用 其 他 輔 助 藥 物 來 緩 解 症 狀, 且 高 達 76% 認 為 即 使 治 療 後 仍 常 受 深 受 GERD 之 苦 12 上 述 無 法 滿 足 治 療 需 求 (unmet treatment need), 仍 督 促 臨 床 醫 師 與 藥 物 專 家 持 續 研 究 新 對 策 畢 竟 GERD 不 僅 是 胃 酸 過 多 逆 流 問 題, 其 病 態 生 理 機 轉 仍 是 多 樣 性 橫 膈 疝 氣 (hiatal hernia), 下 食 道 括 約 肌 (LES) 短 暫 鬆 弛, 食 道 臟 器 敏 感 與 合 併 多 樣 功 能 性 障 礙 等 都 有 待 解 決 非 糜 爛 性 逆 流 症 (nonerosive reflux disease, NERD) 在 各 族 群 報 告 約 佔 50-70% 內 視 鏡 診 斷 後 可 藉 24 小 時 食 道 電 阻 儀 (impedance) 與 酸 鹼 監 視 儀 (ph monitor) 區 分 為 4 類 病 患 : 酸 逆 流 過 多 者, 弱 酸 逆 流 ( 食 道 敏 感 ) 者, 非 酸 逆 流 者, 與 功 能 性 心 灼 熱 (functional heartburn) 13 最 近 的 研 究 報 告 是 使 用 導 管 型 電 阻 器, 經 由 內 視 鏡 管 腔 即 時 測 量 黏 膜 電 阻 量 (mucosal impedance, MI), 可 鑑 別 GERD 與 非 GERD 疾 病, 似 乎 可 取 代 耗 時 與 造 成 病 患 不 適 的 酸 鹼 監 視 儀 14 NERD 對 於 PPI 反 應 較 糜 爛 性 食 道 炎 差 (4 周 治 療 後 仍 低 於 20-30%), 鑒 於 其 自 然 病 史 屬 非 進 行 性, 建 議 以 減 半 PPI 劑 量 使 用, 或 間 歇 性 依 症 狀 需 求 之 PPI 治 療, 有 穩 定 控 制 胃 酸, 服 藥 便 利 性 與 減 少 酸 反 彈 等 優 點 增 強 LES 功 能 的 GABA-B agonist ( 促 效 劑 )-Baclofen 可 與 PPI 合 用 於 弱 酸 逆 流 ( 食 道 敏 感 ) 者, 可 降 低 43% 的 逆 流 發 作, 加 速 胃 排 空 但 因 Baclofen 可 通 過 血 腦 障 壁 引 起 中 樞 神 經 副 作 用, 限 制 其 廣 泛 使 用 ; 另 一 同 類 新 藥 lesogaberan 臨 床 療 效 更 佳 且 副 作 用 更 少, 現 已 進 入 臨 床 試 驗 階 段, 有 望 成 為 另 一 輔 助 用 藥 15 對 於 頑 固 性 胃 食 道 逆 流 症 (refractory GERD) 即 使 用 PPI 標 準 或 雙 倍 劑 量 仍 無 法 控 制 症 狀 者, 或 夜 間 逆 流 症 者, 使 用 更 長 半 衰 期 的 PPI( 如 Tenatoprazole 小 時 ) 16, 或 延 遲 劑 量 釋 放 時 間 的 Dexlansoprazole (25% 在 ph5.5 釋 放,2 小 時 內 ;75% 在 ph6.75 約 4 小 時 候 第 二 次 釋 放 ), 皆 可 改 善 現 有 PPI 治 療 之 缺 點 年 3 月 日 本 武 田 與 大 塚 藥 廠 研 發 的 鉀 離 子 競 爭 性 酸 阻 滯 劑 (P-CAB) Vonoprazan fumarate (Takecab) 已 上 市 18, 具 有 速 效 強 勁 持 久 的 胃 酸 分 泌 抑 制 作 用 ; 因 不 由 CYP2C19 代 謝, 同 時 Takecab 對 質 子 幫 浦 的 抑 制 作 用 無 需 酸 的 激 活, 該 藥 以 高 濃 度 進 入 胃 中, 在 首 次 給 藥 時 便 能 產 生 最 大 的 抑 制 效 應 且 該 效 應 可 持 續 24 小 時, 有 望 顯 著 改 善 當 前 酸 相 關 疾 病 治 療 中 存 在 的 問 題 內 視 鏡 治 療 術 在 胃 食 道 逆 流 症 的 角 色 因 制 酸 藥 物 治 療 效 果 不 彰, 或 藥 物 ( 如 PPI) 副 作 用 與 病 患 遵 從 度 差, 無 法 長 期 服 藥 者, 目 前 大 多 訴 諸 外 科 開 刀 治 療, 如 腹 腔 鏡 胃 底 折 疊 術 (laparoscopic fundoplication) 微 創 內 視 鏡 治 療 陸 續 被 研 發 出 來, 並 通 過 美 國 FDA 核 准 於 臨 床 應 用 19 依 序 有 使 用 射 頻 能 量 (radiofrequency energy) 的 Stretta System (2000), 內 視 鏡 折 疊 縫 合 術 (Bard EndoCinth Suturing System (2001), NDO Surgical Endoscopic Plication System (2007), EsophyX TM System (2009)), 聚 合 物 注 射 或 植 入 技 術 (Enteryx TM (2003),Gatekeeper,Durasphere), 磁 性 括 約 肌 增 強 裝 置 (LINX Reflux Management System, 2012) 但 多 數 在 美 國 以 外 地 區 應 用 仍 不 普 遍 ; 有 些 是 相 較 於 PPI, 胃 酸 控 制 不 理 想 ; 相 較 於 胃 底 折 疊 術 其 療 效 無 法 持 續 問 題 ; 甚 至 有 嚴 重 併 發 症 而 下 市 或 未 核 准 者 (Enteryx TM 2005 召 回 下 市,

6 128 因 無 法 移 除 之 穿 越 食 道 壁 聚 合 物 造 成 嚴 重 症 狀 與 死 亡 ) 因 胃 食 道 逆 流 症 之 致 病 機 轉 有 多 重 因 素, 制 酸 劑 可 改 善 食 道 內 酸 造 成 之 傷 害 ; 增 強 下 食 道 括 約 肌 功 能 的 手 術 或 內 視 鏡 治 療 術, 可 治 療 橫 膈 疝 氣 與 非 酸 性 逆 流 務 之 傷 害, 或 許 根 本 無 所 謂 萬 靈 丹 或 獨 門 招 數 以 治 癒 所 有 頑 強 性 胃 食 道 逆 流 症 20 目 前 美 國 主 流 醫 學 會 (AGA, ASGE, ACG), 仍 不 推 薦 廣 泛 應 用 內 視 鏡 術 於 GERD 治 療, 或 僅 同 意 使 用 於 臨 床 試 驗 除 非 諸 多 內 視 鏡 療 法, 能 藉 由 高 品 質 的 隨 機 控 制 組 研 究 佐 證, 與 長 期 追 蹤 尋 求 出 一 最 佳 治 療 術 於 特 定 GERD 族 群, 並 確 實 改 善 病 患 生 活 品 質, 減 少 PPI 依 賴 或 使 用 量, 操 作 簡 單 與 高 安 全 性, 才 能 獲 得 治 療 GERD 替 代 療 法 之 地 位 21 幽 門 桿 菌 與 潰 瘍 治 療 之 新 觀 念 幽 門 桿 菌 自 1983 年 發 現 以 來, 除 了 與 慢 性 胃 炎, 消 化 性 潰 瘍 有 緊 密 關 係 外,1990 年 也 被 國 際 癌 症 研 究 機 構 (IARC) 列 為 第 一 類 致 癌 物, 現 在 知 道 此 細 菌 是 胃 腺 癌 與 胃 黏 膜 相 關 組 織 淋 巴 癌 (MALT lymphoma) 發 生 重 要 病 因 2012 年 發 表 的 第 4 次 馬 斯 垂 克 共 識 (Maastricht IV consensus) 對 於 幽 門 桿 菌 感 染 之 處 置 已 有 詳 盡 整 理 與 回 顧 22 在 此 簡 單 將 與 消 化 性 潰 瘍, 胃 食 道 逆 流 症 之 處 置 摘 要 如 下 : 1. 在 幽 門 桿 菌 高 盛 行 率 ( 20%) 區 域, 對 於 胃 接 受 消 化 不 良 者 檢 查 者 應 採 檢 查 並 治 療 策 略 ( test-and-treat strategy); 檢 查 以 尿 素 呼 氣 試 驗 (UBT) 與 糞 便 單 株 抗 原 (SAT) 為 主 2. 幽 門 桿 菌 可 因 胃 內 發 炎 分 佈 而 可 能 有 胃 酸 過 多 或 過 少 ; 對 於 胃 食 道 逆 流 症 無 論 嚴 重 度, 再 發 性, 與 療 效 皆 無 影 響 但 流 行 病 學 研 究 幽 門 桿 菌 的 盛 行, 和 胃 食 道 逆 流 症 與 食 道 腺 癌 有 負 相 關 3. 幽 門 桿 菌 陽 性 病 患 接 受 長 期 PPI 治 療 與 胃 體 部 為 主 發 炎 有 相 關, 造 成 萎 縮 性 胃 炎 ; 根 除 幽 門 桿 菌 者 可 防 止 進 行 至 萎 縮 性 胃 炎, 但 無 證 據 可 減 少 胃 癌 發 生 率 4. 檢 測 幽 門 桿 菌 前 應 停 用 PPI 至 少 2 周 以 上, 根 除 幽 門 桿 菌 後 之 確 認 檢 驗 應 於 治 療 結 束 後 至 少 4 周, 且 建 議 以 非 侵 犯 性 之 UBT 與 SAT 為 主, 而 非 血 清 檢 查 5. 高 劑 量 PPI ( 每 日 2 劑 ) 可 提 高 3 合 1 療 法 治 癒 率 8-12%; 對 於 Clarithromycin 有 抗 藥 性 細 菌 地 區, 第 二 線 藥 以 包 含 Bismuth 之 4 合 1 治 療 為 主, 或 包 含 levofloxacin 之 3 合 1 療 法 第 二 線 藥 失 敗 時 根 據 細 菌 藥 物 敏 感 試 驗 決 定 治 療 6. 無 併 發 症 之 十 二 指 腸 潰 瘍 者 幽 門 桿 菌 治 療 後, 不 建 議 延 長 PPI 之 治 療 ; 但 有 併 發 症 之 十 二 指 腸 潰 瘍 與 胃 潰 瘍 者, 仍 建 議 延 長 使 用 PPI 對 於 潰 瘍 出 血 者 之 幽 門 桿 菌 根 除 治 療, 應 始 於 開 始 進 食 時 馬 斯 垂 克 共 識 中, 對 於 Clarithromycin 有 抗 藥 性 ( 20%) 地 區, 傳 統 三 合 療 法 之 根 除 率 因 低 於 80%, 而 levofloxacin 使 用 於 第 一 線 藥 物 則 有 誘 發 出 現 抗 藥 性, 與 造 成 肺 部 與 泌 尿 系 統 感 染 治 療 無 效 之 慮 因 此 目 前 許 多 臨 床 研 究 所 提 出 的 第 一 線 替 代 療 法 包 括 : 四 合 一 療 法 (quadruple therapy), 順 序 療 法 (sequential therapy), 伴 隨 療 法 (concomitant therapy), 與 混 和 療 法 (hybrid therapy=sequential and concomitant) 23 順 序 療 法 應 用 前 5 天 PPI+ amoxicillin 1g BID, 與 後 5 天 PPI+ clarythromycin (500mg)+ metronidazole (500mg) BID 伴 隨 療 法 使 用 4 種 藥 物 : PPI+ clarythromycin (500mg)+ amoxicillin (1g)+ metronidazole (500mg) BID 5-10 天 順 序 療 法 先 使 用 amoxicillin 是 假 設 它 將 先 破 壞 細 菌 之 細 胞 壁, 避 免 clarithromycin 流 出 通 道 (efflux channel) 之 形 成, 使 細 菌 暴 露 於 更 多 抗 生 素 的 環 境 詳 見 圖 四 國 內 的 台 灣 大 學 發 表 (Liou, 2013) 第 一 線 療 法 根 除 率 顯 示 24 :14 天 順 序 療 法 90.7%,10 天 順 序 療 法 87.0%,14 天 三 合 療 法 82.3%; 其 中 地 區 性 抗 生 素 抗 藥 細 菌 發 生 率 是 影 響 根 除 率 重 要 因 素 14 天 順 序 療 法 適 用 於 clarithrymycin 抗 藥 性 <40%,metronidazole 抗 藥 性 >40% 地 區 ; metronidazole 抗 藥 性 <40% 地 區, 則 可 縮 短 為 10 天 順 序 療 法 消 化 性 潰 瘍 出 血 之 治 療 共 識 延 續 2010 年 已 發 表 對 於 非 靜 脈 曲 張 上 消 化 道 出 血 的 國 際 共 識 25,2011 年 對 相 同 題 目 有

7 129 幽 門 桿 菌 第 一 線 建 議 療 法 研 究 者 / 年 分 治 療 法 天 數 病 患 數 根 除 率 (%)ITT 圖 四 : 幽 門 桿 菌 第 一 線 建 議 療 法 ( 摘 自 Federico A. et al.,world J Gastroenterol 2014; 20(3): ) PPI: proton pump inhibitors; Amo: Amoxicillin; Cla: Clarithromycin; Lev: Levofloxacin; Met: Metronidazole; Tet: Tetracyclin; Tin: Tinidazole; ITT: intention to treat 亞 太 工 作 小 組 之 共 識 26, 以 及 2012 年 美 國 胃 腸 學 院 對 於 潰 瘍 出 血 處 置 之 操 作 指 引 27,2014 年 台 灣 有 32 位 胃 腸 科 學 者 與 內 視 鏡 專 家 ( 包 括 筆 者 ), 也 共 同 發 表 在 國 家 健 保 給 付 下, 控 制 非 靜 脈 曲 張 上 消 化 道 出 血 的 共 識 28 鑒 於 不 同 族 群 特 殊 疾 病 發 生 率 與 藥 物 代 謝 率 之 差 異, 以 及 台 灣 醫 院 內 視 鏡 治 療 之 普 及 與 優 良 技 術 但 低 給 付 現 狀, 以 臨 床 研 究 與 健 保 資 料 庫 (15 年 回 顧 分 析 研 究 ) 所 發 表 成 果, 共 達 17 項 共 識 和 先 前 國 外 之 共 識 有 疑 慮 與 補 充 者 摘 要 如 下 : 1. 對 於 尿 毒 患 者 與 冠 狀 動 脈 症 患 者, 提 高 血 容 比 (hematocrit) 至 少 >30% 有 助 益 內 視 鏡 前 之 Rockall score 可 辨 識 高 危 險 病 患 以 接 受 治 療 內 視 鏡 前 靜 脈 注 射 PPI 可 加 強 化 解 出 血 徵 象 與 減 少 內 視 鏡 治 療, 但 無 法 取 代 緊 急 內 視 鏡 術 (urgent endoscopy) 2. 成 功 的 內 視 鏡 治 療 後, 建 議 靜 脈 注 射 高 劑 量 或 非 高 劑 量 PPI 72 小 時 29 ; 口 服 PPI 對 於 低 風 險 者 (Rockall score<6,asa class I or II) 是 另 種 治 療 選 擇 30 現 有 國 際 共 識 與 美 國 胃 腸 學 院 操 作 指 引, 都 建 議 內 視 鏡 治 療 後 使 用 高 劑 量 靜 脈 PPI (80mg IV bolus 加 上 8mg/h IV 72 小 時 ), 以 預 防 潰 瘍 再 出 血, 主 要 根 據 一 份 體 外 研 究 顯 示 ph 與 胃 蛋 白 影 響 血 塊 穩 定 度 與 血 小 板 之 凝 血 功 能 鑒 於 東 方 人 對 PPI 代 謝 慢 以 及 幽 門 桿 菌 減 少 胃 酸 等 因 素, 國 內 過 去 研 究 顯 示 ; 以 標 準 劑 量 靜 脈 注 射 或 口 服 高 劑 量 PPI, 取 代 國 外 研 究 設 計 的 安 慰 劑 當 對 照 組, 無 論 是 再 出 血 率, 輸 血 率, 內 視 鏡 再 治 療 率, 需 開 刀 止 血 率, 與 死 亡 率 皆 與 高 劑 量 靜 脈 PPI 無 統 計 差 異 起 初 頻 頻 遭 受 國 外 學 者 質 疑, 包 括 病 例 數 少 效 度 不 足, 選 擇 病 案 偏 差 致 總 體 再 出 血 率 低 於 國 外 報 告, 內 視 鏡 止 血 術 方 法 不 一 致, 病 患 同 時 罹 病 嚴 重 程 度 差 異 大 等 然 而 Cochrane 資 料 庫 統 合 分 析 (meta-analysis) 31, 與 香 港 中 文 大 學 的 一 篇 雙 盲 隨 機 有 控 制 組 之 研

8 130 究, 也 顯 示 口 服 PPI 確 實 有 相 當 療 效 對 於 需 使 用 NSAID 但 有 潰 瘍 出 血 病 史 者, 非 選 擇 性 NSAID 加 上 PPI 或 單 一 COX-2 可 降 低 出 血 之 復 發 至 於 消 化 性 潰 瘍 出 血, 且 同 時 使 用 低 劑 量 aspirin 以 預 防 心 血 管 疾 病 者, 一 旦 內 視 鏡 止 血 後 應 立 即 使 用 aspirin 加 上 PPI 4. 從 台 灣 國 家 健 保 研 究 資 料 庫 (National Health Insurance Research Database, NHIRD), 得 知 潰 瘍 出 血 與 再 出 血 之 危 險 族 群 包 括 : 肝 硬 化 33, 末 期 腎 病 34, 慢 性 阻 塞 性 肺 病 35, 與 第 二 型 糖 尿 病 36 使 用 NSAID 與 SSRI (selective serotonin reuptake inhibitors) 會 增 加 潰 瘍 出 血 之 風 險 現 有 證 據 支 持 及 早 幽 門 桿 菌 根 除 ( 潰 瘍 診 斷 6 個 月 內 ) 可 降 低 潰 瘍 疾 病 與 潰 瘍 再 出 血 37, 與 潰 瘍 患 者 得 胃 癌 之 風 險 38 回 溯 性 世 代 研 究 雖 然 可 標 記 高 危 險 因 子 與 疾 病 間 相 關 性, 但 無 法 釐 清 因 果 關 係 與 確 切 混 擾 因 子, 但 它 代 表 真 實 世 界 之 疾 病 發 生 率 與 預 測 未 來 趨 勢, 指 引 後 續 研 究 之 方 向 結 論 近 190 年 來, 從 胃 液 中 發 現 無 機 性 鹽 酸 能 幫 助 食 物 消 化, 打 破 生 機 論 之 束 縛 ; 至 Povlov 神 經 生 理 學 研 究 揭 開 控 制 胃 酸 分 泌 之 謎, 以 及 內 分 泌 因 子 胃 泌 素 與 組 織 胺 等 間 接 或 直 接 刺 激 胃 酸, 壁 細 胞 獨 特 受 體 與 活 化 之 質 子 幫 浦 是 胃 酸 最 終 分 泌 的 酵 素 等 細 胞 生 物 學, 最 後 是 幽 門 桿 菌 的 發 現 訴 說 微 生 物 與 人 類 宿 主 互 動 關 係, 與 免 疫 致 病 機 轉 的 揭 密 每 一 時 期 皆 代 表 對 主 流 觀 念 之 挑 戰 與 典 範 轉 移 (paradigm shift), 胃 酸 與 潰 瘍 相 關 研 究 的 學 者 們 已 在 上 個 世 紀 榮 獲 三 座 諾 貝 爾 獎, 也 改 變 現 今 胃 酸 相 關 疾 病 之 病 史 風 貌 與 治 療 方 式 胃 酸 在 生 物 演 化 中 扮 演 過 重 要 角 色, 清 楚 消 化 性 潰 瘍 發 生 原 因 與 有 效 治 療 法, 將 使 潰 瘍 出 血 疾 病 與 幽 門 桿 菌 相 關 疾 病 漸 漸 減 少, 而 胃 食 道 逆 流 症 則 成 為 頭 號 宿 敵 隨 著 今 年 P-CAB 的 上 市, 人 類 似 乎 即 將 進 入 胃 內 無 酸 無 菌 無 潰 瘍 的 新 時 代 這 究 竟 意 味 著 胃 酸 相 關 疾 病 的 終 結, 或 是 導 引 下 一 回 合 新 興 疾 病 的 肇 始, 仍 有 待 觀 察 參 考 文 獻 1. Di Mario F, Goni E. Gastric acid secretion: changes during a century. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2014; 28: Konturek SJ, Konturek PC, Brzozowski T, et al. From nerves and hormones to bacteria in the stomach; Nobel prize for achievement in gastrology during last century. J Physiol Pharmacol 2005; 56: Heitzmann D, Warth R. No potassium, no acid: K + channels and gastric acid secretion. Physiology 2007; 22: McColl KE, el-omar E, Gillen D. Interactions between H. pylori infection, gastric acid secretion and anti-secretory therapy. Br Med Bull 1998; 54: Konturek SJ, Konturek PC, Konturek JW, et al. Helicobacter pylori and its involvement in gastritis and peptic ulcer formation. J Physiol Pharmacol 2006; 57(Suppl 3): Aihara T, Nakamura E, Amagase K, et al. Pharmacological control of gastric acid secretion for the treatment of acid-related peptic disease: past, present, and future. Pharmacology & Therapeutics 2003; 98: Katz PO, Scheiman JM, Barkun AN. Review article: acid-related disease- what are the unmet clinical needs? Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2): Esplugues JV, A pharmacological approach to gastric acid inhibition. Drugs 2005; 65 (Suppl 1): Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P, et al. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol 2006; 101: Goh KL. Gastroesophageal reflux disease in Asia: a historical perspective and present challenges. J Gastroenterol Hepatol 2011; 26 (Suppl. 1): Wang FW, Tu MS, Chuang HY, et al. Erosive esophagitis in asymptomatic subjects: risk factors. Dig Dis Sci 2010; 55: Goh KL, Choi MG, Hsu WPI, et al. Unmet treatment needs of gastroesophageal reflux disease in Asia: Gastroesophageal reflux disease in Asia Pacific Survey. J Gastroenterol Hepatol 2014; 29: Chen CL, Hsu PI. Current advances in the diagnosis and treatment of nonerosive reflux disease. Gastroenterology Research and Practice 2013; Article ID Ates F, Yuksel ES, Higginbotham T, et al. Mucosal impedance discriminates GERD from non-gerd conditions. Gastroenterology 2015; 148: Shaheen NJ, Denison H, Björck K, et al. Efficacy and safety of lesogaberan in gastro-oesophageal reflux disease: a randomised controlled trial. Gut 2013; 62: Hunt RH, Armstrong D, Yaghoobi M, et al. The pharmacodynamics and pharmacokinetics of S-tenatoprazole-Na 30 mg, 60 mg and 90 mg vs. esomeprazole 40 mg in healthy male subjects. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31: Wu MS, Tan SC, Xiong T. Comparative efficacy of Dexlansoprazole vs. Esomeprazole in the treatment of gastrooesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2013; 38:

9 Garnock-Jones KP.Vonoprazan: first global approval. Drugs. 2015; 75: Minimally Invasive Procedures for Gastroesophageal Reflux Disease (GERD): Clinical Policy (Effective 01/01/2015) Oxford policies. 20. Hunter JG, Kahrilas PJ, Bell RCW, et al. Efficacy of transoral fundoplication vs omeprazole for treatment of regurgitation in a randomized controlled trial. Gastroenterology 2015; 148: Sharma P. Endoscopic therapies for gastroesophageal reflux disease: back in the game? Gastroenterology 2015; 148: Malfertheiner P, Megraud F, Morain CAO, et al. Management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht IV/ Florence consensus report, Gut 2012; 61: Federico A, Gravina AG, Miranda A, et al. Eradication of Helicobacter pylori infection: Which regimen first? World J Gastroenterol 2014; 20: Liou JM, Chen CC, Chen MJ, et al. Sequential versus triple therapy for the first-line treatment of Helicobacter pylori: a multicentre, open-label, randomised trial. Lancet 2013; 381: Barkun A, Bardou M, Kuipers EJ, et al. International consensus recommendations on the management of patients with non-variceal upper gastrointestinal bleeding. Ann Intern Med 2010; 152: Sung JJ, Chan FK, Chen M, et al. Asia-Pacific Working Group consensus on non-variceal upper gastrointestinal bleeding. Gut 2011; 60: Laine L, Jensen DM. ACG practice guidelines: Management of patients with ulcer bleeding. Am J Gastroenterol 2012; 107: Sheu BS, Wu CY, Wu MS, et al. Consensus on control of risky nonvariceal upper gastrointestinal bleeding in Taiwan with national health insurance. BioMed Research International 2014; : Chen CC, Lee JY, Fang YJ, et al. Randomised clinical trial: high-dose vs. standard-dose proton pump inhibitors for the prevention of recurrent haemorrhage after combined endoscopic haemostasis of bleeding peptic ulcers. Aliment Pharmaco Ther 2012; 35: Yen HH, Yang CW, Su WW, et at. Oral versus intravenous proton pump inhibitors in preventing rebleeding for patients with peptic ulcer bleeding after successful endoscopic therapy, BMC Gastroenterol 2012; 12: Neumann I, Letelier LM, Rada G, et al. Comparison of different regimens of proton pump inhibitors for acute peptic ulcer bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2013; Article ID CD Sung JJ, Suen BY, Wu JC, et al. Effects of intravenous and oral esomeprazole in the prevention of recurrent bleeding from peptic ulcers after endoscopic therapy Am J Gastroenterol 2014; 109: Luo JC, Leu HB, Hou MC, et al. Cirrhotic patients at increased risk of peptic ulcer bleeding: a nationwide population-based cohort study. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: Kuo CC, Kuo HW, Lee IM, et al. The risk of upper gastrointestinal bleeding in patients treated with hemodialysis: a population-based cohort study BMC Nephrology 2013; 14: Huang KW, Luo JC, Leu HB, et al. Chronic obstructive pulmonary disease: an independent risk factor for peptic ulcer bleeding: a nationwide population-based study. Aliment Pharmacol Ther 2012; 35: Peng YL, Leu HB, Luo JC, et al. Diabetes is an independent risk factor for peptic ulcer bleeding: a nationwide populationbased cohort study. J Gastroenterol Hepatol 2013; 28: Wu CY, Wu MS, Wang CB, et al. A nationwide populationbased cohort study shows reduced hospitalization for peptic ulcer disease associated with H.pylori eradication and proton pump inhibitor use. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7: Wu CY, Kuo KN, Wu MS, et al. Early Helicobacter pylori eradication decreases risk of gastric cancer in patients with peptic ulcer disease. Gastroenterology 2009; 137:

10 132 The New Development on Management of Acid-related Gastrointestinal Diseases Chun-Jung Lin Department of Gastroenterology, Chang Gung Memorial Hospital, Linkou Medical Center, Taiwan Gastric acid played an important role on human protein digestion, absorption of some minerals and vitamin B12, as well as bactericidal effect. However excess acid might cause serious implication on health, such as peptic ulcer and perforation, which were used to resort to surgical intervention since industrial revolution. Following the elucidation of neurophysiology and endocrinology, gastric acid secretion was known to be mainly controlled by vagal nerve and gastrin. Through the research of acid manufactory- parietal cells, histamine2 blockers and proton pump inhibitors were introduced and marketed as main regulators of gastric acid, resulting in successful medical treatment on almost whole acid-related diseases. Then the discovery of Helicobacter pylori in stomach and its pathogenesis on gastritis and peptic ulcer made the eradication of bacteria and peptic ulcer disease possible. However the evolution of gastroesophageal reflux disease (GERD) takeover worldwide as main acid-related disease, affecting the quality of life on millions of people nowadays. Despite of the refinement of new PPIs, there is still unmet clinical need on treatment. GERD will be highlighted as increased trends as Barrett s esophagus and esophageal adenocarcinoma after eradication of H. pylori. Following the emerging resistant strain from widespread antibiotic administration and increased usage of NSAID on elderly, peptic ulcer and gastrointestinal bleeding seemed to resurge again. This article will cover the histological perspective, concerning acid research and introduce some contributory studies from Taiwan, as well as update on management consensus of acid-related diseases. This brief text was expected to give us some important clinical insights into these issues for better future practice. (J Intern Med Taiwan 2015; 26: )