授 课 内 容 认 识 我 们 的 肝 脏 造 成 肝 炎 的 病 毒 病 毒 性 肝 炎 防 治 未 来 挑 战 与 思 考

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1 复 旦 大 学 上 海 医 学 院 高 海 峰

2 授 课 内 容 认 识 我 们 的 肝 脏 造 成 肝 炎 的 病 毒 病 毒 性 肝 炎 防 治 未 来 挑 战 与 思 考

3 认 识 我 们 的 肝 脏 造 成 肝 炎 的 病 毒 病 毒 性 肝 炎 防 治 未 来 挑 战 与 思 考

4 认 识 肝 脏

5 认 识 肝 脏

6 认 识 肝 脏

7 认 识 我 们 的 肝 脏 造 成 肝 炎 的 病 毒 病 毒 性 肝 炎 防 治 未 来 挑 战 与 思 考

8 2011 年 认 识 肝 炎, 科 学 防 治 2012 年 肝 炎 不 像 你 想 象 的 那 么 遥 远 2013 年 这 就 是 肝 炎, 了 解 它, 面 对 它 2014 年 重 新 思 考, 肝 炎 这 一 沉 默 的 杀 手

9 病 毒 性 肝 炎 世 界 性 传 染 病 传 染 性 强 传 播 途 径 复 杂 流 行 广 泛 发 病 率 较 高 9

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11 病 毒 性 肝 炎 的 临 床 特 征

12 与 肝 脏 炎 症 有 关 的 病 毒 肝 炎 病 毒 巨 细 胞 病 毒 (CMV) EB 病 毒 (EBV) 黄 热 病 毒 (YFV) 单 纯 疱 疹 病 毒 (HSV) 风 疹 病 毒 (RV)

13 肝 炎 病 毒 HEPATITIS VIRUS

14 肝 炎 病 毒 甲 型 肝 炎 病 毒 与 戊 型 肝 炎 病 毒 由 消 化 道 传 播, 引 起 急 性 肝 炎, 不 转 为 慢 性 肝 炎 或 慢 性 携 带 者 乙 型 与 丙 型 肝 炎 病 毒 主 要 由 输 血 血 制 品 或 注 射 器 污 染 而 传 播, 除 引 起 急 性 肝 炎 外, 可 致 慢 性 肝 炎, 并 与 肝 硬 化 及 肝 癌 相 关 丁 型 肝 炎 病 毒 为 一 种 缺 陷 病 毒 已 型 肝 炎 病 毒 (HFV); 庚 型 肝 炎 病 毒 (HGV) TT 型 肝 炎 病 毒 (TTV)

15 肝 炎 病 毒 的 分 类 病 毒 类 型 科 属 甲 肝 小 RNA 病 毒 科 嗜 肝 病 毒 属 乙 肝 嗜 肝 DNA 病 毒 科 正 嗜 肝 DNA 病 毒 属 丙 肝 黄 病 毒 科 丙 型 肝 炎 病 毒 属 丁 肝 分 类 未 确 定 戊 肝 分 类 未 确 定

16 Hepati tis A virus

17 甲 型 肝 炎 病 毒 甲 型 肝 炎 的 病 原 体 甲 型 肝 炎 世 界 性 急 性 传 染 病 占 病 毒 性 肝 炎 的 50% 年 发 病 数 超 过 200 万

18 1973 年 Feinstone 首 次 采 用 免 疫 电 镜 技 术 从 病 人 粪 便 中 发 现 HAV 1979 年 Provost 和 Hilleman 首 次 用 原 代 狨 猴 肝 细 胞 和 传 代 恒 河 猴 肾 细 胞 培 养 病 毒 成 功

19 HAV世界分布

20 HAV的生物学性状 属小RNA病毒科 直径 27nm 无包膜 电镜下可见核心致密与 空心两种 衣壳呈20面立体对称 外面为一独立外壳 内 含一个+ssRNA分子

21 HAV 的 生 物 学 性 状 1. 核 心 单 股 (+)RNA 2. 衣 壳 20 面 体 立 体 对 称 3. 无 包 膜 极 少 变 异, 只 有 一 个 血 清 型 ; 抵 抗 力 较 强 ; 对 人 猴 源 细 胞 敏 感, 增 殖 缓 慢

22 温 度 60 1h 仍 可 存 活 10~12h 部 分 灭 活 100 1min 完 全 灭 活 4 其 抗 原 性 和 组 织 培 养 活 性 可 保 持 1 年 -20 可 存 活 多 年 并 保 持 传 染 性 化 学 消 毒 剂 抵 抗 力 强 于 肠 道 病 毒 属 病 毒 余 氯 10~15ppm 30min 3% 福 尔 马 林 5min 均 可 灭 活 70% 乙 醇 3min 部 分 灭 活 不 耐 受 冷 冻 干 燥, 对 紫 外 线 敏 感

23 传 染 源 : 病 人 粪 - 口 途 径 传 播 HAV 的 致 病 性 口 咽 部 或 唾 液 腺 中 早 期 增 殖 肠 道 与 局 部 淋 巴 结 中 大 量 增 殖 通 过 胆 汁 随 粪 便 排 出 体 外 肝 脏 为 最 终 靶 器 官 ( 直 接 损 伤 或 免 疫 病 理 作 用 ) 入 血 并 形 成 病 毒 血 症 23

24 急 性 期 病 人 甲 肝 潜 伏 期 一 般 为 15~50 天, 平 均 为 30 天 病 人 自 感 染 HAV 后 2~4 周 开 始 随 粪 便 排 出 病 毒, 持 续 约 3 周, 至 临 床 症 状 出 现 后 2~3 周 或 黄 疸 出 现 后 1 周 消 失 排 毒 高 峰 在 潜 伏 期 末 临 床 症 状 初 期 及 黄 疸 出 现 后 的 最 初 1~2 天

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26 HAV 的 致 病 性 粪 - 口 途 径 传 播 ; 传 染 源 多 为 甲 肝 患 者 ; 通 过 污 染 的 水 源 食 物 海 产 品 食 具 等 传 播 ; 常 造 成 散 发 性 流 行 或 大 面 积 流 行 常 见 症 状 流 感 样 症 状 厌 食 恶 心 黄 疸 ( 眼 部 及 皮 肤 呈 黄 色 ) 尿 黄 腹 痛 乏 力

27 经 食 物 传 播 1. 经 受 污 染 的 食 品 传 播 主 要 是 水 产 品 类, 如 蛤 类 毛 蚶 牡 蛎 泥 蚶 蟹 等 贝 壳 类 动 物 在 大 量 过 滤 水 的 过 程 中 可 使 污 染 水 中 的 HAV 浓 缩 5~15 倍, 病 毒 可 在 这 些 贝 壳 动 物 体 内 长 期 生 存 食 用 时 用 开 水 冲 烫 不 能 杀 死 HAV, 而 生 吃 更 易 发 生 感 染 上 海 两 起 甲 肝 大 流 行 : 第 一 次 在 1983 年, 发 病 2 万 多 人 ; 第 二 次 是 1988 年, 病 例 数 高 达 31 万, 死 亡 47 人 2. 由 炊 事 员 或 食 品 制 作 者 作 为 传 染 源

28 甲 肝 的 致 病 性

29 免 疫 性 HAV 只 存 在 单 一 的 抗 原 抗 体 系 统, 即 HAV Ag 和 抗 -HAV 无 论 显 性 感 染 还 是 隐 性 感 染 均 能 诱 生 出 高 效 价 抗 -HAV 早 期 : 抗 HAV IgM 升 高, 维 持 2 个 月, 确 诊 依 据 ; 恢 复 期 后 : 抗 HAV IgG 升 高, 有 保 护 作 用, 流 行 病 学 调 查

30 甲 型 肝 炎 的 临 床 经 过 与 免 疫 反 应

31 微 生 物 学 检 查 标 本 的 采 集 粪 便 血 清 病 毒 学 检 查 不 作 为 常 规 方 法 ; 血 清 学 检 查 早 期 诊 断 - 检 测 抗 HAV-IgM 流 行 病 学 调 查 - 检 测 抗 HAV-IgG PCR 快 速 检 测 HAV RNA 以 诊 断 甲 肝

32 HAV-IgM 检 测 : 早 期 快 速 诊 断 最 可 靠 的 血 清 学 指 标 HAV-IgG 检 测 : 主 要 用 于 了 解 既 往 感 染 史 疫 苗 免 疫 效 果 评 价 或 流 行 病 学 调 查

33 (Hepatitis B Virus,HBV)

34 概 述 1963 年 Blumberg 首 先 发 现 乙 肝 的 抗 原 ; 1970 年 Dane 在 电 镜 下 观 察 到 了 完 整 病 毒 ; 1991 年 将 乙 肝 病 毒 列 入 嗜 肝 DNA 病 毒 科 ; 全 球 半 数 人 曾 感 染 乙 肝,HBV 携 带 者 约 3.5 亿, 每 年 新 发 感 染 者 5 千 万, 死 亡 1 百 万

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37 HBsAg 携 带 者 估 计 全 世 界 有 3.5 亿 HBsAg 携 带 者 HBsAg 携 带 者 因 数 量 大 隐 蔽 性 强 活 动 不 受 限 而 成 为 乙 肝 最 主 要 的 传 染 源 传 染 性 除 与 自 身 滴 度 的 高 低 有 关 外, 还 与 HBeAg HBV DNA HBV DNA 多 聚 酶 等 指 标 是 否 阳 性 有 关 我 国 HBsAg 携 带 者 中 至 少 有 40% 来 源 于 母 婴 传 播 如 果 在 婴 幼 儿 时 期 感 染 HBV, 则 易 发 展 成 为 慢 性 携 带 状 态 且 常 伴 HBeAg 阳 性

38 HBV 感 染 后 转 归 <1 岁 罕 见,<5 岁 低 于 10% 成 人 30%~50% HBV 感 染 <1 岁 80%~90%,1~4 岁 30%~50%, 成 人 少 见 急 性 临 床 感 染 ( 黄 疸 型 或 无 黄 疸 型 ) 重 症 肝 炎 60% 死 亡 1% 恢 复 5~10% 恢 复 慢 性 感 染 慢 性 迁 延 性 肝 炎 无 症 状 携 带 者 ( 无 临 床 症 状, 肝 功 正 常, 体 内 存 在 HBV HBsAg 阳 性 >6m) 肝 硬 化 30% 慢 性 活 动 性 肝 炎 肝 癌 一 过 性 亚 临 床 感 染 ( 无 临 床 症 状 体 征, HBV 排 除, 抗 -HBs 和 抗 -HBc 阳 转 ) HBsAg 阴 转 每 年 2%

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40 婴 幼 儿 期 感 染 乙 肝 病 毒 的 转 归 13 岁 岁 42 5 岁 免 疫 系 统 免 疫 系 统 免 疫 功 能 低 下 慢 性 识 别 病 毒 清 除 病 毒 反 复 清 除 乙 肝 幼 年 感 染 免 疫 功 能 正 常 肝 纤 维 化 终 生 不 识 别 病 毒 清 除 肝 硬 化 终 生 携 带 无 症 状 无 体 征 e 抗 原 /e 抗 体 血 清 转 换 产 生 s 抗 体 失 代 偿 性 肝 硬 化 肝 癌

41 乙 肝 病 毒 感 染 的 自 然 史 急 性 HBV 感 染 青 少 年 和 成 人 期 5-10% 25-30% 婴 幼 儿 期 代 偿 期 肝 硬 化 5 年 病 死 率 14-20% 5 年 慢 性 乙 肝 肝 硬 化 肝 癌 12-25% 5 年 6-15% 新 生 儿 期 90% 失 代 偿 期 肝 硬 化 5 年 病 死 率 70-86%

42 单 纯 的 病 毒 复 制 并 不 损 伤 肝 脏

43 慢 性 乙 肝 的 本 质 是 由 病 毒 引 发 的 免 疫 清 除 给 肝 细 胞 带 来 的 损 伤 免 疫 系 统 43

44 清 除 力 占 上 风 免 疫 清 除 不 彻 底 是 乙 肝 治 疗 的 困 难 所 在 乙 肝 的 自 然 演 变 史 复 发 母 婴 传 播 免 疫 耐 受 期 不 识 别 不 攻 击 免 疫 清 除 期 : 清 除 与 病 毒 的 较 力 病 毒 占 上 风 治 愈 成 功 44

45 一 生 物 学 性 状 ( 一 ) 形 态 与 结 构 1. 形 态 : 三 种 形 态 大 球 形 颗 粒 ; 小 球 形 颗 粒 ; 管 形 颗 粒 2. 结 构 (1) 核 心 双 股 不 完 全 闭 合 DNA; (2) 内 衣 壳 含 核 心 抗 原 和 e 抗 原,20 面 体 立 体 对 称 结 构 ; (3) 外 衣 壳 即 包 膜, 含 表 面 抗 原 45

46 电 镜 下 的 乙 肝 病 毒 管 形 颗 粒 小 球 形 颗 粒 大 球 形 颗 粒 (Dane 颗 粒 )

47 Dane 颗 粒 HBV 的 小 球 形 颗 粒 HBV 的 管 形 颗 粒

48 乙 肝 病 毒 的 形 态

49 脂 质 双 层 核 心 双 股 DNA 外 衣 壳 外 壳 蛋 白 PreS1 PreS2 HBsAg DNA 多 聚 酶 HBcAg 有 逆 转 录 酶 活 性 有 合 成 DNA 功 能 HBeAg 内 衣 壳 乙 肝 病 毒 Dane 颗 粒 结 构 模 式 图

50 X基因 S基因 P基因 C基因

51 P 基 因 S 基 因 C 基 因 X 基 因

52 HBV 的 基 因 组 结 构 3.2Kb 不 完 全 双 链 环 状 DNA, 含 4 个 ORF 双 股 的 DNA 负 股 DNA 核 酸 短 正 股 长 负 股 S 区 C 区 P 区 X 区 HBsAg PreS1 PreS2 HBcAg HBeAg DNA 多 聚 酶 HBxAg

53 ( 二 )HBV 的 复 制

54 ( 三 ) 乙 肝 病 毒 的 抗 原 组 成 PreS I 抗 原 外 壳 蛋 白 内 壳 蛋 白 PreS2 抗 原 有 多 聚 人 血 清 白 蛋 白 的 结 合 位 点 抗 原 决 定 簇 a 亚 型 共 有 HBsAg 抗 原 决 定 簇 w/r 和 d/y 汉 :adr 少 数 民 族 :ayw HBcAg 血 中 不 易 检 出 HBeAg 可 溶 性 蛋 白, 游 离 于 血 清 中, 其 消 长 与 病 毒 体 DNA 多 聚 酶 成 正 比 HBxAg 可 反 式 激 活 细 胞 的 癌 基 因 及 某 些 病 毒 基 因

55 主 要 乙 肝 病 毒 的 抗 原 及 其 抗 体 的 意 义 Pre-S 抗 Pre-S HBsAg HBsAb HBcAg HBcAb-IgM HBeAg HBeAb HBxAg 传 染 性 强, 容 易 发 生 迁 延 化 阻 止 HBV 入 侵, 说 明 病 情 好 转 是 HBV 感 染 的 重 要 标 志 是 主 要 的 保 护 性 抗 体 HBV 正 在 复 制 HBV 正 在 复 制, 有 强 传 染 性 具 有 一 定 保 护 性 复 制 减 弱, 传 染 性 减 小 与 肝 癌 的 发 生 与 发 展 有 关

56 ( 四 )HBV 的 其 它 生 物 学 性 状 培 养 黑 猩 猩 动 物 模 型 鸭 动 物 模 型 ; 用 分 子 生 物 学 技 术 的 细 胞 培 养 成 功 抵 抗 力 HBV 抵 抗 力 较 强, 不 被 70% 乙 醇 灭 活 ; 树 鼩 对 低 温 干 燥 紫 外 线 耐 受 ; 高 压 蒸 汽 灭 菌 法 分 钟 和 环 氧 乙 烷 等 均 可 灭 活

57 抵 抗 力 较 强, 对 低 温 干 燥 紫 外 线 均 有 耐 受 性 自 然 条 件 停 留 于 物 品 表 面 1 周 保 持 感 染 性 37 下 30d 抗 原 性 稳 定 ph=2 时 6h 60 时 10h 或 100 下 10min 感 染 性 消 失, 但 仍 有 抗 原 性 70% 乙 醇 不 能 灭 活 煮 沸 30min/121 高 压 20min/160 干 热 2h 等 可 灭 活 0.1%KMnO 4 /2% 戊 二 醛 /0.5% 过 氧 乙 酸 /5% 次 氯 酸 钠 可 消 毒

58 ( 五 )HBV 的 细 胞 株 HepG2 细 胞 株 HepG2.215 细 胞 株 58

59 二 致 病 性 ( 一 ) 传 染 源 患 者 HBsAg(+) 携 带 者 ( 二 ) 传 播 途 径

60 精 液 阴 道 分 泌 液 唾 液 伤 口 渗 出 液 各 种 体 液 中 HBV 的 分 布

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62 ( 三 ) 致 病 机 制 * 病 毒 对 肝 细 胞 的 直 接 杀 伤 作 用 : 次 要 作 用 * 免 疫 病 理 损 伤 作 用 : 主 要 作 用

63 免 疫 病 理 损 伤 作 用 1. 细 胞 免 疫 及 其 介 导 的 免 疫 病 理 反 应 特 异 性 CTL 的 直 接 杀 伤 作 用 识 别 肝 细 胞 膜 上 的 HLA-I 类 分 子 和 病 毒 抗 原 直 接 杀 伤 靶 细 胞 细 胞 因 子 的 抗 病 毒 效 应 细 胞 凋 亡 作 用

64 免 疫 病 理 损 伤 作 用 细 胞 免 疫 具 双 重 性 细 胞 免 疫 是 彻 底 清 除 病 毒 的 主 要 因 素 过 度 的 细 胞 免 疫 反 应 引 起 大 面 积 的 肝 细 胞 损 伤, 导 致 重 症 肝 炎 细 胞 免 疫 功 能 低 下, 不 能 有 效 清 除 病 毒, 导 致 慢 性 感 染

65 免 疫 病 理 损 伤 作 用 2. 体 液 免 疫 及 其 介 导 的 免 疫 病 理 反 应 特 异 性 抗 体 HBsAb PreS 1 -Ab 和 PreS 2 -Ab 直 接 清 除 血 循 环 中 游 离 的 病 毒 免 疫 复 合 物 沉 积 于 肾 小 球 基 底 膜 关 节 滑 液 囊 等 处, 激 活 补 体, 导 致 Ⅲ 型 超 敏 反 应 免 疫 复 合 物 沉 积 于 肝 内, 可 使 肝 毛 细 管 栓 塞, 导 致 急 性 肝 坏 死, 表 现 为 重 症 肝 炎

66 免 疫 病 理 损 伤 作 用 3. 自 身 免 疫 反 应 引 起 的 病 理 损 害 HBV 感 染 使 肝 特 异 性 脂 蛋 白 抗 原 (liver specific protein, LSP) 暴 露,LSP 作 为 自 身 抗 原 诱 导 机 体 产 生 自 身 抗 体, 通 过 直 接 或 间 接 作 用, 导 致 肝 细 胞 损 伤

67 免 疫 病 理 损 伤 作 用 4. 免 疫 耐 受 与 慢 性 肝 炎 HBV 免 疫 耐 受 产 生 的 条 件 : 1) 特 异 性 细 胞 免 疫 和 体 液 免 疫 能 力 低 下 ; 2)HBV 宫 内 感 染,HBV 特 异 性 淋 巴 细 胞 克 隆 被 排 除 ; 3) 幼 龄 感 染 HBV, 免 疫 系 统 尚 未 发 育 成 熟 ; 4) 病 毒 感 染 量 大, 致 特 异 性 T 细 胞 被 耗 竭 机 体 不 能 有 效 地 清 除 病 毒, 导 致 HBV 持 续 性 感 染

68 免 疫 病 理 损 伤 作 用 5. 病 毒 变 异 与 免 疫 逃 逸 1)S 基 因 变 异 :a 抗 原 表 位 基 因 发 生 变 异, 导 致 HBsAg 抗 原 性 改 变, 出 现 免 疫 逃 逸 和 诊 断 逃 逸 2)PreC 基 因 的 变 异 :1896 nt G-A 突 变 导 致 第 28 位 TGG 变 为 TAG, 使 PreC 基 因 不 能 转 译 出 完 整 的 HBeAg 3)C 基 因 的 变 异, 导 致 HBcAg 抗 原 位 点 的 改 变, 出 现 免 疫 逃 逸

69 免 疫 病 理 损 伤 作 用 过 分 强 烈 的 细 胞 免 疫 大 面 积 肝 细 胞 损 伤 爆 发 型 肝 炎 ( 重 症 肝 炎 ) 免 疫 功 能 正 常 隐 性 感 染 或 急 性 肝 炎 免 疫 功 能 低 下 慢 性 肝 炎 或 慢 性 活 动 性 肝 炎 免 疫 耐 受 无 症 状 携 带 者

70 介 绍 :H & E 染 色 病 理 切 片 肝 小 叶 中 央 静 脉 肝 细 胞 索 P 门 管 区 P V 中 度 慢 性 乙 型 肝 炎 肝 腺 泡 内 炎 症 较 明 显, 界 面 炎 症 向 腺 泡 内 发 展 成 P-P 桥 和 P-V-P 桥

71 ( 四 ) 临 床 表 现 潜 伏 期 :1-6 个 月, 平 均 3 个 月 1. 急 性 肝 炎 ( 急 性 黄 疸 型 和 急 性 无 黄 疸 型 ) (1) 急 性 黄 疸 型 a. 黄 疸 前 期 全 身 乏 力, 食 欲 减 退, 恶 心, 呕 吐, 厌 油, 腹 胀, 肝 区 疼 痛, 尿 色 加 深,ALT 升 高 持 续 1-21 天 b. 黄 疸 期 尿 色 黄 而 深, 巩 膜 和 皮 肤 黄 疸, 肝 大, 压 痛,ALT 和 胆 红 素 升 高 持 续 2-6 周 c. 恢 复 期 症 状 消 失, 黄 疸 消 退, 肝 脾 回 缩, 肝 功 能 正 常 持 续 2-4 个 月

72 (2) 急 性 无 黄 疸 型 无 黄 疸, 其 他 症 状 和 黄 疸 型 相 似 2. 慢 性 肝 炎 急 性 肝 炎 病 程 超 过 半 年 轻 度 : 病 情 轻, 反 复 出 现 症 状 ; 中 度 : 症 状 介 于 轻 重 度 之 间 ; 重 度 : 有 明 显 或 持 续 性 肝 炎 症 状, 乏 力, 腹 胀, 尿 黄, 肝 病 面 容, 肝 掌, 蜘 蛛 痣, 脾 大, 转 氨 酶 持 续 升 高 3. 重 型 肝 炎 肝 衰 竭, 肝 性 脑 病, 腹 水, 肝 硬 化 及 门 脉 高 压

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75 肝 掌 蜘 蛛 痣

76 肝 病 面 容

77 肝 硬 化 腹 水 和 腹 壁 静 脉 曲 张

78 三 免 疫 性 特 异 性 抗 体 免 疫 为 主, 三 种 抗 体 抗 -HBs 细 胞 外 病 毒, 主 要 预 防 保 护 性 抗 体 ; 抗 -HBc 病 毒 感 染 和 复 制 的 指 标, 无 保 护 性 ; 抗 -HBe 病 毒 复 制 减 弱 的 指 标, 有 保 护 性

79 四 微 生 物 学 检 查 病 毒 培 养 和 动 物 模 型 病 毒 感 染 的 快 速 诊 断 两 对 半 检 测 HBV-DNA 检 测 HBV-DNA 多 聚 酶 的 检 测

80 乙 肝 五 项 ( 二 对 半 ) 及 HBV DNA 的 临 床 意 义 方 法 :ELISA 或 RIA 检 测 HBsAg: 最 先 出 现, 急 性 肝 炎, 慢 性 肝 炎 和 携 带 者 1-4 个 月 消 失, 持 续 6 个 月 为 慢 性 肝 炎 抗 -HBs: 中 和 抗 体, 乙 肝 恢 复 者 期, 既 往 感 染 或 疫 苗 接 种 HBeAg: 病 毒 复 制, 传 染 性 强, 转 阴, 复 制 停 止 抗 -HBe: 复 制 减 弱, 传 染 性 降 低, 不 代 表 复 制 停 止 抗 -HBc: 产 生 早, 滴 度 高, 持 续 时 间 长, 抗 H-BcIgM 阳 性 表 示 病 毒 复 制, 有 传 染 性

81 HBV 抗 原 抗 体 检 测 结 果 的 临 床 分 析 HBsAg HBeAg 抗 -HBs 抗 -HBe 抗 -HBc 结 果 分 析 HBV 感 染 或 无 症 状 携 带 者 急 性 或 慢 性 乙 型 肝 炎, 或 无 症 状 携 带 者 急 慢 性 乙 肝 ( 传 染 性 强, 俗 称 大 三 阳 ) 急 性 感 染 趋 向 恢 复 ( 俗 称 小 三 阳 ) 既 往 感 染 恢 复 期 既 往 感 染 恢 复 期 既 往 感 染 或 窗 口 期 既 往 感 染 或 接 种 过 疫 苗

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83 临 床 化 验

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85 丙 型 肝 炎 病 毒 (hepatitis C virus, HCV )

86 丙肝病毒感染全球流行概况 WklyRec. Epidemiol Rec. 2000;75: WHO. WklyWHO. Epidemiol 2000;75:18-19.

87 我 国 不 同 省 市 自 治 区 抗 -HCV 流 行 率 黑 龙 江 新 疆 青 海 甘 肃 宁 夏 山 西 内 蒙 古 北 京 河 北 天 津 山 东 吉 林 辽 宁 >3%( 14 省 ) 2~3%( 11 省 ) <2%( 6 省 ) 西 藏 四 川 云 南 陕 西 河 南 江 苏 上 海 湖 北 浙 江 江 西 湖 南 贵 州 福 建 台 湾 广 西 重 庆 广 东 安 徽 海 南

88 形 态 结 构 : 有 包 膜 的 单 正 链 RNA 病 毒, 呈 球 形

89 致 病 性 与 免 疫 性 传 染 源 : 丙 性 肝 炎 的 病 人, 被 HCV 污 染 的 血 液 和 血 液 制 品 传 播 途 径 : 与 乙 型 肝 炎 相 似 临 床 特 点 : 潜 伏 期 约 6-7 周, 多 数 病 人 症 状 不 明 显 少 数 病 人 出 现 症 状 无 症 状 HCV 携 带 者 多 见 慢 性 化 的 比 例 高 达 50% 以 上, 是 引 起 输 血 后 慢 性 肝 炎 和 肝 硬 化 的 主 要 原 因 诱 发 肝 外 损 伤 : 肾 小 球 肾 炎 乙 肝 患 者 容 易 重 叠 HCV 感 染 免 疫 性 : 感 染 后 不 能 获 得 保 护 性 的 抗 体

90 病 毒 学 检 查 与 防 治 原 则 血 清 学 检 查 RIA ELISA- 抗 -HCV PCR-HCV-RNA RNA 和 抗 -HCV 是 HCV 感 染 的 标 志 防 治 原 则 与 乙 型 肝 炎 相 似, 但 因 HCV 免 疫 原 性 不 强 及 变 异, 目 前 尚 无 可 用 疫 苗 以 献 血 员 和 血 液 制 品 的 管 理 为 主

91 丁 型 肝 炎 病 毒 (hepatitis D virus, HDV ) 又 称 δ 肝 炎 病 毒, 为 一 单 链 环 状 RNA 缺 陷 病 毒, 需 嗜 肝 DNA 病 毒 (HBV) 协 助, 才 能 装 备 成 有 传 染 性 的 完 整 病 毒 病 毒 为 球 形, 直 径 35-37nm, 有 核 心 包 膜 核 心 中 含 HDV Ag 和 HDV RNA 常 与 HBV 同 时 感 染 或 重 叠 感 染 主 要 依 靠 HDV RNA 和 HDV Ag 阳 性 诊 断

92 戊 型 肝 炎 病 毒 (hepatitis E virus, HEV ) 为 RNA 病 毒, 呈 圆 形 颗 粒, 直 径 27-38nm, 无 包 膜, 表 面 有 突 起 基 因 组 为 一 单 股 正 链 RNA, 8.5kb 只 有 一 个 血 清 型, 世 界 不 同 地 区 分 离 的 HEV 均 有 强 烈 的 交 叉 反 应 目 前 尚 缺 乏 标 准 检 测 试 剂 一 般 采 用 ELISA 法 检 测 抗 HEV 抗 HEV-IgM

93 庚 型 肝 炎 病 毒 (hepatitis G virus, HGV ) HGV 是 一 种 病 毒, 属 黄 病 毒 科, 具 有 嗜 肝 性, 可 感 染 人 及 灵 长 类 动 物 目 前, 大 多 数 肝 病 学 家 认 为, HGV 不 致 病 性, 与 肝 损 害 无 关

94 五 型 肝 炎 病 毒 简 要 对 照 HAV HBV HCV HDV HEV 基 因 组 RNA DNA RNA RNA RNA 传 播 途 径 消 化 道 血 液 / 体 液 血 液 / 体 液 血 液 / 体 液 消 化 道 慢 性 化 否 是 是 是 否 血 清 学 抗 HAV-IgM HBV M 抗 -HCV HDAg 抗 HEV-IgM 检 测 抗 HAV-IgG 抗 HDV-IgM 抗 HDV-IgG

95 认 识 我 们 的 肝 脏 造 成 肝 炎 的 病 毒 病 毒 性 肝 炎 防 治 未 来 挑 战 与 思 考

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97 This is an example of a micronodular cirrhosis. The regenerative nodules are quite small, averaging less than 3 mm in size. The most common cause for this is chronic alcoholism. The process of cirrhosis develops over many years.

98 甲 肝 的 防 治 控 制 传 染 源 隔 离 治 疗 急 性 期 病 人 切 断 传 播 途 径 养 成 良 好 的 卫 生 饮 食 习 惯 保 护 易 感 人 群 :(1) 被 动 免 疫 可 用 丙 种 球 蛋 白 ; (2) 减 毒 活 疫 苗 或 灭 活 疫 苗 治 疗 以 休 息 饮 食 为 主, 适 当 用 护 肝 药 物

99 治 疗 原 则

100 特 异 性 预 防 减 毒 活 疫 苗 我 国 已 广 泛 使 用 灭 活 疫 苗

101 甲肝疫苗

102 乙 肝 的 防 治 哪 些 途 径 不 会 传 播 乙 肝 一 般 情 况 下 日 常 生 活 接 触 和 消 化 道 传 播 是 不 太 可 能 的 蚊 虫 叮 咬 一 般 不 传 播 乙 肝 病 毒

103 HBV 感 染 的 自 然 史 和 治 疗 时 机 不 治 疗 但 应 检 测 需 治 疗 不 治 疗 但 应 检 测 需 治 疗 免 疫 耐 受 HBV 携 带 者 HBeAg(+)/ 抗 -HBe(-) HBV DNA +++ ALT 肝 活 检 - 免 疫 清 除 期 HBeAg(+) 慢 乙 肝 HBeAg(+)/ 抗 -HBe(-) HBV DNA ++ ALT/AST +++ 肝 活 检 +++ 非 活 动 或 低 复 制 期 非 活 动 状 态 HBsAg 携 带 者 HBeAg(-)/ 抗 -HBe(+) HBV DNA - ALT/AST - 肝 活 检 - 再 活 动 期 HBeAg(-) 慢 乙 肝 HBeAg(-)/ 抗 -HBe(+) HBV DNA + ALT ++ 肝 活 检 ++

104 什 么 样 的 乙 肝 需 要 治 疗 大 三 阳, 转 氨 酶 升 高,HBV DNA 阳 性 小 三 阳, 转 氨 酶 升 高,HBV DNA 阳 性 转 氨 酶 正 常, 但 肝 穿 提 示 炎 症 活 动, HBV DNA 阳 性 肝 硬 化 倾 向 或 已 有 肝 硬 化

105 有 生 育 需 求 者 首 选 干 扰 素 治 疗 这 也 是 最 新 修 订 的 美 国 乙 肝 防 治 指 南 所 明 确 指 定 的 治 疗 方 案 AASLD PRACTICE GUIDELINES Chronic Hepatitis B

106 乙 肝 防 治 原 则 1. 加 强 对 献 血 者 的 筛 选 ; 2. 主 动 免 疫 (0 1 6); 3. 被 动 免 疫 ; 4. 无 特 效 治 疗 方 法 106

107 无 特 效 疗 法 α-ifn 拉 米 夫 定 (lamivudine) 泛 昔 洛 韦 (famciclovir) 有 一 定 疗 效 单 磷 酸 阿 糖 腺 苷 (Ara-A)

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112 治 疗 原 则 一 休 息 营 养 二 药 物 急 性 肝 炎 : 支 持 与 对 症, 抗 病 毒 治 疗 (HCV) 慢 性 肝 炎 : 按 具 体 情 况, 采 取 抗 病 毒 调 整 免 疫 保 护 肝 细 胞 改 善 肝 功 能 等 治 疗 措 施 应 重 视 抗 病 毒 治 疗 干 扰 素 核 苷 酸 类 似 物 核 酶

113 一 急 性 病 毒 性 肝 炎 的 治 疗 治 疗 原 则 : 如 无 特 殊 并 发 症, 应 以 休 息 营 养 等 一 般 治 疗 为 主, 避 免 滥 用 药 物 1. 一 般 治 疗 : 休 息 营 养 2. 对 症 治 疗 : 选 用 1~2 种 药 物 即 可 (1) 降 黄 疸 药 物 西 药 : 熊 去 氧 胆 酸 腺 苷 蛋 氨 酸 等 中 药 : 苦 黄 注 射 液 黄 疸 茵 陈 冲 剂 丹 参 等 淤 胆 型 肝 炎 : 糖 皮 质 激 素 苯 巴 比 妥 等 (2) 降 酶 药 物 : 水 飞 蓟 类 甘 草 甜 素 类 垂 盆 草 或 五 味 子 制 剂 等 (3) 其 他 : 改 善 纳 差 腹 胀 恶 心 等 症 状 3. 抗 病 毒 治 疗 : 一 般 不 需 要 (HCV 除 外 )

114 慢 性 肝 炎 的 治 疗 抑 制 病 毒 复 制 改 善 肝 炎 症 坏 死 病 变 降 低 相 关 性 肝 病 ( 肝 硬 化, 肝 细 胞 肝 癌 ) 的 发 生 率

115 慢 性 乙 型 病 毒 性 肝 炎 的 治 疗 治 疗 原 则 : 在 一 般 对 症 支 持 治 疗 的 基 础 上, 有 效 的 抗 病 毒 治 疗 是 关 键 治 疗 的 最 高 目 标 ( 不 是 唯 一 目 标 ): HBV DNA 阴 转, 肝 脏 病 理 改 变 恢 复, 病 情 稳 定 HBeAg 血 清 转 换 抗 病 毒 治 疗 常 用 药 物 - 干 扰 素 (INF- ) 拉 米 夫 定 ( 贺 普 丁 ) 阿 德 福 韦 酯 替 比 夫 定 氧 化 苦 参 碱 FDA 批 准 其 他 : 膦 甲 酸 阿 昔 洛 韦 更 昔 洛 韦 泛 昔 洛 韦 等

116 抗 病 毒 治 疗 的 一 般 适 应 症 (1)HBV DNA 10 5 拷 贝 /m l (HBeAg 阴 性 者 为 10 4 拷 贝 /ml); (2) ALT 2 倍 正 常 值 上 限 ; 如 用 干 扰 素 治 疗, ALT 应 10 倍 正 常 值 上 限, 血 总 胆 红 素 水 平 (TBIL) 应 <2 倍 正 常 值 上 限 ; (3) 如 ALT <2 倍 正 常 值 上 限, 但 肝 组 织 病 理 学 Knodell HAI 4, 或 中 度 (G2-3) 及 以 上 炎 症 坏 死 和 / 或 中 度 (S2) 以 上 纤 维 化 病 变

117 慢 性 乙 型 肝 炎 抗 病 毒 治 疗 流 程 图 慢 性 乙 型 肝 炎 代 偿 性 肝 病 失 代 偿 性 肝 病 肝 移 植 免 疫 抑 制 患 者 HBeAg 阳 性 ALT 2ULN HBV DNA ALT < 2ULN HBeAg 阴 性 ALT 2ULN HBV DNA 拉 米 夫 定, 或 阿 德 福 韦, 或 恩 替 卡 韦 IFN, 或 PegIFN, 或 拉 米 夫 定, 或 阿 德 福 韦 酯, 或 恩 替 卡 韦 观 察,ALT 升 高 或 肝 穿 刺 检 查 有 中 重 度 炎 症 者 可 考 虑 治 疗 IFN, 或 PegIFN, 或 阿 德 福 韦 酯, 或 拉 米 夫 定, 或 恩 替 卡 韦

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119 认 识 我 们 的 肝 脏 造 成 肝 炎 的 病 毒 病 毒 性 肝 炎 防 治 未 来 挑 战 与 思 考

120 治 疗 性 乙 肝 疫 苗 高 剂 量 乙 型 肝 炎 疫 苗 KT60 抗 原 抗 体 疫 苗 乙 克 合 成 肽 疫 苗 TCB

121 男 性 患 者 治 疗 期 间 妻 子 可 以 怀 孕 吗? 胚 胎 是 由 父 亲 的 精 子 和 母 亲 的 卵 子 结 合 而 成 核 苷 类 似 物 可 以 诱 发 精 子 细 胞 异 常 因 此, 无 论 男 方 或 女 方 在 抗 病 毒 治 疗 均 不 宜 怀 孕 121

122 治 疗 期 间 怀 孕 了 怎 么 办? 所 有 核 苷 类 似 物 都 没 有 做 过 致 畸 试 验 ( 也 不 允 许 做 ) 已 知 的 是 治 疗 丙 型 肝 炎 的 核 苷 类 似 物 病 毒 唑 ( 又 称 利 巴 韦 林 ) 有 明 确 的 致 畸 作 用 目 前 的 检 测 手 段 B 超 或 羊 水 检 查, 都 很 难 查 出 胎 儿 是 否 存 在 畸 形 因 此, 治 疗 期 间 怀 孕 者 需 要 夫 妇 双 方 共 同 协 商, 权 衡 利 弊 做 出 决 策 122

123 乙 肝 患 者 何 时 生 育 比 较 好? 抗 病 毒 治 疗 停 药 后 6 个 月 经 治 疗 肝 脏 病 变 稳 定, 反 复 检 查 肝 功 能 转 氨 酶 正 常 或 轻 微 异 常, 没 有 明 显 波 动 时 转 氨 酶 较 高 者, 可 先 用 降 酶 药 把 转 氨 酶 降 下 来, 待 肝 功 能 稳 定 后 停 药 再 怀 孕 通 常 转 氨 酶 需 要 维 持 治 疗 至 病 情 稳 定 后 4 个 月 左 右, 维 持 治 疗 的 时 间 越 长, 停 药 后 保 持 转 氨 酶 正 常 的 时 间 也 越 长 降 酶 药 代 谢 很 快, 停 药 后 即 可 计 划 怀 孕 123

124 怀 孕 前 后 应 该 如 何 监 测 哪 些 指 标? 在 准 备 怀 孕 之 前, 必 需 综 合 评 估, 以 选 择 合 适 的 怀 孕 时 机 血 清 转 氨 酶 B 超 检 查 必 要 时 需 要 进 行 肝 穿 刺 孕 中 期 需 要 监 测 肝 功 能 分 娩 前 不 仅 要 检 查 肝 功 能, 还 要 检 查 凝 血 情 况, 必 要 时 分 娩 后 给 予 止 血 药 物 分 娩 后 需 要 检 测 肝 功 能 乙 肝 两 对 半 HBV DNA, 必 要 时 给 予 抗 病 毒 治 疗 124

125 母 亲 是 乙 肝, 怀 孕 期 间 需 要 用 药 吗? 任 何 药 物 对 胚 胎 都 有 可 能 产 生 影 响, 怀 孕 早 期 最 好 不 要 用 药 怀 孕 早 期 轻 度 转 氨 酶 升 高 者 可 不 作 处 理, 明 显 升 高 者 需 视 病 情 需 要 而 定 孕 6 个 月 后 用 药 往 往 是 比 较 安 全 的 子 宫 内 传 播 的 机 率 很 低, 即 使 有 也 很 难 预 防, 不 建 议 用 药 预 防 ( 包 括 免 疫 球 蛋 白 和 核 苷 类 似 物 ) 国 内 外 均 没 有 孕 期 注 射 免 疫 球 蛋 白 可 以 预 防 宫 内 母 婴 传 播 的 循 证 医 学 证 据 125

126 怀 孕 期 间 出 现 肝 功 能 异 常 怎 么 办? 怀 孕 早 期 出 现 肝 功 能 轻 度 异 常, 最 好 不 要 用 药, 避 免 对 胎 儿 的 影 响 怀 孕 早 期 出 现 严 重 肝 功 能 异 常 需 要 首 先 考 虑 孕 妇 的 生 命 安 全, 并 与 产 科 医 生 和 传 染 科 医 生 共 同 协 商 处 理 方 案 怀 孕 6 个 月 后 可 视 肝 功 能 情 况, 可 适 当 给 予 降 酶 治 疗, 这 时 往 往 是 比 较 安 全 的 126

127 孕 妇 血 液 内 病 毒 水 平 很 高 怎 么 办? 宫 内 传 播 的 机 率 很 低, 主 要 胎 盘 轻 微 剥 离, 渗 漏 的 母 亲 血 液 进 入 了 胎 儿 血 循 环 引 起 的 避 免 剧 烈 运 动 如 跳 跃 跌 跤 可 减 少 胎 盘 剥 离 的 风 险 宫 内 传 播 很 难 预 防, 没 有 证 据 预 防 性 注 射 免 疫 球 蛋 白 可 以 降 低 此 风 险, 因 此 不 建 议 常 规 使 用 怀 孕 期 间 使 用 核 苷 类 似 物 有 潜 在 致 畸 风 险 预 防 母 婴 传 播 最 重 要 的 手 段 是 分 娩 后 及 时 接 种 乙 肝 疫 苗, 并 注 射 乙 肝 免 疫 球 蛋 白 127

128 怀 孕 会 使 乙 肝 加 重 吗? 怀 孕 对 肝 功 能 的 影 响 很 小, 怀 孕 不 会 加 重 肝 脏 病 变 怀 孕 时 血 容 量 扩 张 血 液 稀 释 而 白 蛋 白 降 低, 球 蛋 白 可 以 代 偿 性 增 高 胎 盘 可 以 分 泌 碱 性 磷 酸 酶, 怀 孕 后 血 清 碱 性 磷 酸 酶, 分 娩 时 达 高 峰 128

129 父 亲 是 乙 肝, 会 传 给 孩 子 吗? 父 亲 是 乙 肝 精 液 内 会 含 有 乙 肝 病 毒, 但 精 液 内 只 有 精 子 进 入 子 宫 与 卵 子 结 合, 通 常 不 会 通 过 精 子 遗 传 给 孩 子 日 常 生 活 密 切 接 触, 孩 子 如 果 皮 肤 有 破 损 可 以 经 隐 匿 的 微 量 血 液 传 播, 如 父 亲 皮 肤 破 损 后 沾 染 的 家 具 等 剃 须 外 伤, 微 量 血 液 沾 染 了 胡 须, 粗 硬 的 胡 须 扎 伤 新 生 儿 的 嫩 脸 也 可 以 传 染, 但 只 要 剃 短 胡 须 就 不 会 发 生 这 种 情 况 最 重 要 的 预 防 就 是 给 孩 子 进 行 乙 肝 疫 苗 的 预 防 接 种 129

130 乙 肝 妈 妈 可 以 哺 乳 吗? 迄 今 尚 无 事 实 证 明 乙 肝 病 毒 可 以 通 过 乳 汁 传 播 乳 汁 中 检 出 乙 肝 病 毒 的 机 率 很 低 ; 含 量 也 非 常 小 乙 肝 是 血 液 传 染 病, 不 会 通 过 消 化 道 传 播 新 生 儿 多 经 乙 肝 疫 苗 接 种, 拥 有 了 保 护 性 抗 体, 即 便 接 触 了 乙 肝 病 毒 也 不 会 感 染 乙 肝 母 亲 完 全 可 以 给 孩 子 哺 乳 不 仅 有 利 于 孩 子 的 营 养 也 有 助 于 建 立 母 亲 与 孩 子 间 的 亲 密 关 系 130

131 谢 谢! 131

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133 第 五 节 戊 型 肝 炎 表 23-5 我 国 病 毒 性 肝 炎 主 要 流 行 病 学 特 点 的 比 较 比 较 项 目 甲 肝 乙 肝 丙 肝 丁 肝 戊 肝 病 原 学 流 行 过 程 我 国 流 行 特 征 预 防 策 略 与 措 施 病 毒 RNA DNA RNA RNA, 缺 陷 病 毒 抵 抗 力 较 肠 道 病 毒 强 强 较 强 弱 弱 传 染 源 传 播 途 径 人 群 易 感 性 急 性 期 病 人 和 亚 临 床 感 染 者 粪 - 口 途 径 易 感, 免 疫 力 持 久 RNA 病 人 和 带 毒 者 同 乙 肝 同 乙 肝 同 甲 肝 血 母 婴 性 接 触 传 播 易 感, 部 分 免 疫 力 持 久 同 乙 肝 与 乙 肝 同 同 甲 肝 易 感, 无 免 疫 力 易 感, 无 免 疫 力 易 感, 免 疫 力 时 间 短 地 区 性 高 高 高 低 高 城 乡 差 异 农 村 高 农 村 高 无 差 别 城 市 高 农 村 高 季 节 性 明 显 无 无 无 有 高 发 年 龄 婴 幼 儿 儿 童 期 青 壮 年 >15 岁 人 群, 青 壮 年 无 差 异 15~35 岁 孕 产 妇 性 别 无 男 高 女 略 高 无 无 家 庭 聚 集 性 原 则 存 在 明 显 存 在 无 存 在 切 断 传 播 途 径 免 疫 预 防 为 主 防 治 兼 顾 切 断 传 播 途 径 通 过 防 制 乙 肝 切 断 传 播 途 径 主 动 免 疫 甲 肝 疫 苗 乙 肝 疫 苗 无 乙 肝 疫 苗 无 被 动 免 疫 人 免 疫 球 蛋 白 HBIG 无 无 无

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