Yao Yuan Pharma-Biotech Weekly pub

Size: px
Start display at page:

Download "Yao Yuan Pharma-Biotech Weekly 2016-3.pub"

Transcription

1 YAO YUAN PHARMA & BIOTECH WEEKLY Volume 4, Issue No. 3 March 2016 本 期 主 要 目 录 制 药 工 业 评 价 药 物 分 子 效 率 2 论 Valeant 模 式 的 倒 掉 2 基 因 泰 克 模 式 是 制 药 企 业 的 通 用 商 业 模 式 吗? 2 自 然 新 药 发 现 发 表 免 疫 疗 法 综 述 3 发 现 新 药 有 多 难? 4 医 疗 产 业 的 Uber 是 否 会 出 现? 4 临 床 快 讯 Forum 精 神 分 裂 药 物 Encenicline 三 期 临 床 失 败 6 流 血 的 抗 凝 血 药 物 市 场 6 礼 来 更 改 试 验 终 点,Valeant 更 改 收 入 预 测 7 绿 叶 醋 酸 戈 舍 瑞 林 缓 释 微 球 获 准 在 美 开 展 临 床 试 验 7 非 常 之 观, 常 在 险 远 :GW Celator 连 创 佳 绩 9 The dose makes the medicine : 百 健 多 发 性 硬 皮 化 症 药 物 Tecfidera 欧 洲 专 利 暂 被 撤 销 9 减 肥 药 Contrave 心 血 管 安 全 试 验 正 式 发 布,Orexigen 面 临 摘 牌 10 PD-1 通 路 研 究 进 展 11 如 何 预 测 和 预 防 CAR-T 治 疗 过 程 中 的 安 全 风 险 12 生 物 类 似 药 聚 焦 生 物 类 似 药 (2): 生 物 类 似 药 VS. 化 学 仿 制 药 15 聚 焦 生 物 类 似 药 (3): 火 热 背 后 的 冷 思 考 17 Published by YAO YUAN 1

2 制 药 工 业 评 价 药 物 分 子 效 率 2016 年 3 月 21 日 一 个 药 物 在 三 期 临 床 能 像 Opdivo Entresto 那 样 显 著 改 善 标 准 疗 法 是 个 相 对 罕 见 的 事 情, 但 这 样 的 三 期 临 床 却 是 价 格 不 菲 而 且 涉 及 病 人 的 生 命 问 题, 所 以 厂 家 都 会 在 相 对 便 宜 只 有 动 物 参 与 的 临 床 前 仔 细 遴 选 进 入 临 床 的 化 合 物 一 个 化 合 物 不 仅 活 性 要 高 而 且 还 要 看 活 性 来 自 哪 些 分 子 特 征 这 个 选 择 过 程 好 比 挑 选 杨 子 荣 去 除 掉 座 山 雕, 不 仅 要 机 智 勇 敢 还 得 出 身 雇 农 忠 诚 可 靠 90 年 代 临 床 药 物 失 败 的 主 要 原 因 是 PK, 即 根 本 找 不 到 威 虎 山 在 哪 到 了 21 世 纪, 疗 效 安 全 性 商 业 原 因 成 了 药 物 在 临 床 失 败 的 三 大 主 要 原 因 分 别 相 当 于 杨 子 荣 被 座 山 雕 除 掉 杨 子 荣 除 掉 座 山 雕 但 误 伤 过 多 老 百 姓 和 杨 子 荣 正 和 座 山 雕 周 旋 突 然 接 到 组 织 短 信 说 座 山 雕 已 经 被 招 安 了 决 定 药 物 疗 效 的 一 个 关 键 原 因 是 靶 点 的 选 择, 如 果 靶 点 选 错 了 那 什 么 化 合 物 也 没 用 但 是 很 多 时 候 靶 点 选 择 是 否 正 确 并 不 十 分 清 楚, 因 为 经 常 药 物 剂 量 受 副 作 用 限 制 无 法 达 到 治 疗 剂 量 或 PK 不 好 在 靶 标 组 织 暴 露 不 够 所 以 PK 安 全 性 疗 效 这 三 者 经 常 纠 缠 在 一 起, 如 果 能 比 较 可 靠 地 预 测 PK 和 安 全 性 则 可 以 更 清 楚 地 定 义 没 有 疗 效 是 靶 点 还 是 化 合 物 的 问 题 一 些 所 谓 的 分 子 效 率 指 标 的 出 现 正 是 为 了 解 决 这 个 问 题 第 一 个 分 子 效 率 概 念 是 Hopkins 提 出 的 配 体 效 率 (LE), 即 结 合 自 由 能 和 重 原 子 数 目 的 比 值 达 到 同 样 结 合 强 度 分 子 量 较 大 的 化 合 物 效 率 更 低 低 效 率 配 体 的 危 害 来 自 分 子 过 大 水 溶 性 过 膜 性 也 偏 低, 所 以 影 响 PK 因 为 药 物 作 用 发 生 在 水 里, 而 多 数 蛋 白 的 结 合 腔 为 疏 水 腔, 所 以 疏 水 作 用 最 容 易 带 来 活 性 但 因 为 这 种 结 合 能 选 择 性 差 ( 多 数 蛋 白 都 喜 欢 疏 水 性 分 子 ), 所 以 过 分 依 靠 疏 水 作 用 的 分 子 有 选 择 性 差 ( 副 作 用 高 ) 水 溶 性 差 代 谢 不 稳 定 等 缺 点 所 以 疏 水 配 体 效 率 (LLE) 应 运 而 生,LLE=pKiclogP 按 照 类 似 思 路, 自 由 旋 转 单 键 数 目 sp3 碳 原 子 数 目 芳 香 环 数 目 氢 键 供 体 受 体 数 目 极 性 表 面 积 等 一 些 列 分 子 特 征 对 活 性 的 贡 献 都 被 认 为 对 分 子 的 临 床 命 运 有 一 定 影 响 现 在 化 合 物 库 的 设 计 必 须 得 考 虑 这 些 因 素, 分 子 优 化 过 程 不 仅 要 监 测 活 性 选 择 性 的 变 化, 也 要 跟 踪 这 些 效 率 指 标 的 变 化, 尤 其 是 先 导 物 和 药 物 相 差 较 远 的 情 况 如 基 于 片 段 药 物 和 从 头 设 计 当 然 这 些 都 是 粗 略 的 指 导 原 则, 若 是 遇 到 NS5A Bcl2 这 样 的 靶 点 这 些 规 则 就 都 不 重 要 了 但 是 不 可 否 认 的 是 现 在 药 物 优 化 过 程 过 于 复 杂, 如 何 评 价 优 化 效 果 本 身 已 经 成 了 一 个 复 杂 的 事 情 最 近 有 多 篇 药 物 设 计 综 述 讨 论 如 何 评 价 跟 踪 分 子 优 化 进 展, 有 兴 趣 的 读 者 可 以 看 一 看 论 Valeant 模 式 的 倒 掉 2016 年 3 月 17 日 新 闻 事 件 :Valeant 因 降 低 收 入 预 测 和 还 债 困 难 导 致 股 票 狂 跌, 自 去 年 7 月 颠 峰 到 现 在 Valeant 股 东 已 损 失 80% 多 今 天 有 些 投 资 公 司 已 经 撤 销 了 对 这 支 股 票 的 评 级 因 为 该 公 司 信 息 太 不 透 明 但 是 Valeant 并 非 一 贯 表 现 这 样 事 实 上 从 2008 年 现 任 CEO Pearson 任 职 开 始 到 去 年, 该 公 司 的 股 票 可 能 比 任 何 制 药 公 司 表 现 都 好 那 么 Valeant 模 式 出 现 什 么 问 题 了 呢? 药 源 解 析 :Valeant 自 称 是 反 基 因 泰 克 (anti-genetech), 意 思 是 自 己 开 发 新 药 不 如 他 们 的 收 购 模 式 更 有 效 他 们 的 投 资 理 念 是 选 择 无 专 利 过 期 影 响 销 售 稳 定 的 所 谓 耐 用 药 物 主 张 企 业 不 应 依 赖 少 数 寿 命 短 暂 的 明 星 产 品, 而 是 要 有 长 久 的 现 金 流 因 为 没 有 研 发 所 以 产 品 必 须 来 自 收 购, 而 Valeant 从 来 不 会 像 其 它 大 药 厂 收 购 如 IO 之 类 的 热 门 资 产, 而 是 Provenge Addyi brodalumab Contrave( 欧 洲 市 场 ) 这 样 的 打 折 产 品 自 由 女 神 下 面 有 一 块 碑 上 面 有 一 首 迎 接 新 移 民 的 诗 有 一 句 叫 give your tired, give me your poor Valeant 似 乎 总 有 信 心 令 别 人 卖 不 动 的 产 品 变 废 为 宝 但 是 今 天 有 位 投 资 者 问 了,Valeant 如 果 不 涨 价 如 何 增 加 这 些 收 购 产 品 的 价 值? 这 正 是 问 题 所 在 除 非 你 像 辉 瑞 收 购 立 普 妥 后 投 资 大 型 临 床 试 验, 你 除 了 涨 价 并 无 其 它 方 法 能 比 原 来 厂 家 更 能 实 现 产 品 价 值 以 前 Valeant 收 购 企 业 后 通 常 裁 掉 研 发 部 门, 因 为 短 期 内 研 发 绝 对 是 花 钱 的 部 门, 然 后 大 幅 度 涨 价 因 为 Valeant 收 购 的 产 品 有 的 太 小 不 足 以 引 起 仿 制 药 公 司 的 注 意 力, 有 的 是 较 新 剂 型, 有 的 有 生 产 壁 垒, 有 的 不 需 通 过 保 险 公 司 支 付, 所 以 这 个 模 式 一 直 运 行 良 好 去 年 他 们 还 说 只 恨 信 用 卡 额 度 有 限 没 法 收 购 更 多 公 司 但 是 最 近 一 两 年 整 个 药 价 的 高 速 增 长 令 民 众 保 险 公 司 和 政 府 开 始 关 注 药 品 价 格 问 题 美 国 大 选 也 把 药 价 作 为 一 个 主 要 竞 选 议 题 希 拉 里 要 求 企 业 详 细 公 布 研 发 投 入, 作 为 新 药 定 价 的 理 由 如 果 真 按 研 发 投 入 定 价 那 Valeant 可 是 彻 底 歇 菜 了 当 然 更 合 理 的 质 疑 是 药 品 是 否 给 患 者 带 来 足 够 收 益, 这 种 所 谓 价 值 为 基 础 的 药 品 销 售 正 在 成 为 主 流 在 这 个 新 形 势 下 Valeant 收 购 的 那 些 所 谓 耐 用 药 物 销 售 显 然 会 受 到 极 大 挤 压, 在 支 付 能 力 受 到 挑 战 时 这 些 南 郭 先 生 首 先 要 失 业 据 估 计 Valeant 的 30 个 主 要 产 品 中 只 有 1/3 有 增 长 潜 力, 高 达 2/3 是 处 于 下 滑 趋 势 现 在 连 诺 华 的 颠 覆 性 心 衰 药 物 Entresto 都 准 备 按 收 益 收 取 药 费,PCSK9 这 样 的 药 物 都 销 售 困 难, 何 况 那 些 廉 价 收 购 的 残 兵 败 将 Valeant 模 式 有 过 短 暂 的 辉 煌, 但 是 世 界 在 变, 并 不 是 所 有 模 式 都 能 生 存 下 来 Valeant 为 了 维 持 这 个 不 可 持 续 模 式 所 采 用 的 一 些 擦 边 球 打 法 也 基 本 都 帮 了 倒 忙 新 药 行 业 越 来 越 依 靠 产 品 为 用 户 带 来 的 价 值, 基 因 泰 克 模 式 应 该 会 有 更 长 久 的 生 命 力 基 因 泰 克 模 式 是 制 药 企 业 的 通 用 商 业 模 式 吗? 2016 年 3 月 23 日 新 闻 事 件 : 最 近 包 括 福 布 斯 Bernard Munos 在 内 的 多 位 生 命 科 学 领 域 的 分 析 家 相 继 发 表 文 章, 在 批 评 Valeant 模 式 的 同 时 也 探 讨 制 药 工 业 的 未 来 发 展 模 式 比 如 Munos 通 过 计 算 2011 至 2015 年 上 市 新 药 占 2015 年 销 售 额 的 百 分 比 指 出, 施 贵 宝 和 强 生 在 过 去 5 年 开 发 的 新 药 销 售 对 公 司 营 业 额 的 贡 献 最 大, 分 别 占 2015 年 营 业 额 的 39% 和 22% 相 反, 过 半 制 药 巨 头 (6 个 ) 自 2006 年 之 后 上 市 的 新 药 在 2015 年 为 公 司 销 售 所 占 的 贡 献 小 于 22% 而 2011 年 之 后 上 市 新 药 的 销 售 占 比 甚 至 低 于 11% 2

3 制 药 工 业 药 源 解 析 : 事 实 已 经 证 明 制 药 工 业 的 Valeant 模 式 不 可 持 续, 即 不 投 资 新 药 研 发, 仅 靠 收 购 和 涨 价 无 法 维 持 销 售 的 持 续 增 长 ( 见 论 Valeant 模 式 的 倒 掉 ) Valeant 股 票 继 续 狂 跌, 已 经 从 去 年 7 月 的 每 股 257 美 元 跌 至 今 天 收 盘 的 32 美 元, 市 值 只 有 100 亿 美 元 即 使 如 此, 福 布 斯 分 析 家 还 认 为 Valeant 的 股 票 跌 幅 没 有 见 底 这 个 曾 经 是 股 票 增 长 最 快 的 制 药 巨 头 终 于 成 为 昨 日 黄 花 反 基 因 泰 克 的 Valeant 模 式 的 失 败 似 乎 已 经 盖 棺 定 论, 那 么 这 是 否 证 明 基 因 泰 克 模 式 就 一 定 是 未 来 制 药 工 业 的 发 展 方 向 呢? 不 一 定 从 福 布 斯 总 结 在 过 去 5 年 开 发 的 药 物 销 售 占 2015 年 销 售 额 的 比 例 来 看, 以 基 因 泰 克 为 根 基 的 罗 氏 新 药 产 出 并 不 出 色, 甚 至 还 低 于 制 药 工 业 的 平 均 数 11% 但 笔 者 认 为 这 个 比 例 并 不 具 有 代 表 性, 并 不 直 接 反 映 基 因 泰 克 的 研 发 效 率 不 好 这 不 仅 是 因 为 新 药 开 发 的 平 均 周 期 长 达 10 年, 也 就 是 说 年 上 市 新 药 体 现 了 2001 至 2005 年 的 新 药 研 发 效 率, 而 今 天 的 研 发 和 支 付 环 境 和 当 年 相 比 已 经 有 了 质 的 变 化 而 且 过 去 5 年 是 制 药 工 业 的 改 革 期, 现 在 药 企 已 经 逐 渐 适 应 当 下 的 支 付 和 监 管 环 境, 新 药 开 发 的 效 率 逐 年 上 升,2015 年 美 国 FDA 批 准 的 新 药 数 量 再 创 新 高 事 实 上 根 据 EvaluatePharma 估 计, 在 2016 年 即 将 上 市 的 前 10 名 潜 力 重 磅 产 品 中 有 40% 的 销 售 峰 值 会 来 自 罗 氏 / 基 因 泰 克, 其 中 包 括 排 名 前 三 的 多 发 性 硬 化 症 药 物 Ocrelizumab 抗 PD- L1 抗 体 atezolizumab 和 Bcl-2 抑 制 剂 Venetoclax( 和 艾 伯 维 共 同 开 发 ), 预 测 年 销 售 峰 值 分 别 为 和 14 亿 美 元 来 大 力 投 资 抗 肿 瘤 免 疫 治 疗, 其 商 业 回 报 已 无 需 赘 述 所 以 在 生 命 科 学 未 取 得 突 破 性 进 展 之 前, 如 何 利 用 现 有 知 识, 通 过 不 同 的 生 物 标 记 进 一 步 把 病 人 细 化, 分 成 多 组 相 对 单 一 的 患 者 亚 群, 因 而 提 高 开 发 这 些 罕 见 病 用 药 的 效 率 ( 四 ) 充 分 发 挥 企 业 的 开 发 优 势 新 药 开 发 是 人 类 最 复 杂 的 智 力 活 动, 而 且 随 着 人 类 对 生 命 的 进 一 步 认 识, 疾 病 也 变 得 从 来 未 有 过 的 复 杂, 一 个 制 药 企 业 已 经 不 再 是 无 所 不 能, 从 事 所 有 种 类 的 新 药 开 发 即 使 大 如 辉 瑞 诺 华 罗 氏 也 只 能 在 最 有 经 验 的 开 发 领 域 才 能 取 得 巨 大 成 功 ( 五 ) 追 求 价 值 医 疗 制 药 工 业 已 经 不 再 是 强 势 群 体, 支 付 方 对 药 物 销 售 的 话 语 权 越 来 越 大 包 括 PCSK9 PD-1 抑 制 剂 在 内 的 颠 覆 性 产 品 也 会 遇 到 销 售 挑 战 诺 华 的 颠 覆 性 心 衰 药 物 Entresto 甚 至 准 备 按 收 益 收 费 所 以 未 来 成 功 药 厂 已 经 不 可 能 再 象 Valeant 那 样 随 便 涨 价, 开 发 的 新 药 既 要 填 补 未 满 足 的 市 场 需 求, 和 现 有 疗 法 有 明 显 的 临 床 区 分, 也 要 把 价 格 定 在 一 个 合 理 的 范 围 疗 效 平 庸 的 鸡 肋 药 品 即 使 获 得 批 准 上 市 也 必 定 被 市 场 抛 弃 ( 六 ) 风 险 共 享 强 强 联 手 强 弱 搭 配 不 但 能 提 高 研 发 效 率, 也 能 回 避 风 险, 对 那 些 高 风 险 的 开 发 领 域 尤 甚 所 以, 基 因 泰 克 模 式 虽 然 未 必 是 未 来 制 药 工 业 的 主 要 研 发 模 式, 但 创 新 药 的 开 发 必 定 是 一 个 重 要 元 素 未 来 制 药 企 业 的 成 功 可 能 没 有 一 个 固 定 模 式, 因 地 制 宜 采 用 一 切 手 段 提 高 研 发 效 率 是 制 药 企 业 成 功 的 关 键 所 以, 到 目 前 为 止 虽 然 还 没 有 证 据 表 明 基 因 泰 克 模 式 是 自 然 新 药 发 现 发 表 免 疫 疗 法 综 述 未 来 制 药 工 业 的 通 用 成 功 模 式, 但 笔 者 以 为 以 下 几 点 是 一 个 成 功 制 药 企 业 不 可 缺 少 的 元 素 : 2016 年 3 月 13 日 ( 一 ) 开 发 创 新 药 事 实 上 许 多 制 药 企 业 也 曾 对 新 药 开 发 有 过 疑 新 闻 事 件 : 今 天 自 然 新 药 发 现 发 表 了 一 篇 由 Axel Hoos 惑, 在 不 同 程 度 上 走 Valeant 模 式, 即 承 认 自 己 开 发 新 药 不 撰 写 的 免 疫 疗 法 综 述 Axel Hoos 曾 经 主 持 了 施 贵 宝 免 疫 疗 法 的 如 收 购 更 有 效 当 然 自 己 开 发 创 新 药 并 不 代 表 不 收 购 在 研 产 品, 临 床 开 发, 在 葛 兰 素 放 弃 肿 瘤 业 务 又 想 重 返 肿 瘤 后 被 挖 到 葛 兰 相 反 慧 眼 识 珠, 收 购 那 些 有 发 展 前 途 的 潜 力 产 品 是 制 药 巨 头 的 一 素 这 篇 文 章 对 于 跟 踪 免 疫 疗 法 进 展 的 读 者 来 说 没 有 什 么 太 多 新 个 重 要 开 发 环 节 但 是 和 Valeant 模 式 不 同 的 是, 未 来 企 业 内 容 主 要 介 绍 了 已 批 准 的 疗 法, 以 PD-1 和 CTLA4 抗 体 为 主 因 必 须 发 挥 自 身 企 业 的 优 势, 继 续 开 发 收 购 的 潜 力 产 品, 而 不 是 象 为 作 者 是 临 床 开 发 出 身, 所 以 讲 了 不 少 免 疫 疗 法 独 特 的 临 床 特 Valeant, 收 购 企 业 后 裁 掉 研 发 部 门 然 后 大 幅 度 涨 价 除 此 之 外 征 制 药 界 对 这 些 独 特 疗 效 和 安 全 性 特 征 的 及 时 理 解 ( 如 以 irrc 开 发 创 新 药 并 不 仅 仅 开 发 新 机 理 的 颠 覆 性 药 物, 还 包 括 能 和 现 有 代 替 RECIST) 开 辟 了 肿 瘤 疗 法 了 新 篇 章, 为 未 来 新 疗 法 建 立 了 临 金 标 带 来 临 床 区 分 的 未 满 足 市 场 需 求 床 评 价 体 系 该 文 也 简 单 介 绍 了 目 前 在 研 的 一 些 IO 项 目 和 包 括 应 答 生 物 标 记 合 理 组 合 等 5 个 未 来 方 向 ( 二 ) 谨 慎 投 资 高 风 险 靶 点 无 可 置 疑 人 类 对 疾 病 的 认 识 依 然 处 于 社 会 主 义 的 初 级 阶 段 对 比 如 中 枢 神 经 等 疾 病 的 发 病 机 制 药 源 解 析 : 免 疫 疗 法 的 投 资 强 度 和 开 发 审 批 速 度 都 是 前 无 知 之 甚 少, 这 类 突 破 性 药 物 的 面 世 不 仅 需 要 制 药 工 业 的 巨 大 投 入 古 人 的, 当 然 核 心 原 因 是 对 部 分 晚 期 癌 症 患 者 长 期 近 似 治 愈 的 疗 并 承 担 相 应 风 险, 更 需 要 长 足 的 科 学 发 展 基 因 泰 克 对 创 新 药 开 效 这 一 方 面 会 给 厂 家 带 来 巨 额 利 润, 另 一 方 面 患 者 也 非 常 积 极 发 的 投 入 是 有 目 共 睹 的, 公 司 生 物 科 学 家 的 人 数 和 比 例 不 仅 居 所 参 与 临 床 试 验 民 族 英 雄 林 则 徐 死 后 左 宗 棠 为 他 写 的 挽 联 有 两 句 有 制 药 巨 头 之 首, 甚 至 可 以 说 不 亚 于 世 界 任 何 一 个 高 水 平 的 生 命 话 叫 做 庙 堂 倚 之 为 长 城, 草 野 望 之 若 时 雨, 可 以 说 是 现 在 PD 科 学 实 验 室 当 然 制 药 企 业 也 要 量 力 而 行, 避 免 浪 费 尤 其 要 充 -1 抗 体 的 写 照 分 利 用 社 会 在 基 础 科 学 领 域 的 投 入 为 了 提 高 开 发 效 率, 投 资 包 现 在 共 有 IL2 IFNg Sipuleucel-T CTLA4 抗 体 (Yervoy) 括 中 枢 神 经 等 靶 点 不 明 确 的 新 药 项 目 必 须 非 常 保 守 PD-1 抗 体 (Opdivo Keytruda) BiTE 抗 体 (blinatumomab), ( 三 ) 开 发 罕 见 病 药 物 今 天 福 布 斯 的 分 析 家 John LaMattina 撰 溶 瘤 病 毒 (T-vec) 等 7 类 免 疫 疗 法 上 市,PD-L1 抗 体 和 CAR-T 也 文 指 出, 葛 兰 素 史 克 CEO Andrew Witty 爵 士 在 任 的 最 大 失 误 是 对 非 常 接 近 上 市 已 上 市 药 物 中 除 了 检 查 点 抑 制 剂 其 它 疗 法 或 者 疗 药 价 的 判 断 出 错 他 认 为 美 国 对 小 病 种 高 药 价 的 消 费 模 式 不 可 持 效 一 般 或 者 毒 性 太 大, 都 不 能 算 是 颠 覆 性 药 物 检 查 点 抑 制 剂 续, 以 致 造 成 葛 兰 素 史 克 在 2014 年 离 开 包 括 肿 瘤 ( 多 种 小 病 种 的 并 非 针 对 肿 瘤 特 异 性 应 答, 所 以 理 论 上 不 如 TCR 那 么 精 准 但 也 集 合 ) 在 内 的 罕 见 病 开 发 领 域 而 施 贵 宝 和 默 沙 东 则 相 反, 近 年 不 如 IL2 那 么 毒 这 个 恰 到 好 处 的 平 衡 令 检 查 点 抑 制 剂 即 对 多 种 3

4 制 药 工 业 肿 瘤 有 不 错 疗 效 (~20% 应 答 率 降 低 ~30% 恶 化 / 死 亡 风 险 ), 也 没 有 太 严 重 的 毒 副 作 用 所 以 所 有 厂 家 都 希 望 找 到 下 一 个 检 查 点 抑 制 剂, 但 是 即 使 这 样 药 物 真 存 在 我 们 是 否 有 足 够 可 靠 的 评 价 系 统 找 到 它 们 呢? 文 章 的 表 四 提 供 了 一 些 信 息 在 所 有 上 市 的 免 疫 疗 法 中 检 查 点 抑 制 剂 的 临 床 前 疗 效 并 不 突 出, 被 列 为 一 般 而 临 床 疗 效 更 好 的 PD-1 抗 体 在 临 床 前 模 型 不 如 较 差 的 CTLA4 抗 体 如 果 表 四 的 所 有 药 物 同 时 准 备 进 入 临 床, 按 疗 效 PD-1 得 排 在 中 等 以 后, 这 也 是 为 什 么 2012 年 以 前 几 乎 没 人 注 意 PD-1 抗 体 文 章 后 面 提 到 合 理 寻 找 IO 组 合 提 到 的 临 床 毒 性 ( 如 Yervoy+BRAFi) 似 乎 临 床 前 也 未 能 预 测 这 样 的 评 价 体 系 如 何 能 可 靠 的 找 到 更 好 的 免 疫 疗 法? 过 去 15 年 美 国 橄 榄 球 联 盟 最 好 的 四 分 卫 之 一 名 叫 Tom Brady, 但 他 在 当 年 选 秀 中 排 名 第 199 所 有 球 队 都 想 找 到 下 一 个 Brady, 但 如 果 没 有 可 靠 的 评 价 体 系 只 能 靠 运 气 免 疫 疗 法 的 情 况 类 似, 动 物 实 验 击 败 PD-1 抗 体 几 乎 和 临 床 表 现 没 有 任 何 关 系 建 立 可 靠 的 临 床 前 评 价 体 系 是 当 务 之 急, 否 则 现 在 包 括 IDO 在 内 热 火 朝 天 的 免 疫 新 疗 法 集 体 沉 船 并 非 没 有 可 能 文 章 Figure 1 包 含 另 一 个 并 不 明 显 的 经 验 教 训 检 查 点 抑 制 剂 艰 难 爬 坡 的 10 年 正 是 靶 向 疗 法 不 可 一 世 的 10 年 这 段 时 间 整 个 制 药 工 业 被 吸 引 到 靶 向 疗 法, 但 只 有 施 贵 宝 显 示 了 世 人 皆 醉 我 独 醒 的 眼 光 和 勇 气 人 类 随 波 逐 流 的 本 性 不 会 改 变, 改 变 的 是 不 同 时 期 追 逐 的 新 潮 流 临 床 前 资 产 动 辄 几 亿 十 几 亿 美 元 的 估 价 显 示 现 在 的 免 疫 疗 法 已 经 过 热, 不 要 忘 记 PD-1 免 疫 疗 法 的 百 年 历 史 中 是 个 个 例 ( 这 篇 综 述 第 二 篇 引 文 发 表 于 1891 年 ) 发 现 新 药 有 多 难? 2016 年 3 月 5 日 这 是 葛 兰 素 科 学 家 的 一 个 工 作, 目 标 是 找 到 针 对 一 个 叫 做 RIP1 蛋 白 的 抑 制 剂 RIP1 是 一 个 蛋 白 激 酶, 和 自 身 免 疫 疾 病 有 一 定 关 联 蛋 白 激 酶 抑 制 剂 的 开 发 最 主 要 难 题 是 选 择 性 而 不 是 活 性 为 了 找 到 先 导 物 他 们 首 先 筛 选 了 葛 兰 素 的 激 酶 底 物 化 合 物 库, 并 找 到 一 些 所 谓 二 型 激 酶 抑 制 剂, 即 和 RIP1 失 活 构 象 结 合 的 化 合 物 虽 然 二 型 抑 制 剂 一 般 比 一 型 抑 制 剂 ( 和 活 性 构 象 结 合, 因 为 所 有 激 酶 的 活 性 构 象 非 常 接 近 所 以 选 择 性 更 差 ) 选 择 性 略 高, 但 这 些 化 合 物 理 化 性 质 和 选 择 性 都 不 好 他 们 接 着 筛 选 了 公 司 整 个 化 合 物 库 (200 万 化 合 物 ) 找 到 的 骨 架 虽 然 选 择 性 有 改 进, 但 PK 非 常 差 这 是 另 一 个 不 容 易 优 化 的 性 质 这 时 候 有 些 人 会 认 为 如 果 分 子 有 足 够 活 性, 只 要 加 大 投 入, 选 择 性 PK 的 问 题 都 可 以 解 决 但 是 有 经 验 的 药 物 化 学 家 会 告 诉 你 如 果 你 的 分 子 骨 架 天 然 有 缺 陷, 要 找 到 候 选 药 物 非 常 困 难 葛 兰 素 显 然 知 道 这 一 点 他 们 没 有 继 续 优 化 这 些 希 望 渺 茫 的 先 导 物, 而 是 筛 选 了 一 个 有 77 亿 化 合 物 的 DNA 标 记 化 合 物 库 这 是 一 个 相 对 新 型 的 化 合 物 库, 因 为 有 DNA 标 记 所 以 活 性 化 合 物 的 鉴 定 非 常 容 易, 所 以 比 一 般 化 合 物 库 大 很 多 当 然 任 何 筛 选 都 有 假 阳 性, 这 么 多 化 合 物 的 假 阳 性 是 个 头 疼 的 问 题 他 们 从 77 亿 化 合 物 找 到 三 类 骨 架, 不 仅 活 性 不 错, 选 择 性 出 奇 的 好, 在 456 个 激 酶 中 只 有 RIP1 活 性 这 几 乎 是 个 奇 迹 为 了 弄 清 这 个 化 合 物 的 结 合 模 式 以 确 证 观 测 到 的 活 性 不 是 噪 音 和 进 一 步 优 化, 他 们 需 要 得 到 晶 体 结 构 虽 然 RIP1 和 二 型 抑 制 剂 可 以 共 结 晶, 可 能 是 因 为 蛋 白 构 象 差 异, 但 和 这 类 高 选 择 性 化 合 物 却 无 法 结 晶 他 们 只 好 另 寻 他 径, 先 在 分 子 上 接 了 了 一 个 可 通 过 光 化 学 激 活 的 反 应 基 团 (diazirine), 从 而 知 道 这 个 化 合 物 在 RIP 中 和 哪 几 个 氨 基 酸 接 近 然 后 作 者 用 核 磁 共 振 氢 氘 交 换 进 一 步 确 定 化 合 物 的 结 合 位 点 最 后 用 计 算 方 法 比 较 可 靠 地 推 断 这 个 化 合 物 结 合 在 ATP 磷 酸 结 合 位 点, 并 和 所 谓 的 hinge 没 有 直 接 作 用 这 相 当 于 一 个 三 型 激 酶 抑 制 剂 这 个 结 合 模 式 的 特 殊 性 无 疑 是 高 选 择 性 的 来 源, 但 也 带 来 一 些 困 难 由 于 这 个 结 合 太 特 殊 了, 人 和 小 鼠 RIP1 活 性 差 很 多, 这 给 临 床 前 动 物 模 型 带 来 很 多 困 难 他 们 把 5 个 不 同 变 异 的 RIP1 转 染 到 细 胞 中, 证 明 了 活 化 loop 的 刚 性 是 活 性 区 别 的 原 因 最 后 他 们 找 到 一 个 对 人 和 小 鼠 RIP1 活 性 都 还 可 以 的 化 合 物, 在 动 物 模 型 看 到 了 疗 效 发 现 新 药 很 难 已 经 是 老 生 常 谈 一 片 药 其 貌 不 扬, 绝 大 多 数 人 甚 至 不 知 道 一 个 药 的 准 确 标 签 和 临 床 试 验 简 历, 更 不 可 能 理 解 发 现 过 程 的 艰 辛 即 使 业 内 人 士 如 果 没 有 多 年 经 验 也 未 必 能 真 正 体 会 到 这 个 行 业 的 个 中 三 味 灵 感 运 气 执 着 都 很 关 键, 但 新 药 发 现 的 主 要 成 分 绝 对 是 艰 苦 劳 动 说 是 99% 的 汗 水 加 上 1% 的 其 它 东 西 一 点 不 为 过 今 天 我 就 以 本 周 一 篇 发 表 在 J. Med. Chem. 的 文 章 为 例 讲 讲 新 药 开 发 的 一 小 部 分, 即 先 导 物 发 现 与 优 化 的 困 难 这 篇 文 章 涉 及 的 经 验 判 断 和 大 量 研 发 技 术 很 多 国 内 公 司 尚 不 具 备, 由 此 也 可 看 到 我 们 和 世 界 先 进 国 家 的 差 距 先 导 物 优 化 虽 然 很 繁 琐, 但 并 不 是 新 药 开 发 最 难 的 一 步 现 在 新 药 技 术 上 公 认 的 瓶 颈 是 靶 点 的 选 择 和 确 证, 而 资 本 的 最 大 风 险 来 自 三 期 临 床 的 判 断 漫 长 的 新 药 开 发 过 程 中 有 很 多 像 先 导 物 优 化 这 种 需 要 高 度 技 能 和 技 术 支 持 的 步 骤, 哪 座 庙 没 拜 到 都 可 能 前 功 尽 弃 所 以 从 这 个 工 作 大 家 可 以 管 中 窥 豹, 想 象 要 成 功 发 现 上 市 一 个 新 药 有 多 么 困 难 医 疗 产 业 的 Uber 是 否 会 出 现? 2016 年 3 月 4 日 新 闻 事 件 : 今 天 新 英 格 兰 医 学 杂 志 发 表 一 篇 评 论 文 章, 讨 论 现 在 医 疗 产 业 是 否 会 受 到 类 似 Uber 之 于 出 租 车 行 业 一 样 的 挑 战 和 出 租 车 行 业 类 似, 医 药 服 务 业 也 是 高 度 监 管 半 垄 断 性 质 4

5 制 药 工 业 的 产 业, 但 服 务 质 量 同 样 有 很 大 的 提 升 空 间 如 果 一 种 新 的 医 疗 模 式 能 满 足 病 人 未 满 足 的 治 疗 需 求, 监 管 障 碍 可 能 被 跨 越 医 药 行 业 可 以 要 求 更 严 厉 的 监 管, 也 可 以 提 高 自 己 的 服 务 质 量 和 类 似 Uber 的 健 康 机 构 竞 争 后 者 显 然 是 更 符 合 自 由 竞 争 和 患 者 利 益 的 选 择 药 源 解 析 : 这 篇 文 章 主 要 讨 论 美 国 的 情 况, 但 我 估 计 全 世 界 的 医 疗 服 务 都 有 提 高 的 空 间 为 了 患 者 安 全 所 以 各 国 都 有 一 定 的 监 管 政 策, 但 这 种 人 为 壁 垒 不 可 避 免 地 会 阻 碍 自 由 竞 争 因 而 增 加 市 场 价 格 ( 专 业 名 词 叫 垄 断 租 金 ), 导 致 服 务 水 平 与 价 格 不 符 出 租 车 行 业 为 保 证 乘 客 安 全 要 求 司 机 的 驾 车 技 术 达 到 一 定 水 平, 并 把 连 环 杀 手 排 除 在 行 业 之 外 医 疗 行 业 则 为 了 患 者 安 全 把 行 医 资 格 控 制 在 具 有 足 够 技 术 水 平 和 训 练 的 专 业 医 生 和 出 租 行 业 比, 医 疗 行 业 监 管 更 严 格 壁 垒 更 高, 但 这 不 等 于 类 似 Uber 的 新 型 健 康 服 务 不 会 侵 入 文 章 中 举 了 几 个 例 子, 如 ZocDoc 和 传 统 的 医 生 相 互 推 荐 体 系 23andMe 和 传 统 基 因 检 测 的 竞 争 另 外 现 在 医 疗 旅 游 ( 到 医 药 便 宜 的 国 家 治 疗 ) 网 上 医 疗 零 售 诊 所 也 可 以 看 成 是 对 传 统 医 疗 体 系 的 挑 战 但 是 这 些 目 前 还 都 是 小 打 小 闹, 并 没 有 达 到 Uber 相 对 于 出 租 车 的 规 模 但 是 医 疗 行 业 的 确 存 在 诸 多 弊 端, 我 认 为 健 康 领 域 的 Uber 很 可 能 在 未 来 10 年 内 出 现 对 于 患 者 而 言, 他 们 需 要 了 解 所 得 疾 病 的 真 正 风 险 治 疗 手 段 的 真 正 价 值 不 同 治 疗 方 法 的 区 别 而 所 有 这 些 信 息 都 要 有 严 格 的 循 证 医 学 证 据 即 使 在 美 国 这 样 循 证 医 学 较 发 达 的 国 家, 很 多 医 生 也 并 完 全 了 解 最 新 循 证 医 学 支 持 的 疗 法 一 是 这 些 信 息 在 不 断 变 化, 繁 忙 的 医 生 未 必 能 及 时 了 解 这 些 信 息 二 是 人 的 本 性 是 相 信 自 己 的 经 验, 医 生 也 不 例 外 但 循 证 医 学 证 据 和 真 实 世 界 行 医 经 验 之 间 的 平 衡 非 常 微 妙 比 如 一 个 50 岁 病 人 得 了 糖 尿 病,HbA1c 为 8% 多 数 医 生 会 告 诉 患 者 需 要 控 制 血 糖, 但 有 多 少 医 生 能 引 用 循 证 医 学 数 据 告 诉 这 个 患 者 未 来 10 年 发 生 心 血 管 微 循 环 事 件 的 几 率? 假 如 没 得 糖 尿 病 这 些 事 件 的 几 率 又 是 多 少? 哪 些 药 物 能 降 低 这 些 风 险 降 低 多 少? 发 生 毒 副 反 应 的 几 率 有 多 大? 如 果 患 者 知 道 十 几 类 降 糖 药 中 除 了 Jardiance 之 外 没 有 任 何 药 物 显 示 能 降 低 心 血 管 风 险, 病 人 的 治 疗 选 择 是 否 会 有 改 变? 这 些 信 息 对 患 者 非 常 重 要, 但 由 于 医 生 和 患 者 交 流 时 间 的 限 制, 很 多 病 人 从 医 生 那 里 得 不 到 这 些 信 息 这 个 巨 大 的 真 空 可 能 会 促 生 新 型 健 康 服 务 药 源 解 析 : 美 国 宪 法 第 一 修 正 案 是 公 民 重 要 权 利 之 一, 当 年 杰 佛 逊 坚 持 把 第 一 修 正 案 作 为 支 持 宪 法 的 先 决 条 件, 事 实 证 明 这 个 基 本 原 则 对 美 国 社 会 的 发 展 起 了 关 键 作 用 除 了 能 给 公 众 马 上 带 来 伤 害 的 言 论 如 在 电 影 院 喊 着 火 了 ( 虽 然 没 有 着 火 ), 其 它 一 切 言 论 无 论 正 确 与 否 都 受 这 个 修 正 案 保 护 其 中 一 个 重 要 原 因 是 任 何 事 情 正 确 与 否 经 常 并 无 定 论, 多 数 人 认 为 正 确 的 未 必 正 确, 今 天 正 确 的 明 天 不 一 定 正 确 但 是 有 些 领 域 比 如 医 药, 普 通 患 者 确 实 难 以 准 确 理 解 医 学 信 息, 连 医 生 也 可 能 被 不 均 衡 的 数 据 误 导, 所 以 FDA 规 定 厂 家 除 了 FDA 批 准 的 适 应 症 不 能 推 广 任 何 所 谓 标 签 外 适 应 症 但 是 厂 家 为 了 最 大 程 度 扩 大 市 场 没 有 不 打 擦 边 球 的, 加 巴 喷 丁 巅 峰 时 85% 的 销 售 来 自 标 签 外 适 应 症 过 去 20 年 如 果 哪 个 大 药 厂 没 有 因 为 标 签 外 推 广 被 司 法 部 罚 过 20 亿 美 元 以 上 都 不 好 意 思 说 在 美 国 市 场 混 过 顺 便 说 一 句 医 生 标 签 外 使 用 并 不 犯 法, 只 是 厂 家 不 能 以 任 何 形 式 推 广, 包 括 和 医 生 介 绍 最 新 临 床 试 验 结 果 但 今 天 这 个 和 解 可 能 会 开 始 一 个 新 的 模 式 虽 然 FDA 说 只 是 针 对 这 个 个 例, 但 其 它 厂 家 不 可 能 不 如 法 炮 制 FDA 内 容 真 实 的 要 求 也 有 很 大 操 作 空 间 即 使 FDA 批 准 上 市 的 药 物 也 经 常 有 相 当 数 目 专 家 认 为 不 应 该 上 市, 专 家 组 投 票 很 少 有 全 票 通 过 的 产 品 所 以 什 么 叫 内 容 真 实 本 身 就 有 水 分 厂 家 只 说 过 五 关 斩 六 将 不 说 走 麦 城 怎 么 算? 虽 然 也 是 真 实 信 息 但 并 不 全 面 像 PD-1 这 样 的 产 品 是 否 新 适 应 症 数 据 出 来 就 可 以 推 广 而 不 必 等 FDA 的 批 准? 但 是 也 有 专 家 指 出 厂 家 最 好 节 制, 如 果 过 分 要 求 可 能 会 带 来 更 严 厉 的 监 管 另 外 过 度 推 广 会 降 低 药 品 的 可 信 度, 最 后 会 为 制 药 工 业 带 来 负 面 影 响 FDA 成 立 之 前 药 厂 可 以 随 便 推 广 自 己 的 产 品, 但 那 时 的 药 品 和 啤 酒 是 一 个 消 费 方 式, 想 像 Keytruda 那 样 一 年 卖 15 万 美 元 没 有 可 能 当 然 最 重 要 的 是 FDA 需 要 从 根 本 上 解 决 自 己 政 策 和 宪 法 修 正 案 的 冲 突, 总 是 处 于 防 守 总 有 失 守 的 时 候 FDA 与 Amarin 达 成 标 签 外 推 广 和 解, 制 药 业 仍 需 克 制 2016 年 3 月 10 日 新 闻 事 件 : 今 天 爱 尔 兰 小 药 厂 Amarin 与 FDA 在 他 们 的 鱼 油 产 品 Vascepa 标 签 外 推 广 达 成 和 解 FDA 将 不 会 上 诉 去 年 8 月 法 庭 做 出 的 Amarin 有 权 标 签 外 推 广 的 决 定, 但 Amarin 必 须 保 证 推 广 内 容 真 实 不 会 误 导 医 生 Vascepa 已 被 FDA 批 准 用 于 降 低 脂 三 醇, 但 只 能 用 于 脂 三 醇 高 于 500mg/dL 的 病 人 Amarin 希 望 能 向 普 通 高 脂 三 醇 病 人 兜 售 这 个 产 品, 但 被 FDA 拒 绝 虽 然 FDA 说 这 个 和 解 仅 适 用 这 个 特 别 例 子, 不 代 表 FDA 在 宪 法 第 一 修 正 案 和 商 品 推 广 冲 突 中 的 立 场 但 是 这 是 一 个 史 无 前 例 的 和 解, 后 面 的 事 情 如 何 发 展 现 在 不 好 预 测 5

6 临 床 快 讯 Forum 精 神 分 裂 药 物 Encenicline 三 期 临 床 失 败 2016 年 3 月 26 日 要 疾 病 同 样 复 杂 肿 瘤 免 疫 疗 法 是 我 们 基 础 研 究 进 步 的 结 果 还 是 我 们 尝 试 了 足 够 多 的 疗 法 而 歪 打 正 着? 尽 管 我 们 希 望 这 些 颠 覆 性 进 展 是 建 立 在 牢 固 的 基 础 研 究 之 上, 但 我 看 运 气 依 然 占 有 很 大 成 分 同 样 虽 然 精 神 分 裂 十 分 复 杂, 但 是 如 果 制 药 工 业 按 肿 瘤 的 投 资 力 度 攻 打 精 神 分 裂, 找 到 颠 覆 性 新 药 的 可 能 性 未 必 低 于 找 到 新 的 免 疫 疗 法 但 现 在 这 个 领 域 几 乎 没 有 任 何 研 发 活 动, 唯 一 新 颖 药 物 是 罗 氏 的 GlyT 抑 制 剂 Bitopertin 药 监 ( 如 BTD) 和 支 付 政 策 无 疑 对 新 药 投 资 起 了 重 要 导 向 作 用 流 血 的 抗 凝 血 药 物 市 场 2016 年 3 月 25 日 新 闻 事 件 : 今 天 美 国 生 物 技 术 公 司 Forum Pharmaceuticals 宣 布 其 精 神 分 裂 药 物 alpha7 尼 古 丁 乙 酰 胆 碱 受 体 部 分 激 动 剂 Encenicline 在 两 个 精 神 分 裂 三 期 临 床 失 败 在 共 有 1500 人 参 与 的 试 验 中 虽 然 Encenicline 安 全 性 和 耐 受 性 很 好, 但 在 疗 效 上 未 能 达 到 试 验 一 级 终 点 ( 精 神 分 裂 病 人 认 知 功 能 的 改 善 ) Forum 认 为 安 慰 剂 对 照 组 的 良 好 表 现 是 试 验 失 败 的 原 因 Encenicline 的 阿 尔 茨 海 默 病 试 验 因 为 胃 肠 副 作 用 已 被 FDA 叫 停, 今 天 Forum 宣 布 将 裁 员 175 名 雇 员 中 的 77 人 药 源 解 析 :Forum Pharmaceuticals 前 身 为 EnVivo Pharmaceuticals,2014 年 因 为 EnVivo 不 够 响 亮 改 为 现 在 的 名 字 当 时 CEO 说 Forum 是 大 家 讨 论 分 享 思 想 的 地 方, 更 能 体 现 他 们 合 作 创 新 的 精 神 Forum 是 个 私 营 公 司, 主 要 投 资 者 只 有 一 家, 但 他 们 的 投 资 风 险 却 相 当 大 Encenicline 是 alpha7 离 子 通 道 的 部 分 激 动 剂, 这 在 药 物 化 学 上 非 常 难 而 Forum 关 注 的 疾 病 为 阿 尔 茨 海 默 病 和 精 神 分 裂, 都 是 新 药 开 发 的 重 灾 区 凭 借 单 一 投 资 者 以 如 此 复 杂 机 理 征 服 世 界 最 大 疾 病 无 疑 是 非 常 冒 险 的 精 神 分 裂 有 几 个 主 要 症 状, 其 中 包 括 认 知 功 能 障 碍 传 统 的 精 神 分 裂 药 物 控 制 阳 性 症 状 ( 如 幻 觉 ) 效 果 较 好, 但 对 阴 性 症 状 ( 如 生 活 缺 乏 动 力 ) 和 认 知 功 能 几 乎 无 效 认 知 功 能 障 碍 也 是 阿 尔 茨 海 默 病 的 主 要 症 状, 所 以 Forum 进 军 这 两 个 同 病 相 怜 的 领 域 也 不 奇 怪 但 是 这 两 个 疾 病 也 都 是 以 开 发 失 败 率 高 而 著 称 Encenicline 在 阿 尔 茨 海 默 病 二 期 临 床 显 著 改 善 认 知 和 生 活 功 能 并 达 到 所 有 试 验 一 级 二 级 终 点, 但 因 为 胃 肠 副 作 用 被 FDA 叫 停 今 天 在 精 神 分 裂 的 失 败 令 Forum 的 生 存 更 加 前 途 未 卜 这 两 个 疾 病 也 都 是 多 机 理 疾 病 虽 然 阿 尔 茨 海 默 是 一 个 人, 但 以 他 命 名 的 疾 病 可 不 一 定 是 一 个 疾 病 精 神 分 裂 更 加 复 杂, 据 我 所 知 在 基 因 分 析 如 此 发 达 的 今 天 仍 然 没 有 任 何 单 一 基 因 和 精 神 分 裂 可 靠 地 联 系 在 一 起 所 以 像 alpha7 离 子 通 道 这 样 的 靶 点 多 数 通 过 动 物 实 验 确 证 但 是 精 神 分 裂 几 乎 是 一 个 人 类 特 有 的 疾 病, 动 物 模 型 很 难 能 模 拟 这 个 复 杂 多 样 的 疾 病 即 使 改 变 某 些 蛋 白 功 能 能 在 动 物 产 生 类 似 精 神 疾 病 症 状, 但 是 反 方 向 调 节 该 蛋 白 功 能 能 够 改 善 疾 病 的 可 能 非 常 小 另 一 个 以 alpha7 为 核 心 技 术 的 Targacept 已 经 在 阿 尔 茨 海 默 儿 童 多 动 症 抑 郁 精 神 分 裂 症 膀 胱 过 动 症 等 8 个 领 域 实 验 失 败, 市 值 一 度 比 现 金 储 备 还 低 但 是 这 两 个 疾 病 的 确 是 对 人 类 最 主 要 的 健 康 威 胁, 所 以 我 们 应 该 为 Forum 的 冒 险 投 入 点 赞 精 神 分 裂 确 实 复 杂, 但 其 它 主 新 闻 事 件 : 今 天 美 国 生 物 技 术 公 司 Portola 的 口 服 抗 凝 药 Xa 因 子 抑 制 剂 betrixaban 在 一 个 三 期 临 床 中 的 部 分 人 群 未 能 击 败 标 准 疗 法 这 个 叫 做 APEX 的 三 期 临 床 共 有 7513 位 病 人 参 加, 比 较 口 服 betrixaban 和 注 射 小 分 子 肝 素 enoxaparin 在 急 性 高 危 病 人 预 防 静 脉 栓 塞 肺 栓 塞 的 疗 效 结 果 betrixaban 在 一 个 主 要 人 群 ( 高 水 平 D-dimer) 和 enoxaparin 的 区 别 未 能 达 到 统 计 显 著 (p=0.054) 按 照 设 计, 只 有 这 个 人 群 达 到 统 计 显 著 才 会 分 析 下 一 个 人 群 的 疗 效 Portola 股 票 因 此 下 滑 30% 同 一 天 阿 斯 利 康 的 抗 血 小 板 药 物 Brilinta 在 一 个 叫 做 SOCRATES 的 三 期 临 床 试 验 中 未 能 比 阿 司 匹 林 更 有 效 预 防 中 风 患 者 的 心 脑 血 管 事 件,AZ 股 票 下 滑 0.4% 药 源 解 析 : 抗 凝 市 场 曾 经 是 个 主 要 的 医 药 市 场 因 为 静 脉 血 和 动 脉 血 的 凝 血 动 力 学 有 所 差 异, 所 以 预 防 静 脉 凝 血 主 要 依 靠 抗 凝 药 (anticoagulant), 而 动 脉 凝 血 预 防 依 靠 血 小 板 抑 制 剂 口 服 抗 凝 药 以 华 法 林 类 似 物 为 主, 而 肝 素 类 药 物 只 能 注 射 使 用 华 法 林 历 史 悠 久, 发 现 于 30 年 代, 至 今 仍 然 广 泛 使 用 但 这 类 药 物 代 谢 动 力 学 复 杂, 和 很 多 其 它 药 物 有 相 互 作 用, 必 须 严 格 检 测 但 因 为 便 宜 并 因 为 多 年 使 用 医 生 积 累 了 大 量 使 用 经 验, 所 以 华 法 林 是 用 量 最 大 的 药 物 之 一 过 去 年 人 们 一 直 在 寻 找 使 用 更 方 便 的 抗 凝 药, 这 些 所 谓 直 接 抗 凝 药 如 betrixaban 是 可 逆 抑 制 剂 ( 华 法 林 为 不 可 逆 抑 制 剂 ), 所 以 理 论 上 起 效 更 快, 停 止 用 药 后 逆 转 也 更 快 但 是 前 两 个 上 市 的 抗 凝 药 市 场 吸 收 比 原 来 预 测 差 很 多, 除 了 价 钱 差 很 多 外, 这 些 新 型 抗 凝 药 同 样 可 以 引 起 严 重 出 血 事 件, 而 直 到 最 近 这 些 新 型 抗 凝 药 一 直 没 有 解 药 华 法 林 虽 然 容 易 出 血 但 有 维 生 素 K 作 为 解 药 但 随 着 新 型 抗 凝 药 解 药 的 上 市 ( 包 括 Portola 的 产 品 ) 这 些 新 型 抗 凝 药 销 售 应 该 有 所 改 进 另 一 个 改 进 华 法 林 的 思 路 是 改 变 其 代 谢 途 径 Armetheon 开 发 一 个 叫 做 Tecarfarin 的 类 似 物 由 水 解 酶 代 谢, 去 年 被 香 港 李 氏 大 药 厂 收 购 亚 洲 地 区 权 益 6

7 临 床 快 讯 在 这 一 波 免 疫 疗 法 大 潮 之 前 世 界 最 大 的 一 个 药 物 是 抗 血 小 板 药 物 Solanezumab 的 前 两 个 三 期 临 床 中, 测 量 生 活 能 力 的 ADCS-ADL 指 波 立 维 这 个 药 物 虽 然 是 个 不 可 能 抑 制 剂, 安 全 窗 口 不 大, 但 对 数 是 改 变 最 弱 的 信 号 但 在 未 能 争 得 药 监 部 门 同 意 而 且 试 验 即 多 数 患 者 有 效, 相 当 长 时 间 内 是 世 界 第 二 大 药 在 利 普 妥 专 利 过 将 结 束 时 更 改 这 样 一 个 重 要 试 验 的 重 要 终 点 还 是 有 点 令 人 匪 夷 所 期 的 短 暂 时 间 内 成 为 世 界 第 一 大 药, 但 很 快 自 己 也 专 利 过 期, 一 思 个 季 度 销 售 下 降 90% Brillinta 是 针 对 同 一 靶 点 (P2Y12) 但 是 Valeant 则 是 一 家 非 常 另 类 的 制 药 公 司, 自 称 是 反 基 因 泰 克 可 逆 抑 制 剂, 所 以 理 论 上 起 效 快 逆 转 容 易 但 Brillinta 市 场 (anti-genetech), 因 为 和 靠 发 现 颠 覆 性 新 药 为 生 的 基 因 泰 克 吸 收 远 远 低 于 预 测, 去 年 还 不 到 7 亿 美 元 相 反,Valeant 反 对 大 规 模 的 内 部 研 发 投 入, 而 是 靠 节 约 运 营 成 今 天 Brillinta 的 这 个 结 果 令 其 35 亿 美 元 的 峰 值 销 售 预 测 更 本 和 寻 找 竞 争 小 投 入 小 的 特 色 产 品 为 股 东 创 造 价 值 他 们 的 基 加 难 以 实 现 这 35 亿 美 元 预 测 来 自 前 年 辉 瑞 准 备 收 购 AZ 时 AZ 作 为 本 模 式 是 收 购 非 主 流 产 品 裁 员 涨 价 Valeant 最 近 先 后 收 购 防 守 提 出 的 销 售 预 测, 一 直 被 业 界 人 士 怀 疑 在 开 发 Brillinta 了 已 经 破 产 的 Dendreon 的 肿 瘤 疫 苗 Provenge 第 一 个 女 性 性 药 之 前 AZ 还 开 发 了 一 个 手 术 用 药 Cangrelor, 后 来 卖 给 Medicines Addyi 被 安 进 和 阿 斯 列 康 放 弃 的 IL17 受 体 抗 体 brodalumab 今 Company 那 个 产 品 也 是 一 路 磕 磕 绊 绊 失 败 两 个 三 期 临 床 后 因 天 又 宣 布 和 Orexigen 联 手 销 售 最 近 绯 闻 不 断 的 减 肥 药 第 三 个 三 期 临 床 的 成 功 而 上 市 阿 司 匹 林 是 另 一 个 历 史 悠 久 的 不 Contrave 可 逆 抑 制 剂, 但 这 个 用 最 简 单 有 机 化 学 合 成 的 化 合 物 ( 几 乎 就 是 Valeant 既 往 商 业 上 的 成 功 很 大 程 度 上 依 赖 支 付 体 系 对 涨 价 老 醋 泡 树 皮 ) 却 多 年 逆 生 长, 新 功 能 不 断 阿 司 匹 林 应 该 是 世 界 的 容 忍, 但 这 个 情 况 正 在 发 生 根 本 性 的 变 化 今 年 Valeant 和 上 使 用 量 最 大 的 药 物 之 一 Turing 被 美 国 国 会 过 堂, 他 们 产 品 未 经 任 何 改 进 就 随 便 涨 价 的 经 今 天 这 两 件 事 的 主 要 教 训 是 今 天 辉 煌 产 品 的 换 代 产 品 不 一 定 营 模 式 将 受 到 严 密 关 注 另 外 他 们 在 销 售 方 面 打 擦 边 球, 如 左 手 能 延 续 辉 煌 支 付 环 境 在 变, 新 药 市 场 值 钱 的 是 巨 人 本 身 而 不 是 卖 右 手 制 造 销 售 假 象 也 被 调 查 他 们 过 于 频 繁 的 收 购 欠 下 高 达 站 在 巨 人 肩 膀 上 的 小 伙 伴 们 那 些 正 在 把 检 查 点 抑 制 剂 完 美 化 的 300 亿 美 元 的 债 务, 这 个 债 务 压 力 是 今 天 股 票 暴 跌 的 主 要 原 因, 厂 家 应 该 以 史 为 鉴 虽 然 多 数 专 家 认 为 他 们 赖 账 的 可 能 性 很 小 因 为 债 主 会 和 这 样 的 大 客 户 协 调 还 债 方 法 和 去 年 颠 峰 时 的 每 股 260 美 元 比, 今 天 33 美 礼 来 更 改 试 验 终 点,Valeant 更 改 收 入 预 测 元 的 价 格 只 是 一 个 零 头 看 来 反 基 因 泰 克 并 非 最 聪 明 的 策 略 2016 年 3 月 16 日 绿 叶 醋 酸 戈 舍 瑞 林 缓 释 微 球 获 准 在 美 开 展 临 床 试 验 新 闻 事 件 : 今 天 礼 来 宣 布 因 为 新 的 科 学 证 据 将 更 改 即 将 an 小 安 完 成 的 阿 尔 茨 海 默 临 床 试 验 EXPEDITION3 的 试 验 终 点 原 来 作 为 试 验 一 级 终 点 的 生 活 自 理 能 力 变 为 二 级 终 点, 而 保 留 了 认 知 功 能 2016 年 3 月 14 日, 绿 叶 制 药 发 布 公 告 : 醋 酸 戈 舍 瑞 林 缓 释 微 作 为 一 级 终 点 并 宣 布 已 经 和 FDA 和 EMA 沟 通 但 两 个 药 监 部 门 并 没 球 (LY01005) 获 美 国 FDA 批 准, 可 开 展 治 疗 前 列 腺 癌 临 床 试 验 有 同 意 这 个 变 动 投 资 者 认 为 这 是 礼 来 对 EXP3 信 心 不 足, 礼 来 股 LY01005 是 绿 叶 微 球 注 射 技 术 平 台 研 发 的 每 月 一 次 肌 肉 注 射 的 醋 票 一 度 下 滑 5% 而 另 一 家 制 药 公 司 Valeant 则 更 改 了 未 来 收 入 预 酸 戈 舍 瑞 林 缓 释 微 球 制 剂, 用 于 前 列 腺 癌 乳 腺 癌 及 子 宫 内 膜 异 测, 预 计 2016 年 将 收 入 110 亿, 低 于 原 来 预 测 的 125 亿 更 重 要 的 位 症 治 疗,LY01005 通 过 FDA505(b)(2) 途 径 在 美 国 注 册 绿 叶 在 是 Valeant 有 无 法 偿 还 300 亿 美 元 债 务 的 可 能 Valeant 股 票 一 天 美 国 开 发 的 新 药 还 包 括 : 注 射 用 利 培 酮 缓 释 微 球 (LY03004, 在 暴 跌 51%, 市 值 蒸 发 一 半 美 临 床 已 结 束 即 将 提 交 新 药 申 请 ), 盐 酸 安 舒 法 新 缓 释 片 (LY03005), 以 及 注 射 用 罗 替 戈 汀 缓 释 微 球 (LY03003, 已 在 美 药 源 解 析 :EXPEDITION3 是 粉 状 蛋 白 抗 体 Solanezumab 的 第 三 完 成 一 期 临 床 试 验 ) 个 大 型 临 床 试 验 在 前 两 个 大 型 三 期 临 床 试 验 中 Solanezumab 均 未 达 到 试 验 一 级 终 点, 但 把 两 个 试 验 数 据 综 合 分 析 显 示 先 来 看 看 阿 斯 利 康 的 独 家 品 种 Solanezumab 可 能 对 早 期 轻 度 阿 尔 茨 海 默 病 人 有 一 定 疗 效 这 种 阿 斯 利 康 的 醋 酸 戈 舍 瑞 林 缓 释 植 入 剂 ( 商 品 名 诺 雷 得 ) 是 一 分 析 的 结 果 一 般 不 可 靠, 至 少 无 法 作 为 上 市 根 据, 所 以 礼 来 冒 险 种 注 射 用 的 促 黄 体 生 成 素 释 放 激 素 类 似 物, 并 可 在 体 内 逐 渐 生 物 又 做 了 这 个 EXP3 在 很 多 业 界 人 士 看 来 这 是 超 出 正 常 冒 险 范 围 的 降 解 的 多 聚 缓 释 植 入 剂 使 用 时 在 患 者 腹 前 壁 皮 下 注 射, 每 28 天 豪 赌, 尤 其 是 辉 瑞 的 同 类 药 物 Bapineuzumab 几 年 前 也 曾 高 调 失 或 3 个 月 注 射 一 次 临 床 用 于 前 列 腺 癌 治 疗 ; 绝 经 前 及 围 绝 经 期 败, 令 这 个 调 控 机 制 受 到 怀 疑 但 是 去 年 在 继 续 跟 踪 EXP1 和 2 患 晚 期 乳 腺 癌 ; 子 宫 内 膜 异 位 症 治 疗 年 阿 斯 利 康 的 诺 者 半 年 后 发 现 安 慰 剂 组 改 用 Solanezumab 并 未 追 上 原 来 的 用 药 雷 得 全 球 销 售 额 都 在 10 亿 美 元 以 上, 下 降 为 8-9 亿 年 销 组, 显 示 Solanezumab 并 非 仅 改 善 症 状 百 健 的 aducanumab 因 为 售 额 2007~2011 年, 国 内 重 点 城 市 样 本 医 院, 醋 酸 戈 舍 瑞 林 用 一 期 临 床 效 果 好 于 预 期 也 为 粉 状 蛋 白 领 域 打 了 一 针 鸡 血, 但 今 天 药 保 持 高 速 增 长, 约 2 亿 元 人 民 币 左 右 这 个 决 定 为 Solanezumab 蒙 了 一 层 厚 厚 的 阴 影 3.6mg 和 10.8mg 两 个 规 格 的 诺 雷 得, 分 别 于 1989 年 12 月 和 临 床 试 验 终 点 按 理 不 能 随 便 更 改, 但 实 际 上 这 种 事 情 发 生 非 1996 年 1 月 被 FDA 批 准 上 市, 上 市 20 多 年 也 是 独 家 品 种 其 主 要 化 常 频 繁, 很 多 发 表 在 一 流 杂 志 上 的 临 床 研 究 最 后 终 点 和 试 验 开 始 合 物 专 利 均 已 过 保 护 期,FDA 网 站 橙 皮 书 显 示, 剩 余 的 专 利 是 给 不 同 这 令 我 想 起 以 前 踢 球 的 时 候 经 常 发 生 想 传 球 但 歪 打 正 着 得 药 装 置, 即 植 入 用 预 充 注 射 器 包 装 相 关 专 利 还 在 保 护 期 内 分 的 时 候, 一 般 这 种 情 况 发 生, 射 门 者 都 会 宣 称 自 己 原 来 就 是 想 射 门 来 着 临 床 试 验 中 间 改 终 点 没 这 么 严 重 但 也 类 似 在 国 内 生 产 和 注 册 数 据 库 检 索 也 显 示,1999 年 诺 雷 得 在 国 内 上 市 后, 是 阿 斯 利 康 长 期 独 家 品 种 绿 叶 的 戈 舍 瑞 林 微 球 于 2015 年 7

8 临 床 快 讯 8

9 临 床 快 讯 在 国 内 申 报 临 床 由 此 可 见, 戈 舍 瑞 林 缓 释 制 剂 技 术 门 槛 相 当 高, 作 为 多 肽 类 激 素 的 缓 释 植 入 剂, 还 要 配 置 植 入 用 预 充 注 射 器, 对 制 剂 技 术 设 备 药 品 给 药 装 置 等 要 求 很 高 大 上, 至 今 还 是 阿 斯 利 康 家 独 门 利 器 绿 叶 在 公 告 中 说 与 戈 舍 瑞 林 植 入 剂 相 比, 戈 舍 瑞 林 缓 释 微 球 具 有 相 似 的 生 物 利 用 度, 但 有 更 好 的 患 者 顺 应 性 以 及 更 平 稳 药 效 没 有 看 到 药 代 数 据, 猜 测 绿 叶 的 缓 释 微 球 可 能 更 长 效 ( 给 药 间 隔 大 于 28 天 ) 其 实, 诺 雷 得 10.8mg 规 格 是 三 个 月 长 效 剂 型,2012 年 也 已 在 国 内 上 市 前 列 腺 癌 欧 美 国 家 发 病 率 高 于 亚 洲 国 家, 在 美 国 前 列 腺 癌 的 发 病 率 已 经 超 过 肺 癌, 成 为 第 一 位 危 害 男 性 健 康 的 肿 瘤 内 分 泌 治 疗 是 前 列 腺 癌 治 疗 的 重 要 手 段 之 一, 被 推 荐 为 晚 期 前 列 腺 癌 的 一 线 治 疗 方 法 国 内 市 场, 目 前 该 产 品 竞 品 只 有 阿 斯 利 康 的 植 入 剂, 其 3.6mg 和 10.8mg 规 格 的 定 价 约 2000 和 4800 元 戈 舍 瑞 林 上 市 20 多 年, 销 售 数 据 已 经 开 始 呈 下 滑 态 势 除 前 列 腺 癌 外, 扩 大 适 应 症 也 是 绿 叶 需 要 考 虑 的 问 题 绿 叶 制 药 在 新 制 剂 开 发 方 面 已 经 深 耕 十 几 年, 主 要 集 中 在 长 效 缓 控 释 制 剂 和 脂 质 体 领 域 未 来 3-5 年 内, 预 计 也 会 有 几 个 微 球 缓 释 制 剂, 经 由 505(b)(2) 途 径 申 报 至 FDA, 并 有 望 在 美 上 市 销 售 面 对 海 外 市 场 如 何 生 产 质 控, 如 何 销 售, 把 产 品 的 创 新 力 转 化 为 市 场 动 能, 是 绿 叶 的 新 课 题 绿 叶 主 打 缓 控 释 制 剂 平 台, 专 注 耕 耘 十 几 年, 现 在 终 于 要 开 出 朵 朵 红 花 非 常 之 观, 常 在 险 远 :GW Celator 连 创 佳 绩 2016 年 3 月 15 日 药 源 解 析 : 所 谓 Feuerstein-Ratain 规 则 是 指 市 值 低 于 3 亿 美 元 公 司 无 法 成 功 上 市 抗 癌 新 药 2011 年,Street.com 的 专 栏 撰 稿 人 Adam Feuerstein 和 芝 加 哥 大 学 的 肿 瘤 教 授 Mark Ratain 分 析 了 过 去 10 年 58 个 抗 癌 药 的 三 期 临 床 成 功 率, 发 现 市 值 低 于 3 亿 美 元 公 司 的 21 个 三 期 临 床 全 部 失 败, 而 市 值 高 于 10 亿 美 元 公 司 的 27 个 三 期 临 床 则 成 功 21 个 这 个 规 则 背 后 的 事 实 是 如 果 一 个 产 品 稍 微 有 点 希 望, 其 厂 家 或 者 已 被 大 药 厂 收 购 或 者 市 值 超 过 3 亿 美 元 所 以 几 乎 没 人 对 CPX-351 报 任 何 希 望, 但 这 也 是 一 天 获 得 500% 利 润 的 唯 一 途 径 CPX-351 的 临 床 试 验 共 有 309 人 参 加, 和 标 准 疗 法 ( 阿 糖 胞 苷 / 唐 霉 素 7+3) 比 降 低 31% 死 亡 风 险, 中 值 生 存 期 为 9.5 对 5.9 个 月 1 年 生 存 期 为 41% 对 28%,2 年 生 存 期 为 31% 对 12% CPX-351 组 应 答 率 也 显 著 高 于 对 照 组 (37% 对 26%), 而 3 级 以 上 毒 副 作 用 没 有 显 著 差 异 对 于 5 年 生 存 率 只 有 10% 的 高 风 险 AML 人 群 来 说 这 个 结 果 无 可 挑 剔 Epidiolex 则 在 三 期 临 床 和 标 准 疗 法 联 用 击 败 安 慰 剂 加 标 准 疗 法 Epidiolex 组 每 月 癫 痫 发 病 频 率 下 降 39%, 而 对 照 组 只 有 13% 病 人 从 第 一 个 月 即 有 应 答, 应 答 在 整 个 试 验 过 程 中 保 持 恒 定 Epidiolex 据 称 耐 受 性 很 好, 但 未 公 布 太 多 细 节 Dravet 综 合 症 是 个 儿 童 疾 病, 所 以 大 麻 产 品 有 点 令 人 担 忧 因 为 大 麻 显 著 的 中 枢 作 用, 完 全 双 盲 几 乎 没 有 可 能, 这 也 为 这 类 实 验 增 加 一 些 不 确 定 性 有 人 认 为 GW 股 票 暴 涨 130% 不 完 全 是 Dravet 综 合 症 这 个 小 市 场 一 旦 Epidiolex 上 市 标 签 外 使 用 会 占 相 当 比 例, 但 考 虑 到 美 国 很 多 州 已 经 可 以 合 法 使 用 大 麻, 不 知 多 少 人 会 花 高 价 买 药 物 大 麻 虽 然 大 麻 并 非 上 市 产 品 但 已 被 很 多 人 消 费 大 麻 一 般 都 是 吸 食, 所 以 Epidiolex 和 CPX-351 都 可 以 算 是 剂 型 创 新, 说 明 微 量 创 新 依 然 对 财 力 不 足 的 小 药 厂 依 然 是 个 谋 生 途 径 人 们 常 说 生 物 制 药 是 高 风 险 高 回 报 的 投 资 渠 道, 但 真 正 高 风 险 高 回 报 的 是 投 资 那 些 即 使 普 通 生 物 技 术 投 资 者 都 认 为 是 高 风 险 的 生 物 技 术 正 所 谓 世 之 奇 伟 瑰 怪 非 常 之 观, 常 在 于 险 远 The dose makes the medicine : 百 健 多 发 性 硬 皮 化 症 药 物 Tecfidera 欧 洲 专 利 暂 被 撤 销 2016 年 3 月 12 日 新 闻 事 件 : 今 天 两 个 小 生 物 技 术 公 司 因 为 晚 期 临 床 试 验 成 功 分 别 令 其 投 资 者 获 得 非 常 回 报 先 是 英 国 的 GW Pharmaceuticals 的 大 麻 产 品 Epidiolex 在 治 疗 一 种 叫 做 Dravet 综 合 症 的 罕 见 癫 痫 病 治 疗 中 超 过 安 慰 剂, 股 票 上 扬 130% 下 午 一 个 市 值 只 有 一 千 多 万 美 元 的 Celator Pharmaceutical 的 纳 米 新 剂 型 抗 癌 药 CPX-351 在 高 风 险 AML 病 人 三 期 临 床 试 验 中 超 过 标 准 疗 法, 股 票 暴 涨 500% CPX-351 是 5:1 阿 糖 胞 苷 : 唐 霉 素 的 纳 米 新 剂 型 如 果 CPX -351 成 功 上 市,Celator 将 成 为 第 一 个 打 破 Feuerstein-Ratain 规 则 的 生 物 制 药 公 司 新 闻 事 件 : 今 天 百 健 多 发 性 硬 皮 化 症 药 物 Tecfidera 的 欧 洲 专 利 被 暂 时 撤 销 这 个 EP 号 专 利 保 护 Tecfidera 每 天 480 毫 克 的 使 用 剂 量, 本 来 应 该 2028 年 到 期 百 健 宣 布 一 旦 接 到 正 式 通 知 将 上 诉, 这 个 上 诉 至 少 可 以 保 证 4 年 之 内 没 有 竞 争 对 手 仿 制 Tecfidera 但 如 果 上 诉 失 败 Tecfidera 有 可 能 损 失 约 10 亿 美 元 的 销 售 据 估 计 欧 洲 这 个 举 动 可 能 和 丹 麦 公 司 Forward Pharma 有 关, 因 为 这 个 剂 量 的 美 国 专 利 也 正 被 该 公 司 以 类 似 原 因 起 诉 Forward 一 直 宣 称 他 们 的 专 利 申 请 早 于 百 健, 现 在 正 在 开 发 一 个 叫 做 FP187 的 富 马 酸 二 甲 酯 新 剂 型 药 源 解 析 :Tecfidera 是 百 健 的 当 家 产 品, 去 年 全 球 销 售 达 到 36 亿 美 元 这 个 产 品 商 品 名 挺 高 雅, 但 化 学 名 叫 做 富 马 酸 二 甲 酯, 分 子 比 阿 司 匹 林 还 简 单 这 个 分 子 19 世 纪 就 已 经 被 合 成 出 来, 所 以 化 合 物 专 利 已 经 没 有 可 能 这 类 已 知 化 合 物 只 能 用 剂 型 和 剂 量 保 护, 但 剂 型 因 为 可 能 性 太 多 所 以 容 易 被 竞 争 对 手 找 到 9

10 临 床 快 讯 漏 洞 但 这 个 安 全 有 效 剂 量 却 是 相 对 狭 小, 所 以 不 容 易 被 对 手 绕 过 制 药 界 有 句 格 言 叫 做 the dose makes the medicine, 意 思 是 是 药 三 分 毒, 剂 量 是 区 分 药 物 和 毒 物 的 关 键 因 素 但 是 对 百 健 来 说 这 个 剂 量 专 利 如 果 被 判 无 效, 他 们 的 药 物 即 将 面 临 仿 制 药 冲 击 那 句 格 言 对 百 健 有 了 不 幸 的 第 二 层 双 关 含 义 百 健 说 欧 洲 的 官 司 不 影 响 美 国 市 场, 甚 至 不 影 响 Tecfidera 在 世 界 任 何 地 方 销 售, 但 这 是 个 文 字 游 戏 虽 然 即 使 专 利 被 废 百 健 可 以 在 世 界 任 何 地 方 卖 Tecfidera, 但 是 仿 制 药 厂 也 同 样 可 以 卖 Tecfidera 生 产 成 本 一 吨 也 就 几 千 美 元, 没 有 专 利 不 可 能 获 暴 利 历 史 反 复 证 明, 制 药 界 最 可 靠 的 保 护 还 是 物 质 专 利 所 以 除 非 万 不 得 已, 厂 家 一 定 要 在 同 系 列 中 选 择 一 个 有 物 质 专 利 保 护 的 药 物 开 发 Tecfidera 这 种 老 药 的 开 发 一 般 和 普 通 新 药 开 发 经 历 不 同, 通 常 是 多 年 的 松 散 研 究 最 后 积 累 足 够 证 据 用 于 某 个 适 应 症 开 发 这 类 药 物 多 是 机 理 不 清 开 发 途 径 模 糊, 重 新 改 造 分 子 结 构 获 得 专 利 空 间 虽 然 化 学 上 容 易 但 需 要 重 新 做 很 多 优 化 工 作, 而 且 因 为 优 化 路 径 不 清 所 以 不 一 定 能 重 复 这 个 先 导 物 的 疗 效 这 也 是 为 什 么 最 近 若 干 分 子 非 常 简 单 的 老 药 如 Firdapse Pirfenidone 等 先 后 上 市 的 原 因 百 健 过 去 一 年 市 值 蒸 发 不 少 几 乎 是 整 一 年 前 他 们 的 淀 粉 状 蛋 白 抗 体 aducanumab 在 一 个 一 期 临 床 试 验 中 显 示 能 改 善 阿 尔 茨 海 默 患 者 认 知 功 能, 股 票 升 到 470 美 元 的 峰 值, 但 自 那 以 后 一 蹶 不 振 4 个 月 后 百 健 公 布 aducanumab 中 间 剂 量 (6 毫 克 ) 疗 效 比 3 毫 克 低 但 副 作 用 却 高 于 3 毫 克 组 去 年 Tecfidera 的 销 售 因 有 个 别 病 人 发 生 严 重 副 反 应 增 长 放 缓, 百 健 年 底 裁 员 11% 增 加 市 场 投 入 后 Tecfidera 第 四 季 度 开 始 反 弹, 但 最 近 的 这 个 专 利 事 件 对 Tecfidera 是 个 新 威 胁 加 上 整 个 生 物 制 药 集 体 下 滑 影 响, 今 天 百 健 的 股 票 已 经 降 到 260 美 元 减 肥 药 Contrave 心 血 管 安 全 试 验 正 式 发 布,Orexigen 面 临 摘 牌 2016 年 3 月 9 日 事 件 发 生 时 提 前 以 专 利 形 式 公 开 了 降 低 41% 心 血 管 风 险 这 个 不 成 熟 结 果 而 按 规 定 连 公 司 内 部 人 员 只 有 极 少 数 人 可 以 接 触 这 个 信 息 结 果 FDA 要 求 Orexigen 和 合 作 伙 伴 武 田 重 新 做 一 个 约 耗 资 2 亿 美 元 的 CVOT 试 验, 武 田 要 求 Orexigen 单 独 负 责 这 笔 开 销 LIGHT 实 验 因 为 过 多 病 人 退 出 而 无 法 得 到 可 靠 数 据 于 去 年 5 月 提 前 终 止 Orexigen 股 票 现 在 跌 破 1 美 元, 面 临 被 纳 斯 达 克 摘 牌 厄 运 药 源 解 析 : 这 个 正 式 发 布 的 文 章 已 经 没 有 太 大 意 义, 但 是 也 公 布 了 一 些 重 要 信 息 据 估 计 即 使 没 有 出 现 提 前 泄 露 数 据 的 事 件,LIGHT 试 验 按 原 计 划 完 成,Contrave 也 不 大 可 能 显 示 心 血 管 收 益 在 50% 心 血 管 事 件 时 早 期 观 测 到 的 优 势 基 本 已 经 全 部 消 失, 只 有 12% 差 异, 远 低 于 25% 事 件 发 生 时 的 41% 差 异 就 连 不 超 过 40% 心 血 管 风 险 这 个 一 级 安 全 终 点 都 无 法 证 实, 所 以 Contrave 是 否 安 全 都 无 定 论 FDA 可 能 要 求 Orexigen 加 上 心 血 管 风 险 未 知 这 个 警 告, 令 本 来 销 售 就 不 好 的 Contrave 更 加 雪 上 加 霜 这 是 一 起 较 为 罕 见 的 事 件, 是 投 资 者 参 与 医 生 和 病 人 多 方 的 浪 费, 实 在 不 该 发 生, 不 知 当 时 Orexigen 是 怎 么 想 的 公 布 当 天 股 票 确 实 暴 涨 60%, 但 很 快 就 有 人 指 出 这 个 数 据 应 该 严 格 保 密, 当 天 股 票 以 上 扬 30% 收 盘 但 后 面 FDA 临 床 试 验 负 责 人 和 合 作 伙 伴 武 田 的 态 度 令 Orexigen 很 快 坠 入 深 渊, 至 今 股 票 已 下 跌 90% 如 果 Orexigen 梦 想 FDA 能 根 据 那 个 中 期 分 析 结 果 在 标 签 中 加 入 心 血 管 收 益, 那 至 少 也 得 经 过 武 田 和 Steve Nissen 的 同 意 这 种 异 想 天 开 和 一 厢 情 愿 不 可 理 喻 这 个 事 件 可 能 给 整 个 制 药 界 带 来 一 些 不 良 后 果 前 FDA 负 责 人 Sharfstein 提 议 以 后 中 期 分 析 应 该 越 过 厂 家 直 接 向 FDA 汇 报, 并 可 能 要 求 大 型 心 血 管 安 全 试 验 数 据 完 整 之 前 不 许 代 谢 减 肥 药 上 市 这 不 仅 会 令 成 本 大 幅 度 上 升, 也 会 减 少 药 品 商 业 寿 命 ( 可 能 缩 减 6-7 年 甚 至 更 长 ) 这 会 大 大 降 低 总 收 入 因 为 专 利 期 限 是 固 定 的 Sharfstein 指 出 提 前 上 市 是 个 特 殊 照 顾, 而 不 是 厂 家 必 须 拥 有 的 权 利, 大 家 都 好 自 为 之 Contrave 是 盐 酸 纳 曲 酮 和 盐 酸 安 非 他 酮 的 复 方 缓 释 片 虽 然 并 不 新 颖 也 疗 效 一 般, 但 是 近 年 来 入 市 比 较 成 功 的 减 肥 药 上 市 前 3 周 就 有 5000 多 处 方 开 出 曾 一 度 由 于 打 折 直 销 造 成 销 售 系 统 拥 堵, 备 用 的 销 售 电 话 都 不 够 用 了, 这 和 Qysmia Belviq 的 销 售 形 成 鲜 明 对 比 虽 然 Contrave 也 有 黑 框 警 告, 但 它 不 像 Belviq 是 四 级 管 制 药 物, 也 没 有 Qysmia 的 风 险 评 估 与 规 避 系 统 (REMS) 要 求 ( 因 为 组 分 之 一 1 托 吡 酯 有 致 畸 性 ), 大 大 简 化 了 市 场 推 广 但 这 一 切 都 已 成 追 忆, 现 在 Contrave 也 不 过 每 周 个 处 方 这 三 个 口 服 减 肥 药 都 基 本 成 为 鸡 肋, 倒 是 Novo 的 减 肥 针 Victoza 因 为 最 近 在 LEADER 试 验 中 显 示 心 血 管 收 益 有 可 能 成 为 真 正 的 赢 家 15 年 前 即 使 最 疯 狂 的 预 言 家 也 无 法 预 测 口 服 减 肥 药 没 人 买 注 射 剂 成 当 家 产 品, 制 药 行 业 真 是 nobody knows anything Celldex 肿 瘤 疫 苗 三 期 临 床 提 前 终 止, 股 票 被 腰 斩 2016 年 3 月 8 日 新 闻 事 件 : 今 天 JAMA 正 式 发 表 了 Orexigen 减 肥 药 Contrave 的 心 血 管 事 件 临 床 试 验 结 果 这 个 试 验 叫 做 LIGHT, 可 以 译 为 轻 ( 减 肥 药 ) 或 光, 但 却 给 Orexigen 带 来 了 无 尽 的 黑 暗 这 个 药 物 可 以 降 低 5% 的 体 重, 因 为 中 期 分 析 显 示 无 严 重 心 血 管 风 险 有 条 件 上 市 但 Orexigen 在 只 有 25%( 不 到 100 例 ) 心 血 管 新 闻 事 件 : 今 天 美 国 生 物 技 术 公 司 Celldex 肿 瘤 疫 苗 Rintega 在 一 个 多 型 性 神 经 胶 母 细 胞 瘤 (GBMs) 的 三 期 临 床 因 未 能 改 善 总 生 存 期 而 提 前 终 止 在 这 个 共 有 750 病 人 参 与 叫 做 ACT IV 的 三 期 试 验 中, 中 期 分 析 显 示 作 为 一 线 用 药 Rintega 与 化 疗 联 用 和 单 独 使 用 化 疗 比 未 能 显 著 降 低 死 亡 风 险, 中 值 生 存 期 略 短 于 化 疗 对 10

11 临 床 快 讯 照 组 (20.4 对 21.1 个 月 ) 虽 然 Celldex 产 品 线 中 还 有 几 个 其 它 抗 癌 药 物, 但 其 股 票 今 天 被 腰 斩 3.9 亿 市 值 仅 比 2.9 亿 的 现 金 储 备 略 高, 显 示 投 资 者 对 产 品 线 已 经 没 有 太 多 指 望 药 源 解 析 :GBMs 是 最 常 见 的 原 发 性 脑 瘤, 平 均 生 存 期 15 个 月 Rintega 是 针 对 EGFR 一 种 叫 做 EGFRvIII 突 变 型 的 疫 苗, 由 13 个 氨 基 酸 接 在 一 个 叫 做 KLH 的 载 体 蛋 白 组 成, 已 经 获 得 FDA 突 破 性 药 物 地 位 EGFRvIII 突 变 在 24-67% 的 GBMs 有 表 达 去 年 在 一 个 叫 做 ReACT 的 较 小 二 期 临 床 试 验 中 (73 人 ), 作 为 二 线 药 物 Rintega 和 罗 氏 贝 伐 单 抗 联 用 和 单 独 使 用 贝 伐 单 抗 比 显 著 改 善 PFS(11.6 对 9.3 个 月 ) Celldex 一 度 市 值 达 到 20 亿 美 元 更 有 投 资 者 预 测 如 果 ACT IV 成 功 Rintega 可 能 同 时 被 批 准 用 于 一 线 和 二 线 GBMs, Celldex 市 值 可 达 8 亿 美 元 但 网 友 周 博 士 认 为 ReACT 本 来 就 是 个 失 败 的 临 床 试 验 在 这 个 提 示 下 我 翻 了 翻 ReACT 的 数 据, 确 实 试 验 分 组 基 线 存 在 较 大 偏 差 虽 然 两 组 都 是 复 发 病 人 但 Rintega 组 两 次 复 发 人 数 只 占 9%, 而 对 照 组 有 24% 病 人 是 第 二 次 复 发, 这 显 然 对 Rintega 组 更 有 利 从 诊 断 到 治 疗 时 间 也 对 Rintega 组 有 利 (10.8 个 月, 对 照 组 为 11.7 个 月 ) 所 以 ReACT 的 阳 性 结 果 可 能 来 自 这 个 分 组 不 均 衡 FDA 以 样 品 量 不 足 为 由 拒 绝 了 Rintega 和 贝 伐 联 用 作 为 GBMs 二 线 疗 法 的 申 请, 目 前 Celldex 也 没 有 继 续 针 对 这 个 人 群 三 期 临 床 试 验 的 计 划 GBMs 是 预 后 较 差 的 中 枢 肿 瘤, 而 且 高 度 异 化 虽 然 ~30% 有 EGFRvIII 变 异, 但 肿 瘤 似 乎 很 容 易 找 到 逃 逸 路 线 GBMs 的 肿 瘤 微 环 境 有 很 多 免 疫 抑 制 机 制, 令 疫 苗 作 用 有 限 治 疗 性 肿 瘤 疫 苗 是 一 个 成 功 率 较 低 的 治 疗 手 段, 和 已 经 确 证 的 机 理 比 较 ( 如 EGFR 抑 制 剂 ) 所 观 测 到 的 阳 性 数 据 更 可 能 是 假 阳 性 所 以 同 样 是 积 极 的 二 期 临 床 结 果, 这 些 创 新 程 度 更 高 的 疗 法 风 险 更 大, 当 然 如 果 成 功 回 报 也 会 更 大 生 物 技 术 投 资 充 满 风 险 由 于 没 有 人 能 准 确 预 测 一 个 创 新 药 物 的 成 功 可 能, 甚 至 预 测 支 付 部 门 的 认 可 程 度 也 越 来 越 困 难, 这 使 泡 沫 的 产 生 更 加 容 易 现 在 生 物 技 术 板 块 估 值 已 经 比 去 年 的 峰 值 下 降 很 多, 但 仍 有 人 认 为 现 在 投 资 者 还 是 过 度 乐 观 检 查 点 抑 制 剂 是 整 个 免 疫 疗 法 的 缩 影 还 是 自 己 实 际 是 一 种 独 特 的 免 疫 疗 法 现 在 还 未 可 知, 今 天 这 个 结 果 除 了 Celldex 外 也 令 很 多 其 它 免 疫 疗 法 生 物 技 术 公 司 股 票 下 滑 这 绝 对 是 个 需 要 钢 铁 意 志 的 投 资 领 域 PD-1 通 路 研 究 进 展 2016 年 3 月 3 日 新 闻 事 件 : 今 天 的 科 学 - 转 化 医 学 杂 志 发 表 一 篇 由 华 人 免 疫 大 牛 邹 伟 平 陈 列 平 教 授 和 斯 隆 的 Wolchok 教 授 撰 写 的 一 篇 关 于 目 前 PD-1 信 号 通 路 在 抗 癌 领 域 研 究 的 综 述 目 前 最 为 活 跃 的 领 域 一 是 根 据 肿 瘤 免 疫 细 胞 标 记 基 因 变 异 表 观 遗 传 基 因 异 常 以 及 环 境 信 号 如 胃 肠 道 菌 群 预 测 阻 断 PD-1 信 号 通 路 的 临 床 应 答 二 是 有 根 据 的 选 择 与 PD-1/PD-L1 抗 体 的 组 合 疗 法 以 扩 大 应 答 人 群, 延 长 应 答 时 间 似 乎 针 对 免 疫 疗 法 的 动 物 模 型 建 立 没 有 太 多 活 动 药 源 解 析 : 这 几 位 作 者 都 是 免 疫 界 的 大 佬, 而 我 有 限 的 免 疫 知 识 都 是 来 自 YouTube University 所 以 我 只 能 简 单 重 复 一 下 该 文 核 心 观 点, 我 主 要 从 终 端 用 户 的 角 度 解 读 一 下 目 前 这 些 研 究 活 动 关 于 生 物 标 记 我 认 为 作 者 相 信 PD-L1 在 肿 瘤 和 几 类 免 疫 细 胞 的 表 达 是 预 测 肿 瘤 恶 性 程 度 以 及 PD-1 抗 体 疗 效 的 可 靠 生 物 标 记, 但 是 目 前 的 探 针 取 样 手 段 不 一 定 能 全 面 检 测 PD-L1 表 达, 新 的 影 像 技 术 可 能 会 更 准 确 另 外 PD-L1 受 免 疫 环 境 影 响 不 太 稳 定, 也 影 响 这 个 标 记 作 为 预 测 应 答 的 价 值 肿 瘤 基 因 变 异 也 有 一 定 的 预 测 能 力, 但 高 变 异 率 不 一 定 就 免 疫 原 性 更 高, 虽 然 PD-1 抗 体 疗 效 最 好 的 黑 色 素 瘤 和 肺 癌 都 变 异 率 较 高 表 观 遗 传 基 因 控 制 的 TH-1 趋 化 因 子 表 达 水 平 胃 肠 菌 群 也 对 应 答 有 一 定 预 测 价 值 作 者 提 到 的 所 谓 inflamed 肿 瘤 综 合 了 这 些 预 测 因 素, 粗 略 相 当 于 应 答 指 数 扩 大 PD-1 抗 体 应 答 人 群 的 主 要 思 路 是 组 合 疗 法 抑 制 控 制 TH -1 趋 化 因 子 表 达 的 表 观 遗 传 蛋 白 如 EZH2 抑 制 剂 是 个 方 向 和 过 继 T 细 胞 疗 法 如 前 几 天 讲 到 的 体 外 扩 展 TIL 和 基 因 改 造 的 TCR 复 方 也 有 理 论 基 础, 但 作 者 提 到 现 在 没 有 直 接 证 据 表 明 针 对 肿 瘤 新 抗 原 的 T 细 胞 在 PD-1 抗 体 治 疗 中 参 与 了 肿 瘤 的 清 除 解 除 肿 瘤 微 环 境 的 其 它 免 疫 抑 制 因 素 如 Treg COX2, 以 及 通 过 调 控 TNF 通 路 继 续 激 活 T 细 胞 也 是 一 个 选 择 另 外 肿 瘤 疫 苗 肿 瘤 病 毒 化 疗 放 疗 也 都 可 以 和 PD-1 抗 体 联 合 作 为 复 方 但 是 我 个 人 认 为 如 何 在 临 床 前 准 确 优 化 遴 选 这 些 组 合 至 关 重 要 前 两 天 我 们 讲 到 建 立 足 够 可 靠 的 临 床 前 筛 选 模 型 和 预 测 病 人 应 答 标 记 是 免 疫 疗 法 可 持 续 发 展 的 前 提 我 们 为 施 贵 宝 在 绝 大 多 数 人 质 疑 免 疫 疗 法 辉 瑞 放 弃 第 一 个 CTLA4 抗 体 tremelimumab 的 恶 劣 环 境 下 发 现 Yervoy Opdivo 点 赞, 但 是 制 药 工 业 不 能 被 这 些 药 物 的 巨 大 成 功 所 迷 惑 而 忘 记 了 新 药 开 发 的 风 险 不 可 否 认 我 们 对 免 疫 疗 法 的 理 解 有 了 长 足 的 进 步, 但 PD-1 是 百 年 免 疫 疗 法 开 发 中 第 一 个 真 正 成 功 的 例 子 如 果 把 没 吃 饱 之 前 买 的 那 些 包 子 都 算 上,PD-1 抗 体 的 开 发 成 本 是 惊 人 的 进 入 临 床 的 免 疫 疗 法 需 要 经 过 适 当 的 优 化 和 遴 选, 病 人 必 须 有 一 定 应 答 标 记, 组 合 疗 法 要 有 相 对 可 靠 的 科 学 依 据 否 则 免 疫 疗 法 可 能 成 为 生 物 制 药 投 资 的 一 个 黑 洞 BIA 曾 显 示 动 物 毒 性, 再 谈 临 床 筛 选 化 合 物 模 式 2016 年 3 月 2 日 新 闻 事 件 : 据 今 天 The Guardian 发 表 的 文 章 报 道, 今 年 一 月 造 成 一 人 死 亡 四 人 脑 损 伤 的 脂 肪 酸 酰 胺 水 解 酶 (FAAH) 抑 制 剂 BIA 在 临 床 前 曾 导 致 若 干 实 验 犬 的 死 亡 和 神 经 损 伤 初 步 调 查 尚 未 发 现 厂 家 Bial 做 临 床 的 CRO Biotrial 和 法 国 药 物 安 全 局 有 任 何 违 规 行 为, 但 现 在 公 布 的 信 息 很 少, 不 排 除 以 后 情 况 发 生 变 化 这 个 报 道 令 本 来 就 令 业 界 和 公 众 不 满 的 Bial 事 件 增 加 了 一 层 负 面 色 彩 药 源 解 析 : 昨 天 我 们 谈 到 不 能 过 分 依 赖 临 床 试 验 去 寻 找 更 好 疗 效 的 新 药 因 为 临 床 试 验 成 本 很 高, 如 果 进 入 临 床 化 合 物 不 经 过 有 效 遴 选 尽 管 会 有 少 数 赌 赢 的 药 物 和 企 业, 但 作 为 一 个 模 式 不 可 持 续 今 天 Bial 这 个 例 子 就 更 危 险 虽 然 有 些 毒 性 不 能 从 动 物 转 化 到 人, 但 用 临 床 试 验 作 为 毒 性 筛 选 工 具 会 令 制 药 企 业 很 快 破 产 如 果 BIA 确 实 在 临 床 前 曾 造 成 动 物 死 亡 但 未 向 药 监 部 门 公 开, 那 该 企 业 将 面 临 灭 顶 之 灾 当 然 剂 量 是 关 键 因 素, 毒 药 和 良 药 的 区 别 经 常 在 于 剂 量 11

12 临 床 快 讯 但 是 Bial 并 未 公 布 毒 性 和 有 效 剂 量 信 息, 只 是 说 这 个 毒 性 不 影 响 进 入 临 床, 但 这 只 是 厂 家 一 家 之 言 如 果 Bial 真 像 自 己 说 的 那 样 关 心 您 的 健 康 这 个 时 候 应 该 把 所 有 数 据 公 开, 但 Bial 目 前 公 布 的 信 息 非 常 少, 包 括 分 子 结 构, 理 由 是 商 业 机 密 你 的 化 合 物 已 经 造 成 志 愿 者 死 亡 你 还 在 谈 商 业 机 密, 这 种 行 为 和 Turing 乱 涨 价 一 样 会 把 整 个 制 药 工 业 推 到 一 个 不 利 的 位 置 即 使 你 的 行 为 没 有 违 反 现 有 法 律, 也 会 刺 激 立 法 机 构 出 台 更 严 格 的 新 法 律 用 美 国 人 常 说 的 一 句 话 就 是 if we cannot bring you to justice, we will bring justice to you 鉴 于 疾 病 的 复 杂 和 目 前 人 类 知 识 的 缺 乏, 最 严 格 的 临 床 前 研 究 也 只 能 达 到 5-10% 的 临 床 成 功 率 但 是 这 不 等 于 这 个 成 功 率 不 能 更 低, 虽 然 提 高 成 功 率 很 难 但 降 低 成 功 率 却 易 如 反 掌 尽 管 很 多 在 动 物 无 效 的 药 物 在 病 人 有 效, 也 有 在 病 人 安 全 的 药 物 在 动 物 模 型 有 毒 性, 但 是 如 果 你 把 成 功 希 望 寄 托 在 运 气 上, 那 么 失 败 已 经 站 在 你 身 后 了 可 持 续 与 不 可 持 续 模 式 可 能 仅 有 细 微 差 别, 把 握 这 个 差 别 正 是 成 功 企 业 的 立 身 之 本 以 运 气 作 为 核 心 竞 争 力 的 企 业 尚 不 存 在 疫 疗 法 的 生 物 标 记 现 在 也 比 较 模 糊 几 个 已 经 发 表 的 免 疫 浸 润 T 细 胞 和 间 皮 瘤 预 后 关 系 研 究 结 论 矛 盾, 所 以 间 皮 瘤 是 否 有 足 够 免 疫 原 性 而 对 CTLA4 抗 体 应 答 原 来 就 存 有 疑 问 但 是 在 IO 巨 额 回 报 吸 引 下 很 多 厂 家 愿 意 冒 巨 大 风 险, 实 际 上 就 是 用 临 床 试 验 来 筛 选 化 合 物 这 长 期 看 是 个 不 可 持 续 的 模 式 磨 刀 不 误 砍 柴 功, 建 立 相 对 可 靠 的 临 床 前 筛 选 模 式 寻 找 预 测 应 答 的 肿 瘤 生 物 标 记 是 IO 长 久 发 展 必 要 做 的 工 作 虽 然 PD-1 抗 体 在 多 个 实 体 血 液 肿 瘤 产 生 罕 见 疗 效, 但 这 不 等 于 我 们 可 以 足 够 准 确 地 预 测 IO 疗 效 事 实 上 IO 这 个 概 念 已 有 百 年 以 上 历 史, 但 在 这 段 历 史 的 绝 大 多 数 时 间 内 IO 并 不 成 功 所 以 PD-1 可 能 是 个 幸 运 例 外, 以 后 新 IO 疗 法 的 成 功 率 会 向 中 值 回 归 不 能 所 有 IO 都 按 Opdivo 的 推 进 速 度 开 发, 和 赌 博 一 样, 新 药 开 发 最 重 要 的 素 质 是 纪 律 性 只 看 回 报 不 顾 风 险 会 令 制 药 工 业 损 失 大 量 研 发 资 本 如 何 预 测 和 预 防 CAR-T 治 疗 过 程 中 的 安 全 风 险 2016 年 3 月 8 日 Tremelimumab 间 皮 瘤 失 利, 临 床 试 验 筛 选 药 物 模 式 不 可 持 续 2016 年 3 月 1 日 新 闻 事 件 : 今 天 阿 斯 利 康 宣 布 其 CTLA4 抗 体 tremelimumab 在 一 个 间 皮 瘤 的 二 期 临 床 试 验 失 利 在 这 个 叫 做 DETERMINE 共 有 571 人 参 与 的 临 床 试 验 中,tremelimumab 作 为 二 三 线 药 物 没 有 达 到 改 善 总 生 存 期 这 个 一 级 终 点 具 体 实 验 数 据 没 有 公 布, 阿 斯 利 康 股 票 下 滑 2.4% 药 源 解 析 : Tremelimumab 原 是 由 辉 瑞 开 发, 是 比 Yervoy 更 早 进 入 三 期 临 床 的 CTLA4 抗 体 当 时 因 为 对 免 疫 疗 法 开 发 经 验 不 足, 在 年 中 期 分 析 显 示 O S 无 区 别 后 辉 瑞 放 弃 了 tremelimumab, 并 于 2011 年 把 这 个 产 品 卖 到 MedImmune 几 周 前 tremelimumab 和 PD-L1 抗 体 durvalumab 组 合 在 没 有 经 过 免 疫 疗 法 治 疗 但 接 受 过 化 疗 肺 癌 患 者 的 一 期 临 床 显 示 一 定 疗 效, 但 二 线 肺 癌 现 在 已 经 有 两 个 免 疫 疗 法 批 准, 所 以 当 时 股 市 反 应 平 淡 间 皮 瘤 是 个 比 较 特 殊 的 肿 瘤, 一 般 认 为 这 个 肿 瘤 主 要 是 因 为 石 棉 引 起, 所 以 发 病 机 理 对 单 一 这 个 肿 瘤 较 为 罕 见, 但 却 相 当 致 命 只 有 铂 类 药 物 批 准 用 于 这 个 肿 瘤, 大 概 能 有 1 年 的 生 存 期 当 然 也 有 个 别 患 者 能 存 活 很 长 时 间, 其 中 最 有 名 的 当 属 原 哈 佛 大 学 著 名 生 物 学 家 / 科 普 作 家 Stephen Jay Gould 他 40 几 岁 得 了 间 皮 瘤 但 活 了 20 年, 最 后 死 于 另 外 一 种 癌 症 他 得 了 间 皮 瘤 后 写 的 短 文 The Median Isn't the Message 被 称 作 有 关 癌 症 和 统 计 学 最 具 人 文 关 怀 的 文 章 肿 瘤 免 疫 疗 法 最 近 因 为 检 查 点 抑 制 剂 和 T 细 胞 疗 法 的 成 功 吸 引 了 大 量 资 本, 但 是 今 天 这 个 失 败 也 提 醒 我 们 反 思 即 使 是 IO 这 样 的 颠 覆 性 疗 法 我 们 也 必 须 考 虑 开 发 成 本 问 题 因 为 临 床 试 验 的 高 成 本, 所 以 化 合 物 必 须 在 进 入 临 床 之 前 进 行 严 格 的 优 化 和 遴 选 遗 憾 的 是 免 疫 疗 法 在 目 前 的 临 床 前 模 型 疗 效 并 不 突 出, 所 以 现 在 并 不 知 不 同 疗 法 的 临 床 前 数 据 优 劣 是 否 可 以 转 化 成 临 床 疗 效 区 分 Tremelimumab 在 相 关 动 物 模 型 显 示 了 一 定 疗 效, 但 并 未 转 化 成 病 人 疗 效 另 一 个 预 测 应 答 的 办 法 是 使 用 患 者 生 物 标 记, 但 免 嵌 合 抗 原 受 体 T(CAR-T) 细 胞 疗 法 是 制 药 工 业 当 下 最 大 的 开 发 热 点 之 一 CAR-T 的 发 展 史 曾 经 遭 遇 过 几 次 过 山 车 般 的 历 程, 而 这 些 惊 险 多 半 与 安 全 性 有 关 CAR-T 的 制 备 过 程 就 存 在 极 大 风 险 早 期 的 CAR-T 临 床 试 验 因 产 品 制 备 过 程 中 质 量 问 题 导 致 临 床 上 超 敏 反 应 (Anaphylactic reaction), 几 次 被 FDA 喊 停 超 敏 反 应 如 果 应 对 不 及 时, 则 可 能 致 死 随 着 技 术 的 进 步, 超 敏 反 应 已 经 不 是 第 一 个 安 全 考 量, 而 cytokines storm ( 细 胞 因 子 风 暴 ) 或 cytokines release syndrome( 细 胞 因 子 释 放 综 合 症 ) 上 升 为 头 号 安 全 风 险 细 胞 因 子 释 放 综 合 症 是 基 于 T 细 胞 的 激 活, 是 T 细 胞 激 活 活 性 的 一 个 反 应, 所 以 副 作 用 是 与 CAR-T 的 治 疗 机 制 正 相 关 的 临 床 反 应 目 前 以 CD-19 为 靶 点 的 CAR-T 细 胞 疗 法 在 治 疗 ALL CLL 和 NHL 领 域 捷 报 频 传, 多 亏 了 有 抗 IL-6 抗 体 首 例 CAR-T 的 使 用 中 病 孩 高 烧 不 退, 一 查 血 相,IL-6 达 到 百 倍 于 正 常 值, 幸 好 主 治 医 生 想 到 抗 IL-6 抗 体 Tocilizumab(Actemra) 抗 体 使 用 之 后, 高 烧 得 以 控 制 若 这 例 病 人 因 高 烧 致 死, 恐 怕 CAR-T 走 不 到 今 天 的 光 景 众 所 周 知, 细 胞 因 子 释 放 综 合 症 是 目 前 为 止 CAR-T 治 疗 过 程 中 最 严 重 的 副 作 用 在 CAR-T 的 给 药 过 程 中, 病 人 几 乎 都 会 发 生, 但 程 度 不 同, 因 而 应 对 处 理 的 方 式 也 不 同 根 据 CTCAE 的 12

13 临 床 快 讯 标 准,4-5 级 为 极 严 重 型, 是 致 死 性 的 那 么 是 否 有 一 个 快 速 检 测 方 法 可 以 预 判 症 状 的 严 重 程 度 以 便 达 到 有 效 预 防? 宾 西 法 尼 亚 大 学 儿 童 医 院 的 David T Teachey 医 生 找 到 两 个 具 有 预 判 性 的 生 物 标 记 物 (Biomaker) Teachey 对 51 位 CAR-T 治 疗 患 者 细 胞 因 子 释 放 综 合 症 的 症 状 分 级 与 血 清 中 细 胞 因 子 水 平 进 行 分 析 51 位 CAR-T 治 疗 患 者 中 48 位 发 生 了 细 胞 因 子 释 放 综 合 症, 大 多 为 中 低 度 反 应, 然 而 14 例 病 人 发 生 了 严 重 的 细 胞 因 子 释 放 综 合 症, 共 有 21 人 接 受 了 抗 IL-6 抗 体 治 疗 用 于 控 制 高 烧 回 归 性 分 析 发 现 有 两 个 细 胞 因 子 在 接 受 CAR-T 治 疗 的 头 三 天 达 到 高 峰 值 : 一 个 是 干 扰 素 嗄 玛 (INFδ), 一 个 是 叫 做 Sgp-130 的 蛋 白, 这 种 蛋 白 是 IL-6 的 拮 抗 剂, 从 侧 面 反 映 IL-6 的 升 高 David T Teachey 医 生 通 过 回 归 性 分 析, 发 现 三 种 细 胞 因 子 的 标 志 性 图 谱 (signature) 与 细 胞 因 子 释 放 综 合 症 预 测 相 关, 相 关 程 度 超 过 96% Teachey 医 生 说 也 许 没 有 最 好 的 预 测 方 法, 但 48 小 时 内 测 几 个 关 键 性 细 胞 因 子, 对 严 重 程 度 的 预 判 和 应 对 是 很 有 帮 助 的 笔 者 以 外 同 时 测 INFδ IL-6 和 sgp-130 应 该 简 单 易 行, 不 失 为 一 个 危 险 预 测 预 访 的 办 法 著 名 的 CAT-T 细 胞 疗 法 公 司 Juno Therapeutics 的 科 研 人 员 也 在 开 发 类 似 检 测 手 段 用 于 预 测 和 预 防 细 胞 因 子 释 放 综 合 症 在 FDA 继 续 提 高 安 全 性 门 槛 的 今 天, 安 全 风 险 的 控 制 能 力 直 接 影 响 到 报 批, 谁 也 不 敢 掉 以 轻 心 13

14 制 药 人 物 葛 兰 素 少 帅 Witty 明 年 退 休 2016 年 3 月 18 日 Witty 最 重 要 的 失 误 是 对 研 发 部 门 的 建 设 在 最 重 要 的 三 期 临 床 判 断 上 葛 兰 素 除 了 艾 滋 病 其 它 重 要 药 物 几 乎 百 战 百 败 Darapladib MAGE-3 losmapimod 和 lapatinib 都 是 最 大 公 司 也 承 受 不 起 的 失 败, 令 人 怀 疑 决 策 层 是 否 有 足 够 的 洞 察 力 2014 年 在 所 有 人 都 进 入 肿 瘤 研 发 的 时 候 葛 兰 素 卖 掉 了 肿 瘤 业 务 这 可 能 是 为 了 弥 补 主 要 产 品 销 售 不 足, 但 更 重 要 的 是 Witty 曾 公 开 质 疑 现 在 生 物 技 术 资 产 泡 沫 严 重, 希 望 葛 兰 素 坚 持 薄 利 多 销 的 传 统 重 磅 药 物 模 式 Witty 在 管 理 方 面 的 创 新 比 如 研 发 的 DPU 结 构 销 售 提 成 与 业 绩 的 脱 钩 也 受 到 很 多 业 界 人 士 质 疑, 辉 瑞 前 研 发 总 监 John Lamattina 曾 在 福 布 斯 上 撰 文, 毫 不 客 气 地 质 疑 Witty 是 否 是 个 合 格 的 CEO 但 是 掌 管 世 界 最 大 药 厂 之 一 绝 非 容 易 的 事 情, 任 何 人 面 对 Witty 所 经 历 的 这 些 挑 战 都 难 免 走 几 步 昏 招 新 闻 事 件 : 在 受 主 要 投 资 者 质 疑 一 年 多 时 间 以 后, 今 天 葛 兰 素 少 帅 Andrew Witty 爵 士 宣 布 将 在 明 年 3 月 退 休 现 在 葛 兰 素 的 CFO Simon Dingeman 诺 华 制 药 业 务 负 责 人 David Epstein 等 被 列 为 下 届 CEO 诸 多 候 选 人 之 一 2014 年 中 国 贿 赂 门 后 就 有 大 股 东 嘀 咕 让 Witty 让 位, 去 年 更 是 公 开 化, 虽 然 董 事 长 出 面 支 持 Witty 今 年 年 初 葛 兰 素 最 大 股 东 之 一, 对 冲 基 金 Och-Ziff 资 本 甚 至 给 出 最 后 通 牒, 要 求 今 年 第 二 季 度 之 前 得 到 明 确 计 划 Witty 退 休 的 消 息 令 葛 兰 素 股 价 今 天 上 扬 近 2%, 为 数 月 来 最 高 单 日 涨 幅, 反 映 投 资 者 对 高 层 变 动 的 期 待 药 源 解 析 :Witty 2008 年 执 掌 帅 印 的 时 候 才 44 岁, 葛 兰 素 董 事 会 对 他 显 然 给 予 了 极 大 的 希 望, 因 为 这 个 年 龄 当 选 CEO 有 可 能 意 味 着 葛 兰 素 未 来 20 年 依 靠 此 人 的 智 慧 和 眼 光 Witty 本 人 也 是 踌 躇 满 志, 但 是 后 来 发 生 的 事 情 多 少 有 点 事 与 愿 违 Witty 执 政 期 间 最 重 要 的 两 个 产 品 是 哮 喘 药 物 Advair 和 糖 尿 病 药 物 Avandia Advair 是 葛 兰 素 最 大 的 产 品, 峰 值 销 售 80 亿 美 元 但 Witty 上 任 后 就 面 临 Advair 专 利 过 期 的 挑 战 多 数 人 理 解 年 销 售 80 亿 美 元 对 一 个 公 司 的 重 要 性, 但 是 很 难 想 象 找 到 这 样 一 个 支 柱 产 品 的 代 替 产 品 需 要 多 少 努 力 当 年 辉 瑞 为 了 填 补 立 普 妥 专 利 过 期 空 白 冒 险 开 发 torcetrapib, 结 果 导 致 辉 瑞 从 心 血 管 领 域 彻 底 退 出 葛 兰 素 采 用 的 是 传 统 的 重 磅 产 品 更 新 换 代 策 略, 希 望 使 用 更 方 便 的 Breo Anoro 可 以 取 代 Advair 市 场 领 导 者 地 位 但 这 时 候 支 付 环 境 已 经 完 全 不 同, 很 多 医 生 开 方 被 支 付 部 门 驳 回,Breo Anoro 的 销 售 远 不 如 预 期 Avandia 是 葛 兰 素 另 一 个 当 家 产 品,Witty 上 任 前 一 年 发 现 有 心 血 管 副 作 用, 销 售 从 26 亿 跌 倒 不 到 一 个 亿 刚 上 任 两 个 支 柱 产 品 先 后 倒 下 已 经 够 背 运 的 了, 葛 兰 素 2012 年 又 因 为 未 能 及 时 公 布 Avandia 的 安 全 数 据 以 及 其 它 一 些 标 签 外 推 广 被 罚 30 亿 美 元, 当 时 创 下 被 罚 纪 录 当 然 后 来 Duke 的 科 学 家 重 新 分 析 了 Avandia 数 据, 认 为 并 无 心 血 管 风 险, 并 重 返 市 场, 但 已 经 没 有 任 何 商 业 价 值 当 时 Duke 临 床 研 究 所 的 负 责 人 就 是 即 将 掌 管 FDA 的 Robert Califf 博 士, 这 还 成 了 他 和 制 药 工 业 关 系 过 密 的 一 个 证 据 14

15 生 物 类 似 药 聚 焦 生 物 类 似 药 (2): 生 物 类 似 药 VS. 化 学 仿 制 药 王 守 业 生 物 类 似 药 和 化 学 仿 制 药 虽 然 都 有 着 共 同 的 目 标 治 病 救 人, 并 且 都 属 于 仿 制 药 类 别, 但 是 两 者 显 著 不 同 相 比 于 化 学 仿 制 药, 生 物 类 似 药 主 要 有 两 高 的 特 点 : 即 技 术 门 槛 高 投 资 门 槛 高 一 般 认 为 生 物 类 似 药 研 发 通 常 需 要 8-10 年, 比 化 学 药 仿 制 药 3-5 年 要 长 很 多 世 界 最 大 的 仿 制 药 公 司 之 一 著 名 跨 国 药 企 诺 华 旗 下 的 山 德 士 认 为 一 种 典 型 的 化 学 仿 制 药 的 仿 制 成 本 为 2-3 百 万 美 元, 而 对 于 生 物 类 似 药 而 言, 这 一 数 字 则 高 达 亿 美 元, 两 者 相 差 约 百 倍 尽 管 上 述 研 发 所 需 的 时 间 和 金 钱 成 本 在 不 同 的 报 道 会 有 所 不 同, 但 是 没 有 争 议 的 是 : 生 物 类 似 药 比 化 学 仿 制 药 所 需 时 间 更 长, 投 资 成 本 更 高 上 述 的 不 同, 是 由 于 两 类 药 的 诸 多 不 同 造 成 的, 本 文 就 力 图 探 讨 两 者 的 不 同 之 处 要 想 了 解 生 物 类 似 药 和 化 学 仿 制 药 的 差 异, 首 先 需 要 弄 清 楚 原 研 生 物 药 和 化 学 药 的 差 别, 表 1 就 系 统 总 结 了 两 者 的 差 别 表 2 则 总 结 了 生 物 类 似 药 和 化 学 仿 制 药 的 主 要 区 别 小 分 子 化 学 药 通 常 是 化 学 合 成 的, 而 大 分 子 生 物 药 则 通 常 是 生 物 合 成 的 两 者 在 源 头 的 不 同 就 直 接 导 致 两 者 在 结 构 成 分 生 产 方 法 和 设 备 知 识 产 权 配 方 保 存 方 法 剂 量 监 管 方 式 以 及 销 售 方 式 均 有 不 同 和 合 成 的 小 分 子 化 学 药 相 比, 生 物 药 在 分 子 大 小 上 要 大 一 百 至 上 千 倍 比 如 抗 体 药 分 子 量 高 达 15 万 道 尔 顿, 而 化 学 药 通 常 不 到 1000 道 尔 顿 有 的 报 道 将 小 分 子 化 学 药 的 大 小 比 作 一 辆 自 行 车, 而 生 物 药 的 个 头 则 相 当 于 一 架 飞 机, 其 实 两 者 的 区 别 不 仅 仅 是 分 子 大 小 的 差 别, 更 重 要 的 是 生 物 药 的 分 子 结 构 要 远 比 化 学 药 复 杂, 比 如 蛋 白 类 药 有 一 级 结 构 ( 氨 基 酸 序 列 ) 和 二 级 结 构 ( 如 α 螺 旋 b 折 叠 等 ) 以 及 更 复 杂 的 三 级 结 构 有 些 生 物 药, 蛋 白 分 子 间 三 级 结 构 的 稳 定 结 合 还 会 形 成 四 级 结 构 更 为 复 杂 的 是, 在 生 物 合 成 后 这 些 生 物 药 的 结 构 通 常 会 有 翻 译 后 修 饰 ( 即 PTM), 包 括 糖 基 化 磷 酸 化 等, 而 这 些 修 饰, 不 同 批 次 的 生 物 药 也 会 不 尽 相 同 而 这 些 变 化 对 于 生 物 药 的 生 物 活 性 可 能 是 很 关 键 的 尽 管 生 物 药 和 化 学 药 的 不 同 点 很 多, 但 是 笔 者 认 为 最 核 心 和 最 重 要 的 区 别 有 两 点 : 对 于 生 物 药 而 言, 必 需 同 时 至 少 具 备 两 个 条 件 : 生 物 体 合 成 和 大 分 子 有 些 小 分 子 化 学 表 1 原 创 化 学 药 与 生 物 药 的 差 异 化 学 药 生 物 药 产 品 本 身 的 差 异 化 学 合 成 通 过 细 胞 或 生 物 体 生 物 合 成 低 分 子 量 高 分 子 量 理 化 性 质 确 定 理 化 性 质 复 杂 稳 定 对 热 敏 感 单 一 分 子 实 体, 高 度 化 学 纯 非 均 一 混 合 物, 理 化 性 质 易 变, 难 以 标 准 化 可 以 不 同 方 式 给 药 通 常 注 射 给 药 通 过 毛 细 血 管 快 速 进 入 循 环 系 统 更 大 的 分 子, 主 要 通 过 淋 巴 系 统 进 入 循 环 系 统, 易 于 发 生 蛋 白 水 解 可 分 布 于 任 何 器 官 / 组 织 通 常 只 分 布 于 血 浆 和 / 或 胞 外 体 液 通 常 有 特 定 的 毒 性 绝 大 多 数 为 受 体 介 导 的 毒 性 通 常 无 抗 原 活 性 通 常 有 抗 原 活 性 生 产 过 程 的 差 异 通 过 化 学 分 析 方 法 可 以 完 全 表 征 难 以 表 征 易 于 纯 化 纯 化 过 程 长 且 复 杂 污 染 通 常 易 于 避 免, 容 易 检 测 并 去 除 污 染 物 更 易 混 有 污 染 物, 检 测 更 难, 去 除 通 常 不 太 可 能 生 产 过 程 与 环 境 的 微 小 变 化 对 产 品 质 量 没 有 影 响 产 品 质 量 对 于 生 产 过 程 与 环 境 的 微 小 变 化 非 常 敏 感 15

16 生 物 类 似 药 表 2 生 物 类 似 药 化 学 仿 制 药 与 原 研 生 物 药 之 比 较 过 程 原 研 生 物 药 生 物 类 似 药 化 学 仿 制 药 生 产 制 造 过 程 通 过 细 胞 或 生 物 体 生 物 合 成 通 过 细 胞 或 生 物 体 生 物 合 成 化 学 合 成 对 生 产 过 程 的 变 化 敏 感 : 昂 贵 的 特 定 生 产 设 施 对 生 产 过 程 的 变 化 敏 感 : 昂 贵 的 特 定 生 产 设 施 对 生 产 过 程 的 变 化 不 大 敏 感 很 难 重 复 性 生 产 很 难 重 复 性 生 产 易 于 重 复 性 生 产 临 床 实 验 过 程 包 括 I-III 临 床 实 验 包 括 I-III 临 床 实 验 通 常 只 需 I 期 临 床 实 验 上 市 后 仍 需 进 行 药 品 安 全 监 测 (IV 临 床 ) 上 市 后 仍 需 进 行 药 品 安 全 监 测 (IV 临 床 ) 审 批 时 间 更 短 监 管 过 程 需 要 证 明 可 比 性 需 要 证 明 相 似 性 在 欧 美, 注 册 过 程 简 化 目 前 不 要 求 自 动 替 代 通 常 不 允 许 自 动 替 代 允 许 自 动 替 代 药 也 可 以 采 用 生 物 合 成 方 法 ; 而 现 在 的 多 肽 合 成 技 术 可 以 化 学 合 成 高 达 超 过 100 个 氨 基 酸, 分 子 量 可 以 上 万 道 尔 顿, 但 是 即 使 是 这 么 大 的 多 肽 ( 或 者 说 是 小 蛋 白 ) 也 算 不 上 生 物 药 由 于 生 物 药 更 大 的 分 子 量 和 复 杂 的 结 构, 生 物 药 的 表 征 面 临 很 大 的 挑 战 尽 管 随 着 现 代 科 技 的 进 步, 分 析 表 征 生 物 药 的 技 术 手 段 越 来 越 先 进, 但 是 由 于 上 述 的 特 点, 即 使 全 世 界 可 能 有 的 最 先 进 的 仪 器 设 备 全 用 上, 也 不 可 能 将 生 物 药 的 结 构 等 特 性 完 全 表 征 清 楚 这 些 特 点 也 注 定 生 物 类 似 药 不 可 能 完 全 和 原 研 药 一 模 一 样, 即 使 是 同 一 家 公 司 生 产 的 同 一 种 生 物 药, 不 同 批 次 也 会 有 差 异, 即 使 是 同 一 批 次, 在 储 存 流 通 的 过 程 中, 生 物 药 ( 尤 其 是 蛋 白 类 药 物 ) 的 结 构 和 活 性 也 不 可 避 免 的 会 有 所 变 化 对 于 生 物 类 似 药 生 产 商 而 言, 由 于 知 识 产 权 保 护 等 多 种 原 因, 原 研 药 公 司 所 采 用 的 生 产 工 艺 甚 至 是 所 采 用 的 细 胞 系 都 会 不 清 楚, 这 就 更 导 致 生 物 类 似 药 与 原 研 药 不 会 一 样 另 外, 对 于 生 物 药 而 言, 其 生 产 及 流 通 过 程 更 加 复 杂, 要 求 也 更 高, 有 许 多 步 骤, 细 胞 培 养 的 条 件 ( 温 度 和 营 养 ) 产 品 的 加 工 纯 化 储 存 和 包 装 等 各 个 环 节 都 会 影 响 产 品 的 生 产, 整 个 过 程 中 的 微 小 差 别 都 可 能 会 对 最 终 产 品 的 质 量 纯 度 生 物 特 性 以 及 临 床 效 果 产 生 较 大 的 影 响 正 由 于 上 述 种 种 原 因, 虽 然 化 学 仿 制 药 的 英 文 是 generic drug, 但 是 生 物 类 似 药 并 非 是 biogeneric, 而 是 biosimilar, 因 为 生 物 类 似 药 只 可 能 与 原 研 药 相 似 (similar), 绝 无 可 能 一 样 然 而 对 于 传 统 的 小 分 子 化 学 药 而 言, 一 般 都 有 非 常 确 定 而 且 稳 定 的 化 学 结 构, 现 有 的 分 析 方 法 ( 比 如 红 外 核 磁 共 振 X- 射 线 衍 射 质 谱 等 ) 足 以 将 其 化 学 结 构 完 全 搞 清 楚 所 以, 总 的 来 说 生 物 药 的 生 产 对 于 其 生 产 条 件 的 要 求 远 比 化 学 药 苛 刻, 当 然 生 产 成 本 也 更 高, 而 且 生 物 药 的 临 床 前 和 临 床 阶 段 的 研 发 成 本 也 更 高, 因 为 监 管 机 构 ( 尤 其 是 在 欧 美 ) 要 求 生 物 类 似 药 生 产 商 提 供 足 够 的 临 床 数 据 充 分 证 明 生 物 类 似 药 和 原 研 药 有 一 样 的 临 床 疗 效, 这 也 导 致 生 物 类 似 药 在 获 批 上 市 前 的 仿 制 成 本 往 往 是 化 学 药 的 上 百 倍 也 正 是 由 于 生 物 类 似 药 高 昂 的 仿 制 成 本 和 生 产 成 本, 一 般 生 物 类 似 药 和 原 研 药 相 比, 只 能 降 价 10-30%, 而 化 学 仿 制 药 则 可 高 达 80% 甚 至 更 高 的 比 例 ( 这 一 点 对 于 印 度 制 造 的 化 学 仿 制 药 尤 其 如 此 ), 所 以 化 学 原 研 药 一 旦 专 利 过 期, 就 会 受 到 仿 制 药 的 猛 烈 冲 击, 销 售 额 会 大 幅 度 下 降, 而 化 学 仿 制 药 也 会 很 快 抢 占 市 场 ( 这 一 点, 此 前 的 药 王 立 普 妥 Lipitor 就 是 明 证 ), 而 生 物 原 研 药 则 在 专 利 过 期 后, 其 销 量 受 仿 制 药 的 影 响 较 小 生 物 药 和 化 学 药 的 另 外 一 个 重 要 区 别 是 它 们 的 免 疫 原 性, 几 乎 所 有 的 治 疗 性 蛋 白 都 会 在 人 体 内 产 生 抗 体 它 们 会 通 过 中 和 内 源 性 因 子 而 降 低 活 力 甚 至 诱 发 严 重 的 副 作 用 生 物 类 似 药 和 化 学 仿 制 药 另 外 一 个 区 别 还 反 映 在 上 市 后 的 监 管 上, 化 学 仿 制 药 由 于 和 原 研 药 结 构 相 同, 且 结 构 简 单, 欧 美 监 管 机 构 允 许 药 剂 师 可 以 自 主 用 化 学 仿 制 药 替 换 原 研 药 ( 即 : 自 动 替 换 政 策, 或 可 替 换, interchangeability), 无 需 通 知 开 处 方 的 医 生 而 对 于 生 物 类 似 药, 在 欧 盟, 法 规 明 确 要 求 不 允 许 自 动 替 换 就 目 前 美 国 FDA 已 经 正 式 发 布 的 有 关 生 物 类 似 药 的 指 南 来 看,biosimilar 又 可 以 分 为 两 类 : 1) 和 原 研 生 物 药 高 度 相 似 的 普 通 biosimilar; 2) interchangeable biosimilar 可 以 自 动 替 换 的 生 物 类 似 药 比 普 通 生 物 类 似 药 要 求 更 为 严 格, 迄 今 为 止 FDA 才 批 准 了 一 个 生 物 类 似 药, 且 不 允 许 自 动 替 换, 笔 者 预 计 至 少 在 未 来 的 3-5 年 很 难 有 可 自 动 替 换 的 生 物 类 似 药 在 美 国 获 批 上 市 对 于 自 动 替 换 政 策 笔 者 认 为 有 必 要 多 说 几 句 : interchangeable 其 实 如 果 翻 译 成 自 动 替 换 就 会 造 成 歧 义, 其 实 interchangeable 并 不 是 自 动 化 系 统 真 的 自 动 替 换 的, 而 是 根 据 美 国 的 法 规, 药 店 或 医 院 的 药 剂 师 可 以 根 据 自 己 的 知 识 和 经 验 来 判 断 处 方 药 是 否 可 以 替 换 以 上 述 美 国 生 物 类 似 药 的 独 苗 ( 16

17 生 物 类 似 药 即 2015 年 3 月 批 准 的 山 德 士 的 Zarxio (filgrastim-sndz)) 为 例, 如 果 一 个 美 国 医 生 开 的 处 方 是 安 进 的 Neupogen, 药 剂 师 就 不 能 自 作 主 张 用 Zarxio 来 替 换, 因 为 Zarxio 不 是 interchangeable biosimilar 而 如 果 Zarxio 是 interchangeable biosimilar, 药 剂 师 则 可 以 不 用 知 会 开 处 方 的 医 生 就 可 以 用 Zarxio 来 替 换 Neupogen 如 上 所 属, 迄 今 为 止 FDA 尚 未 批 准 任 何 一 种 interchangeable biosimilar 由 于 生 物 药 的 高 度 复 杂 性, 生 物 类 似 药 能 做 到 和 原 研 药 高 度 类 似 已 经 很 不 容 易, 如 果 要 做 到 和 原 研 药 一 样 的 可 替 换 的 生 物 类 似 药 难 度 不 是 一 般 的 大, 达 到 什 么 样 的 标 准 才 算 interchangeable biosimilar, 目 前 FDA 尚 未 出 台 明 确 的 指 南, 相 信 出 台 这 样 的 指 南 也 不 是 一 件 容 易 的 事 因 此, 相 较 于 化 学 药, 更 加 复 杂 并 且 通 常 也 更 加 昂 贵 的 生 物 药 进 入 市 场 也 面 临 更 大 的 挑 战, 尤 其 是 对 于 低 收 入 水 平 的 发 展 中 国 家 而 言 目 前 在 中 国, 本 土 生 物 药 ( 绝 大 多 数 是 所 谓 的 第 一 波 生 物 类 似 药, 如 干 扰 素 生 长 因 子 等 ) 在 总 的 药 物 市 场 所 占 比 例 较 小, 而 在 欧 美, 获 批 的 创 新 生 物 药 数 量 近 几 年 基 本 占 获 批 新 药 总 量 的 三 成 左 右 ( 在 美 国, 如 果 算 上 FDA 下 属 CBER 批 的 生 物 药, 这 个 比 例 更 高 一 些 ), 由 于 生 物 药 价 格 一 般 更 高, 生 物 药 的 市 场 份 额 在 全 球 不 断 快 速 上 升 就 全 球 而 言, 目 前 生 物 类 似 药 还 基 本 处 于 起 步 阶 段, 生 物 类 似 药 目 前 所 占 市 场 份 额 可 以 说 还 微 不 足 道, 但 是, 业 界 普 遍 认 为, 未 来 年 是 生 物 类 似 药 的 黄 金 发 展 期, 据 医 药 领 域 世 界 顶 级 咨 询 公 司 IMS Health 预 测, 至 2020 年, 生 物 类 似 药 的 年 销 售 额 有 望 达 到 250 亿 美 元, 约 占 生 物 药 市 场 份 额 的 10% 因 此, 面 对 如 此 大 的 蛋 糕, 我 国 做 为 仿 制 药 大 国, 面 对 如 此 良 机, 我 国 药 企 有 条 件 的 自 然 要 上 马 生 物 类 似 药, 没 有 条 件 的 想 方 设 法 也 要 上, 所 以 现 在 我 国 在 研 生 物 类 似 药 数 量 ( 主 要 是 临 床 前 阶 段 ) 已 经 超 过 美 国, 成 为 全 球 第 一 ( 据 汤 森 路 透 数 据 ), 这 么 多 生 物 类 似 药 如 果 只 靠 中 国 市 场, 显 然 消 化 不 了, 以 后 进 军 欧 美 国 际 市 场 相 信 会 是 中 国 本 土 一 些 有 实 力 药 企 的 必 然 选 择 但 是, 欧 美 尤 其 是 全 球 药 品 第 一 大 市 场 美 国 对 生 物 类 似 药 的 监 管 非 常 严 格, 所 以 中 国 药 企 都 知 难 而 退, 尤 其 对 于 难 度 最 大 含 金 量 也 最 高 的 单 克 隆 抗 体 的 生 物 类 似 药, 迄 今 没 有 一 个 来 自 中 国 的 单 抗 生 物 类 似 药 在 美 国 开 始 临 床 试 验, 整 个 大 中 华 地 区 也 只 有 台 湾 的 喜 康 (JHL) 拿 下 欧 洲, 率 先 在 欧 洲 开 始 临 床 试 验 自 己 的 rituximab 生 物 类 似 药 ( 即 利 妥 昔 单 抗 )JHL1101 聚 焦 生 物 类 似 药 (3): 火 热 背 后 的 冷 思 考 王 守 业 尽 管 生 物 类 似 药 目 前 的 市 场 规 模 并 不 算 大, 只 有 区 区 几 十 亿 美 元, 但 是 却 热 得 烫 手 国 内 外 许 多 药 企 都 已 经 或 打 算 进 军 生 物 类 似 药 市 场, 世 界 著 名 仿 制 药 公 司 如 梯 瓦 ( 以 色 列 ) 山 德 士 ( 瑞 士, 诺 华 旗 下 ) 等 均 加 大 了 对 生 物 类 似 药 的 投 资 力 度, 更 有 不 少 世 界 原 研 制 药 巨 头 如 辉 瑞 ( 美 国 ) 默 沙 东 ( 美 国 ) 安 进 ( 美 国 ) 勃 林 格 殷 格 翰 ( 德 国 ) 等 也 纷 纷 进 军 生 物 类 似 药 就 生 物 类 似 药 火 热 的 背 后 原 因 和 驱 动 因 素 笔 者 三 年 前 曾 经 问 过 生 物 仿 制 药 为 什 么 这 么 火?, 答 案 包 括 : 1) 日 益 升 高 的 新 药 开 发 成 本 ; 2) 到 期 的 生 物 药 专 利 ; 以 及 3) 市 场 对 生 物 药 的 巨 大 需 求 其 中 对 专 利 部 分 的 内 容, 因 数 据 已 经 过 时, 所 以 简 单 更 新 如 下 后 表 是 销 售 额 最 高 的 六 种 抗 体 药 ( 其 中 包 括 Fc 融 合 蛋 白 Enbrel), 药 王 Humira( 修 美 乐 ) 在 2014 年 的 全 球 销 售 额 是 125 亿 美 元,2015 年 更 是 涨 到 了 146 亿 美 元, 所 以 在 研 的 生 物 类 似 药 多 达 24 个 就 不 奇 怪 了 而 Rituxan ( 美 罗 华 ) 的 在 研 生 物 类 似 药 更 是 多 达 44 个 毫 无 疑 问, 这 么 多 的 厂 家 扎 堆 少 数 几 个 销 售 额 最 高 的 药, 笑 到 最 后 的 只 能 是 一 小 撮 赢 家 尽 管 目 前 看 来 生 物 类 似 药 的 前 ( 钱 ) 景 不 错, 但 是 生 物 类 似 药 的 未 来 也 面 临 许 多 挑 战 和 风 险, 值 得 已 经 或 将 要 进 入 这 个 领 域 的 企 业 重 视 面 对 火 热 的 生 物 类 似 药 需 要 冷 静 思 考, 多 考 虑 一 些 潜 在 的 投 资 风 险 笔 者 认 为 生 物 类 似 药 的 主 要 挑 战 至 少 有 如 下 几 点 : 1. 和 化 学 药 相 比, 生 物 类 似 药 的 价 格 没 有 太 多 优 势, 生 物 药 的 特 点 决 定 其 开 发 和 生 产 成 本 要 远 高 于 化 学 仿 制 药 和 原 研 生 物 药 相 比, 其 降 价 空 间 非 常 有 限, 尽 管 已 经 有 报 道, 在 印 度 和 北 欧 有 的 生 物 类 似 药 的 价 格 可 以 低 至 原 研 药 的 2-3 成, 但 是 这 样 的 低 价 很 难 持 久 在 监 管 严 格 ( 也 意 味 着 成 本 更 高 ) 的 欧 美 主 流 市 场 更 是 很 难 采 用 低 价 策 略 占 领 市 场 一 般 认 为, 将 来 在 美 国 市 场 上 销 售 的 生 物 类 似 药, 其 价 格 只 会 比 原 研 药 低 20-30% 2. 美 国 生 物 类 似 药 的 市 场 前 景 并 不 是 很 乐 观, 尽 管 有 些 知 名 机 构 预 测 到 2020 年 生 物 类 似 药 的 全 球 销 售 额 会 超 过 100 亿 美 元, 但 是 无 论 这 个 数 字 多 么 诱 人, 是 否 最 终 能 达 到 预 测 值 很 大 程 度 上 取 决 于 全 球 最 大 的 市 场 美 国 的 情 况, 而 这 又 很 大 程 度 上 取 决 于 FDA 对 于 生 物 类 似 药 的 政 策 正 如 笔 者 在 这 个 系 列 的 上 一 篇 文 章 中 提 到,FDA 已 经 将 普 通 的 生 物 类 似 药 认 定 为 不 可 自 动 替 换 (noninterchangeable), 这 显 然 是 生 物 类 似 药 一 个 很 大 的 障 碍 可 以 预 见, 可 自 动 替 换 的 生 物 类 似 药 短 期 内 很 难 获 得 FDA 的 上 市 批 准 3. 让 医 生 接 受 生 物 类 似 药 需 要 时 间, 最 近 的 一 个 美 国 的 调 查 显 示 : 只 有 一 半 的 美 国 医 生 在 未 来 三 年 内 会 考 虑 向 病 人 开 出 生 物 类 似 药 处 方 4. 生 物 原 研 药 厂 家 会 想 方 设 法 阻 碍 生 物 类 似 药 进 入 市 场, 最 近 艾 伯 维 (Abbvie) 和 安 进 (Amgen) 因 为 Humira( 修 美 乐 ) 和 安 进 的 生 物 类 似 药 的 专 利 之 战 就 是 一 个 例 子, 被 仿 制 的 原 研 生 物 药 都 是 各 大 公 司 自 己 的 摇 钱 树, 当 然 不 会 坐 以 待 毙, 会 采 用 多 种 措 施 来 阻 碍 生 物 类 似 药 来 蚕 食 自 己 的 市 场 5. 和 原 研 生 物 药 厂 家 相 比, 绝 大 多 数 生 物 类 似 药 企 业 在 主 要 的 关 键 治 疗 领 域 ( 如 癌 症 和 免 疫 疾 病 ) 都 需 要 增 强 自 己 在 生 物 类 似 药 的 开 发 和 生 产 能 力, 而 这 都 需 要 时 间 6. 原 研 药 厂 家 凭 借 在 关 键 治 疗 领 域 的 优 势, 继 续 开 发 其 重 磅 产 品 的 me-better 以 便 进 一 步 狙 击 潜 在 的 生 物 类 似 药 竞 争 者 的 市 场 蚕 食 后 记 : 本 文 系 美 中 药 源 和 医 药 经 济 报 联 合 推 出 的 研 发 热 点 透 视 专 栏 的 第 四 篇, 也 是 生 物 类 似 药 系 列 的 第 三 篇 ( 未 完 待 续 ) 题 首 图 片 来 源 :GEN 网 站 ( 销 售 额 最 高 的 六 种 抗 体 药 表 见 18 页 ) 17

18 生 物 类 似 药 销 售 额 最 高 的 六 种 抗 体 药 及 在 研 生 物 类 似 药 注 : 参 考 文 献 Nat Rev Drug Discov. 2016;15(1):

19 The 8th Yao Yuan Biotech-Pharma Symposium Emerging Therapeutics: A Fundamental Driver of Pharma s Future Growth Confirmed Speakers Dr. Samuel Blackman, Senior Medical Director, Juno Therapeu cs Dr. Andrew P. Combs, Vice President, Incyte Corpora on University of Illinois at Chicago, College of Pharmacy Auditorium April 23, 2016 Despite the high cost and low probability of success associated with drug discovery and development, we are at a time that new drugs with improved profiles and new mechanisms of action are still emerging. As a result of better understanding fundamental biology, rigorous academic and industrial research, and fruitful collaborations, scientists are discovering breakthrough therapies for hard-to-treat diseases and greatly benefitting patients. In this forum, case studies on early discovery research and clinical development of compounds that are on or at the brink of being brought to the market will be presented. Progress in the exciting field of oncology (e.g., CAR-T cells, IDO and BCL-2 inhibitors), which is at the tipping point of producing revolutionary therapies, will also be discussed. Featuring Dr. Michael E. Jung, Dis nguished Professor, UCLA Dr. Dennis C. Lio a, Samuel Candler Dobbs Professor, and Execu ve Director Emory Ins tute for Drug Development, Emory University Dr. Andrew Souers, Senior Research Fellow & Project Director, AbbVie, Inc. Student Poster Award and Presentations Panel Discussion: TBD Sponsor s Exhibitions Chaired by Dr. Xueqing Wang Dr. Hyunwoo Lee Dr. Alexander Mankin Sr. Group Leader Assistant Professor Professor and Director Discovery Chemistry Department of Biopharma- Center for Pharmaceu cal And Technology (DCAT) ceu cal Sciences Biotechnology AbbVie, Inc. University of Illinois at Chicago To Register 19

断 试 剂 发 展 的 需 要, 适 时 修 订 本 指 导 原 则 二 临 床 试 验 的 基 本 原 则 ( 一 ) 基 本 要 求 1. 临 床 试 验 必 须 符 合 赫 尔 辛 基 宣 言 的 伦 理 学 准 则, 必 须 获 得 临 床 试 验 机 构 伦 理 委 员 会 的 同 意 研

断 试 剂 发 展 的 需 要, 适 时 修 订 本 指 导 原 则 二 临 床 试 验 的 基 本 原 则 ( 一 ) 基 本 要 求 1. 临 床 试 验 必 须 符 合 赫 尔 辛 基 宣 言 的 伦 理 学 准 则, 必 须 获 得 临 床 试 验 机 构 伦 理 委 员 会 的 同 意 研 附 件 体 外 诊 断 试 剂 临 床 试 验 技 术 指 导 原 则 一 概 述 体 外 诊 断 试 剂 的 临 床 试 验 ( 包 括 与 已 上 市 产 品 进 行 的 比 较 研 究 试 验 ) 是 指 在 相 应 的 临 床 环 境 中, 对 体 外 诊 断 试 剂 的 临 床 性 能 进 行 的 系 统 性 研 究 申 请 人 应 在 符 合 要 求 的 临 床 单 位, 在 满 足 临

More information

2002 年 6 月 ** 移 动 公 司 年 龄 构 成 情 况 36-45 岁 21% 46-55 岁 3% 0% 56 岁 以 上 49% 31-35 岁 27% 图 1-6 ** 移 动 员 工 年 龄 构 成 情 况 表 3 ** 移 动 公 司 员 工 专 业 技 术 职 务 结 构 表

2002 年 6 月 ** 移 动 公 司 年 龄 构 成 情 况 36-45 岁 21% 46-55 岁 3% 0% 56 岁 以 上 49% 31-35 岁 27% 图 1-6 ** 移 动 员 工 年 龄 构 成 情 况 表 3 ** 移 动 公 司 员 工 专 业 技 术 职 务 结 构 表 ** 移 动 通 信 公 司 人 力 资 源 现 状 与 分 析 范 本 1 人 力 资 源 总 量 与 结 构 目 前 ** 移 动 公 司 的 人 员 总 量 和 学 历 年 龄 结 构 见 以 下 各 表 : 表 1 ** 移 动 公 司 员 工 学 历 构 成 情 况 硕 士 以 上 本 科 大 专 高 中 / 中 专 初 中 及 以 下 合 计 2002 年 6 月 32 698 1149

More information

4. 秘 书 处 编 制 了 经 修 订 的 战 略 方 向 以 提 高 该 司 的 能 力 并 支 持 本 组 织 的 一 些 重 要 举 措, 如 世 卫 组 织 改 革, 全 球 管 理 系 统 转 型 以 及 应 对 西 非 埃 博 拉 病 毒 病 的 行 动 等 愿 景 任 务 战 略 和

4. 秘 书 处 编 制 了 经 修 订 的 战 略 方 向 以 提 高 该 司 的 能 力 并 支 持 本 组 织 的 一 些 重 要 举 措, 如 世 卫 组 织 改 革, 全 球 管 理 系 统 转 型 以 及 应 对 西 非 埃 博 拉 病 毒 病 的 行 动 等 愿 景 任 务 战 略 和 执 行 委 员 会 规 划 预 算 和 行 政 委 员 会 第 二 十 一 次 会 议 临 时 议 程 项 目 3.2 EBPBAC21/3 2014 年 12 月 19 日 信 息 技 术 报 告 秘 书 处 的 报 告 1. 在 执 行 委 员 会 规 划 预 算 和 行 政 委 员 会 2014 年 1 月 举 行 的 第 十 九 次 会 议 上, 秘 书 处 提 交 了 其 第 一 份 信

More information

(4) 研 究 入 党 积 极 分 子 的 培 养 教 育 及 党 员 发 展 对 象, 评 选 优 秀 党 员 ; (5) 讨 论 支 部 工 作 重 要 事 项 和 工 作 措 施 3. 支 部 委 员 会 时 间 : 支 部 委 员 会 一 般 每 月 召 开 一 次, 根 据 需 要 也 可

(4) 研 究 入 党 积 极 分 子 的 培 养 教 育 及 党 员 发 展 对 象, 评 选 优 秀 党 员 ; (5) 讨 论 支 部 工 作 重 要 事 项 和 工 作 措 施 3. 支 部 委 员 会 时 间 : 支 部 委 员 会 一 般 每 月 召 开 一 次, 根 据 需 要 也 可 徐 汇 区 教 师 进 修 学 院 党 支 部 三 会 一 课 制 度 为 了 切 实 加 强 党 支 部 工 作 的 规 范 化 制 度 化 建 设, 提 高 党 建 工 作 质 量 和 水 平, 依 据 中 国 共 产 党 章 程 和 支 部 的 具 体 情 况 特 制 定 徐 汇 区 教 师 进 修 学 院 党 支 部 三 会 一 课 制 度 一 三 会 一 课 制 度 指 学 院 各 党 支

More information

二十国集团深化结构性改革议程

二十国集团深化结构性改革议程 二 十 国 集 团 深 化 结 构 性 改 革 议 程 一 前 言 结 构 性 改 革 是 二 十 国 集 团 (G20) 的 一 项 重 点 议 题, 也 是 G20 实 现 强 劲 可 持 续 平 衡 增 长 目 标 的 关 键 之 一 结 构 性 改 革 是 长 期 增 长 的 重 要 动 力, 特 别 是 在 与 宏 观 经 济 政 策 一 并 使 用 时, 能 够 提 振 信 心 促 进

More information

众安在线财产保险股份有限公司

众安在线财产保险股份有限公司 众 安 在 线 财 产 保 险 股 份 有 限 公 司 个 人 白 血 病 疾 病 保 险 条 款 ( 众 安 备 - 健 康 2016 主 27 号 ) 第 一 部 分 总 则 第 一 条 合 同 构 成 本 保 险 合 同 ( 以 下 简 称 本 合 同 ) 由 保 险 条 款 投 保 单 保 险 单 或 其 他 保 险 凭 证 批 单 等 组 成 凡 涉 及 本 合 同 的 约 定, 均 应

More information

众安在线财产保险股份有限公司

众安在线财产保险股份有限公司 众 安 在 线 财 产 保 险 股 份 有 限 公 司 个 人 结 直 肠 癌 疾 病 保 险 条 款 ( 众 安 备 - 健 康 2016 主 24 号 ) 第 一 部 分 总 则 第 一 条 合 同 构 成 本 保 险 合 同 ( 以 下 简 称 本 合 同 ) 由 保 险 条 款 投 保 单 保 险 单 或 其 他 保 险 凭 证 批 单 等 组 成 凡 涉 及 本 合 同 的 约 定, 均

More information

中共山东高速集团有限公司委员会文件

中共山东高速集团有限公司委员会文件 鲁 高 速 党 2013 28 号 关 于 印 发 山 东 高 速 集 团 发 展 党 员 工 作 实 施 细 则 ( 试 行 ) 的 通 知 各 权 属 单 位 党 委 机 关 党 总 支 : 现 将 山 东 高 速 集 团 发 展 党 员 工 作 实 施 细 则 ( 试 行 ) 印 发 给 你 们, 请 认 真 组 织 学 习 并 抓 好 贯 彻 落 实 中 共 山 东 高 速 集 团 有 限

More information

众安在线财产保险股份有限公司

众安在线财产保险股份有限公司 众 安 在 线 财 产 保 险 股 份 有 限 公 司 遥 控 模 型 人 责 任 保 险 条 款 ( 众 安 备 - 责 任 2015 主 21 号 ) 总 则 第 一 条 本 保 险 合 同 由 保 险 条 款 投 保 单 保 险 单 保 险 凭 证 以 及 批 单 组 成 凡 涉 及 本 保 险 合 同 的 约 定, 均 应 采 用 书 面 形 式 第 二 条 凡 年 龄 满 18 周 岁 的

More information

份号:                   紧急程度:

份号:                   紧急程度: 川 邮 职 院 2011 54 号 学 院 各 部 门 : 关 于 印 发 四 川 邮 电 职 业 技 术 学 院 科 研 项 目 管 理 办 法 ( 修 订 ) 的 通 知 新 修 订 的 四 川 邮 电 职 业 技 术 学 院 科 研 项 目 管 理 办 法 经 2011 年 7 月 15 日 学 院 办 公 会 审 议 通 过, 现 予 以 印 发, 请 遵 照 执 行 特 此 通 知 二 一

More information

天津大学____学院2015年博士学位研究生招生办法

天津大学____学院2015年博士学位研究生招生办法 天 津 大 学 化 工 学 院 2015 年 博 士 学 位 研 究 生 招 生 办 法 为 了 进 一 步 深 化 博 士 研 究 生 招 生 改 革, 建 立 与 培 养 目 标 相 适 应 有 利 于 拔 尖 创 新 人 才 脱 颖 而 出 的 招 生 考 试 制 度, 贯 彻 落 实 教 育 部 国 家 发 展 改 革 委 财 政 部 关 于 深 化 研 究 生 教 育 改 革 的 意 见

More information

人 力 资 源 管 理 实 验 教 案 新 进 人 员 填 写, 并 收 集 和 整 理 出 调 查 问 卷 结 果 告 第 七 步 : 汇 总 结 果 培 训 专 员 小 组 对 各 小 组 实 验 结 果 进 行 总 结, 并 作 出 分 析 报 第 八 步 : 总 结 大 会 各 小 组 分

人 力 资 源 管 理 实 验 教 案 新 进 人 员 填 写, 并 收 集 和 整 理 出 调 查 问 卷 结 果 告 第 七 步 : 汇 总 结 果 培 训 专 员 小 组 对 各 小 组 实 验 结 果 进 行 总 结, 并 作 出 分 析 报 第 八 步 : 总 结 大 会 各 小 组 分 中 南 财 经 政 法 大 经 济 管 理 行 为 仿 真 实 验 中 心 一 实 验 目 的 1. 掌 握 培 训 需 求 的 具 体 分 析 方 法 ; 2. 理 解 该 实 验 项 目 之 模 拟 活 动 的 意 义 ; 3. 学 习 员 工 培 训 需 求 调 查 的 相 关 方 法 ; 4. 了 解 目 前 企 业 培 训 需 求 面 临 的 实 际 问 题 二 实 验 内 容 1. 本

More information

目 录 一 2016 年 CPA 会 计 大 纲 新 旧 对 比 分 析...1 二 2016 年 CPA 税 法 大 纲 新 旧 对 比 分 析...5 三 2016 年 CPA 审 计 大 纲 新 旧 对 比 分 析...7 四 2016 年 CPA 财 务 成 本 管 理 大 纲 新 旧 对

目 录 一 2016 年 CPA 会 计 大 纲 新 旧 对 比 分 析...1 二 2016 年 CPA 税 法 大 纲 新 旧 对 比 分 析...5 三 2016 年 CPA 审 计 大 纲 新 旧 对 比 分 析...7 四 2016 年 CPA 财 务 成 本 管 理 大 纲 新 旧 对 2016 年 中 国 注 册 会 计 师 统 一 考 试 辅 导 2016CPA 新 旧 大 纲 对 比 分 析 高 顿 财 经 CPA 学 习 中 心 2016 年 03 月 目 录 一 2016 年 CPA 会 计 大 纲 新 旧 对 比 分 析...1 二 2016 年 CPA 税 法 大 纲 新 旧 对 比 分 析...5 三 2016 年 CPA 审 计 大 纲 新 旧 对 比 分 析...7

More information

第 一 条 为 规 范 体 外 诊 断 试 剂 的 注 册 管 理, 根 据 医 疗 器 械 监 督 管 理 条 例 医 疗 器 械 注 册 管 理 办 法 制 定 本 办 法 第 二 条 在 中 华 人 民 共 和 国 境 内 从 事 体 外 诊 断 试 剂 的 研 制 临 床 试 验 注 册 检

第 一 条 为 规 范 体 外 诊 断 试 剂 的 注 册 管 理, 根 据 医 疗 器 械 监 督 管 理 条 例 医 疗 器 械 注 册 管 理 办 法 制 定 本 办 法 第 二 条 在 中 华 人 民 共 和 国 境 内 从 事 体 外 诊 断 试 剂 的 研 制 临 床 试 验 注 册 检 体 外 诊 断 试 剂 注 册 管 理 办 法 ( 试 行 ) 国 家 食 品 药 品 监 管 局 日 前 印 发 体 外 诊 断 试 剂 注 册 管 理 办 法 ( 试 行 ) ( 以 下 简 称 办 法 ), 对 体 外 诊 断 试 剂 的 产 品 分 类 产 品 标 准 产 品 研 制 临 床 试 验 和 注 册 申 请 注 册 检 测 变 更 注 册 重 新 注 册 等 相 关 问 题 一

More information

期货交易风险控制

期货交易风险控制 经 纪 委 托 风 险 期 货 交 易 存 在 的 风 险 即 客 户 在 选 择 和 期 货 经 纪 公 司 确 立 委 托 过 程 中 产 生 的 风 险 客 户 在 选 择 期 货 经 纪 公 司 时, 应 对 期 货 经 纪 公 司 的 规 模 资 信 经 营 状 况 等 对 比 选 择, 确 立 最 佳 选 择 后 与 该 公 司 签 订 期 货 经 纪 委 托 合 同 投 资 者 在 准

More information

内 容 目 录 一 事 件 驱 动 和 利 益 博 弈... - 3 - 二 股 权 增 发... - 4 - 三 股 权 激 励... - 6 - 四 限 售 股 解 禁... - 8 - 五 小 结... - 8 - 图 表 目 录 图 表 1: 事 件 驱 动 策 略 背 后 的 市 场 博

内 容 目 录 一 事 件 驱 动 和 利 益 博 弈... - 3 - 二 股 权 增 发... - 4 - 三 股 权 激 励... - 6 - 四 限 售 股 解 禁... - 8 - 五 小 结... - 8 - 图 表 目 录 图 表 1: 事 件 驱 动 策 略 背 后 的 市 场 博 金 融 工 程 专 题 投 资 要 点 从 上 市 公 司 利 益 诉 求 角 度 选 股 2014 年 年 度 投 资 策 略 报 告 齐 鲁 金 融 工 程 研 究 小 组 分 析 师 分 析 师 夏 雪 峰 卫 廷 廷 S0740511070003 S0740512020002 021-20315183 010-59013723 xiaxf@qlzq.com.cn weitt@r.qlzq.com.cn

More information

审 前, 对 评 审 组 组 成 的 专 业 覆 盖 性 提 出 意 见 和 建 议 申 请 材 料 文 审 重 点 : 1 质 量 手 册 的 内 容 是 否 覆 盖 实 验 室 资 质 认 定 评 审 准 则 ( 以 下 简 称 评 审 准 则 ) 全 部 条 款 的 要 求 ; 2 质 量 手

审 前, 对 评 审 组 组 成 的 专 业 覆 盖 性 提 出 意 见 和 建 议 申 请 材 料 文 审 重 点 : 1 质 量 手 册 的 内 容 是 否 覆 盖 实 验 室 资 质 认 定 评 审 准 则 ( 以 下 简 称 评 审 准 则 ) 全 部 条 款 的 要 求 ; 2 质 量 手 江 西 省 实 验 室 资 质 认 定 现 场 评 审 作 业 指 导 书 ( 试 行 ) 1. 目 的 为 保 证 实 验 室 资 质 认 定 现 场 评 审 工 作 质 量, 统 一 评 审 要 求, 规 范 评 审 行 为, 制 定 本 作 业 指 导 书 2 适 用 范 围 本 作 业 指 导 书 适 用 于 省 质 量 技 术 监 督 局 组 织 的 实 验 室 资 质 认 定 初 审 复

More information

<4D6963726F736F667420576F7264202D20C7E5BDE0B0E62DCCABC6BDD1F3B5DAC8FDBCABCEC8B6A8D4F6D6B5BBECBACFD0CDB2FAC6B7B7E7CFD5BDD2CABECAE92D3230313630343133>

<4D6963726F736F667420576F7264202D20C7E5BDE0B0E62DCCABC6BDD1F3B5DAC8FDBCABCEC8B6A8D4F6D6B5BBECBACFD0CDB2FAC6B7B7E7CFD5BDD2CABECAE92D3230313630343133> 太 平 洋 第 三 极 稳 定 增 值 混 合 型 产 品 风 险 揭 示 书 尊 敬 的 投 资 者 : 太 平 洋 第 三 极 稳 定 增 值 混 合 型 产 品 ( 以 下 简 称 产 品 或 本 产 品 ) 由 太 平 洋 资 产 管 理 有 限 责 任 公 司 ( 以 下 简 称 太 平 洋 资 产 或 产 品 管 理 人 或 管 理 人 ) 设 立, 由 中 国 建 设 银 行 股 份

More information

中石化炼化工程(集团)股份有限公司

中石化炼化工程(集团)股份有限公司 中 国 广 核 电 力 股 份 有 限 公 司 股 东 大 会 议 事 规 则 (2014 年 4 月 15 日 经 公 司 第 一 次 临 时 股 东 大 会 审 议 通 过 ) 1 第 一 章 总 则 第 一 条 为 维 护 中 国 广 核 电 力 股 份 有 限 公 司 ( 以 下 简 称 公 司 ) 和 股 东 的 合 法 权 益, 明 确 股 东 大 会 的 职 责 和 权 限, 保 证

More information

<4D6963726F736F667420576F7264202D20303420C9CFBAA3D6A4C8AFBDBBD2D7CBF9C9CFCAD0B9ABCBBED0C5CFA2C5FBC2B6B9A4D7F7C6C0BCDBB0ECB7A8A3A832303135C4EAD0DEB6A9A3A92E646F6378>

<4D6963726F736F667420576F7264202D20303420C9CFBAA3D6A4C8AFBDBBD2D7CBF9C9CFCAD0B9ABCBBED0C5CFA2C5FBC2B6B9A4D7F7C6C0BCDBB0ECB7A8A3A832303135C4EAD0DEB6A9A3A92E646F6378> 上 海 证 券 交 易 所 上 市 公 司 信 息 披 露 工 作 评 价 办 法 (2015 年 修 订 ) 第 一 章 总 则 第 一 条 为 了 引 导 和 督 促 上 市 公 司 及 相 关 信 息 披 露 义 务 人 做 好 信 息 披 露 及 其 相 关 工 作, 保 护 投 资 者 合 法 权 益, 根 据 上 海 证 券 交 易 所 股 票 上 市 规 则 等 有 关 规 定, 制

More information

常州市领军型创业人才创业计划书

常州市领军型创业人才创业计划书 常 州 市 领 军 型 创 业 人 才 创 业 计 划 书 第 一 章 项 目 概 述 一 创 业 项 目 概 述 创 业 项 目 概 述 (800 字 之 内 ): 对 项 目 总 体 情 况 的 描 述, 包 括 采 用 的 关 键 技 术 技 术 的 创 新 点 权 威 部 门 的 技 术 鉴 定 情 况 环 保 评 价 等 内 容 二 创 业 机 会 概 述 创 业 机 会 概 述 (500

More information

<4D6963726F736F667420576F7264202D204D5041BDCCD3FDB7A2D5B9B5C4D5FEB2DFBBB7BEB32DD6F7CCE2B7A2D1D42E646F63>

<4D6963726F736F667420576F7264202D204D5041BDCCD3FDB7A2D5B9B5C4D5FEB2DFBBB7BEB32DD6F7CCE2B7A2D1D42E646F63> 第 三 届 全 国 公 共 管 理 院 长 论 坛 主 题 发 言 MPA 教 育 发 展 的 政 策 环 境 朱 正 威, 封 铁 英 ( 西 安 交 通 大 学 公 共 政 策 与 管 理 学 院, 陕 西 西 安,710049) 一 有 利 于 MPA 教 育 发 展 的 政 策 环 境 1. 七 年 以 来 良 好 的 发 展 势 头 从 1998 年 开 始, 国 务 院 学 位 委 员

More information

关于修订《》

关于修订《》 关 于 货 币 市 场 基 金 监 督 管 理 办 法 及 其 实 施 规 定 的 起 草 说 明 一 起 草 背 景 货 币 市 场 基 金 作 为 重 要 的 现 金 管 理 工 具, 主 要 投 资 于 短 期 债 券 同 业 存 单 债 券 回 购 等 货 币 市 场 工 具, 具 有 资 本 安 全 性 高 流 动 性 好 投 资 成 本 低 的 特 点 该 类 基 金 的 快 速 发 展,

More information

国家重点实验室发展情况及伙伴实验室第一轮评估工作初步考虑

国家重点实验室发展情况及伙伴实验室第一轮评估工作初步考虑 国 家 重 点 实 验 室 发 展 情 况 及 伙 伴 实 验 室 第 一 轮 评 估 工 作 初 步 考 虑 科 技 部 基 础 研 究 司 2014 年 3 月 一 国 家 重 点 实 验 室 国 家 重 点 实 验 室 是 依 托 一 级 法 人 单 位 建 设 具 有 相 对 独 立 的 人 事 权 和 财 务 权 的 科 研 实 体, 作 为 国 家 科 技 创 新 体 系 的 重 要 组

More information

<4D6963726F736F667420576F7264202D20C9CFBAA3D3CEBEC3D3CECFB7B9C9B7DDD3D0CFDEB9ABCBBEBFD8B9C9D7D3B9ABCBBEB9DCC0EDB0ECB7A8>

<4D6963726F736F667420576F7264202D20C9CFBAA3D3CEBEC3D3CECFB7B9C9B7DDD3D0CFDEB9ABCBBEBFD8B9C9D7D3B9ABCBBEB9DCC0EDB0ECB7A8> 上 海 游 久 游 戏 股 份 有 限 公 司 控 股 子 公 司 管 理 办 法 ( 经 公 司 董 事 会 七 届 二 十 六 次 会 议 审 议 通 过 ) 第 一 章 总 则 第 一 条 为 加 强 对 上 海 游 久 游 戏 股 份 有 限 公 司 ( 以 下 简 称 : 公 司 ) 控 股 子 公 司 的 管 理, 有 效 控 制 经 营 风 险, 保 护 投 资 者 合 法 权 益,

More information

华夏人寿保险股份有限公司

华夏人寿保险股份有限公司 华 夏 人 寿 保 险 股 份 有 限 公 司 华 夏 附 加 住 院 费 用 补 偿 医 疗 保 险 条 款 (2007 年 3 月 ) 华 夏 人 寿 (2007) 第 58 号 文 呈 报 中 国 保 险 监 督 管 理 委 员 会 准 予 备 案 序 言 1. 本 条 款 中 如 无 特 别 约 定, 您 指 投 保 人, 我 公 司 及 保 险 公 司 指 华 夏 人 寿 保 险 股 份

More information

14975.S72

14975.S72 第 三 章 总 体 数 量 的 统 计 描 述 一 思 考 题 1. 什 么 是 统 计 绝 对 数? 它 可 分 为 哪 几 种? 举 例 说 明 2. 什 么 是 统 计 相 对 数? 它 有 什 么 作 用? 3. 统 计 相 对 数 值 有 哪 些 表 现 形 式? 4. 什 么 是 计 划 完 成 程 度 相 对 数? 如 何 根 据 计 划 完 成 百 分 数 来 评 价 计 划 的 完

More information

( 四 ) 实 验 教 材 其 内 容 应 包 括 实 验 基 本 原 理 方 法 步 骤 主 要 设 备 的 结 构 原 理 及 使 用 方 法 编 写 或 选 用 的 实 验 讲 义 指 导 书 等 第 六 条 过 程 管 理 分 为 实 验 教 学 前 的 准 备 实 验 课 教 学 实 验

( 四 ) 实 验 教 材 其 内 容 应 包 括 实 验 基 本 原 理 方 法 步 骤 主 要 设 备 的 结 构 原 理 及 使 用 方 法 编 写 或 选 用 的 实 验 讲 义 指 导 书 等 第 六 条 过 程 管 理 分 为 实 验 教 学 前 的 准 备 实 验 课 教 学 实 验 经 济 管 理 学 院 实 践 教 学 管 理 规 定 第 一 章 总 则 第 一 条 实 践 教 学 是 大 学 教 育 教 学 环 节 的 重 要 组 成 部 分, 是 理 论 教 学 的 继 续 补 充 扩 展 和 深 化 按 照 教 育 部 关 于 进 一 步 加 强 高 校 实 践 育 人 工 作 的 若 干 意 见 关 于 全 面 提 高 高 等 教 育 质 量 的 若 干 意 见 关

More information

议案四:

议案四: 上 海 飞 科 电 器 股 份 有 限 公 司 章 程 附 件 : 三 会 议 事 规 则 2016 年 4 月 27 日 上 海 飞 科 电 器 股 份 有 限 公 司 股 东 大 会 议 事 规 则 第 一 条 宗 旨 为 规 范 上 海 飞 科 电 器 股 份 有 限 公 司 ( 以 下 简 称 公 司 ) 行 为, 保 证 股 东 大 会 依 法 行 使 职 权, 根 据 中 华 人 民 共

More information

<4D6963726F736F667420576F7264202D20C8ABC8D5D6C6B1BEA1A2D7A8BFC6C9FAD1A7B7D6D6C6D1A7BCAEB9DCC0EDB9E6B6A82E646F63>

<4D6963726F736F667420576F7264202D20C8ABC8D5D6C6B1BEA1A2D7A8BFC6C9FAD1A7B7D6D6C6D1A7BCAEB9DCC0EDB9E6B6A82E646F63> 上 海 对 外 经 贸 大 学 全 日 制 本 专 科 生 学 分 制 学 籍 管 理 规 定 第 一 章 总 则 第 一 条 为 维 护 学 校 教 学 秩 序, 保 障 学 生 学 习 权 利 和 义 务, 规 范 学 籍 管 理 行 为, 根 据 中 华 人 民 共 和 国 高 等 教 育 法 和 教 育 部 普 通 高 等 学 校 学 生 管 理 规 定 等 法 律 规 章 的 规 定, 结

More information

济院字

济院字 济 宁 学 院 文 件 济 院 政 字 2015 41 号 济 宁 学 院 关 于 进 一 步 加 强 实 践 教 学 工 作 的 意 见 实 践 教 学 是 学 校 教 育 教 学 体 系 的 组 成 部 分, 对 提 高 学 生 综 合 素 质, 培 养 学 生 创 新 精 神 有 着 重 要 的 作 用 为 进 一 步 深 化 我 校 应 用 型 人 才 培 养 模 式 改 革, 提 升 实

More information

档 案 4. 对 与 本 单 位 进 行 业 务 联 系 的 供 货 单 位 销 售 人 员, 进 行 合 法 资 格 的 验 证, 并 建 立 档 案 5. 采 购 药 品 前, 应 与 供 货 方 签 订 明 确 质 量 责 任 的 质 量 保 证 协 议 6. 购 进 药 品 应 开 具 合

档 案 4. 对 与 本 单 位 进 行 业 务 联 系 的 供 货 单 位 销 售 人 员, 进 行 合 法 资 格 的 验 证, 并 建 立 档 案 5. 采 购 药 品 前, 应 与 供 货 方 签 订 明 确 质 量 责 任 的 质 量 保 证 协 议 6. 购 进 药 品 应 开 具 合 药 品 质 量 管 理 制 度 一 供 货 企 业 审 核 制 度 1. 为 确 保 企 业 经 营 行 为 的 合 法 性, 保 证 药 品 的 购 进 质 量, 把 好 药 品 购 进 质 量 关, 根 据 药 品 管 理 法 医 疗 器 械 监 督 管 理 条 例 及 药 品 流 通 监 督 管 理 办 法 等 法 律 法 规 和 规 章, 制 定 本 制 度 2. 供 货 企 业, 是 指

More information

第二章 疾病的分布与影响因素

第二章  疾病的分布与影响因素 第 二 章 疾 病 的 分 布 习 题 A1 型 题 1. 下 列 哪 项 关 于 患 病 率 的 论 述 是 正 确 的 ( ) A. 患 病 率 一 般 用 于 描 述 病 程 较 长 的 慢 性 病 存 在 或 流 行 的 频 率, 说 明 此 类 疾 病 流 行 的 公 共 卫 生 学 意 义, 对 于 急 性 病 和 病 程 短 的 疾 病 价 值 不 大 B. 患 病 率 计 算 时 分

More information

中国证券监督管理委员会令

中国证券监督管理委员会令 证 券 公 司 融 资 融 券 业 务 管 理 办 法 第 一 章 总 则 第 一 条 为 了 规 范 证 券 公 司 融 资 融 券 业 务 活 动, 完 善 证 券 交 易 机 制, 防 范 证 券 公 司 的 风 险, 保 护 证 券 投 资 者 的 合 法 权 益 和 社 会 公 共 利 益, 促 进 证 券 市 场 平 稳 健 康 发 展, 制 定 本 办 法 第 二 条 证 券 公 司

More information

贵 州 省 普 通 本 科 高 等 学 校 特 色 重 点 实 验 室 工 程 研 究 中 心 管 理 暂 行 办 法 第 一 章 总 则 第 一 条 为 进 一 步 贯 彻 落 实 科 教 兴 黔 战 略, 充 分 发 挥 高 校 科 技 创 新 生 力 军 作 用, 切 实 加 强 科 技 资

贵 州 省 普 通 本 科 高 等 学 校 特 色 重 点 实 验 室 工 程 研 究 中 心 管 理 暂 行 办 法 第 一 章 总 则 第 一 条 为 进 一 步 贯 彻 落 实 科 教 兴 黔 战 略, 充 分 发 挥 高 校 科 技 创 新 生 力 军 作 用, 切 实 加 强 科 技 资 贵 州 省 普 通 本 科 高 等 学 校 特 色 重 点 实 验 室 工 程 研 究 中 心 管 理 暂 行 办 法 第 一 章 总 则 第 一 条 为 进 一 步 贯 彻 落 实 科 教 兴 黔 战 略, 充 分 发 挥 高 校 科 技 创 新 生 力 军 作 用, 切 实 加 强 科 技 资 源 的 整 合 和 学 科 交 叉 融 合, 提 高 高 校 科 技 创 新 能 力 和 为 地 方

More information

自贸区出入境特殊物品 卫生检疫政策解读

自贸区出入境特殊物品 卫生检疫政策解读 上 海 口 岸 出 入 境 特 殊 物 品 卫 生 检 疫 制 度 介 绍 上 海 出 入 境 检 验 检 疫 局 S 主 要 内 容 制 度 框 架 制 度 特 点 主 体 责 任 Q&A S 2015/5/8 2 一 制 度 框 架 S 2015/5/8 3 出 入 境 特 殊 物 品 卫 生 检 疫 管 理 规 定 ( 总 局 令 第 160 号 ) 上 海 检 验 检 疫 局 中 国 ( 上

More information

教育部关于印发《关于首次认定教师资格工作若干问题的意见》的通知

教育部关于印发《关于首次认定教师资格工作若干问题的意见》的通知 教 育 部 关 于 印 发 关 于 首 次 认 定 教 师 资 格 工 作 若 干 问 题 的 意 见 的 通 知 为 保 证 教 师 资 格 制 度 的 顺 利 实 施, 依 据 全 国 教 师 资 格 制 度 实 施 工 作 会 议 精 神, 我 部 制 定 了 关 于 首 次 认 定 教 师 资 格 工 作 若 干 问 题 的 意 见, 现 印 发 给 你 们, 请 认 真 遵 照 执 行,

More information

附件2:

附件2: 附 件 2 中 华 宝 钢 环 境 奖 评 选 与 奖 励 办 法 (2011 年 修 订 ) 第 一 章 总 则 第 一 条 中 华 宝 钢 环 境 奖 是 中 华 环 境 保 护 基 金 会 设 立 的 社 会 性 奖 励, 是 中 国 环 境 保 护 领 域 的 最 高 奖 项 第 二 条 为 做 好 中 华 宝 钢 环 境 奖 评 选 与 奖 励 工 作, 保 障 中 华 宝 钢 环 境 奖

More information

国家重点实验室评估规则

国家重点实验室评估规则 国 家 重 点 实 验 室 评 估 规 则 第 一 章 总 则 第 一 条 为 加 强 国 家 重 点 实 验 室 ( 以 下 简 称 实 验 室 ) 的 管 理, 规 范 实 验 室 评 估 工 作, 根 据 国 家 重 点 实 验 室 建 设 与 运 行 管 理 办 法, 特 制 定 本 规 则 第 二 条 定 期 评 估 是 实 验 室 管 理 的 重 要 环 节, 评 估 对 象 是 所 有

More information

四川省乡(镇、街道)党政领导干部 选拔任用工作办法 第一章 总 则

四川省乡(镇、街道)党政领导干部选拔任用工作办法第一章 总 则 四 川 省 乡 ( 镇 街 道 ) 党 政 领 导 干 部 选 拔 任 用 工 作 办 法 第 一 章 总 则 第 一 条 为 进 一 步 规 范 乡 ( 镇 街 道 ) 党 政 领 导 干 部 选 拔 任 用 工 作, 根 据 党 政 领 导 干 部 选 拔 任 用 工 作 条 例 ( 以 下 简 称 干 部 任 用 条 例 ) 和 有 关 政 策 法 律 法 规, 结 合 我 省 实 际, 制

More information

阅读指引

阅读指引 吉 祥 人 寿 [2013] 疾 病 保 险 058 号 吉 祥 人 寿 美 呈 祥 癌 症 疾 病 保 险 条 款 请 扫 描 以 查 询 验 证 条 款 特 别 提 示 在 本 条 款 中, 您 指 投 保 人, 我 们 本 公 司 均 指, 本 合 同 指 您 与 我 们 之 间 订 立 的 吉 祥 人 寿 美 呈 祥 癌 症 疾 病 保 险 合 同 为 了 方 便 您 更 好 地 理 解 保

More information

回 答 : 您 好! 感 谢 您 对 公 司 的 关 注 和 关 心 近 年 来, 由 于 整 体 市 场 环 境 的 变 化, 以 及 产 业 的 特 殊 性, 公 司 及 时 调 整 策 略 与 步 伐, 努 力 适 应 新 的 环 境 与 市 场, 积 极 探 索 经 济 新 常 态 下 的

回 答 : 您 好! 感 谢 您 对 公 司 的 关 注 和 关 心 近 年 来, 由 于 整 体 市 场 环 境 的 变 化, 以 及 产 业 的 特 殊 性, 公 司 及 时 调 整 策 略 与 步 伐, 努 力 适 应 新 的 环 境 与 市 场, 积 极 探 索 经 济 新 常 态 下 的 证 券 代 码 :002515 证 券 简 称 : 金 字 火 腿 公 告 编 号 :2016-059 金 字 火 腿 股 份 有 限 公 司 关 于 终 止 重 大 资 产 重 组 事 项 投 资 者 说 明 会 召 开 情 况 暨 股 票 复 牌 的 公 告 本 公 司 及 全 体 董 事 和 高 级 管 理 人 员 保 证 信 息 披 露 内 容 的 真 实 准 确 和 完 整, 没 有 虚

More information

关 规 定 整 改 落 实 情 况 : 针 对 董 事 监 事 高 级 管 理 人 员 的 薪 酬 问 题, 公 司 于 2014 年 2 月 24 日 召 开 了 第 三 届 董 事 会 第 三 次 会 议 第 三 届 监 事 会 第 三 次 会 议 审 议 通 过 了 董 事 监 事 高 级 管

关 规 定 整 改 落 实 情 况 : 针 对 董 事 监 事 高 级 管 理 人 员 的 薪 酬 问 题, 公 司 于 2014 年 2 月 24 日 召 开 了 第 三 届 董 事 会 第 三 次 会 议 第 三 届 监 事 会 第 三 次 会 议 审 议 通 过 了 董 事 监 事 高 级 管 深 圳 市 麦 捷 微 电 子 科 技 股 份 有 限 公 司 关 于 对 深 圳 证 监 局 现 场 检 查 监 管 意 见 的 整 改 报 告 2013 年 8 月 12 日, 中 国 证 券 监 督 管 理 委 员 会 深 圳 监 管 局 ( 以 下 简 称 深 圳 证 监 局 ) 对 深 圳 市 麦 捷 微 电 子 科 技 股 份 有 限 公 司 ( 以 下 简 称 公 司 ) 下 发 了

More information

<4D6963726F736F667420576F7264202D20B6D4CDE2CDB6D7CAB9DCC0EDB0ECB7A85F32303130C4EA38D4C2D0DEB6A95F2E646F63>

<4D6963726F736F667420576F7264202D20B6D4CDE2CDB6D7CAB9DCC0EDB0ECB7A85F32303130C4EA38D4C2D0DEB6A95F2E646F63> 中 山 大 学 达 安 基 因 股 份 有 限 公 司 对 外 投 资 管 理 办 法 第 一 章 总 则 第 一 条 为 规 范 中 山 大 学 达 安 基 因 股 份 有 限 公 司 ( 以 下 简 称 : 达 安 基 因 公 司 ) 的 对 外 投 资 行 为, 建 立 规 范 有 效 科 学 的 投 资 决 策 体 系 和 机 制, 降 低 对 外 投 资 风 险, 提 高 对 外 投 资

More information

当 事 人 集 合 的 参 与 集 合 的 退 出 3) 结 汇 购 汇 法 律 法 规 或 中 国 证 监 会 允 许 集 合 投 资 其 他 品 种 的, 资 产 管 理 人 在 履 行 合 同 变 更 程 序 后, 可 以 将 其 纳 入 本 的 投 资 范 围 2 投 资 组 合 比 例 以

当 事 人 集 合 的 参 与 集 合 的 退 出 3) 结 汇 购 汇 法 律 法 规 或 中 国 证 监 会 允 许 集 合 投 资 其 他 品 种 的, 资 产 管 理 人 在 履 行 合 同 变 更 程 序 后, 可 以 将 其 纳 入 本 的 投 资 范 围 2 投 资 组 合 比 例 以 中 信 证 券 信 航 1 号 集 合 资 产 管 理 说 明 书 特 别 提 示 : 本 说 明 书 依 据 证 券 公 司 客 户 资 产 管 理 业 务 管 理 办 法 ( 以 下 简 称 管 理 办 法 ) 证 券 公 司 集 合 资 产 管 理 业 务 实 施 细 则 ( 以 下 简 称 实 施 细 则 ) 合 格 境 内 机 构 投 资 者 境 外 证 券 投 资 管 理 试 行 办 法

More information

分析与挖掘“广一模”数据

分析与挖掘“广一模”数据 诊 断 分 析, 扶 强 补 弱, 知 己 知 彼, 事 半 功 倍 ( 广 一 模 的 数 据 分 析 ) 华 南 师 范 大 学 人 才 测 评 与 考 试 研 究 所 所 长 中 国 教 育 统 计 与 测 量 研 究 会 理 事 长 张 敏 强 教 授 博 士 生 导 师 2013 年 3 月 30 日 Email: guangyimo2013@163.com 广 一 模, 一 个 区 域

More information

修 订 记 录 修 订 日 期 2015/1 2015/7 修 订 内 容 根 据 期 货 公 司 资 产 管 理 业 务 管 理 规 则 ( 试 行 ) 和 关 于 期 货 公 司 资 产 管 理 计 划 开 立 证 券 账 户 相 关 事 宜 的 函 ( 中 期 协 函 字 [2014]479

修 订 记 录 修 订 日 期 2015/1 2015/7 修 订 内 容 根 据 期 货 公 司 资 产 管 理 业 务 管 理 规 则 ( 试 行 ) 和 关 于 期 货 公 司 资 产 管 理 计 划 开 立 证 券 账 户 相 关 事 宜 的 函 ( 中 期 协 函 字 [2014]479 中 国 证 券 登 记 结 算 有 限 责 任 公 司 特 殊 机 构 及 产 品 证 券 账 户 业 务 指 南 中 国 证 券 登 记 结 算 有 限 责 任 公 司 二 一 五 年 七 月 修 订 记 录 修 订 日 期 2015/1 2015/7 修 订 内 容 根 据 期 货 公 司 资 产 管 理 业 务 管 理 规 则 ( 试 行 ) 和 关 于 期 货 公 司 资 产 管 理 计 划

More information

<4D6963726F736F667420576F7264202D20B7A2D5B9B5B3D4B1B9A4D7F7CAB5CAA9CFB8D4F22E646F63>

<4D6963726F736F667420576F7264202D20B7A2D5B9B5B3D4B1B9A4D7F7CAB5CAA9CFB8D4F22E646F63> 中 共 广 东 食 品 药 品 职 业 学 院 委 员 会 发 展 党 员 工 作 实 施 细 则 ( 广 药 职 院 党 2005 11 号 2005 年 3 月 31 日 第 一 次 颁 发 ) 第 一 章 总 则 第 一 条 为 了 切 实 保 证 党 员 发 展 工 作 的 质 量, 保 持 党 组 织 的 先 进 性 和 纯 洁 性, 提 高 党 的 战 斗 力, 根 据 中 国 共 产

More information

现 学 生 学 科 成 长 轨 迹 我 们 要 求, 这 个 系 统 要 适 合 新 课 标 下 对 模 块 教 学 的 监 控, 力 争 实 现 对 学 生 的 答 题 情 况 进 行 智 能 分 析, 具 备 查 询 功 能 二 研 发 工 作 的 开 展 以 问 题 为 对 象 以 教 师 为

现 学 生 学 科 成 长 轨 迹 我 们 要 求, 这 个 系 统 要 适 合 新 课 标 下 对 模 块 教 学 的 监 控, 力 争 实 现 对 学 生 的 答 题 情 况 进 行 智 能 分 析, 具 备 查 询 功 能 二 研 发 工 作 的 开 展 以 问 题 为 对 象 以 教 师 为 新 课 程 模 块 教 学 背 景 下 对 学 生 学 科 发 展 力 评 估 系 统 的 研 究 与 监 控 工 具 的 开 发 史 超 英 闫 晓 东 李 伟 峰 王 天 祥 陈 克 铭 ( 北 京 市 东 直 门 中 学 ) 一 研 究 综 述 新 课 程 的 实 施 带 来 了 课 程 结 构 课 程 功 能 学 习 方 式 等 诸 多 变 化, 由 此 也 产 生 了 许 多 相 关 问

More information

续 发 挥 全 国 会 计 领 军 人 才 的 引 领 辐 射 作 用, 为 我 国 经 济 社 会 又 好 又 快 发 展 和 实 现 会 计 强 国 目 标 提 供 必 要 的 智 力 支 持 和 人 才 储 备 二 培 养 模 式 ( 一 ) 培 养 对 象 特 殊 支 持 计 划 的 培 养

续 发 挥 全 国 会 计 领 军 人 才 的 引 领 辐 射 作 用, 为 我 国 经 济 社 会 又 好 又 快 发 展 和 实 现 会 计 强 国 目 标 提 供 必 要 的 智 力 支 持 和 人 才 储 备 二 培 养 模 式 ( 一 ) 培 养 对 象 特 殊 支 持 计 划 的 培 养 关 于 开 展 2014 年 度 全 国 会 计 领 军 人 才 培 养 工 程 特 殊 支 持 计 划 选 拔 工 作 的 通 知 财 会 2014 21 号 中 国 注 册 会 计 师 协 会 中 国 会 计 学 会 北 京 国 家 会 计 学 院 上 海 国 家 会 计 学 院 厦 门 国 家 会 计 学 院, 全 国 会 计 领 军 ( 后 备 ) 人 才 培 养 工 程 学 员 : 为 贯

More information

公 用 科 研 设 施 和 科 研 装 备 在 高 度 共 享 公 用 的 机 制 下 的 运 行 维 护 和 技 术 服 务 ; 开 展 有 共 性 需 求 的 实 验 方 法 学 和 实 验 技 术 创 新 研 究, 开 展 关 键 科 研 装 备 的 创 新 研 制 和 公 用 仪 器 设 备

公 用 科 研 设 施 和 科 研 装 备 在 高 度 共 享 公 用 的 机 制 下 的 运 行 维 护 和 技 术 服 务 ; 开 展 有 共 性 需 求 的 实 验 方 法 学 和 实 验 技 术 创 新 研 究, 开 展 关 键 科 研 装 备 的 创 新 研 制 和 公 用 仪 器 设 备 生 物 物 理 研 究 所 科 学 研 究 平 台 管 理 办 法 本 办 法 经 科 生 发 科 字 2012 47 号 文 件 于 2012 年 10 月 16 日 印 发 科 学 研 究 平 台 ( 以 下 简 称 平 台 ) 是 研 究 所 创 新 体 系 建 设 的 组 成 部 分, 对 提 高 科 研 水 平 促 进 学 科 交 叉 和 融 合 加 强 高 层 次 创 新 人 才 的 培

More information

中国科学院生物物理研究所岗位设置方案

中国科学院生物物理研究所岗位设置方案 半 发 人 教 字 2007 41 号 关 于 报 送 中 国 科 学 院 半 导 体 研 究 所 岗 位 设 置 方 案 ( 讨 论 稿 ) 等 的 报 告 院 人 事 教 育 局 : 按 照 中 国 科 学 院 岗 位 管 理 实 施 办 法 ( 科 发 人 教 字 2007 207 号 ) 专 业 技 术 岗 位 首 次 分 级 聘 用 工 作 的 实 施 意 见 ( 科 发 人 教 字 2007

More information

<4D6963726F736F667420576F7264202D20D6D0B9FAD7A2B2E1BBE1BCC6CAA6D0ADBBE1B9D8D3DAD7F6BAC3C9CFCAD0B9ABCBBE32303133C4EAC4EAB1A8C9F3BCC6B9A4D7F7B5C4CDA8D6AA2E646F6378>

<4D6963726F736F667420576F7264202D20D6D0B9FAD7A2B2E1BBE1BCC6CAA6D0ADBBE1B9D8D3DAD7F6BAC3C9CFCAD0B9ABCBBE32303133C4EAC4EAB1A8C9F3BCC6B9A4D7F7B5C4CDA8D6AA2E646F6378> 中 国 注 册 会 计 师 协 会 关 于 做 好 上 市 公 司 2013 年 年 报 审 计 工 作 的 通 知 会 协 2013 107 号 各 省 自 治 区 直 辖 市 注 册 会 计 师 协 会, 各 证 券 资 格 会 计 师 事 务 所 : 为 强 化 证 券 资 格 会 计 师 事 务 所 ( 以 下 简 称 事 务 所 ) 质 量 控 制 体 系 建 设, 规 范 注 册 会 计

More information

王 传 毅 等 十 国 研 究 生 教 育 发 展 核 心 指 标 的 比 较 研 究 士 研 究 生 学 习 期 间 除 了 作 为 博 士 研 究 生 培 养 的 预 备 阶 段 更 多 地 具 有 培 养 应 用 型 人 才 的 性 质 故 在 此 我 们 将 关 注 点 聚 焦 到 博 士

王 传 毅 等 十 国 研 究 生 教 育 发 展 核 心 指 标 的 比 较 研 究 士 研 究 生 学 习 期 间 除 了 作 为 博 士 研 究 生 培 养 的 预 备 阶 段 更 多 地 具 有 培 养 应 用 型 人 才 的 性 质 故 在 此 我 们 将 关 注 点 聚 焦 到 博 士 第 期 总 第 期 年 月 研 究 生 教 育 研 究 文 章 编 号 十 国 研 究 生 教 育 发 展 核 心 指 标 的 比 较 研 究 王 传 毅 严 会 芬 王 时 雨 武 汉 大 学 教 育 科 学 研 究 院 湖 北 武 汉 摘 要 基 于 千 人 注 册 研 究 生 数 就 业 人 员 中 具 有 研 究 生 学 历 的 人 数 比 例 高 等 教 育 部 门!"# 经 费 与 在

More information

Microsoft Word - 新建 Microsoft Word 文档 _3_.doc

Microsoft Word - 新建 Microsoft Word 文档 _3_.doc 成 人 高 等 教 育 教 师 教 学 工 作 规 范 总 则 第 一 条 为 实 现 成 人 高 等 教 育 教 学 工 作 规 范 化 管 理, 维 护 成 人 高 等 教 育 正 常 教 学 秩 序, 充 分 发 挥 教 师 的 主 导 作 用, 增 强 教 师 责 任 心, 提 高 教 学 水 平, 保 证 教 学 质 量, 特 制 定 本 工 作 规 范 第 一 章 教 学 资 格 第 二

More information

<4D6963726F736F667420576F7264202D20B8BDBCFE32A3AD323042A3ADA1B6D6D0BABDC8FDD0C7D7A1D4BAB2B9B3E4CDC5CCE5D2BDC1C6B1A3CFD5A3A841BFEEA3A9A1B7A3ADCCF5BFEE2E646F63>

<4D6963726F736F667420576F7264202D20B8BDBCFE32A3AD323042A3ADA1B6D6D0BABDC8FDD0C7D7A1D4BAB2B9B3E4CDC5CCE5D2BDC1C6B1A3CFD5A3A841BFEEA3A9A1B7A3ADCCF5BFEE2E646F63> 中 航 三 星 住 院 补 充 团 体 医 疗 保 险 (A 款 ) (2006 年 5 月 ) 第 一 章 合 同 构 成 与 投 保 范 围 第 二 章 保 险 责 任 与 责 任 免 除 第 三 章 保 险 期 间 与 保 险 费 第 四 章 保 险 金 申 请 第 五 章 合 同 变 更 事 项 第 六 章 一 般 条 款 第 七 章 释 义 第 一 章 合 同 构 成 与 投 保 范 围

More information

劳动关系管理

劳动关系管理 学 而 思 教 育 薪 酬 福 利 管 理 制 度 人 力 资 源 部 薪 酬 福 利 管 理 制 度 目 录 第 一 章 总 则... 2 第 二 章 薪 酬 构 成... 2 第 三 章 薪 酬 调 整... 3 第 四 章 薪 酬 支 付... 4 第 五 章 薪 酬 保 密... 4 第 六 章 福 利 体 系... 5 第 七 章 津 贴 管 理... 6 第 八 章 附 则... 8 1

More information

广州友谊商店股份有限公司

广州友谊商店股份有限公司 证 券 代 码 :000987 证 券 简 称 : 广 州 友 谊 公 告 编 号 :2015-039 广 州 友 谊 集 团 股 份 有 限 公 司 关 于 非 公 开 发 行 股 票 的 补 充 公 告 本 公 司 及 董 事 会 全 体 成 员 保 证 信 息 披 露 内 容 的 真 实 准 确 完 整, 没 有 虚 假 记 载 误 导 性 陈 述 或 重 大 遗 漏 广 州 友 谊 集 团

More information

一、市况回顾

一、市况回顾 分 析 师 : 沪 港 通 将 引 发 汇 率 风 险 与 对 冲 需 求 刘 东 亮 021-20625870 liudongliang@cmbchina.com 近 期 证 监 会 宣 布 推 出 沪 港 通 业 务 试 点, 并 将 于 半 年 后 实 施 从 微 观 角 度 而 言, 这 无 疑 使 个 人 投 资 者 和 机 构 投 资 者 都 获 得 了 更 多 投 资 机 会, 并 可

More information

绩 效 管 理 制 度 对 于 企 业 的 全 面 发 展 具 有 重 要 意 义, 绩 效 考 核 这 一 管 理 工 具 随 之 成 为 管 理 者 关 注 的 焦 点 然 而, 当 企 业 在 真 正 去 施 行 绩 效 考 核 制 度 的 时 候, 却 遇 到 很 多 阻 碍, 有 的 是

绩 效 管 理 制 度 对 于 企 业 的 全 面 发 展 具 有 重 要 意 义, 绩 效 考 核 这 一 管 理 工 具 随 之 成 为 管 理 者 关 注 的 焦 点 然 而, 当 企 业 在 真 正 去 施 行 绩 效 考 核 制 度 的 时 候, 却 遇 到 很 多 阻 碍, 有 的 是 浅 谈 我 国 企 业 人 力 资 源 管 理 中 绩 效 考 核 若 干 问 题 欢 迎 浏 览 yjbys 求 职 网 小 编 为 您 收 集 整 理 的 一 篇 工 商 管 理 硕 士 毕 业 论 文, 这 是 一 篇 关 于 浅 谈 我 国 企 业 人 力 资 源 管 理 中 绩 效 考 核 若 干 问 题 的 范 文, 希 望 可 以 帮 助 到 您! 摘 要 : 在 当 前 经 济 发

More information

正文

正文 粤 卫 办 2016 1 号 各 地 级 以 上 市 及 顺 德 区 卫 生 计 生 局 ( 委 ), 各 住 院 医 师 规 范 化 培 训 基 地 协 同 基 地 : 为 贯 彻 落 实 国 家 卫 生 计 生 委 住 院 医 师 规 范 化 培 训 招 收 实 施 办 法 ( 试 行 ) 和 住 院 医 师 规 范 化 培 训 考 核 实 施 办 法 ( 试 行 ) ( 国 卫 办 科 教 发

More information

<4D6963726F736F667420576F7264202D20B2C6D5FED1A7D7A8D2B5C5E0D1F8B7BDB0B8D0DEB6C1D6B8C4CF2E646F63>

<4D6963726F736F667420576F7264202D20B2C6D5FED1A7D7A8D2B5C5E0D1F8B7BDB0B8D0DEB6C1D6B8C4CF2E646F63> 福 州 大 校 训 博 远 志 明 德 至 诚 目 录 福 州 大 大 英 语 课 程 教 实 施 方 案 1 福 州 大 大 信 息 技 术 基 础 分 级 教 实 施 方 案 2 财 政 专 业 培 养 方 案 3 财 政 专 业 培 养 计 划 解 读 9 管 理 院 财 政 专 业 课 程 安 排 表 11 福 州 大 大 英 语 课 程 教 实 施 方 案 为 了 更 好 地 贯 彻 国

More information

我 市 专 业 技 术 人 员 参 加 继 续 教 育 的 时 间 每 年 累 计 应 不 少 于 90 学 时, 其 中, 专 业 科 目 一 般 不 少 于 总 学 时 的 三 分 之 二 各 相 关 单 位 要 认 真 贯 彻 落 实 文 件 精 神, 加 强 组 织 领 导, 细 化 配 套

我 市 专 业 技 术 人 员 参 加 继 续 教 育 的 时 间 每 年 累 计 应 不 少 于 90 学 时, 其 中, 专 业 科 目 一 般 不 少 于 总 学 时 的 三 分 之 二 各 相 关 单 位 要 认 真 贯 彻 落 实 文 件 精 神, 加 强 组 织 领 导, 细 化 配 套 泸 市 人 社 办 2016 159 号 各 县 ( 区 ) 人 力 资 源 和 社 会 保 障 局, 市 级 有 关 部 门, 有 关 行 业 协 会 企 业 事 业 单 位, 市 级 以 上 继 续 教 育 基 地 : 现 将 省 人 社 厅 关 于 专 业 技 术 人 员 继 续 教 育 规 定 的 贯 彻 实 施 意 见 ( 川 人 社 发 2016 20 号 ) 转 发 给 你 们, 并

More information

剩 余 风 险 降 低 到 可 接 受 水 平 其 内 在 思 想 是 : 任 何 审 计 业 务 都 必 须 将 审 计 风 险 控 制 在 可 接 受 的 风 险 水 平 内 或 者, 通 过 内 部 控 制 测 试 等 方 法, 确 定 风 险 最 高 的 环 节 与 部 门, 以 便 重 点

剩 余 风 险 降 低 到 可 接 受 水 平 其 内 在 思 想 是 : 任 何 审 计 业 务 都 必 须 将 审 计 风 险 控 制 在 可 接 受 的 风 险 水 平 内 或 者, 通 过 内 部 控 制 测 试 等 方 法, 确 定 风 险 最 高 的 环 节 与 部 门, 以 便 重 点 现 代 风 险 导 向 审 计 问 题 的 研 究 现 代 风 险 导 向 审 计 符 合 现 代 审 计 目 标 多 样 化 的 要 求, 缩 小 了 审 计 期 望 差 距, 突 破 了 会 计 信 息 系 统 的 局 限, 下 面 是 小 编 整 理 推 荐 的 一 篇 代 风 险 导 向 审 计 问 题 研 究 的 论 文 范 文 摘 要 关 键 词 风 险 导 向 审 计 特 性 问 题

More information

中 国 科 学 院 国 家 天 文 台 岗 位 管 理 实 施 细 则 第 一 章 总 则 第 一 条 为 健 全 和 完 善 具 有 中 国 科 学 院 特 点 的 岗 位 管 理 制 度, 实 现 人 力 资 源 管 理 的 科 学 化 规 范 化 制 度 化, 引 导 和 促 进 我 台 各 类 人 员 的 职 业 发 展, 根 据 中 国 科 学 院 关 于 印 发 < 中 国 科 学 院

More information

福州市商业银行第二届董事会第四次会议材料之二

福州市商业银行第二届董事会第四次会议材料之二 福 建 海 峡 银 行 股 份 有 限 公 司 股 东 大 会 议 事 规 则 (2006 年 7 月 22 日 二 五 年 度 股 东 大 会 修 订 ) 目 录 第 一 章 总 则 1 第 二 章 股 东 大 会 职 权 2 第 三 章 股 东 大 会 的 提 案 2 第 四 章 股 东 或 监 事 会 提 议 召 开 临 时 股 东 大 会 3 第 五 章 会 议 通 知 登 记 和 报 道

More information

上海贝岭股份有限公司

上海贝岭股份有限公司 (2007 年 12 月 20 日 ) 济 南 圣 泉 集 团 股 份 有 限 公 司 第 一 章 总 则 第 一 条 为 明 确 济 南 圣 泉 集 团 股 份 有 限 公 司 ( 以 下 简 称 公 司 ) 股 东 大 会 的 议 事 程 序, 规 范 股 东 大 会 内 部 机 构 及 运 作 程 序, 充 分 保 护 股 东 的 利 益, 根 据 中 华 人 民 共 和 国 公 司 法 (

More information

梅花生物科技集团股份有限公司2013年内控审计自我评价报告

梅花生物科技集团股份有限公司2013年内控审计自我评价报告 梅 花 生 物 科 技 集 团 股 份 有 限 公 司 2014 年 度 内 部 控 制 自 我 评 价 报 告 梅 花 生 物 科 技 集 团 股 份 有 限 公 司 全 体 股 东 : 根 据 中 国 证 券 监 督 管 理 委 员 会 上 海 证 券 交 易 所 及 上 市 公 司 的 内 部 控 制 有 关 要 求, 以 及 中 华 人 民 共 和 国 公 司 法 企 业 内 部 控 制 基

More information

出 入 境 检 疫 处 理 单 位 和 人 员 核 准 服 务 指 南 一 适 用 范 围 本 指 南 适 用 于 对 出 入 境 检 疫 处 理 单 位 和 人 员 资 质 的 申 请 和 办 理 二 项 目 信 息 名 称 : 从 事 进 出 境 检 疫 处 理 业 务 的 单 位 及 人 员

出 入 境 检 疫 处 理 单 位 和 人 员 核 准 服 务 指 南 一 适 用 范 围 本 指 南 适 用 于 对 出 入 境 检 疫 处 理 单 位 和 人 员 资 质 的 申 请 和 办 理 二 项 目 信 息 名 称 : 从 事 进 出 境 检 疫 处 理 业 务 的 单 位 及 人 员 编 号 :26002 出 入 境 检 疫 处 理 单 位 和 人 员 核 准 服 务 指 南 出 入 境 检 疫 处 理 单 位 和 人 员 核 准 服 务 指 南 一 适 用 范 围 本 指 南 适 用 于 对 出 入 境 检 疫 处 理 单 位 和 人 员 资 质 的 申 请 和 办 理 二 项 目 信 息 名 称 : 从 事 进 出 境 检 疫 处 理 业 务 的 单 位 及 人 员 认 定

More information

融 资 是 看 涨, 因 此 向 证 券 公 司 借 钱 买 证 券, 证 券 公 司 借 款 给 客 户 购 买 证 券, 客 户 到 期 偿 还 本 息, 客 户 向 证 券 公 司 融 资 买 进 证 券 称 为 买 空 融 券 是 看 空, 借 证 券 来 卖, 然 后 以 证 券 归 还,

融 资 是 看 涨, 因 此 向 证 券 公 司 借 钱 买 证 券, 证 券 公 司 借 款 给 客 户 购 买 证 券, 客 户 到 期 偿 还 本 息, 客 户 向 证 券 公 司 融 资 买 进 证 券 称 为 买 空 融 券 是 看 空, 借 证 券 来 卖, 然 后 以 证 券 归 还, 同 花 顺 融 资 融 券 业 务 功 能 说 明 书 一 融 资 融 券 - 简 介 融 资 融 券 又 称 证 券 信 用 交 易, 是 指 投 资 者 向 具 有 上 海 证 券 交 易 所 或 深 圳 证 券 交 易 所 会 员 资 格 的 证 券 公 司 提 供 担 保 物, 借 入 资 金 买 入 本 所 上 市 证 券 或 借 入 本 所 上 市 证 券 并 卖 出 的 行 为 包 括

More information

技 术 层 面 信 息 化 人 才 方 面 缺 少, 关 键 是 即 懂 信 息 化 又 有 交 通 运 输 行 业 的 信 息 化 人 才 ; 信 息 化 应 用 纵 向 不 够 深 入, 横 向 不 够 互 联 ; 企 业 信 息 化 建 设 较 为 分 散, 缺 乏 统 一 的 规 划 和 技

技 术 层 面 信 息 化 人 才 方 面 缺 少, 关 键 是 即 懂 信 息 化 又 有 交 通 运 输 行 业 的 信 息 化 人 才 ; 信 息 化 应 用 纵 向 不 够 深 入, 横 向 不 够 互 联 ; 企 业 信 息 化 建 设 较 为 分 散, 缺 乏 统 一 的 规 划 和 技 浪 潮 交 通 行 业 解 决 方 案 1 交 通 行 业 管 理 场 景 1.1 交 通 行 业 背 景 介 绍 随 着 经 济 发 展 和 技 术 进 步, 人 类 克 服 空 间 位 移 的 能 力 不 断 提 高 交 通 基 础 设 施 的 规 模 扩 张 和 结 构 优 化, 推 动 了 运 输 服 务 领 域 不 断 向 广 度 和 深 度 发 展 交 通 运 输 业 既 是 联 系 生

More information

12-12--康复治疗学专业(四年制)--140本

12-12--康复治疗学专业(四年制)--140本 康 复 治 疗 学 专 ( 四 年 制 ) 指 导 性 教 学 计 划 一 前 言 根 据 中 华 人 民 共 和 国 高 等 教 育 法 国 家 中 长 期 教 育 改 革 和 发 展 纲 要 (00-00) 国 务 院 关 于 扶 持 和 促 进 中 医 药 事 发 展 的 若 干 意 见 以 及 上 海 市 中 长 期 教 育 改 革 和 发 展 纲 要 (00-00) 的 要 求, 围 绕

More information

高 菲 : 那 么 您 在 选 拔 博 士 生 时, 最 看 中 的 是 否 也 是 他 的 兴 趣 及 是 否 有 清 晰 的 学 术 面 貌? 谢 天 振 : 对 关 于 招 收 博 士 生, 其 实 我 现 在 已 经 停 招 我 其 实 很 看 重 的 是 他 对 我 的 研 究 是 否 了

高 菲 : 那 么 您 在 选 拔 博 士 生 时, 最 看 中 的 是 否 也 是 他 的 兴 趣 及 是 否 有 清 晰 的 学 术 面 貌? 谢 天 振 : 对 关 于 招 收 博 士 生, 其 实 我 现 在 已 经 停 招 我 其 实 很 看 重 的 是 他 对 我 的 研 究 是 否 了 名 师 采 访 之 谢 天 振 老 师 访 谈 记 录 访 问 者 :15 号 高 菲 兰 州 大 学 14 号 李 振 娟 河 南 师 范 大 学 38 号 金 荔 浙 江 大 学 高 菲 : 您 在 一 篇 论 文 中 曾 建 议 学 者 应 该 有 一 个 清 晰 的 学 术 面 貌, 最 好 一 直 研 究 一 个 问 题 但 对 于 许 多 研 究 生 甚 至 学 者, 找 到 正 确 的

More information

关于印发湖北理工学院学生学籍管理规定的通知

关于印发湖北理工学院学生学籍管理规定的通知 附 件 : 湖 北 理 工 学 院 学 生 学 籍 管 理 规 定 为 维 护 我 校 正 常 的 教 育 教 学 秩 序 和 生 活 秩 序, 保 障 学 生 身 心 健 康, 促 进 学 生 德 智 体 美 全 面 发 展, 依 据 教 育 法 高 等 教 育 法 普 通 高 等 学 校 学 生 管 理 规 定 ( 中 华 人 民 共 和 国 教 育 部 令 第 21 号,2005 年 3 月

More information

<4D6963726F736F667420576F7264202D20C9F2D1F4C5A9D2B5B4F3D1A7B1BEBFC6D1A7C9FAD1A7D2B5B9DCC0EDCFB8D4F22E646F63>

<4D6963726F736F667420576F7264202D20C9F2D1F4C5A9D2B5B4F3D1A7B1BEBFC6D1A7C9FAD1A7D2B5B9DCC0EDCFB8D4F22E646F63> 沈 阳 农 业 大 学 本 科 学 生 学 业 管 理 细 则 为 了 学 生 充 分 了 解 学 校 教 学 管 理 制 度, 安 排 好 自 己 的 学 习 计 划, 能 动 性 的 学 习, 更 好 地 完 成 学 业, 根 据 沈 阳 农 业 大 学 学 生 管 理 规 定, 特 制 定 本 细 则 第 一 章 学 制 及 学 分 要 求 第 一 条 学 校 实 行 弹 性 学 制 动 物

More information

<443A5CB3C2D4AD5CCDF8D5BE5CBFC6BCBCB2BFC3C5BBA7CDF8D5BE5CD7A8C0B8BDA8C9E85CBFC6BCBCD5FEB2DF5C31322E325CB8DFD0C2BCBCCAF5C6F3D2B5C8CFB6A8B9DCC0EDD5FEB2DFCECAB4F02DB9D2CDF82E646F63>

<443A5CB3C2D4AD5CCDF8D5BE5CBFC6BCBCB2BFC3C5BBA7CDF8D5BE5CD7A8C0B8BDA8C9E85CBFC6BCBCD5FEB2DF5C31322E325CB8DFD0C2BCBCCAF5C6F3D2B5C8CFB6A8B9DCC0EDD5FEB2DFCECAB4F02DB9D2CDF82E646F63> 高 新 技 术 企 业 认 定 管 理 政 策 问 答 科 技 部 政 策 法 规 司 火 炬 中 心 编 二 一 三 年 十 月 1 前 言 为 鼓 励 高 新 技 术 企 业 增 强 创 新 能 力, 促 进 高 新 技 术 产 业 发 展, 中 华 人 民 共 和 国 企 业 所 得 税 法 及 其 实 施 条 例 规 定 国 家 需 要 重 点 扶 持 的 高 新 技 术 企 业, 减 按

More information

《机械基础》课程标准

《机械基础》课程标准 调 系 统 检 修 课 程 标 准 课 程 编 码 : zh9 适 用 专 业 : 汽 车 运 用 与 维 修 课 程 类 别 : 专 业 技 能 课 程 授 课 学 部 : 工 科 教 学 部 授 课 学 时 : 编 写 执 笔 人 : 教 学 部 主 任 审 核 签 字 : 审 核 日 期 : 教 务 科 科 长 审 定 签 字 : 审 定 日 期 : 一 课 程 性 质 与 设 计 思 路 (

More information

但 是, 何 为 有 争 议 的 事 实? 如 何 评 判? 实 践 中 存 在 争 议 根 据 最 高 人 民 法 院 关 于 审 理 建 设 工 程 施 工 合 同 纠 纷 案 件 适 用 法 律 问 题 的 解 释 ( 二 )( 征 求 意 见 稿 ) 第 七 条 规 定 : 当 事 人 对

但 是, 何 为 有 争 议 的 事 实? 如 何 评 判? 实 践 中 存 在 争 议 根 据 最 高 人 民 法 院 关 于 审 理 建 设 工 程 施 工 合 同 纠 纷 案 件 适 用 法 律 问 题 的 解 释 ( 二 )( 征 求 意 见 稿 ) 第 七 条 规 定 : 当 事 人 对 工 期 鉴 定 的 启 动 范 围 及 主 体 资 格 杭 州 分 所 吕 辉 木 论 文 摘 要 建 设 工 程 在 施 工 过 程 中 发 生 设 计 变 更 施 工 条 件 变 化 新 增 工 程 量 等 影 响 事 件 造 成 工 期 延 误 的, 承 发 包 双 方 往 往 就 工 期 延 误 的 原 因 和 责 任 以 及 由 延 误 导 致 的 损 失 赔 偿 等 问 题 发 生 争

More information

<4D6963726F736F667420576F7264202D20B9F0D6D0D2BDB4F3D6B0B8C4A1B232303135A1B33232BAC5A1AAA1AAB9D8D3DAD3A1B7A2A1B6B9E3CEF7D6D0D2BDD2A9B4F3D1A7D7A8D2B5BCBCCAF5D6B0CEF1C6C0C6B8B9DCC0EDD4DDD0D0B0ECB7A8A1B7B5C4CDA8D6AA2E646F63>

<4D6963726F736F667420576F7264202D20B9F0D6D0D2BDB4F3D6B0B8C4A1B232303135A1B33232BAC5A1AAA1AAB9D8D3DAD3A1B7A2A1B6B9E3CEF7D6D0D2BDD2A9B4F3D1A7D7A8D2B5BCBCCAF5D6B0CEF1C6C0C6B8B9DCC0EDD4DDD0D0B0ECB7A8A1B7B5C4CDA8D6AA2E646F63> 桂 中 医 大 职 改 2015 22 号 学 校 各 单 位 部 门 : 现 将 广 西 中 医 药 大 学 专 业 技 术 职 务 评 聘 管 理 暂 行 办 法 印 发 给 你 们, 请 遵 照 执 行 广 西 中 医 药 大 学 职 称 改 革 工 作 领 导 小 组 2015 年 10 月 28 日 - 1 - 第 一 条 为 了 规 范 学 校 专 业 技 术 职 务 评 聘 管 理 工

More information

gongGaoMingCheng

gongGaoMingCheng 高 华 证 券 短 期 现 金 管 理 集 合 资 产 管 理 计 划 2015 年 第 1 季 度 报 告 2015 年 3 月 31 日 集 合 计 划 管 理 人 : 北 京 高 华 证 券 有 限 责 任 公 司 集 合 计 划 托 管 人 : 中 国 农 业 银 行 股 份 有 限 公 司 报 告 送 出 日 期 : 2015 年 4 月 22 日 1 重 要 提 示 本 报 告 由 高

More information

保健食品功能目录管理办法

保健食品功能目录管理办法 保 健 食 品 保 健 功 能 目 录 与 原 料 目 录 管 理 办 法 ( 征 求 意 见 稿 ) 第 一 章 总 则 第 一 条 [ 目 的 依 据 ] 为 规 范 保 健 食 品 保 健 功 能 目 录 和 保 健 食 品 原 料 目 录 的 管 理 工 作, 根 据 中 华 人 民 共 和 国 食 品 安 全 法, 制 定 本 办 法 第 二 条 [ 适 用 范 围 ] 中 华 人 民 共

More information

2012 年 无 锡 市 人 力 资 源 和 社 会 保 障 事 业 发 展 统 计 公 报 2012 年, 全 市 人 力 资 源 和 社 会 保 障 系 统 在 市 委 市 政 府 度 的 正 确 领 导 下, 紧 紧 围 绕 我 市 经 济 社 会 转 型 发 展 大 局, 坚 持 以 民 生

2012 年 无 锡 市 人 力 资 源 和 社 会 保 障 事 业 发 展 统 计 公 报 2012 年, 全 市 人 力 资 源 和 社 会 保 障 系 统 在 市 委 市 政 府 度 的 正 确 领 导 下, 紧 紧 围 绕 我 市 经 济 社 会 转 型 发 展 大 局, 坚 持 以 民 生 关 于 公 布 2012 年 度 无 锡 市 人 力 资 源 和 社 会 保 障 事 业 发 展 统 计 公 报 的 通 知 锡 人 社 发 2013 132 号 各 市 ( 县 ) 区 人 力 资 源 和 社 会 保 障 局 统 计 局 : 为 全 面 反 映 无 锡 市 人 力 资 源 和 社 会 保 障 事 业 发 展 状 况, 现 发 布 2012 年 度 无 锡 市 人 力 资 源 和 社

More information

Microsoft Word - QAD_OnDemand_Datasheet

Microsoft Word - QAD_OnDemand_Datasheet (cgmp), 世 界 各 地 都 能 充 分 应 用 是 通 过 软 企 件 企 业 即 业 应 服 应 用 务 用 程 程 序 序 的 的 全 基 部 模 于 功 式 云 能 交 计, 付 算 并 理 且 念 不 深 需 企 化 要 业 管 应 理 用 计 程 使 算 序 用 机 在 数 这 据 一 库 模 on Demand on Demand on Demand, 或 式 其 下 他 基 础

More information

广东海大集团股份有限公司

广东海大集团股份有限公司 广 东 海 大 集 团 股 份 有 限 公 司 募 集 资 金 专 项 存 储 及 使 用 管 理 制 度 第 一 章 总 则 第 一 条 为 规 范 公 司 募 集 资 金 的 管 理 和 使 用, 最 大 限 度 地 保 障 投 资 者 的 利 益, 根 据 中 华 人 民 共 和 国 公 司 法 ( 以 下 简 称 公 司 法 ) 中 华 人 民 共 和 国 证 券 法 ( 以 下 简 称 证

More information

全 省 县 及 县 以 上 人 民 政 府 卫 生 行 政 部 门 举 办 的 二 级 及 以 上 医 疗 机 构 县 及 县 以 上 人 民 政 府 其 它 部 门 事 业 单 位 国 有 ( 含 国 有 控 股 ) 企 业 举 办 的 非 营 利 性 医 疗 机 构, 须 全 部 参 加 本 次

全 省 县 及 县 以 上 人 民 政 府 卫 生 行 政 部 门 举 办 的 二 级 及 以 上 医 疗 机 构 县 及 县 以 上 人 民 政 府 其 它 部 门 事 业 单 位 国 有 ( 含 国 有 控 股 ) 企 业 举 办 的 非 营 利 性 医 疗 机 构, 须 全 部 参 加 本 次 浙 江 省 2014 年 药 品 集 中 采 购 ( 第 二 批 ) 实 施 方 案 ( 征 求 意 见 稿 ) 2015 年 1 月 15 日 根 据 浙 江 省 人 民 政 府 办 公 厅 关 于 巩 固 完 善 基 本 药 物 制 度 和 基 层 医 疗 卫 生 机 构 运 行 新 机 制 的 实 施 意 见 ( 浙 政 办 发 2013 142 号 ) 原 浙 江 省 卫 生 厅 浙 江 省

More information

浙 江 省 重 大 科 技 专 项 资 金 竞 争 性 分 配 管 时 怯 第 一 章 总 则 第 一 条 为 贯 彻 落 实 " 创 新 驱 动 发 展 战 略 " 和 国 务 院 关 于 改 进 和 加 强 中 央 财 政 科 研 项 目 和 资 金 管 理 若 干 意 见», 推 进 科 技

浙 江 省 重 大 科 技 专 项 资 金 竞 争 性 分 配 管 时 怯 第 一 章 总 则 第 一 条 为 贯 彻 落 实  创 新 驱 动 发 展 战 略  和 国 务 院 关 于 改 进 和 加 强 中 央 财 政 科 研 项 目 和 资 金 管 理 若 干 意 见», 推 进 科 技 ZJSP12-2014-0029 址 省 财 政 厅 一 划 江 省 科 学 技 术 厅 浙 财 教 (2014J 89 号 浙 江 省 财 政 厅 浙 江 省 科 学 技 术 厅 关 于 印 发 浙 江 省 重 大 科 技 专 项 资 金 竞 争 性 分 自 己 管 理 办 法 的 通 知 浙 江 省 重 大 科 技 专 项 资 金 竞 争 性 分 配 管 时 怯 第 一 章 总 则 第 一 条

More information

Microsoft Word - 第3章.doc

Microsoft Word - 第3章.doc 第 三 章 会 计 科 目 与 账 户 本 章 主 要 针 对 会 计 科 目 与 账 户 内 容 进 行 详 细 讲 解, 是 本 门 课 程 中 十 分 重 要 的 一 个 章 节, 是 会 计 核 算 的 理 论 基 础, 对 熟 练 使 用 账 户 核 算 业 务 起 着 至 关 重 要 的 作 用 本 章 考 点 分 布 较 广, 几 乎 涉 及 所 有 考 试 题 型 本 章 内 容 考

More information

天津市知识产权局文件

天津市知识产权局文件 附 件 1 2016 年 天 津 市 知 识 产 权 专 项 资 金 重 点 资 助 项 目 申 报 说 明 及 指 南 项 目 申 报 说 明 2016 年 是 十 三 五 开 局 之 年, 为 深 入 实 施 知 识 产 权 战 略, 全 面 提 升 我 市 知 识 产 权 创 造 运 用 保 护 和 管 理 能 力, 在 关 键 技 术 和 领 域 形 成 一 批 自 主 知 识 产 权, 全

More information

UNESCO. General Conference; 37th; United Nations Joint Staff Pension Fund and appointment of Member States' representatives to the UNESCO Staff Pension Committee for 2014-2015; 2013

UNESCO. General Conference; 37th; United Nations Joint Staff Pension Fund and appointment of Member States' representatives to the UNESCO Staff Pension Committee for 2014-2015; 2013 第 三 十 七 届 会 议 巴 黎,2013 年 37 C 37 C/37 2013 年 7 月 16 日 原 件 : 英 文 临 时 议 程 项 目 12.3 联 合 国 合 办 工 作 人 员 养 恤 基 金 和 任 命 2014--2015 年 教 科 文 组 织 工 作 人 员 养 恤 金 委 员 会 的 会 员 国 代 表 说 明 依 据 : 联 合 国 合 办 工 作 人 员 养 恤 基

More information

一 项 课 题 要 研 究 为 什 么 近 来 家 庭 关 系 和 亲 属 关 系 越 来 越 淡 漠 其 中 一 个 研 究 假 设 是, 工 业 化 的 发 展 导 致 亲 属 关 系 的 淡 漠 对 工 业 化 的 这 一 概 念 的 度 量 有 多 种 指 标, 如 1, 工 业 生 产 总

一 项 课 题 要 研 究 为 什 么 近 来 家 庭 关 系 和 亲 属 关 系 越 来 越 淡 漠 其 中 一 个 研 究 假 设 是, 工 业 化 的 发 展 导 致 亲 属 关 系 的 淡 漠 对 工 业 化 的 这 一 概 念 的 度 量 有 多 种 指 标, 如 1, 工 业 生 产 总 三. 假 设 的 操 作 化 研 究 假 设 是 对 研 究 课 题 的 尝 试 性 回 答, 它 是 用 抽 象 概 念 陈 述 现 象 之 间 的 关 系, 如, 社 会 污 染 越 严 重, 青 少 年 犯 罪 率 越 高, 这 种 假 设 是 无 法 直 接 检 验 的, 它 必 须 转 换 为 具 体 的 假 设. 由 抽 象 假 设 到 具 体 假 设 的 过 程, 也 就 是 假 设

More information

Microsoft PowerPoint - ????????????(????????) [????????]

Microsoft PowerPoint - ????????????(????????) [????????] 融 资 融 券 操 作 方 法 及 技 巧 介 绍 齐 鲁 证 券 二 〇 一 四 年 市 场 每 个 投 资 品 种 的 推 出, 总 有 先 知 先 觉 者 赚 取 第 一 桶 金, 如 权 证 股 指 期 货 ( 个 股 期 权 ) 先 知 : 了 解 多 先 觉 : 参 与 早 能 者 : 工 欲 善 其 事 必 先 利 其 器 沪 深 融 资 融 券 余 额 数 据 汇 总 ( 亿 元 )

More information

PowerPoint Template

PowerPoint Template 如 何 培 养 学 生 对 电 气 工 程 及 其 自 动 化 专 业 的 兴 趣 北 方 工 业 大 学 陈 亚 爱 cya@ncut.edu.cn 1 概 要 1 2 3 问 题 的 提 出 具 体 做 法 结 束 语 2 1. 问 题 的 提 出 关 于 兴 趣 所 谓 兴 趣 是 指 个 人 力 求 认 识 某 种 事 物 和 从 事 某 项 活 动 的 意 识 倾 向 它 表 现 为 人

More information

2015年硕士研究生招生复试细则.doc

2015年硕士研究生招生复试细则.doc 青 岛 农 业 大 学 2015 年 硕 士 研 究 生 招 生 复 试 细 则 为 做 好 我 校 2015 年 硕 士 研 究 生 招 生 复 试 和 录 取 工 作, 确 保 招 生 工 作 公 平 公 开 公 正, 做 到 科 学 选 拔 择 优 录 取, 特 制 定 青 岛 农 业 大 学 2015 年 硕 士 研 究 生 招 生 复 试 细 则 : 一 复 试 方 式 和 内 容 ( 一

More information

上市公司股东大会规则(2014年修订).doc

上市公司股东大会规则(2014年修订).doc 上 市 公 司 股 东 大 会 规 则 (2014 年 修 订 ) (2014 年 5 月 28 日 证 监 会 公 告 [2014]20 号 ) 第 一 章 总 则 第 一 条 为 规 范 上 市 公 司 行 为, 保 证 股 东 大 会 依 法 行 使 职 权, 根 据 中 华 人 民 共 和 国 公 司 法 ( 以 下 简 称 公 司 法 ) 中 华 人 民 共 和 国 证 券 法 ( 以 下

More information

证券代码:600271     证券简称:航天信息      编号:2008-001

证券代码:600271                 证券简称:航天信息                    编号:2008-001 证 券 代 码 :600271 证 券 简 称 : 航 天 信 息 编 号 :2016-014 转 债 代 码 :110031 转 债 简 称 : 航 信 转 债 转 股 代 码 :190031 转 股 简 称 : 航 信 转 股 航 天 信 息 股 份 有 限 公 司 重 大 资 产 重 组 继 续 停 牌 的 公 告 本 公 司 董 事 会 及 全 体 董 事 保 证 公 告 内 容 真 实 准

More information

2013年CPA项目全日制课程新价格表

2013年CPA项目全日制课程新价格表 高 顿 网 校 - 会 计 职 称 网 课 协 议 书 (2016 版 ) 甲 方 : 上 海 高 顿 教 育 培 训 有 限 公 司 联 系 地 址 : 上 海 虹 口 区 花 园 路 171 号 花 园 坊 A3 栋 高 顿 财 经 联 系 方 式 :sevice@gaodun.com 客 服 电 话 :400-825-0088 乙 方 : 在 线 购 买 高 顿 网 校 在 线 辅 导 课 程

More information

一 公 众 对 英 语 的 感 受 与 价 值 认 知 公 众 对 英 语 的 感 受 与 价 值 认 知 划 分 为 三 个 角 度 的 指 标 问 题 : 一 是 对 英 语 学 习 的 兴 趣, 二 是 相 对 于 语 文 的 英 语 重 要 性 判 断, 三 是 英 语 对 人 生 发 展

一 公 众 对 英 语 的 感 受 与 价 值 认 知 公 众 对 英 语 的 感 受 与 价 值 认 知 划 分 为 三 个 角 度 的 指 标 问 题 : 一 是 对 英 语 学 习 的 兴 趣, 二 是 相 对 于 语 文 的 英 语 重 要 性 判 断, 三 是 英 语 对 人 生 发 展 2013 年 英 语 教 育 网 络 调 查 报 告 1 21 世 纪 教 育 研 究 院 2013 年 的 秋 天, 英 语 教 育 成 为 中 国 教 育 改 革 的 一 个 热 点 词 汇 : 语 文 出 版 社 社 长 王 旭 明 在 微 博 上 呼 吁 取 消 小 学 英 语 课, 增 加 国 学 教 育, 取 缔 社 会 少 儿 英 语 班, 解 放 孩 子, 救 救 汉 语! ; 北

More information

击剑项目裁判员管理办法(试行)

击剑项目裁判员管理办法(试行) 中 国 击 剑 协 会 裁 判 员 管 理 办 法 第 一 章 总 则 第 一 条 为 加 强 击 剑 裁 判 员 队 伍 建 设, 确 保 击 剑 竞 赛 公 平 公 正 有 序 进 行, 不 断 提 高 竞 赛 组 织 工 作 水 平, 促 进 击 剑 项 目 发 展, 根 据 国 家 体 育 总 局 ( 以 下 简 称 体 育 总 局 ) 以 及 国 际 击 剑 联 合 会 ( 以 下 简 称

More information

一 募 集 资 金 使 用 计 划 本 次 非 公 开 发 行 股 票 的 募 集 资 金 总 额 不 超 过 84,507.00 万 元 ( 含 84,507.00 万 元 ), 发 行 数 量 不 超 过 153,928,961 股 ( 含 153,928,961 股 ) 本 次 募 集 资 金

一 募 集 资 金 使 用 计 划 本 次 非 公 开 发 行 股 票 的 募 集 资 金 总 额 不 超 过 84,507.00 万 元 ( 含 84,507.00 万 元 ), 发 行 数 量 不 超 过 153,928,961 股 ( 含 153,928,961 股 ) 本 次 募 集 资 金 金 发 科 技 股 份 有 限 公 司 本 公 司 及 董 事 会 全 体 成 员 保 证 公 告 内 容 的 真 实 准 确 和 完 整, 没 有 虚 假 记 载 误 导 性 陈 述 和 重 大 遗 漏 金 发 科 技 股 份 有 限 公 司 ( 以 下 简 称 本 公 司 或 公 司 ) 是 全 球 领 先 的 新 材 料 企 业, 主 导 产 品 市 场 占 有 率 稳 居 国 内 市 场 前

More information

一 切 方 面, 却 仍 然 没 有 包 括 性 教 育 在 内 更 加 可 惜 的 是, 大 学 也 并 没 有 给 这 些 学 生 补 课 表 1 1-1 对 性 教 育 内 容 的 需 求 程 度 单 位 :% 需 求 内 容 性 别 不 需 要 比 较 需 要 很 需 要 男 29.9 47

一 切 方 面, 却 仍 然 没 有 包 括 性 教 育 在 内 更 加 可 惜 的 是, 大 学 也 并 没 有 给 这 些 学 生 补 课 表 1 1-1 对 性 教 育 内 容 的 需 求 程 度 单 位 :% 需 求 内 容 性 别 不 需 要 比 较 需 要 很 需 要 男 29.9 47 我 有 权 知 道 大 学 生 对 于 性 教 育 的 需 求 一 学 生 确 实 需 要 性 育 教 大 据 报 道, 南 京 首 家 青 少 年 性 教 育 网 站 开 通 才 一 个 多 月, 就 有 了 46 万 多 次 的 点 击 率, 其 中 专 家 信 箱 的 访 问 者 居 然 多 为 大 学 生 这 一 现 象 让 我 们 窥 见 了 大 学 生 对 性 教 育 的 需 求 那 么

More information