Association of Asthma Taiwan Education 醫 療 新 知 新 固 定 量 複 方 氣 喘 治 療 加 壓 定 量 吸 入 劑 -Dulera 醫 療 新 知 新 固 定 量 複 方 氣 喘 治 療 加 壓 定 量 吸 入 劑 -Dulera 質 類 固 醇 吸 入
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- 就勤 鄂
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1 Dulera Association of Asthma Taiwan Education 馬 偕 紀 念 醫 院 藥 劑 部 王 瑩 玉 藥 師 (Lipid hypotheses) 氣 喘 與 異 位 性 體 質 逐 年 增 加 其 原 因 也 許 與 食 用 油 假 說 有 關 1997 Black and Sharpe 提 出 人 們 為 了 減 少 心 血 管 疾 病 將 食 用 油 攝 取 的 習 慣 改 變 減 少 飽 和 脂 肪 酸 攝 取, 包 括 牛 油 與 豬 油 ; 增 加 ω6 多 元 不 飽 和 脂 肪 酸 攝 取, 包 括 人 造 奶 油 與 植 物 油 ; 減 少 魚 油 攝 取, 包 括 鲔 鯡 鯖 鱒 鮭 等 魚 並 且 減 少 富 含 ω3 多 元 不 飽 和 脂 肪 酸 的 魚 類 產 品 攝 取 (EPA, DHA 等 ), 包 括 魚 肝 油 等 ω-6 多 元 不 飽 和 脂 肪 酸 是 arachidonic acid 之 前 驅 物, 會 增 加 PGE2 與 白 三 烯 素, 反 而 對 氣 喘 的 發 生 有 助 長 的 效 果 ω-3 多 元 不 飽 和 脂 肪 酸 (ω-3 PUFA) 可 以 與 ω-6 多 元 不 飽 和 脂 肪 酸 競 爭 同 一 酵 素, 抑 制 cyclooxygenase 活 性, 降 低 PGE2 與 白 三 烯 素, 進 而 驅 使 T 淋 巴 球 反 應 偏 向 TH1 方 面, 且 會 降 低 過 敏 性 發 炎 反 應 魚 油 含 有 大 量 的 ω-3 多 元 不 飽 和 脂 肪 酸 目 前 研 究 證 實 母 親 在 懷 孕 其 間 補 充 魚 油, 可 調 控 新 生 兒 免 疫 反 應, 而 有 預 防 過 敏 性 疾 病 的 效 果,: 餵 食 母 乳 時, 母 親 應 禁 食 其 家 族 中 已 被 證 實 會 造 成 過 敏 的 食 物 ( 較 常 見 者 為 乳 製 品 蛋 魚 豆 奶 或 花 生 ) 當 不 能 餵 食 母 奶 時, 須 使 用 適 度 水 解 蛋 白 嬰 兒 奶 粉 餵 食 可 補 充 益 生 菌 與 ω-3 多 元 不 飽 和 脂 肪 酸 延 遲 至 六 至 九 個 月 以 上 再 添 加 副 食 品 減 少 塵 蟎 蟑 螂 黴 菌 貓 狗 等 有 毛 動 物 與 空 氣 污 染 物 ( 包 括 香 煙 ) 的 接 觸 根 據 文 獻 報 告 顯 示 父 母 遺 傳 過 敏 合 併 母 親 規 則 抽 菸, 孩 子 十 歲 前 產 生 致 敏 化 與 氣 喘 症 狀 的 機 會 大 幅 增 加 若 家 中 已 有 過 敏 病 人 的 懷 孕 婦 女, 若 能 與 小 兒 過 敏 免 疫 學 專 科 醫 師 密 切 配 合, 針 對 其 母 親 年 齡, 飲 食, 周 遭 環 境, 生 產 方 式 給 予 適 當 建 議, 並 教 導 懷 孕 婦 女 及 其 家 人 針 對 子 宮 內 懷 孕 的 胎 兒 以 及 出 生 後 六 到 九 個 月 內 的 新 生 寶 寶 儘 早 給 予 適 當 的 過 敏 防 治, 則 可 將 其 日 後 產 生 遺 傳 性 過 敏 病 臨 床 症 狀 的 機 會 降 到 最 低 氣 喘 是 一 種 慢 性 呼 吸 道 疾 病, 吸 入 皮 質 類 固 醇 (ICSs) 具 抗 發 炎 特 性, 是 持 續 緩 解 氣 喘 症 狀 的 第 一 線 控 制 型 藥 品 對 於 無 法 以 單 一 皮 質 類 固 醇 吸 入 劑 適 當 的 控 制 中 至 重 度 氣 喘 之 患 者 或 其 疾 病 的 嚴 重 程 度 需 要 增 加 控 制 型 藥 品 時,GINA 2009 建 議 第 三 階 段 的 治 療 含 括 皮 質 類 固 醇 吸 入 劑 合 併 長 效 β2 擬 交 感 神 經 興 奮 劑 (LABA) 近 年 來 固 定 量 複 方 (fixed-dose combo) 製 劑 已 在 高 血 壓 糖 尿 病 AIDS 用 藥 使 用, 在 氣 喘 的 fixed-dose combo, 包 括 beclomethasone dipropionate budesonide fluticasone propionate 與 formoterol fumarate salmeterol 之 複 方 製 劑, 台 灣 上 市 的 藥 品 有 Foster MDI Symbicort turbuhaler Seretide accuhaler 除 了 使 用 的 方 便 以 外, 在 一 項 0-18 歲,2002~2006 年 人 之 回 溯 觀 察 性 研 究, 探 討 LABA/ICS 與 LABA + ICS 之 療 效 指 出 : 前 者 減 少 口 服 皮 質 類 固 醇 急 救 使 用, 其 OR(odd ratio) 1.6 ( p=0.04) 統 計 2005~2006 年 每 年 處 方 用 於 急 救 緩 解 之 短 效 β2 擬 交 感 神 經 興 奮 劑 (SABA) 大 於 六 次, 後 者 較 多, 其 OR 1.7 ( p=0.005) 另 一 個 在 美 國 七 個 回 溯 性 世 代 研 究 的 統 合 分 析 指 出,96000 人 LABA/ICS 的 使 用, 可 減 少 住 院 及 / 或 急 診 就 醫, 其 OR 0.82 ( ) Dulera 默 克 公 司 宣 布 美 國 食 品 和 藥 物 管 理 局 (FDA) 已 於 2010 年 6 月 22 日 核 准 Dulera 固 定 量 複 方 加 壓 定 量 吸 入 劑, 治 療 12 歲 以 上 氣 喘 患 者 Dulera 含 有 mometasone furoate100μg 200μg 與 LABA formoterol fumarate 5μg 每 日 的 最 大 劑 量 為 Dulera 200μg/5μg, 每 日 早 晚 各 1 次, 每 次 吸 兩 下, 即 mometasone furoate 800μg formoterol fumarate 20μg 12 歲 以 上 之 小 孩 之 前 使 用 中 劑 量 皮 質 類 固 醇 者, 最 大 劑 量 減 半, 使 用 高 劑 量 皮 質 類 固 醇 者, 最 大 劑 量 同 於 成 人 Dulera 不 能 取 代 急 性 發 作 治 療 的 速 效 吸 入 劑, 緩 解 急 性 支 氣 管 痙 攣, 應 只 用 於 皮 質 類 固 醇 吸 入 劑 無 法 充 分 控 制 症 狀 的 病 人, 或 疾 病 嚴 重 程 度 顯 示 必 須 開 始 以 皮 質 類 固 醇 吸 入 劑 和 LABA 合 併 治 療 一 旦 氣 喘 獲 得 控 制 和 維 持, 要 定 期 評 估 病 人, 並 考 慮 降 階 療 法 ( 例 如 停 止 Dulera), 改 用 皮 質 類 固 醇 吸 入 劑 作 為 氣 喘 的 長 期 控 制 藥 物 第 三 期 臨 床 試 驗 是 評 估 Dulera 對 12 歲 以 上 持 續 性 氣 喘 患 者 安 全 性 和 有 效 性 的 研 究 結 果, 包 括 2 個 持 續 12 至 26 週 的 隨 機 臨 床 試 驗 ( 試 驗 一 試 驗 二 ) 這 些 試 驗 者 包 括 中 高 劑 量 皮 14 Asthma Education Newsletter 2010 December. No.21 15
2 Association of Asthma Taiwan Education 醫 療 新 知 新 固 定 量 複 方 氣 喘 治 療 加 壓 定 量 吸 入 劑 -Dulera 醫 療 新 知 新 固 定 量 複 方 氣 喘 治 療 加 壓 定 量 吸 入 劑 -Dulera 質 類 固 醇 吸 入 劑 無 法 控 制 的 12 歲 以 上 持 續 性 氣 喘 患 者, 計 有 1509 例, 且 包 括 以 mometasone furoate2-3 週 導 入 期 來 控 制 氣 喘 到 一 定 程 度 臨 床 試 驗 一 為 固 定 量 複 方 吸 入 劑 (191 例 ) 與 個 別 成 分 :mometasone furoate 100μg (192 例 ) formoterol fumarate 5μg(202 例 ) 和 安 慰 劑 (n=196) 的 比 較 臨 床 試 驗 二 為 mometasone furoate 200μg/formoterol fumarate 5μg(255 例 ) 的 固 定 量 複 方 吸 入 劑 與 mometasone furoate 100μg/formoterol fumarate 5μg(233 例 ) 固 定 量 複 方 吸 入 劑 和 mometasone furoate 200μg(240 例 ) 的 比 較 所 有 藥 物 都 以 計 量 吸 入 器 給 予 每 日 兩 次, 每 次 吸 兩 下 臨 床 試 驗 一 研 究 人 群 在 基 線 時, 平 均 FEV1 和 預 測 的 平 均 FEV1 百 分 比, 分 別 為 2.33 L 和 73% 從 基 線 到 12 週 的 平 均 波 谷 trough FEV1 的 變 化,mometasone furoate 100μg/formoterol fumarate 5μg 複 方 吸 入 劑 比 僅 用 formoterol fumarate 顯 著 增 加 (0.13L vs 0L p<0.001) 在 12 週 時, 接 受 mometasone furoate 100μg/formoterol fumarate 5μg 複 方 吸 入 劑 患 者, 較 mometasone furoate 單 獨 和 安 慰 劑 組, 超 過 12 小 時 的 平 均 FEV1 AUC( 共 同 主 要 試 驗 指 標 ) 顯 著 增 加 (P 均 <0.001), 此 差 異 可 維 持 26 週 臨 床 試 驗 二 研 究 人 群 在 基 線 時, 平 均 FEV1 和 預 測 的 平 均 FEV1 百 分 比, 分 別 為 2.05L 和 66% 0~12 小 時 平 均 FEV1 AUC 比 基 線 顯 著 增 加, 從 基 線 到 12 週 的 平 均 波 谷 trough FEV1 的 變 化,mometasone furoate200μg/ formoterol fumarate 5μg 組 (0.19L) 明 顯 高 於 mometasone furoate 100μg/ formoterol fumarate 5μg 組 (0.14L) 或 mometasone furoate200μg 組 (0.1L) 臨 床 評 估 氣 喘 惡 化 或 肺 功 能 減 少 為 另 一 個 主 要 試 驗 指 標 氣 喘 惡 化 的 定 義 為 : 連 續 兩 天 或 以 上 的 FEV1 值 下 降 20% 尖 峰 呼 氣 流 速 減 少 (PEF)30% 緊 急 治 療 住 院 或 計 劃 書 未 允 許 的 全 身 性 皮 質 類 固 醇 或 其 他 治 療 氣 喘 藥 物 使 用 臨 床 試 驗 一 顯 示 服 用 Dulera 100μg/5μg 發 生 不 良 事 件 的 病 人 比 服 用 formoterol fumarate 5μg 的 患 者 較 少 (30%vs54% p<0.001), mometasone furoate 組 (34%) 或 安 慰 劑 組 (56%) 較 少 氣 喘 惡 化 在 臨 床 試 驗 二 顯 示 : mometasone furoate/formoterol fumarate 吸 入 劑 12% mometasone furoate 18% 試 驗 受 試 者 中 最 常 見 的 治 療 相 關 不 良 事 件 為 鼻 咽 炎, 鼻 竇 炎 和 頭 痛, 發 生 率 3% 有 關 口 腔 念 珠 菌 的 發 生 率 :mometasone furoate 100μg/formoterol fumarate 5μg 0.7%, mometasone furoate 200μg/formoterol fumarate 5μg 0.8%, 安 慰 劑 組 0.5% 12 歲 以 上 患 者 52 週 長 期 治 療 的 試 驗 報 告 中 觀 察 到, 服 用 Dulera 的 發 聲 困 難 發 病 率 更 高,mometasone furoate100μg /formoterol fumarate 5μg 組 7/141(5%),mometasone furoate 200μg/formoterol fumarate5μg 組 5 /130(3.8%) 由 藥 物 動 力 學 與 藥 效 學 來 看 目 前 市 售 的 皮 質 類 固 醇 吸 入 劑 中,mometasone furoate 與 glucocorticoid receptor 之 親 和 力 (binding affinity) 最 高 :mometasone furoate 2200 fluticasone propionate 1800 budesonide 935 beclomethasone dipropionate 53 雖 然 生 體 可 用 率 (bioavailability) 與 吸 入 劑 器 具 (pmdi vs turbuhaler vs accuhaler) 個 別 吸 入 技 巧 肺 沉 積 量 有 關, 以 敏 感 性 較 低 之 分 析 方 法 (limit of quantitation LOQ 50pg/mL*) 測 得 之 oral bioavailability: mometasone furoate<1%* fluticasone propionate<1% budesonide 11% beclomethasone dipropionate 15%, 因 此 mometasone furoate 是 受 體 結 和 力 最 強, 生 體 可 用 率 最 低 的 皮 質 類 固 醇, 若 合 併 formoterol fumarate 的 fixed-dose combo pmdi 製 劑, 在 第 三 階 段 的 疾 病 控 制 將 是 方 便 使 用 的 吸 入 劑 References: 1. Global strategy for asthma management and prevention. Global initiative for asthma 2009, p58 2. H Elkout, J S McLay, C R Simpson et al. A retrospective observational study comparing rescue medication use in children on combined versus separate long-acting β-agonists and corticosteroids. Arch Dis Child 2010; 95: Hirst C, Calingaert B, Standord R et al. Use of long-acting beta-agonists and inhaled steroids in asthma: meta-analysis of observational studies. Journal of Asthma. 2010; 47(4): Micromedex Healthcare Series DrugDex Drug Evaluation under the title of dulera 5. J. Bousquet. Mometasone furoate: an effective anti-inflammatory with a well-defined safety and tolerability profile in the treatment of asthma. Int. J Clin Pract. 2009; 63(5): Asthma Education Newsletter 2010 December. No.21 17
3 Association of Asthma Taiwan Education MDI? Berotec N 馬 偕 紀 念 醫 院 藥 劑 部 陳 宇 照 藥 師 醫 療 新 知 依 仿 單 以 MDI 在 水 中 浮 動 之 情 形 來 判 定 是 否 還 有 藥 可 靠 嗎? 以 緩 解 藥 物 Berotec N 定 量 噴 霧 液 研 究 為 例 HFACFC 定 量 噴 霧 液 的 金 屬 罐 中 包 含 有 推 進 劑 界 面 活 性 劑 與 藥 物 藥 物 可 以 溶 解 或 以 懸 浮 液 的 狀 態 存 在 推 進 劑 中 介 面 活 性 劑 則 可 確 保 活 性 藥 物 懸 浮 狀 態 良 好 及 當 做 計 量 閥 的 潤 滑 劑 金 屬 罐 內 容 物 中, 推 進 劑 約 佔 金 屬 罐 罐 總 重 的 80%, 而 活 性 藥 物 約 佔 1% 定 量 噴 霧 液 以 往 使 用 CFC(chlorofluorocarbon) 來 做 為 推 進 劑, 因 對 於 地 球 的 臭 氧 層 有 害, 在 1989 年 蒙 特 婁 的 對 臭 氧 層 有 害 之 物 質 協 議 書 中 對 其 限 制 使 用,2008 年 1 月 時 將 其 禁 用 目 前 藥 廠 生 產 的 定 量 噴 霧 液 則 採 用 對 環 境 較 無 害 HFA(Hydrofluoroalkane) 來 替 代 CFC 做 為 定 量 噴 霧 液 推 進 劑 HFA 不 具 藥 理 上 的 活 性 且 與 CFC 特 性 相 似 HFA- 定 量 噴 霧 液 中 不 使 用 介 面 活 性 劑 而 改 以 使 用 酒 精 來 達 到 離 散 藥 物 的 目 的 所 以 CFC- 定 量 噴 霧 液 與 HFA- 定 量 噴 霧 液, 噴 出 內 容 物 於 口 中 的 味 道 與 感 覺 二 者 不 同 在 病 人 用 藥 安 全 上, 目 前 台 灣 上 市 的 定 量 噴 霧 液 劑 型 之 藥 品 並 無 計 數 藥 物 餘 量 的 裝 置, 若 是 屬 於 氣 喘 緩 解 用 的 藥 物 在 設 計 上 算 是 很 嚴 重 的 一 項 缺 點, 特 別 此 類 藥 物 若 是 需 要 時 使 用 之 救 急 藥 物 時, 要 病 人 持 續 計 算 使 用 過 的 劑 量 是 無 法 實 行 不 實 用 且 不 可 靠 的 有 可 能 因 此 使 病 人 曝 露 於 使 用 空 的 吸 入 器 造 成 生 命 之 危 害 Berotec N 現 行 常 用 之 氣 喘 緩 解 藥 品 Berotec N 100 mcg/puff Metered Aerosol,10 ml 200 metered doses; 備 勞 喘 100 微 公 克 定 量 噴 霧 液,10 公 撮 定 量 噴 霧 液 (=200 個 定 劑 量 ), 成 份 名 : fenoterol hydrobromide 其 衛 生 署 仿 單 提 供 用 來 指 導 病 人 及 衛 教 人 員 推 斷 金 屬 罐 中 剩 餘 定 劑 量 的 衛 教 方 法 : 採 用 將 金 屬 罐 ( 不 包 含 塑 膠 含 口 器 ) 置 於 裝 有 水 之 容 器 中 來 觀 察 金 屬 罐 浮 動 之 情 形 並 據 以 預 測 剩 餘 藥 量 因 此 希 望 藉 由 本 研 究 來 驗 證 仿 單 正 確 性, 提 供 給 醫 療 從 業 人 員 在 進 行 氣 喘 用 藥 教 育 時 之 參 考, 以 確 保 病 人 之 用 藥 安 全 Berotec N 本 研 究 測 定 藥 品 為 含 HFA 推 進 劑 的 Berotec N 100 mcg/puff Metered Aerosol,10 ml 200 metered doses; 備 勞 喘 100 微 公 克 定 量 噴 霧 液,10 公 撮 定 量 噴 霧 液 (=200 個 定 劑 量 ), 成 份 名 :fenoterol hydrobromide 用 來 測 定 藥 品 之 總 數 量 為 8 支 研 究 的 方 法 乃 依 據 Berotec N 定 量 噴 霧 液 之 使 用 剩 餘 量 量 變 化, 分 析 觀 察 含 Berotec N 定 量 噴 霧 液 金 屬 罐 在 水 中 浮 動 狀 態 觀 察 紀 錄 Berotec N 每 瓶 定 量 噴 霧 液 金 屬 罐 ( 不 包 含 靴 子 含 口 器 ) 在 水 中 浮 力 狀 態 每 支 測 試 之 藥 品 在 最 初 使 用 之 前 為 使 藥 品 達 到 正 確 釋 放 劑 量, 皆 下 壓 活 塞 2 次 以 排 除 未 使 用 前 活 塞 前 段 空 氣 之 體 積 該 藥 品 在 每 次 按 壓 時 皆 依 標 準 化 之 按 壓 操 作 步 驟 操 作 ( 移 去 噴 霧 罐 蓋 子, 上 下 搖 晃 噴 霧 罐 10 次 用 食 指 按 噴 霧 罐 底 部, 使 藥 物 噴 出 以 微 量 分 析 天 平 測 量 藥 品 之 可 使 用 定 劑 量 數 在 100% 90% 80% 75% 70% 60% 50% 40% 30% 25% 20% 10% 和 0% 時 之 剩 餘 剩 餘 定 劑 量 金 屬 罐 的 重 量, 且 將 上 述 各 設 定 之 剩 餘 藥 量 金 屬 罐 每 次 以 離 水 平 面 高 度 約 2-3 公 分 投 入 置 於 裝 有 水 之 容 器 中, 觀 察 並 觀 察 並 拍 照 紀 錄 金 屬 罐 浮 於 水 中 之 狀 態 浮 動 位 置 之 描 述 設 定, 以 噴 嘴 指 向 之 方 位 ( 採 時 鐘 之 指 向 描 述 ), 並 輔 以 罐 身 罐 尾 位 於 容 器 之 水 平 面 上 或 下 及 罐 身 及 罐 尾 傾 斜 指 向 來 紀 錄 描 述 在 室 溫 條 件 下 由 同 一 研 究 員 進 行 研 究 以 微 量 分 析 天 平 (Model:DENVER TP-310) 用 來 測 量 金 屬 罐 重 量, 每 次 測 量 前 皆 歸 零 測 試 小 水 缸 以 量 筒 裝 入 2500 ml 自 來 水, 研 究 過 程 中 須 注 意 測 定 水 量 固 定 高 度 之 維 持, 並 保 持 金 屬 罐 可 於 小 水 缸 之 水 中 自 由 浮 動 Berotec N 我 們 檢 視 定 量 噴 霧 液 金 屬 罐 其 在 水 中 浮 動 狀 態 與 使 用 量 變 化 之 關 係, 在 各 設 定 之 使 用 量 檢 視 點 的 金 屬 罐 浮 動 的 與 實 際 產 品 仿 單 建 議 之 檢 視 圖 存 在 差 異 在 全 滿 狀 態 ( 相 當 於 200 定 劑 量 ) 時 金 屬 罐 完 全 沉 於 水 箱 中 之 底 部 ; 在 全 滿 之 四 分 之 三 ( 相 當 於 150 定 劑 量 ) 時 金 屬 罐 仍 沉 於 水 箱 中 之 底 部, 但 罐 尾 略 為 上 揚 ; 在 二 分 之 一 ( 相 當 於 100 定 劑 量 ) 時 金 屬 罐 的 噴 嘴 向 下, 罐 尾 約 與 水 平 面 齊 但 罐 身 沉 於 水 平 面 下 ; 在 四 分 之 一 ( 相 當 於 25 回 定 劑 量 ) 時 金 屬 罐 的 噴 嘴 向 下, 罐 尾 已 略 超 出 水 平 面 上 但 罐 身 仍 保 持 垂 直 且 大 部 份 沉 於 水 平 面 下 ; 在 定 量 噴 霧 液 標 記 之 200 定 劑 量 被 全 部 按 壓 完 畢 時 ( 相 當 於 0 定 劑 量 ), 金 屬 罐 噴 嘴 向 下, 但 噴 嘴 指 向 方 位 出 現 差 異, 約 分 布 在 點 鐘 三 個 方 向, 罐 尾 則 垂 直 或 傾 斜, 約 四 分 之 一 罐 身 已 浮 出 容 器 設 定 之 水 平 面 上, 仍 有 大 約 四 分 之 三 之 罐 身 傾 斜 或 垂 直 於 水 平 面 下, 沒 有 任 何 一 支 之 金 屬 罐 罐 身 如 仿 單 所 示 完 全 傾 斜 約 二 分 之 一 於 容 器 設 定 之 水 平 面 上 ( 圖 1) 18 Asthma Education Newsletter 2010 December. No.21 19
4 atio n a Taiw 醫療新知 依仿單以MDI在水中浮動之情形來判定是否還有藥可靠嗎 以緩解藥物Berotec N定量噴霧液研究為例 n As uc soci ation of Asthma Ed 醫療新知 依仿單以MDI在水中浮動之情形來判定是否還有藥可靠嗎 以緩解藥物Berotec N定量噴霧液研究為例 醫療新知 Berotec Na 藥品剩餘定劑 實際按壓後平均 實 際 按 壓 後 平 均 剩 餘 量百分比 剩餘定劑量 平均重量b±標準偏差 剩餘重量c 重量百分比 每支受試樣本須按壓直到試驗員主觀覺得它是空的(按壓到金屬罐無法再排出任何內 容物) 從Berotec N在標示200定劑量按壓完畢後 所有接受試驗之樣品平均可再按壓出 Metered dose Inhaler仿單於用法指出當200個定劑量都被使用後 可能仍有少量液體留存 ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± a. 每一金屬罐含200個定劑量 會務報導 額外的53個定劑量(超出26.5%) 這些額外的按壓理論上應是不含藥品成份的 Berotec N 180 文章轉載 圖1.Berotec N MDI定劑量數與相對浮動位置圖 90 b. 平均重量單位 公克 c. 平均剩餘重量單位 公克 此時不能提供正確治療劑量 請勿再使用 8支測定藥品中重量最重之樣本(編號8) 在按壓267個定劑量(超出33.5%)後 金屬罐才 會完全傾斜約二分之一於水平面上 將定量噴霧液金屬罐每一支測定藥品各測量點均秤種紀錄並匯總計算金屬罐各測量點 Berotec N MDI仿單用來推斷金屬罐中剩餘定劑量的衛教方法以水中浮動位 置來預測藥物的剩餘定劑量是不準確的 研究結果顯示Berotec N MDI仿單用來推斷金屬罐中剩餘定劑量的衛教方法 將金屬 罐置於裝有水之容器中 以水中浮動位置來預測藥物的剩餘定劑量是不準確的 在介於剩 之平均值以平均重量數值(單位 克)±標準差來表示 (表1) 二分之一至四分之一使用定劑量時 水中浮動位置變化不易判斷剩餘定劑量 特別是在介 表1.Berotec N MDI各測量點藥品剩餘定劑量百分比平均實際藥品使用重量和金屬罐平均重量 Berotec Na 藥品剩餘定劑 實際按壓後平均 實 際 按 壓 後 平 均 剩 餘 量百分比 剩餘定劑量 平均重量b±標準偏差 剩餘重量c 重量百分比 b± 於剩四分之一使用定劑量至藥品無剩藥之間浮動的位置 容易誤判剩餘藥量(圖2) 我們不 能統一確切的區分出藥物在不同的剩餘量間的浮動模式 重要的是 即使使用按壓到標記 的數目200定劑量了 定量噴霧液金屬罐仍可繼續浮動於好像藥物尚存可使用藥物之位置 研究數據顯示金屬罐平均重量與使用剩餘量呈正線性之關係 經由拍照紀錄我們也發現定 量噴霧液金屬罐重量差異會影響金屬罐浮動之位置 這是一個重要的臨床問題 臨床醫 生 藥師 氣喘衛教師 衛教病人如何使用定量噴霧液時 應提供一種方便準確 用於確 20 台灣氣喘衛教學會 2010年 第21期會刊 Asthma Education Newsletter 2010 December. No.21 21
5 atio n a Taiw n As uc soci ation of Asthma Ed 醫療新知 依仿單以MDI在水中浮動之情形來判定是否還有藥可靠嗎 以緩解藥物Berotec N定量噴霧液研究為例 醫療新知 依仿單以MDI在水中浮動之情形來判定是否還有藥可靠嗎 以緩解藥物Berotec N定量噴霧液研究為例 醫療新知 定一個MDI剩餘量的方法 基於病人用藥安全上 臨床上氣喘衛教專業工作者應不建議病人採用水中浮 動位置檢視法來評估使用之定量噴霧液剩餘定劑量數 應以減去使用定劑量 數是較為正確的方法 Berotec N MDI定量噴霧液金屬罐水中浮動位置與產品金屬罐之重量 使用定劑量數 呈正線性關係 每一產品之間重量的差異可能會影響金屬罐浮動位置 測定藥品中金屬罐 文章轉載 重量較重的在按壓到標記的200定劑量時 噴嘴指向方位約6點鐘的方向 重量最輕的噴嘴 也只指向到約8點鐘方向 圖2.實驗結果與衛生署仿單用來推斷金屬罐中剩餘定劑量衛教方法比較示意圖 實驗結果(圖左) Berotec N MDI衛生署仿單(圖右) 定期規律使用之定量噴霧液的剩餘劑量方法可採用簡單計算但不適用於需要 時使用之緩解藥物 Berotec N仿單所提供將定量噴霧液之金屬罐以水中浮動位置來估計噴霧液的剩餘量 之檢視圖並無提供標準之檢測方法或準則 估計定量噴霧液的剩餘劑量方法可採用簡單計 一種慢性的藥物且定期規律使用的病人上 例如一個吸入含200個定劑量的定量噴霧液 使 用規定為每次二個定劑量 每日四次(每日八個定劑量)應可使用25天 研究結果雖有一些適用上限制 但具有臨床應用重要意義 雖然這些研究結果具有重要意義 但我們的方法有一些限制 我們僅選擇一款產品說 明水中浮動檢視定量噴霧液使用剩餘量 這樣 我們的結果可能並不適用于所有在市場上 Inhaler Canisters 在文中指出MDI剩餘定劑量的評估 應以減去使用定劑量的方法或使用 定劑量計數器裝置的觀點(1) 本研究經由此次實驗結果亦認同此觀點 因此臨床上氣喘衛 教專業工作者應不建議病人採用水中浮動位置檢視法來評估使用之定量噴霧液剩餘定劑量 數 尤其在使用到剩二分之一可使用定劑量數後 推估剩餘定劑量數以減去使用定劑量數 是較為正確的方法 而另一學者Rubin BK.在2004年所發表的論文其中一項調查中 指出 72%的病人們聲稱他們會一直用到當按壓MDI時已沒有聲音為止 不論一個MDI標示的容量 會務報導 算 以標記的劑量的原始數除以每天使用頻次及回數來推算使用總天數 此方法可以用於 Brock,TP,等學者在2002年所發表的論文Accuracy of Float Testing for Metered-Dose 是120定劑量或是200定劑量 當它只剩下一點點藥物 或甚至沒有藥物時都仍然可以靠推 進劑產生噴霧 如此會容易讓病人誤判尚有剩餘藥量可使用 在病人用藥安全上是不安全 的 期望未來藥品製造商能推出具有內建計數裝置的定量噴霧劑 期望未來藥品製造商能推出具有內建計數裝置的定量噴霧劑 讓病人特別是在使用緩 解藥品時能正確估算其剩餘藥量以維護病人之用藥安全 之定量噴霧液產品 參考資料 我們沒有辦法研究每個與藥物剩餘量相關潛在的任何情況 相反的 本研究選擇了與 臨床應用有關 設計了更多的檢視點 來檢視確認仿單提供使用置於裝有水之容器中 檢 視定量噴霧液使用剩餘量位置是否與本研究相符 每個人可能解釋浮動位置會以不同的方 式來解讀 我們關於浮動位置的觀察是以固定相機位置以拍照方式來做檢視紀錄 22 台灣氣喘衛教學會 2010年 第21期會刊 111 Brock, TP, Wessell, AM, Williams, DM, et al Accuracy of float testing for metered-dose inhaler canisters. J Am Pharm Assoc 2002;42, Rubin BK.What does it when mean a patient says, My asthma medication is not working Chest 2004; Asthma Education Newsletter 2010 December. No.21 23
6 : Association of Asthma Taiwan Education 馬 偕 紀 念 醫 院 藥 劑 部 孫 銘 敏 藥 師 醫 療 新 知 昨 是 今 非 : 壓 力 式 定 量 噴 霧 吸 入 劑 的 演 進 壓 力 式 定 量 噴 霧 吸 入 器 (pmdi;pressurized metered-dose inhaler) 一 直 是 治 療 阻 塞 性 肺 疾 病 重 要 的 給 藥 方 式, 尤 其 在 氣 喘 的 治 療 自 1980 年 氟 氯 碳 化 合 物 (CFC;chlorofluorocarbon) 被 證 實 可 能 造 成 臭 氧 層 的 破 壞 後, 國 際 間 已 達 成 逐 步 停 用 的 共 識 起 而 代 之 的 推 進 劑 HFA (hydrofluoroalkane) 雖 不 再 是 環 保 的 元 兇, 卻 改 變 了 CFC 年 代 pmdi 既 有 的 一 些 定 律 因 為 製 藥 工 業 歷 經 多 年 的 努 力, 除 了 尋 找 一 個 替 代 的 環 保 推 進 劑, 也 面 對 了 許 多 隨 之 衍 生 的 問 題, 包 括 : 主 成 份 與 推 進 劑 的 相 容 性, 推 進 劑 對 定 量 閥 (metering valve) 的 影 響 因 此 這 一 環 保 議 題 衝 擊 的 不 僅 僅 是 推 進 劑 的 替 換, 其 實 是 整 個 配 方 的 改 變 而 在 這 個 過 程 中, 吸 入 器 的 設 計 也 一 再 改 良, 而 各 式 的 輔 助 器 更 是 陸 續 的 研 發 身 為 專 業 人 員 如 果 認 為 pmdi 是 一 個 已 研 發 半 世 紀 的 老 劑 型, 而 輕 忽 它 的 改 變, 可 能 無 法 肩 負 正 確 指 導 病 人 使 用 的 重 責 在 一 個 偶 然 回 答 病 人 諮 詢 吸 入 輔 助 器 使 用 的 電 話, 突 然 發 覺 到 醫 藥 科 技 的 精 進, 真 的 不 容 我 們 停 下 腳 步 為 了 填 補 這 段 曾 被 忽 略 的 議 題, 我 嘗 試 搜 索 相 關 的 文 獻, 希 望 能 藉 以 還 原 了 解 pmdi 的 演 進 我 將 這 些 資 料 歸 納 為 配 方 更 新 吸 入 器 改 良 和 輔 助 器 研 發 三 部 份 最 後 彙 整 對 臨 床 用 藥 的 影 響, 期 待 與 同 好 共 同 探 討 與 分 享 (1)-HFACFC 推 進 劑 是 一 種 被 壓 縮 成 液 態 的 氣 體,pMDI 利 用 推 進 劑 離 開 壓 縮 瓶 時 快 速 揮 發 霧 化 的 過 程 將 藥 品 釋 出 1 CFC 揮 發 後 在 大 氣 同 溫 層 經 紫 外 線 照 射 分 解, 釋 放 出 氯 氣, 而 造 成 臭 氧 層 的 破 壞 2 pmdi 主 要 使 用 的 物 質 為 CFC-12, 另 外 有 二 個 沸 點 較 高 的 CFC-11 及 CFC-114 是 用 於 調 整 配 方 的 蒸 氣 壓 1 目 前 找 到 無 毒 不 可 燃 可 保 持 蒸 氣 壓 恆 定 且 環 保 的 推 進 劑 有 HFA-134a (tetrafluoroethane) 及 HFA- 227(heptafluoropropane) 二 種, 其 性 質 都 與 CFC-12 相 似, 但 卻 仍 沒 有 與 CFC-11 及 CFC-114 性 質 相 似 的 HFAs 可 用, 因 此 HFA 配 方 中 必 需 使 用 較 低 揮 發 性 的 賦 形 劑 1 (2)- 過 去 許 多 藥 品 因 無 法 溶 解 在 CFC, 而 作 成 懸 浮 劑 (suspension) 因 此 配 方 中 會 加 入 界 面 活 性 劑 (surfactant), 以 防 止 粒 子 凝 集, 並 兼 具 潤 滑 定 量 閥 的 作 用 1 但 這 些 界 面 活 性 劑 卻 不 溶 於 HFA, 因 此 乙 醇 被 用 於 取 代 界 面 活 性 劑, 一 方 面 作 為 助 溶 劑, 並 利 用 其 低 揮 發 性 調 整 配 方 的 蒸 氣 壓 1 (3)- 某 些 主 成 份 ( 例 如 :beclomethasone flunisonide) 無 法 溶 解 在 CFC 卻 可 溶 於 HFA, 許 多 產 品 的 劑 型 也 因 此 由 懸 浮 劑 改 為 溶 液 劑 2 溶 液 劑 的 粒 子 較 懸 浮 劑 細 小, 可 提 高 主 成 份 在 肺 部 沉 積 的 比 例, 因 此 可 降 低 臨 床 使 用 的 劑 量 1 此 外 溶 液 劑 的 體 積 較 小, 這 也 改 變 了 過 去 噴 一 下 定 量 閥 只 能 承 載 mg 的 限 制 研 發 更 精 進 的 賦 形 劑 取 代 部 份 乙 醇 的 量, 更 增 加 了 藥 品 在 推 進 劑 的 溶 解 度, 這 使 得 某 些 產 品 噴 一 下 可 得 到 mg 的 量 1,2 已 有 藥 廠 利 用 Modulite 技 術, 製 造 出 超 細 微 粒 (extra-fine formulation) 的 溶 液 劑 產 品 3 吸 入 器 通 常 可 拆 解 為 二 部 份, 含 定 量 閥 的 儲 藥 瓶 具 噴 嘴 的 塑 膠 促 動 器 (metering valve) (1)- 由 於 CFC 定 量 閥 的 彈 性 體 (elastomers) 與 HFA 不 相 容, 所 以 尋 找 與 配 方 相 容 的 材 質 又 是 另 一 個 課 題 1,3, 許 多 產 品 的 定 量 閥 也 趁 勢 重 新 設 計 有 幾 個 材 質 例 如 : Nitrile White Buna and Type 674[B] 被 證 實 可 用 於 HFA-134a 及 乙 醇 的 混 合 物 4 許 多 新 設 計 的 定 量 閥, 不 再 需 要 界 面 活 性 劑 來 潤 滑 定 量 閥 的 軸 (valve stem) 1 (2)(priming) 改 良 後 的 定 量 閥 可 減 少 第 一 次 使 用 裝 填 (prime) 的 次 數, 也 延 長 了 未 使 用 而 需 再 裝 填 的 時 間 3 CFC 產 品 通 常 小 時 未 用, 就 需 再 重 裝 填 ; 而 HFA 可 延 長 至 4-7 天 3 (3) 每 次 釋 出 相 同 的 劑 量 是 pmdi 首 要 的 條 件 若 藥 液 不 能 以 恆 定 的 量 填 入 (filling) 定 量 閥, 將 影 響 釋 出 劑 量 的 一 致 性 3, 所 以 新 的 定 量 閥 也 針 對 此 點 作 改 良 另 外 pmdi 在 藥 品 將 用 盡 ( 或 使 用 超 過 產 品 標 示 的 可 用 次 數 ) 時, 所 釋 出 的 劑 量 可 能 減 少, 且 劑 量 變 異 很 大 2,3, 這 就 是 所 謂 的 tail-off effect 3 此 效 應 在 CFCs pmdi 常 發 生, 改 用 HFA 為 推 進 劑 加 上 定 量 閥 的 改 良, 已 大 大 改 善 這 個 問 題 HFAs pmdi 在 藥 品 用 盡 時, 噴 出 的 劑 量 可 迅 速 降 至 幾 近 全 無 2,3, 這 可 減 少 病 人 因 不 知 剩 餘 藥 量 繼 續 使 用 而 影 響 療 效 (actuator) (1)(nozzle) 噴 嘴 孔 徑 會 影 響 平 均 噴 霧 粒 子 大 小 (MMAD;mass median aerodynamic diameter), 噴 嘴 孔 徑 較 小 MMAD 愈 小 不 過 CFC 產 品 若 孔 徑 太 小, 反 而 會 因 為 噴 出 的 圓 錐 形 區 變 寬, 而 使 粒 子 大 量 的 沉 積 在 吸 口 端 1, 但 這 現 象 在 HFA 的 產 品 並 不 會 HFAs pmdi 的 孔 徑 小 至 mm, 仍 可 增 加 微 細 粒 子 的 量 (FPM; fine particle mass) 1,4 這 應 該 也 是 噴 嘴 孔 徑 在 CFC 多 為 0.6mm 而 HFAs 可 以 更 小 的 原 因 3 而 24 Asthma Education Newsletter 2010 December. No.21 25
7 Association of Asthma Taiwan Education 醫 療 新 知 昨 是 今 非 : 壓 力 式 定 量 噴 霧 吸 入 劑 的 演 進 醫 療 新 知 昨 是 今 非 : 壓 力 式 定 量 噴 霧 吸 入 劑 的 演 進 MMAD 變 小 FPM 增 加 都 可 提 升 FPF(fine-particle fraction) 即 可 進 入 肺 部 粒 子 ( 介 於 1-5μm) 的 比 例 除 了 噴 嘴 孔 徑, 噴 嘴 的 長 度 促 動 器 膨 脹 腔 (expansion chamber) 及 定 量 閥 的 大 小 也 都 會 影 響 FPF 1,3 (2)(nozzle) 噴 嘴 孔 徑 愈 小, 可 降 低 噴 霧 的 衝 力 1 HFA 產 品 較 CFC 產 品 噴 霧 衝 力 小, 除 了 推 進 劑 的 特 性 外, 噴 嘴 孔 徑 變 小 似 乎 是 最 主 要 的 原 因 3 pmdi 雖 然 歷 經 以 上 的 改 良, 但 是 如 果 病 人 無 法 完 成 手 壓 口 吸 的 協 調 動 作, 則 仍 無 法 達 到 預 期 的 療 效, 許 多 輔 助 器 於 是 因 應 而 生 早 期 spacer 就 是 輔 助 器 的 統 稱, 現 在 已 再 細 分 為 spacer holding chamber 或 Valved holding chamber( 簡 稱 VHC) 1,5 二 類 (1)(Spacer) 近 年 來 spacer 通 常 指 的 是 一 個 簡 單 的 塑 膠 管, 可 接 在 吸 入 器 的 噴 嘴 用 以 延 伸 擴 充 氣 流 到 口 之 間 的 距 離 及 體 積, 使 氣 流 速 度 降 低 而 減 少 粒 子 沉 積 在 口 咽 的 比 例 但 仍 無 法 解 決 口 - 手 不 協 調 的 給 藥 問 題 (2)(Valved holding chamber) 體 積 較 延 伸 管 大, 通 常 附 有 單 向 的 吸 氣 閥 可 將 氣 流 收 集 在 輔 助 器 的 腔 內, 使 病 人 不 再 受 制 於 口 手 協 調 吸 藥 的 困 難 吸 藥 輔 助 器 另 一 個 優 點 是 改 善 了 冷 煤 效 應 (cold Freon effect) 1, 此 效 應 是 當 下 咽 部 碰 到 驟 冷 的 噴 霧 時, 病 人 就 停 止 吸 氣 的 現 象 1,2 市 面 上 吸 藥 輔 助 器 依 腔 體 大 小 材 質 吸 口 器 或 面 罩 式 琳 瑯 滿 目 腔 體 尺 寸 成 人 通 常 較 考 慮 攜 帶 的 方 便 性 小 孩 則 要 注 意 不 可 超 過 其 肺 活 量 的 3-4 倍 ( 通 常 <350mL) 6 ; 較 進 步 的 材 質 具 抗 靜 電 性, 可 減 少 藥 品 吸 附 在 腔 壁 ; 小 孩 適 合 選 用 面 罩 式, 改 良 的 面 罩 備 有 吐 氣 閥, 使 其 在 自 然 呼 吸 情 況 下 吸 入 藥 品 由 於 各 式 產 品 性 質 不 一, 吸 藥 輔 助 器 應 依 照 產 品 說 明 使 用, 以 下 為 共 同 須 注 意 的 事 項 (a) 不 可 一 次 按 壓 數 下 再 一 起 吸 6-9 : 因 為 會 減 少 藥 品 吸 入 肺 部 的 量, 影 響 療 效 6-9 依 研 究 結 果, 與 重 覆 壓 一 下 吸 一 下 比 較, 連 續 按 壓 二 下 所 吸 入 的 藥 量 減 少 為 80-92%, 而 連 續 按 壓 三 下 的 藥 量 更 減 少 了 將 近 1/3( 僅 吸 入 %) 7 探 討 其 原 因, 連 續 按 壓 會 使 輔 助 器 腔 內 壓 力 急 速 上 升 造 成 亂 流, 使 粒 子 沉 積 在 腔 壁 8,9 ; 另 外 藥 品 濃 度 增 加 也 使 粒 子 更 易 互 相 凝 集, 導 致 顆 粒 變 大 而 無 法 進 入 肺 部 8,9 (b) 藥 品 按 壓 後 應 儘 速 吸 : 雖 然 各 產 品 的 建 議 可 能 有 差 異, 但 仍 應 儘 速 吸 氣 若 是 由 照 顧 者 協 助 給 藥, 應 確 定 輔 助 器 就 正 確 位 置 後 才 按 壓 藥 品 6 (c) 面 罩 式 : 須 完 全 罩 住 口 鼻, 不 可 有 縫 隙, 以 免 藥 品 流 失 影 響 療 效 6 (d) 定 期 清 潔 : 若 不 確 定 是 否 為 抗 靜 電 材 質, 第 一 次 使 用 前 可 依 以 下 定 期 清 潔 方 式 操 作 將 輔 助 器 浸 泡 在 有 少 許 中 性 清 潔 劑 的 水 中, 取 出 甩 掉 殘 留 的 液 體 直 立 使 其 自 然 晾 乾 ( 不 可 用 布 或 紙 巾 擦 拭 ) 6 更 新 配 方 改 良 吸 入 器 使 CFC 與 HFA pmdi 展 現 不 同 的 特 性 ( 表 1), 臨 床 使 用 較 明 顯 的 差 異 包 括 : 過 去 將 藥 罐 丟 入 水 中 偵 測 藥 品 剩 餘 量 的 方 法 已 不 可 行 2, 依 美 國 FDA 在 2003 年 的 公 告, 計 量 器 已 是 未 來 新 產 品 的 必 要 配 備 3 由 於 HFA pmdi 可 以 更 有 效 的 使 藥 品 到 達 肺 部, 所 以 使 用 的 劑 量 較 CFC pmdi 小 Berotec 改 為 Berotec N, 每 次 劑 量 由 200mcg 變 為 100mcg 就 是 一 個 例 子, 因 此 臨 床 用 藥 須 謹 慎 判 讀 文 獻 劑 量 的 依 據 4 表 1. CFC pmdi 與 HFA pmdi 不 同 特 性 比 較 推 進 劑 成 份 CFC HFA 釋 出 的 劑 量 藥 品 將 用 盡 時 外 界 氣 溫 變 化 噴 霧 衝 力 溫 度 體 積 變 異 變 異 恆 定 恆 定 強 較 冷 較 大 弱 ( 約 3 倍 ) 較 溫 暖 較 小 病 人 味 覺 (taste) 與 HFA 不 同 與 CFC 不 同 閉 氣 (breath-hold) 較 不 重 要 非 常 重 要 需 再 裝 填 (re-priming) 時 間 短 時 間 未 用 就 需 再 裝 填 可 較 長 時 間 未 用 ( 約 1-2 天 ) 3 ( 約 4-7 天 ) 3 1. Newman SP. Principles of Metered-Dose Inhaler Design. Respir Care 2005; 50(9): Rubin BK, Fink JB. Optimizing Aerosol Delivery by Pressurized Metered-Dose Inhalers. Respir Care 2005; 50(9): Bell J, Newman S. The rejuvenated pressurized metered dose inhaler. Expert Opin Drug Deliv 2007; 4(3): Smyth HDC. Propellant-driven metered-dose inhalers for pulmonary drug delivery. Expert Opin Drug Deliv 2005; 2(1): Ari A, Hess DR, Myers TR, Rau JL. A guide to aerosol delivery devices for respiratory therapists. 2nd ed. American Association for Respiratory Care, Pedersen S. Spacer devices. GINA Executive Committee. 21 May ( OtherResourcesItem.asp?l1=2&l2=3&intId=31) 7. Rau JL, Restrepo RD, Deshpande V. Inhalation of single vs multiple metered-dose bronchodilator actuations from reservoir devices. Chest 1996; 109: O Callaghan C, Cant M, Robertson C. Delivery of beclomethasone dipropionate from a Spacer device: what dose is available for inhalation? Thorax 1994; 49: Barry PW, O Callaghan C. Multiple actuations of salbutamol MDI into a spacer device reduce the amount of drug recovered in the respirable range. Eur Respir J. 1994; 7: Asthma Education Newsletter 2010 December. No.21 27
8 Taiwan Association of Asthma Education 秘 書 吳 盈 曄 學 會 會 員 可 於 學 會 網 站 上 人 力 資 源 處 得 知 由 1111 提 供 的 相 關 求 職 求 才 訊 息 如 需 求 才 / 求 職 / 研 究 報 告 等 等 資 源 問 題 欲 求 助 其 他 會 員 或 公 布 相 關 資 訊, 可 將 個 人 簡 要 履 歷 / 求 才 資 訊 / 研 究 等 等 資 料 回 傳 學 會, 由 學 會 公 布 至 學 會 網 站 及 FaceBook 上, 請 會 員 多 加 利 用 FaceBook: 可 搜 尋 台 灣 氣 喘 衛 教 學 會 -- : 詳 細 合 約 內 容 請 上 學 會 網 站 查 詢 1. 淡 季 平 日 8 折, 旺 季 (7 8 月 ) 平 日 95 折, 須 於 訂 房 時 即 告 知 乙 方 其 優 惠 身 份, 並 於 進 房 前 出 示 會 員 證 或 相 關 合 約 條 件 即 可, 入 宿 後 再 告 知 恕 不 提 供 優 惠 2. 週 六 農 曆 年 假 墾 丁 音 樂 季 及 連 續 假 期 不 適 用 此 方 案 ; 超 過 房 型 之 人 數 請 另 依 乙 方 訂 房 規 則 加 價 有 效 期 間 : 自 民 國 99 年 11 月 1 日 至 100 年 12 月 31 日 止 電 話 : 地 址 : 屏 東 縣 恆 春 鎮 赤 炭 路 27 號 100 學 會 100 年 度 計 畫 可 於 學 會 網 站 下 載 ~ 民 國 100 年 為 第 一 屆 (94 年 度 ) 氣 喘 專 業 衛 教 師 合 格 證 書 換 照, 欲 換 證 之 會 員, 請 多 加 留 意 唷 ~ 換 證 資 格 :(1) 自 取 得 證 書 日 期 起 六 年 內 需 修 滿 150 學 分 ( 必 修 需 達 75 分 以 上 ) (2) 需 為 有 效 會 員 課 程 資 訊 : 請 上 本 會 網 站 學 術 活 動 學 分 查 詢 : 登 入 後, 於 網 站 首 頁 右 手 邊 " 學 分 查 詢 ", 輸 入 有 效 區 間 2005/10/ /09/30 即 可 查 詢 學 分 數 ps. 連 續 二 年 未 繳 納 會 費 者, 視 為 自 動 退 會 會 員 經 出 會 退 會 或 停 權 處 分, 如 欲 申 請 復 會 或 復 權 時, 除 有 正 當 理 由 經 理 事 會 審 查 通 過 者 外, 應 繳 清 前 所 積 欠 之 會 費 28
6-1-1極限的概念
選 修 數 學 (I-4 多 項 式 函 數 的 極 限 與 導 數 - 導 數 與 切 線 斜 率 定 義. f ( 在 的 導 數 : f ( h 對 實 函 數 f ( 若 極 限 存 在 h h 則 稱 f ( 在 點 可 微 分 而 此 極 限 值 稱 為 f ( 在 的 導 數 以 f ( 表 示 f ( f ( 函 數 f ( 在 的 導 數 也 可 以 表 成 f ( 註 : 為 了
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臺 灣 集 中 保 管 結 算 所 股 份 有 限 公 司 辦 理 認 購 ( 售 ) 權 證 帳 簿 劃 撥 作 業 配 合 事 項 部 分 條 文 修 正 條 文 對 照 表 附 件 1 修 正 條 文 現 行 條 文 說 明 第 五 章 認 購 ( 售 ) 權 證 之 權 利 行 使 第 一 節 認 購 權 證 採 證 券 給 付 或 以 證 券 給 付 之 認 購 權 證 發 行 人 得 選
所 3 學 分 課 程, 及 兩 門 跨 領 域 課 程 共 6 學 分 以 上 課 程 學 生 在 修 課 前, 必 須 填 寫 課 程 修 課 認 定 表, 經 班 主 任 或 指 導 教 授 簽 名 後 始 認 定 此 課 程 學 分 ) 10. 本 規 章 未 盡 事 宜, 悉 依 學 位
95 年 訂 定 96 年 11 月 修 正 97 年 10 月 修 正 100 年 2 月 修 正 101 年 4 月 修 正 102 年 1 月 修 正 103 年 4 月 修 正 103 學 年 度 入 學 新 生 適 用, 舊 生 可 比 照 適 用 1. 研 究 生 須 於 入 學 後 第 二 學 期 開 學 前 選 定 指 導 教 授, 經 課 程 委 員 會 認 定 後 方 得 繼 續
包 裝 維 生 素 礦 物 質 類 之 錠 狀 膠 囊 狀 食 品 營 養 標 示 應 遵 行 事 項 一 本 規 定 依 食 品 安 全 衛 生 管 理 法 第 二 十 二 條 第 三 項 規 定 訂 定 之 二 本 規 定 所 稱 維 生 素 礦 物 質 類 之 錠 狀 膠 囊 狀 食 品, 指
包 裝 維 生 素 礦 物 質 類 之 錠 狀 膠 囊 狀 食 品 營 養 標 示 應 遵 行 事 項 一 本 規 定 依 食 品 安 全 衛 生 管 理 法 第 二 十 二 條 第 三 項 規 定 訂 定 之 二 本 規 定 所 稱 維 生 素 礦 物 質 類 之 錠 狀 膠 囊 狀 食 品, 指 以 營 養 添 加 劑 作 為 維 生 素 礦 物 質 來 源 之 錠 狀 膠 囊 狀 食 品 三
骨 折 別 日 數 表 1. 鼻 骨 眶 骨 ( 含 顴 骨 ) 14 天 11. 骨 盤 ( 包 括 腸 骨 恥 骨 坐 骨 薦 骨 ) 40 天 2. 掌 骨 指 骨 14 天 12. 臂 骨 40 天 3. 蹠 骨 趾 骨 14 天 13. 橈 骨 與 尺 骨 40 天 4. 下 顎 ( 齒
查 詢 本 公 司 資 訊 公 開 說 明 文 件, 請 上 本 公 司 網 站, 南 山 產 物 團 體 傷 害 保 險 傷 害 醫 療 保 險 給 付 ( 日 額 型 ) 附 加 條 款 ( 主 要 給 付 項 目 : 傷 害 醫 療 保 險 金 日 額 保 險 金 ) 100.05.27(100) 美 亞 保 精 字 第 0097 號 函 備 查 101.08.08(101) 美 亞 保 精
四 修 正 幼 兒 園 師 資 類 科 應 修 學 分 數 為 四 十 八 學 分, 並 明 定 學 分 數 抵 免 之 相 關 規 定 及 規 範 修 習 幼 兒 園 教 育 專 業 課 程 之 最 低 年 限 ( 修 正 條 文 第 五 條 ) 五 發 給 修 畢 師 資 職 前 教 育 證 明
公 告 及 送 達 教 育 部 公 告 中 華 民 國 103 年 11 月 21 日 臺 教 師 ( 二 ) 字 第 1030167058A 號 主 旨 : 預 告 修 正 幼 稚 園 及 托 兒 所 在 職 人 員 修 習 幼 稚 園 教 師 師 資 職 前 教 育 課 程 辦 法 草 案 依 據 : 行 政 程 序 法 第 一 百 五 十 一 條 第 二 項 準 用 第 一 百 五 十 四 條
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核 算 加 計 利 息 滯 納 金 滯 納 利 息 規 定 及 計 算 範 例 各 稅 法 對 納 稅 義 務 人 逾 期 繳 納 稅 款, 大 多 有 加 徵 滯 納 金 加 計 利 息 之 規 定, 而 逾 期 與 否, 應 以 繳 款 書 所 填 載 之 繳 納 期 間 繳 納 期 限 或 限 繳 日 期 為 準 認 定 之 各 代 收 稅 款 金 融 機 構 對 於 逾 期 繳 納 稅 款
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五 本 要 點 補 助 款 之 請 撥 及 核 結, 依 下 列 規 定 辦 理 : ( 一 ) 補 助 經 費 由 本 署 直 接 撥 付 至 地 方 政 府 經 費 代 管 學 校 及 其 他 學 校 ( 二 ) 聯 絡 處 及 校 外 會 應 檢 附 收 據, 向 經 費 代 管 學 校 或 地 方 政 府 辦 理 核 銷, 原 始 支 出 憑 證 由 經 費 核 銷 單 位 留 存 備 查
目 錄 項 目 內 容 頁 數 1 手 機 要 求 3 2 登 記 程 序 3 3 登 入 程 序 4 4 輸 入 買 賣 指 示 6 5 更 改 指 示 14 6 取 消 指 示 18 7 查 詢 股 票 結 存 21 8 查 詢 買 賣 指 示 23 9 更 改 密 碼 24 10 查 詢 股
流 動 股 票 買 賣 服 務 操 作 指 引 目 錄 項 目 內 容 頁 數 1 手 機 要 求 3 2 登 記 程 序 3 3 登 入 程 序 4 4 輸 入 買 賣 指 示 6 5 更 改 指 示 14 6 取 消 指 示 18 7 查 詢 股 票 結 存 21 8 查 詢 買 賣 指 示 23 9 更 改 密 碼 24 10 查 詢 股 價 及 指 數 26 11 切 換 語 言 及 登 出
章節
試 題 阿 財 每 年 年 初 存 入 銀 行 0000 元, 年 利 率 %, 每 年 計 息 一 次, () 若 依 單 利 計 息, 則 第 0 年 年 底 的 本 利 和 多 少? () 若 依 複 利 計 息, 則 第 0 年 年 底 的 本 利 和 約 為 多 少?( 近 似 值 :0 0 計 ) 編 碼 0044 難 易 中 出 處 高 雄 中 學 段 考 題 解 答 ()000 元
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第 四 章 - 試 分 別 說 明 組 合 邏 輯 電 路 與 序 向 邏 輯 電 路 之 定 義 解 : 組 合 邏 輯 電 路 由 基 本 邏 輯 閘 所 組 成 的 此 種 邏 輯 電 路 之 輸 出 為 電 路 所 有 輸 入 的 組 合 因 此 輸 出 狀 態 可 完 全 由 目 前 之 輸 入 來 決 定 而 組 合 邏 輯 電 路 之 示 意 圖 如 圖 所 a 示 ; 而 序 向 邏
校 長 遴 選 者 就 相 關 遴 選 事 項, 有 程 序 外 之 接 觸 遴 選 會 委 員 在 任 期 間 因 故 無 法 執 行 任 務 或 有 不 適 當 之 行 為 者, 由 各 該 主 管 機 關 解 聘 之 ; 其 缺 額, 依 第 一 項 至 第 五 項 規 定 聘 ( 派 ) 委
高 級 中 等 學 校 校 長 遴 選 聘 任 及 辦 學 績 效 考 評 辦 法 修 正 對 照 表 中 華 民 國 一 百 零 二 年 十 二 月 二 十 日 教 育 部 臺 教 授 國 部 字 第 1020118431A 號 令 修 正 高 級 中 等 學 校 校 長 遴 選 聘 任 及 任 期 考 評 辦 法, 名 稱 並 修 正 為 高 級 中 等 學 校 校 長 遴 選 聘 任 及 辦
內 政 統 計 通 報
內 政 統 通 報 一 一 年 第 四 週 100 年 居 家 服 務 使 用 者 度 調 查 結 果 內 政 部 統 處 8 成 5 的 居 家 服 務 使 用 者 對 居 家 服 務 所 提 供 的 各 項 服 務 表 示 有 7 成 5 表 示 會 介 紹 他 人 使 用 有 接 受 居 家 服 務 所 提 供 的 協 助 洗 澡 協 助 換 穿 衣 服 協 助 吃 飯 協 助 起 床 站 立
業 是 國 家 的 根 本, 隨 著 科 技 的 進 步 與 社 會 的 富 裕, 增 加 肥 料 的 施 用 量 與 農 病 蟲 害 防 治 方 法 的 提 升, 使 得 糧 食 產 量 有 大 幅 的 增 長, 但 不 當 的 農 業 操 作, 如 過 量 的 肥 料 農 藥 施 用 等, 對
業 是 國 家 的 根 本, 隨 著 科 技 的 進 步 與 社 會 的 富 裕, 增 加 肥 料 的 施 用 量 與 農 病 蟲 害 防 治 方 法 的 提 升, 使 得 糧 食 產 量 有 大 幅 的 增 長, 但 不 當 的 農 業 操 作, 如 過 量 的 肥 料 農 藥 施 用 等, 對 生 態 環 境 產 生 很 嚴 重 的 傷 害, 為 確 保 農 業 的 永 續 發 展 與 安 全
二 兒 歌 選 用 情 形 ( ) 2 ( ) ( ) 1. 158 2.
兒 歌 內 容 分 析 ~ 以 台 灣 省 教 育 廳 發 行 之 大 單 元 活 動 設 計 內 之 兒 歌 為 例 ~ 摘 要 82 76 158 一 兒 歌 類 目 的 分 布 情 形 ( ) 26 23 22 16 61 38.6 16.5 ( ) 二 兒 歌 選 用 情 形 ( ) 2 ( ) ( ) 1. 158 2. 第 一 章 緒 論 第 一 節 研 究 動 機 79 第 二 節 研
實德證券網上交易系統示範
實 德 證 券 網 上 交 易 系 統 示 範 實 德 證 券 網 上 交 易 系 統 分 別 提 供 增 強 版 及 標 準 版, 使 用 標 準 版 必 須 安 裝 JAVA, 標 準 版 自 動 更 新 戶 口 資 料, 而 使 用 增 強 版 則 不 必 安 裝 JAVA, 但 必 須 按 更 新 鍵 才 能 更 新 戶 口 資 料, 請 用 戶 根 據 實 際 需 要 選 擇 使 用 標
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附 件 一 公 務 員 資 歷 組 別 I. 資 歷 組 別 及 名 稱 資 歷 組 別 名 稱 1 無 需 中 學 會 考 五 科 及 格 2 中 學 會 考 證 書 第 一 組 : 需 要 香 港 中 學 會 考 五 科 及 格 的 第 二 組 : 需 要 香 港 中 學 會 考 五 科 及 格 並 具 相 當 經 驗 的 3 高 級 文 憑 及 文 憑 第 一 組 : 高 級 文 憑 第 二
105年7月14日糖尿病研討會簡章-衛生局版_docx
105 年 屏 東 縣 糖 尿 病 暨 慢 性 病 共 同 照 護 網 繼 續 教 育 The Conference of Diabetes Joint Care In 本 研 討 為 增 進 慢 性 病 患 之 肺 結 核 與 COPD 疾 病 認 識, 另 針 對 糖 尿 病 胰 島 素 之 臨 床 經 驗 分 享, 讓 學 員 充 分 認 識 胰 島 素 特 性, 以 提 供 良 好 的 醫
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檔 號 : (20) in EDB(SCR) 25/58/11 Pt.4 教 育 局 通 告 第 3/2012 號 2012 年 教 育 ( 修 訂 ) 規 例 2012 年 教 育 ( 豁 免 )( 提 供 非 正 規 課 程 的 私 立 學 校 )( 修 訂 ) 令 2012 年 香 港 考 試 及 評 核 局 條 例 ( 修 訂 附 表 1) 令 [ 注 意 : 本 通 告 應 交 ( a )
前 項 第 三 款 所 定 有 機 農 產 品 及 有 機 農 產 加 工 品 驗 證 基 準, 如 附 件 一 第 七 條 驗 證 機 構 受 理 有 機 農 產 品 及 有 機 農 產 加 工 品 之 驗 證, 應 辦 理 書 面 審 查 實 地 查 驗 產 品 檢 驗 及 驗 證 決 定 之
有 機 農 產 品 及 有 機 農 產 加 工 品 驗 證 管 理 辦 法 (101.06.07 修 正 ) 第 一 條 本 辦 法 依 農 產 品 生 產 及 驗 證 管 理 法 ( 以 下 簡 稱 本 法 ) 第 五 條 第 二 項 規 定 訂 定 之 第 二 條 本 辦 法 用 詞, 定 義 如 下 : 一 生 產 廠 ( 場 ): 指 在 國 內 生 產 加 工 分 裝 或 流 通 有 機
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資 訊 王 資 料 可 於 相 關 網 站 查 詢 對 應 表 系 統 選 項 資 料 選 項 對 應 相 關 網 址 上 櫃 公 司 現 金 增 資 資 料 現 金 增 資 與 股 上 市 股 票 公 開 申 購 資 訊 票 申 購 上 櫃 股 票 公 開 申 購 資 訊 http://www.twse.com.tw/ch/announcement/public.php 合 併 / 個 別 財 務
第 6. 節 不 定 積 分 的 基 本 公 式 我 們 可 以 把 已 經 知 道 反 導 函 數 之 所 有 函 數 都 視 為 不 定 積 分 的 基 本 公 式 基 本 公 式 涵 蓋 的 範 圍 愈 大, 我 們 求 解 積 分 就 愈 容 易, 但 有 記 憶 不 易 的 情 事 研 讀
第 6. 節 反 導 函 數 與 不 定 積 分 定 義 6.. 反 導 函 數 說 明 : 第 六 章 求 積 分 的 方 法 若 F( ) f ( ), Df, 則 F ( ) 為 f( ) 之 反 導 函 數 (antierivative) () 當 F ( ) 為 f( ) 之 反 導 函 數 時, 則 F( ) C,C 為 常 數, 亦 為 f( ) 之 反 導 函 數 故 若 反 導 函
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台 中 市 財 團 法 人 光 華 高 級 工 業 職 業 學 校 專 業 科 目 - 數 值 控 制 機 械 教 案 本 適 用 科 別 : 機 械 科 製 圖 科 編 寫 單 位 : 光 華 高 工 機 械 製 圖 科 授 課 老 師 章 節 第 一 章 教 學 教 具 間 3 分 鐘 粉 筆 CNC 銑 床 教 學 內 容 CNC 銑 床 之 基 本 操 作 教 材 來 源 數 值 控 制 機
2 2.1 A H 2.2 601288 1288 12 360001 360009 69 100005 86-10-85109619 86-10-85108557 ir@abchina.com 2
AGRICULTURAL BANK OF CHINA LIMITED 1288 2016 2016 3 31 571 XIVA 13.09(2) 13.10B 1 1.1 1.2 2016 4 28 2016 5 2016 1414 1.3 1.4 1 2 2.1 A H 2.2 601288 1288 12 360001 360009 69 100005 86-10-85109619 86-10-85108557
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BSPO615 使 用 及 安 裝 說 明 書 總 代 理 優 氏 集 團 客 林 渥 股 份 有 限 公 司 台 北 市 內 湖 區 行 愛 路 69 號 2 樓 TEL 02-2794 2588 FAX 02-2794 3789 台 中 市 北 屯 區 后 庄 路 1080-12 號 TEL 04-2422 0958 FAX 04-2422 0938 高 雄 市 左 營 區 政 德 路 633
寫 作 背 景 導 讀 [98] L Lyman Frank Baum 1856-1919 1882 1886 1900 1939
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綠 野 仙 蹤 繪 本 創 意 教 案 教 案 設 計 / 朱 秀 芳 老 師 28 寫 作 背 景 導 讀 [98] L Lyman Frank Baum 1856-1919 1882 1886 1900 1939 故 事 簡 介 綠 野 仙 蹤 心 得 分 享 [99] 處 處 有 仙 蹤 繪 本 創 意 教 案 設 計 者 : 朱 秀 芳 適 用 年 級 : 授 課 時 間 :200 教 學
長跨距暨挑高建築特殊結構系統之調查分析
第 一 章 1 2 3 4 第 二 章 5 6 7 8 1. 2. 9 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 10 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 11 第 三 章 p 12 b / B 0.75 13 p 14 15 D = l 20 +10 16 17 p l D l D l D 3 p 4 3 18 19 20 21 22 23 24 25
2 工 礦 衛 生 技 師 證 明 文 件 者 火 災 學 消 防 法 規 警 報 系 統 消 防 安 全 設 備 專 技 人 員 專 門 職 業 及 技 術 人 員 高 等 考 試 技 師 考 試 高 考 ( 專 技 ) 專 科 三 高 等 檢 定 相 當 類 科 及 格 者 四 消 防 設 備
公 共 衛 生 學 系 相 關 公 職 報 考 資 格 以 下 資 料 係 作 為 報 名 之 參 考, 最 終 仍 須 經 考 選 部 應 考 資 格 審 查 通 過 為 準 類 科 別 種 類 名 稱 等 級 學 歷 資 格 應 考 資 格 特 殊 限 制 條 件 專 技 人 員 專 門 職 業 及 技 術 人 員 高 等 暨 普 通 消 防 設 備 人 員 高 考 ( 專 技 ) 專 科 一
連江縣政府所屬學校兼任代課及代理教師聘任實施要點（草案）
連 江 縣 中 小 學 兼 任 代 課 及 代 理 教 師 聘 任 補 充 規 定 中 華 民 國 95 年 5 月 4 日 連 教 學 字 第 0950012838 號 中 華 民 國 97 年 7 月 25 日 連 教 學 字 第 0970022418 號 修 訂 中 華 民 國 99 年 1 月 11 日 連 教 學 字 第 0990001112 號 修 訂 中 華 民 國 101 年 10
e-Submission System Quick Reference Guide for Publication Related Matters (Chinese version)
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目 錄 壹 題 目 1: 新 增 商 品 ( 商 品 名 稱 為 玉 井 芒 果 乾 禮 盒 )... 3 貳 題 目 2: 新 增 商 品 ( 商 品 名 稱 為 紅 磚 布 丁 精 選 禮 盒 )... 5 參 題 目 3: 新 增 商 品 ( 商 品 名 稱 為 晶 鑽 XO 醬 禮 盒 ).
行 動 電 子 商 務 管 理 師 行 動 電 子 商 務 規 劃 師 術 科 考 試 題 解 製 作 單 位 :TMCA 台 灣 行 動 商 務 運 籌 管 理 協 會 證 照 評 測 試 務 中 心 1 目 錄 壹 題 目 1: 新 增 商 品 ( 商 品 名 稱 為 玉 井 芒 果 乾 禮 盒 )... 3 貳 題 目 2: 新 增 商 品 ( 商 品 名 稱 為 紅 磚 布 丁 精 選 禮
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PROSPECT EXPLORATION 壹 前 言 20 90 066 第 9 卷 第 2 期 中 華 民 國 100 年 2 月
專 題 研 究 法 律 與 法 制 探 析 中 國 大 陸 現 行 土 地 估 價 法 律 制 度 體 系 探 析 中 國 大 陸 現 行 土 地 估 價 法 律 制 度 體 系 A Study on the Legal Framework of Real Estate Appraisal in China 蔣 國 基 * (Chiang, Kuo-chi) 香 港 鴻 裕 公 司 法 務 長 摘
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桃園市104年國民中學新進教師甄選各校複試方式及需求表
桃 園 市 105 年 國 民 中 學 新 進 教 師 甄 選 各 校 複 試 方 式 及 需 求 表 編 號 校 名 教 評 會 審 查 方 式 及 學 校 需 求 備 註 1 2 桃 園 青 溪 ( 一 ) 口 試 80% 是 否 符 合 學 校 需 求 度 20% 具 數 學 專 長 者 為 佳 ( 一 ) 口 試 70% 是 否 符 合 學 校 需 求 度 30 % 需 擔 任 資 源 班
業 是 國 家 的 根 本, 隨 著 科 技 的 進 步 與 社 會 的 富 裕, 增 加 肥 料 的 施 用 量 與 農 病 蟲 害 防 治 方 法 的 提 升, 使 得 糧 食 產 量 有 大 幅 的 增 長, 但 不 當 的 農 業 操 作, 如 過 量 的 肥 料 農 藥 施 用 等, 對
業 是 國 家 的 根 本, 隨 著 科 技 的 進 步 與 社 會 的 富 裕, 增 加 肥 料 的 施 用 量 與 農 病 蟲 害 防 治 方 法 的 提 升, 使 得 糧 食 產 量 有 大 幅 的 增 長, 但 不 當 的 農 業 操 作, 如 過 量 的 肥 料 農 藥 施 用 等, 對 生 態 環 境 產 生 很 嚴 重 的 傷 害, 為 確 保 農 業 的 永 續 發 展 與 安 全
頁 1 / 8 法 規 名 稱 : 公 務 人 員 俸 給 法 修 正 時 間 :97.1.16 第 一 條 ( 本 法 內 容 ) 公 務 人 員 之 俸 給, 依 本 法 行 之 第 二 條 ( 名 詞 定 義 ) 本 法 所 用 名 詞 意 義 如 下 : 一 本 俸 : 係 指 各 職 等 人 員 依 法 應 領 取 之 基 本 給 與 二 年 功 俸 : 係 指 各 職 等 高 於 本 俸
「家加關愛在長青」計劃完成表現及評估報告
- 1 - - 2 - - 3 - - 4 - 註 一 一 般 義 工 : 任 何 人 志 願 貢 獻 個 人 時 間 及 精 神, 在 不 為 任 何 物 質 報 酬 的 情 況 下, 為 改 進 社 會 而 提 供 服 務, 時 數 不 限 ( 參 考 香 港 義 務 工 作 發 展 局 之 定 義 ) 註 二 核 心 義 工 : 由 於 建 立 社 會 資 本 所 重 視 的 是 網 絡 的
第一章 緒論
第 五 章 實 證 結 果 第 一 節 敘 述 統 計 表 11 表 12 分 別 為 男 女 癌 症, 實 驗 組 與 控 制 組 樣 本 之 基 本 特 性 此 為 罹 癌 前 一 年 度 樣 本 特 性 由 於 我 們 以 罹 癌 前 一 年 有 在 就 業, 即 投 保 類 別 符 合 全 民 健 康 保 險 法 中 所 規 定 之 第 一 類 被 保 險 人, 且 年 齡 介 於 35 至
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內 政 部 公 告 發 文 日 期 : 中 華 民 國 101 年 8 月 30 日 發 文 字 號 : 台 內 役 字 第 1010830457 號 附 件 : 主 旨 : 預 告 修 正 免 役 禁 役 緩 徵 緩 召 實 施 辦 法 依 據 : 行 政 程 序 法 第 151 條 第 2 項 及 第 154 條 第 1 項 公 告 事 項 : 一 修 正 機 關 : 行 政 院 二 修 正 依
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視 為 優 講 燈 1 講 開 場 簡 報 隨 齡 發 視 變 資 訊 討 論 檢 討 會 與 會 將 夠 幾 點 與 變 關 視 變 兩 種 視 習 慣 個 問 專 業 員 問 題 講 1 燈 2 隨 齡 長 會 視 變 視 變 會 動 變 難 閱 讀 電 腦 視 變 會 裡 絆 體 風 險 藥 護 務 駕 車 動 難 會 響 並 導 慮 鬱 過 適 當 應 對 視 變 繼 續 動 並 減 關 慮
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之 二 資 產 負 債 權 益 展 開 表 102 年 6 月 30 日 單 位 : 新 臺 幣 千 元 資 產 會 計 項 目 展 開 項 目 現 金 及 約 當 現 金 75,497 75,497 存 放 央 行 及 拆 借 銀 178 178 同 業 透 過 損 益 按 公 允 價 值 衡 量 之 金 融 資 產 139,578 139,578 對 金 融 相 關 事 業 之 資 本 投 資
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台 新 證 券 投 資 信 託 股 份 有 限 公 司 公 告 中 華 民 國 105 年 5 月 4 日 台 新 投 (105) 總 發 文 字 第 00116 號 主 旨 : 本 公 司 經 理 之 台 新 亞 美 短 期 債 券 證 券 投 資 信 託 基 金 等 3 檔 基 金 ( 以 下 合 稱 本 基 金 ), 修 正 證 券 投 資 信 託 契 約 暨 配 合 修 正 公 開 說 明
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浮 潛 Skin Diving 基 本 浮 潛 裝 備 基 本 裝 備 Mask 面 鏡 Snorkel 呼 吸 管 Fins 蛙 鞋 Belt 配 重 帶 Weight 配 重 Suit 潛 水 衣 Gloves 手 套 Boots/Socks 潛 水 靴 / 襪 基 本 裝 備 面 鏡 呼 吸 管 蛙 鞋 配 重 帶 配 重 潛 水 衣 手 套 潛 水 靴 / 襪 使 用 選 擇 型 式 材 質
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問 與 答 集 一 總 則 Q1: 本 校 開 設 的 教 育 學 程 的 類 別 有 那 幾 種? A1: 本 校 開 設 的 教 育 學 程 有 中 等 學 校 師 資 類 科 教 育 學 程 ( 取 得 國 中 高 中 高 職 等 教 師 資 格 ) 國 民 小 學 師 資 類 科 教 育 學 程 取 得 國 小 教 師 資 格 ) 二 修 習 對 象 與 資 格 Q1: 在 何 種 條 件
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資 料 庫 正 規 化 正 規 化 的 概 念 何 謂 正 規 化 (Normalization)?? 就 是 結 構 化 分 析 與 設 計 中, 建 構 資 料 模 式 所 運 用 的 一 個 技 術, 其 目 的 是 為 了 降 低 資 料 的 重 覆 性 與 避 免 更 新 異 常 的 情 況 發 生 因 此, 就 必 須 將 整 個 資 料 表 中 重 複 性 的 資 料 剔 除, 否 則
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診 療 項 目 代 碼 健 保 支 付 點 數 價 格 參 考 起 日 價 格 參 考 迄 日 中 文 項 目 名 稱 英 文 項 目 名 稱 備 註 一 般 門 診 診 察 費 醫 院 門 診 診 察 費 ( 不 含 00101B 260 2016/4/1 牙 科 門 診 ) 2. 地 區 醫 院 (1) 處 方 交 付 特 約 藥 局 調 劑 一 般 門 診 診 察 費 醫 院 門 診 診 察
二零零六至零七年施政報告
1 3 4 13 14 34 17 19 20 24 2 5 26 27 28 29 3 0 31 32 3 3 3 4 35 50 36 42 43 45 46 48 49 50 51 66 52 57 58 60 61 65 6 6 67 76 1. 2. 3. 1 4. 5. 6. CEPA 7. 8. 9. 2 10. 11. 12. 13. 3 14. 15. 16. 17. 4 18.
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HQ / HQCN / HQC / HS Series ISO 9001 Certified WALRUS PUMP CO., LTD WALRUS HQ / HQCN / HQC / HS HQ / HQCN HQ / HQCN HQCN 入 口 壓 力 需 小 於 啟 動 壓 力 抽 深 6m 環 境 溫 度 +4º ~ +40º 40º :+4º ~ +40º :+4º ~ +40º +4º
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第 二 章 : 至 今 的 進 展 高 水 平 的 系 統 可 使 用 性.. 建 立 高 水 平 的 系 統 可 使 用 性, 以 確 保 系 統 有 能 力 支 援 醫 療 服 務 需 每 星 期 七 天 每 天 24 小 時 運 作 的 需 要 2.13 我 們 會 為 電 子 健 康 記 錄 互 通 資 料 建 立 中 央 資 料 儲 存 庫, 所 有 由 參 與 計 劃 的 醫 療 服 務
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個 資 檔 案 名 稱 保 有 依 據 個 資 類 別 特 定 目 的 保 有 單 位 教 職 員 業 務 聯 絡 資 料 ( 含 教 職 員 工 通 訊 錄 校 安 中 心 通 訊 錄 文 康 活 動 名 冊 ) 電 子 郵 件 管 業 務 需 C001 002 工 業 與 資 訊 管 各 類 申 請 表 相 關 資 料 ( 含 門 禁 磁 卡 申 請 表 汽 機 車 通 行 證 申 請 資 料
支 持 機 構 : 社 會 文 化 司 主 辦 機 構 : 澳 門 學 聯 澳 門 青 年 研 究 協 會 電 話 : 傳 真 : 網 址 : 報 告 主 筆 : 李 略 博 士 數 據 錄
家 長 對 澳 門 中 小 學 教 育 現 狀 的 意 見 調 查 報 告 主 辦 機 構 : 澳 門 中 華 學 生 聯 合 總 會 澳 門 青 年 研 究 協 會 2009.3 支 持 機 構 : 社 會 文 化 司 主 辦 機 構 : 澳 門 學 聯 澳 門 青 年 研 究 協 會 電 話 : 00853-28365314 28526255 傳 真 : 00853-28526937 網 址 :
目 錄 一 系 統 登 入... 2 ( 一 ) 系 統 登 入 畫 面... 2 ( 二 ) 首 次 登 入 請 先 註 冊... 3 ( 三 ) 忘 記 單 位 帳 號... 8 ( 四 ) 忘 記 密 碼... 10 ( 五 ) 健 保 卡 更 換... 12 ( 六 ) 重 寄 確 認 信.
補 充 保 險 費 網 路 明 細 申 報 及 列 印 繳 款 書 系 統 操 作 手 冊 衛 生 福 利 部 中 央 健 康 保 險 署 中 華 民 國 104 年 04 月 目 錄 一 系 統 登 入... 2 ( 一 ) 系 統 登 入 畫 面... 2 ( 二 ) 首 次 登 入 請 先 註 冊... 3 ( 三 ) 忘 記 單 位 帳 號... 8 ( 四 ) 忘 記 密 碼... 10
篇 考 績 察 事 條 例 有 關 額 外 給 與 考 績 獎 金 之 規 定 待 遇 俸 給 現 行 俸 給 及 各 項 加 給 危 勞 降 齡 退 休 具 有 危 險 及 勞 力 等 特 殊 性 質 職 務 降 低 退 休 年 齡 規 定 察 陞 遷 資 積 計 分 察 局 內 部 請 調 或 陞 職, 資 積 計 分 作 業 察 定 期 請 調 作 業 基 層 定 期 請 調 及 特 殊 困
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摘 要 魔 術 師 讀 心 術 背 後 到 底 藏 了 多 少 祕 密? 一 般 觀 眾 心 裡 常 有 著 這 句 話 本 研 究 我 們 破 解 了 魔 術 師 透 過 數 學 規 律 加 上 置 中 手 法 完 成 一 連 串 騙 人 撲 克 牌 遊 戲, 也 學 會 了 如 何 透 過 整 理 表 格 方 式, 來 找 出 數 學 規 律, 也 更 懂 得 如 何 把 簡 單 數 學 技 巧
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觀 念 篇 關 係 式 描 述 兩 個 變 數 x 與 y 之 間 關 係 的 數 學 式 子 例 題 練 習 1. 時 速 60 (km/h) 前 進, 求 距 離 y ( 公 里 ) 與 時 間 x ( 小 時 ) 的 關 係 式 關 係 式 就 是 描 述 兩 個 變 數 x 與 y 之 間 關 係 的 數 學 式 子 例 如 :y=60x 2. 媽 媽 的 年 齡 (x 歲 ) 比 女 兒
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核 數 師 暨 會 計 師 註 冊 委 員 會 首 次 註 冊 為 註 冊 會 計 師 / 專 業 會 計 員 及 重 新 批 准 註 冊 為 註 冊 會 計 師 / 專 業 會 計 員 之 考 試 規 章 根 據 十 一 月 一 日 第 72/99/M 號 法 令 核 准 之 會 計 師 通 則 第 四 條 第 三 款 之 規 定, 申 請 首 次 註 冊 為 註 冊 會 計 師 / 專 業 會
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托 兒 所 及 幼 稚 園 改 制 幼 兒 園 辦 法 總 說 明 幼 兒 教 育 及 照 顧 法 ( 以 下 簡 稱 本 法 ) 業 於 一 百 年 六 月 二 十 九 日 制 定 公 布, 並 自 一 百 零 一 年 一 月 一 日 施 行, 依 本 法 第 五 十 五 條 規 定 : ( 第 一 項 ) 本 法 施 行 前 之 公 立 托 兒 所 幼 稚 園 或 經 政 府 許 可 設 立 核
二 具 有 博 士 學 位 或 其 同 等 學 歷 證 書, 成 績 優 良 並 有 專 門 著 作 者, 得 聘 為 助 理 教 授 三 具 有 博 士 學 位 或 其 同 等 學 歷 證 書, 曾 從 事 與 所 習 學 科 有 關 之 研 究 工 作 專 門 職 業 或 職 務 四 年 以 上
國 立 政 治 大 學 教 師 聘 任 升 等 評 審 辦 法 86 年 4 月 19 日 第 96 次 校 務 會 議 通 過 第 一 至 第 十 六 條 及 十 八 十 九 條 條 文 87 年 1 月 17 日 第 99 次 校 務 會 議 修 正 通 過 第 廿 八 條 條 文 並 刪 除 第 十 一 之 一 條 文 教 育 部 87 年 221 日 台 ( 八 七 ) 審 字 第 87008833
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劉 再 復 著 與 李 澤 厚 李 歐 梵 等 共 論 五 四 共 鑒 五 四 五 四 五 說 ( 代 序 ) 李 澤 厚 劉 再 復 I I II IV V VII 第 一 篇 五 四 新 文 化 運 動 批 評 提 綱 001 003 006 009 011 014 019 附 論 一 中 國 貴 族 精 神 的 命 運 ( 提 綱 ) 021 021 022 026 028 附 論 二 誰 是
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2.報考人數暨錄取或及格率按類科分_1試
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期交所規則、規例及程序
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新 北 市 政 府 衛 生 局 104 年 至 105 年 3 月 辦 理 性 別 平 等 宣 導 情 形 宣 導 方 式 ( 含 平 面 網 頁 廣 播 影 音 座 談 會 說 明 會 性 別 平 等 宣 導 文 宣 製 作 情 形 CEDAW 宣 導 情 形 宣 導 成 效 記 者 會 及 活 動 等 ) 時 間 :104 年 1 月 10 日 內 容 : 溫 柔 生 產 分 享 及 母 乳 支
一、 資格條件：
臺 灣 港 務 股 份 有 限 公 司 新 進 人 員 甄 選 規 範 交 通 部 民 國 102 年 7 月 22 日 交 人 字 第 1025010095 號 函 核 定 交 通 部 民 國 103 年 8 月 4 日 交 授 港 總 人 字 第 10300564431 號 函 核 定 修 正 交 通 部 民 國 104 年 2 月 13 日 交 授 港 總 人 字 第 10401620891
8,530 1,056 52% 951 5.1 94% 1.9 33.3% 730 515 27.2% 179 50.3% 1 30,000 25,000 20,000 15,000 10,000 5,000 0 25,072 24,043 21,950 24,684 17,537 2011 201
第 四 章 金 融 財 務 80 246 000 6.5% 16.6% 香 港 的 國 際 金 融 中 心 地 位 總 覽 24 Z/Yen 證 券 及 衍 生 工 具 市 場 蓬 勃 暢 旺 24.7 1 866 2,630 52 8,530 1,056 52% 951 5.1 94% 1.9 33.3% 730 515 27.2% 179 50.3% 1 30,000 25,000 20,000
( 三 ) 走 道 與 建 築 物 結 構 空 間 不 符 規 定 者, 得 降 低 走 道 設 置 位 置 或 空 間 不 足 處 之 部 分 走 道 高 度, 並 視 需 要 採 階 梯 式 設 計, 使 建 築 物 與 其 走 道 間 保 持 1.8 公 尺 以 上, 確 保 人 員 走 行
固 定 式 起 重 機 桁 架 走 道 設 置 處 理 原 則 行 政 院 勞 工 委 員 會 100 年 11 月 10 日 1 勞 檢 2 字 第 1000151267 號 函 發 布 勞 動 部 職 業 安 全 衛 生 署 104 年 3 月 3 日 勞 職 安 3 字 第 1041004996 號 函 修 正 一 固 定 式 起 重 機 之 竣 工 檢 查 應 落 實 源 頭 管 理, 檢
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