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宇史
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1 804 广西医科大学学报 JOURNAL OFGUANGXIMEDICAL UNIVERSITY 2018June ;35(6) LINC00598 在肝细胞肝癌组织中的表达及其临床意义 * 张国强 1, 刘顺 1#, 曾小云 1, 黄东萍 1, 郭雪峰 1, 王峰 2, 盛勇红 1, 韦良家 1, 莫美乐 1, 仇小强 1 ( 广西医科大学 1. 公共卫生学院流行病学教研室 ;2. 基础医学院, 南宁 ) 摘要目的 : 探讨长链非编码 RNA-LINC00598 在肝细胞肝癌 ( 以下简称肝癌 ) 组织中的表达情况及其临床意义, 并分析其与 FOXO1 表达的关系方法 : 采用实时荧光定量 PCR(qPCR) 法检测 48 例原发性肝癌患者的肝癌组织及癌旁组织中 LINC00598 和 FOXO1 的表达并分析两者间的关系, 利用 TCGA 数据库分析肝癌组织中 LINC00598 表达与预后的关系结果 : 肝癌组织中 LINC00598(t=-3.07,P<0.01) 和 FOXO1(t=-5.41,P<0.01) 表达水平均低于癌旁组织, 且两者呈正相关关系 (r=0.49,p<0.01) LINC00598 的表达与肝癌包膜侵犯 (χ 2 =4.15,P=0.042) HBsAg (χ 2 =4.92,P=0.027) 有关 TCGA 数据分析结果显示,LINC00598 表达降低显著增加肝癌患者死亡风险 (HR=1.97,95% CI:1.14~3.42,P=0.015) 结论 :LINC00598 作为抑癌基因影响肝癌的发生与预后, 可能通过顺式调控 FOXO1 表达来实现关键词肝细胞癌 ; 长链非编码 RNA;LINC00598;FOXO1 中图分类号 :R735.7 文献标志码 :A 文章编号 : X(2018) DOI: /j.cnki /r ExpressionofLINC00598inhepatocelularcarcinomaanditsclinicalsignificance ZhangGuoqiang 1,LiuShun 1,ZengXiaoyun 1,HuangDongping 1,GuoXuefeng 1,WangFeng 2,ShengYonḡ hong 1,WeiLiangjia 1,MoMeile 1,QiuXiaoqiang 1.(1.DepartmentofEpidemiology,SchoolofPublicHealth; 2.SchoolofPreclinicalMedicine,GuangxiMedicalUniversity,Nanning530021,China) Abstract Objective:Toinvestigate the expression and clinicalsignificance oflong noncoding RNA LINC00598inhepatocelularcarcinoma(HCC),andanalyzeitsrelationshipwithFOXO1expression.Meth- ods:theexpressionsoflinc00598andfoxo1weredetectedbyqpcrincancerandcorrespondingadja- centtissuesof48 HCCpatients.Relationshipsbetween LINC00598andFOXO1,LINC00598andclinical pathologicalfactorswereanalyzed.theprognosticsignificanceoflinc00598 wasanalyzedbyusingdata fromthetcgadatabase.results:theexpressionoflinc00598(t=-3.07,p<0.01)andfoxo1(t=- 5.41,P<0.01)in HCCtissueswerelowerthanthoseintheadjacenttissues,andtherewasapositivecorrelationbetween the LINC00598 and FOXO1 expressions (r =0.49,P < 0.01).The expression of LINC00598wasrelatedtocapsuleinvasion (χ 2 =4.15,P =0.042)and HBsAgstatus (χ 2 =4.92,P = 0.027).TheresultsofTCGA dataanalysisshowedthatdown-regulationoflinc00598significantlyincreasedtheriskofdeath(hr =1.97,95% CI: ,P=0.015).Conclusion:LINC00598mayplayan importantroleintumorigenesisandprognosisofhccbycis-regulatingfoxo1. Keywords hepatocelularcarcinoma;longnoncodingrna;linc00598 在全球范围内, 肝癌是常见的恶性肿瘤之一中国是肝癌高发国家之一, 其病例占全球肝癌病例 * 基金项目 : 国家自然科学基金资助项目 (No ; No ); 广西自然科学基金资助项目 (No.2014GXNSFBA118206) # 共同第一作者通信作者, xqqiu9999@sina.com 收稿日期 : [1] 的一半以上肝细胞癌 (hepatocelularcarcinoma,hcc) 是肝癌中最常见的类型, 因其具有发病隐匿恶性程度高易转移和复发的特点, 严重威胁人 [2] 们的健康因此, 积极探索肝癌发生发展的分子机制, 对防治肝癌具有重要的意义长链非编码 RNA (longnoncodingrna,lncrna) 是一类长度大于 200nt, 不编码蛋白的 RNA 近年来的研究表明,lncRNA 可以通过顺式作用 RNA-RNA 相互作用 RNA- 蛋白相互作用等多种机制调控相邻基因的

2 张国强, 等.LINC00598 在肝细胞肝癌组织中的表达及其临床意义 805 [3-4] 转录, 激活肿瘤相关细胞信号通路, 参与肿瘤细 [5-6] 胞的增殖与凋亡转移等过程, 从而在肿瘤的发生发展中发挥重要的作用 FOXO1 是 FOX 转录因子家族 (theforkhead boxtranscriptionfactor family) 中的重要一员研究表明,FOXO1 作为一 [7-9] 个抑癌因子在肝癌中发挥重要作用通过 UC- SCgenomebrowser 检索, 我们发现在 FOXO1 下游 74kb 处有一个长链非编码 RNA-LINC00598 最近的研究发现,LINC00598 可激活 FOXO1 的表达, [10-11] 并参与细胞周期调控考虑到 FOXO1 在肝癌中的作用, 我们推测 LINC00598 可能与肝癌发生发展有关本研究拟通过在 HCC 患者组织标本中检测及癌症基因图集 (TheCancerGenomeAtlas,TC- GA) 数据库 (htps://cancergenome.nih.gov/) 数据分析, 探讨 LINC00598 与 HCC 发生预后及其与 FOXO1 表达的关系, 为明确 LINC00598 与 HCC 的关系及其可能的分子机制提供参考 1 对象与方法 1.1 研究对象选取 2016 年 1 月至 2017 年 2 月广西医科大学第一附属医院和广西医科大学附属肿瘤医院经病理诊断为原发性 HCC 并行肝癌切除术的 48 例肝癌患者作为研究对象, 其中男 43 例, 女 5 例 ; 年龄 10~77 岁, 中位年龄 52 岁 ; 巴塞罗那肝癌临床分期 (BCLC):A 期 24 例,B 期 10 例,C 期 14 例 ; 所有患者术前均未接受抗肿瘤治疗所有癌组织及癌旁正常组织均在离体后 30 min 内置于液氮中保存从 TCGA 下载有关肝癌患者的 FPKM- UQ 类型的基因表达数据以及所有患者的预后数据,FPKM 值 >1 被视为该基因有表达 ; 选择肝癌组织中有 LINC00598 探针数据具有完整病例和预后信息生存时间 5 年的肝癌患者共 201 例进行分析, 其中男 132 例, 女 69 例 ; 年龄 16~85 岁, 中位年龄 61 岁本研究已通过广西医科大学医学伦理委员会的审核, 所有患者均已签署知情同意书并配合相关问卷调查 1.2 实时荧光定量 PCR (qpcr) 法检测 LINC00598 与 FOXO1 的表达使用 QIAGEN 公司的 RNeasy MiniKit 提取癌组织和癌旁组织总 RNA, 用上海吉玛公司的 LINC00598 特异性逆转录引物和 ABI 公司的 HighCapacitycDNA Reverse Transcription Kit 逆转录为 cdna, 最后应用 TAKARA 公司的 SYBR PremixExTaqⅡ Kit 进行 PCR 反应, 检测 LINC00598 和 FOXO1 的 mr- NA 相对表达量实验过程严格按照试剂盒说明书进行操作, 基因引物序列见表 1 以 GAPDH 为内参, 用 2 - Ct 方法计算目的基因的相对表达量表 1 引物序列基因序列 LINC00598 上游 5 -CCTCCCCTACTATCAACATCCC-3 下游 5 -TGCCAAGAACGAGCCCTA-3 FOXO1 上游 5 -CCACCACTCTATCATCCTCATT-3 下游 5 -TTGGCTGTAGTTGCCTCTTTA-3 GAPDH 上游 5'-AGTCCTTCCACGATACCAAAGT-3' 下游 5'-CATGAGAAGTATGACAACAGCCT-3' 1.3 统计学方法利用 Epidata3.0 对 48 例肝癌患者的问卷和临床信息进行录入和整理计算 LINC00598 在癌与癌旁组织中的表达差异倍数 (foldchange,fc), 根据 FC 值将患者分为表达下调 (FC<-0.1) 表达上调 (FC>0.1) 和表达相近 (FC 为 -0.1~0.1), 分析其在患者中的分布情况 ; 按肝癌组织中 LINC00598 表达量的中位数将患者分为高表达组和低表达组, 分析 LINC00598 表达与临床病理特征的关系以管家基因 GAPDH 与 LINC00598 比值计算 TCGA 数据库肝癌患者癌组织中 LINC00598 的相对表达量, 以其中位数为界将患者分为高表达组和低表达组, 利用 Kaplan-Meier 法绘制患者生存曲线, 进一步采用多因素 Cox 回归分析其风险比 (hazelratio,hr) 及其 95% 可信区间 (confidenceinterval,ci) 采用 SPSS19.0 统计软件进行数据分析, 基因的相对表达量数据均经过 log2 转换后再进行相应分析计量资料以均数 ± 标准差 ( x±s ) 表示, 组间比较采用配对 t 检验 ; 计数资料以百分率 (%) 表示, 组间比较采用完全随机设计四格表 χ 2 检验 ; 基因表达量之间的关系用 Pearson 相关分析方法 ; 生存时间的比较采用 Loḡrank 检验, 以 P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 LINC00598 在肝癌组织中的表达情况肝癌组织及其癌旁组织中 LINC00598 相对表达量分别为 (5.76±2.20) 与 (6.72±1.88), 差异有统计学意义 (t=-3.54,p <0.01), 癌组织中 LINC00598 相对表达量显著低于癌旁组织, 见图 1A LINC00598 在 48 例肝癌患者中的表达情况, 见图 1B, 由图可见, 超过半数 (56%) 的肝癌患者的表达是下调的 2.2 LINC00598 的表达与肝癌患者临床病理特征之间的关系 LINC00598 的表达与包膜侵犯 HBsAg 有关 (P <0.05), 而与年龄性别甲胎蛋白

3 806 广西医科大学学报 2018 May;35(5) (AFP) 肿瘤大小 Edmondson-Steiner(ES) 分化分级门脉癌栓微血管侵犯 (MVI) 肝外转移和 BCLC 分期无关 (P>0.05), 见表 2 A:LINC00598 在肝癌组织和相应癌旁组织中的表达 ;B:LINC00598 在所有肝癌病例中的表达分类情况图 1 LINC00598 在肝癌组织和癌旁组织中的表达表 2 LINC00598 表达量与肝癌患者临床特征的关系 [n (%)] 临床特征年龄 / 岁高表达组 (n =24) 低表达组 (n =24) χ 2 P 性别 a HBsAg 状态 AFP/( μg /L) 肿瘤大小 b /cm ES 分化分级门静脉癌栓包膜侵犯 MVI BCLC 分期 50 7(36.8) 12(63.2) >50 17(58.6) 12(41.4) 男 22(51.2) 21(48.8) 女 2(40.0) 3(60.0) 阴性 8(88.9) 1(11.1) 阳性 16(41.0) 23(59.0) 15 6(46.2) 7(53.8) >15 18(51.4) 17(48.6) 5 8(47.1) 9(52.9) >5 16(51.6) 15(48.4) Ⅰ~Ⅱ 4(30.8) 9(69.2) Ⅲ~Ⅳ 20(57.1) 15(42.9) 有 7(70.0) 3(30.0) 无 17(44.7) 21(55.3) 有 14(66.7) 7(33.3) 无 10(37.0) 17(63.0) M0 8(36.4) 14(63.6) M1~M2 16(61.5) 10(38.5) A 10(41.7) 14(58.3) B~C 14(58.3) 10(41.7) a:hbsag >0.5μg/L 为阳性 ;b: 结节的最大直径 2.3 TCGA 数据的分析高表达组的中位生存时间为 19.2 个月, 低表达组为 16.9 个月, 差异有统计学意义 (χ 2 =5.43,P=0.020), 见图 2 将各临床病理指标和可疑混杂因素纳入 COX 回归模型, 结果显示 : 肝癌组织中 LINC00598 低表达可增加肝癌患者死亡风险 (HR =1.97,95% CI:1.14~3.42,P = 0.015), 而 TNM 分期 Ⅲ ~ Ⅳ 期是独立危险因素 (HR=2.00,95% CI:1.14~3.49,P =0.015), 见表 LINC00598 和 FOXO1 基因表达量之间的关

4 张国强, 等.LINC00598 在肝细胞肝癌组织中的表达及其临床意义 807 系 UCSC 网站检索显示,LINC00598 在 FOXO1 基因的下游约 74kb 处 ( 图 3A) FOXO1 在癌旁组织组的相对表达量为 4.00±1.57, 在肝癌组织组中为 5.40±0.94, 差异有统计学意义 (t=-6.08,p< 0.01), 见图 3B Pearson 相关性分析结果显示, FOXO1 与 LINC00598 表达呈正相关关系 (r= ,P<0.01), 见图 3C; 在 TCGA 数据肝癌组织中, 两者表达水平亦呈正相关关系 (r=0.24, P<0.01), 见图 3D 图 2 TCGA 数据中 LINC00598 表达对 HCC 患者预后的影响表 3 TCGA 数据中 LINC00598 和各因素对肝癌患者预后影响的多因素分析因素 n 死亡率,% HR 95% CI P 性别男女年龄 / 岁 > AFP a 阴性阳性 MVI 分级 M M1~M TNM 分期 Ⅰ~Ⅱ Ⅲ~Ⅳ ES 分化分级 Ⅰ~Ⅱ Ⅲ~Ⅳ LINC00598 表达高表达低表达 a:afp 水平高于当地的 AFP 上限值为阳性 A:LINC00598 和 FOXO1 的位置 ;B:FOXO1 在肝癌组织和癌旁组织中的表达 ;C:FOXO1 和 LINC00598 在验证肝癌组织中表达的关系 ;D:TCGA 数据库肝癌组织中 FOXO1 和 LINC00598 表达的关系图 3 FOXO1 在肝癌组织及癌旁组织中的表达及其与 LINC00598 的关系

5 808 广西医科大学学报 2018 May;35(5) 3 讨论本研究在肝癌患者组织标本中检测及对 TCGA 数据库肝癌数据进行分析, 探索 lncrna- LINC00598 与肝癌发生预后及其与邻近基因 FOXO1 表达的关系, 结果显示 :LINC00598 在肝癌组织中显著低表达并与包膜侵犯有关, 与 FOXO1 的表达呈正相关关系 ;LINC00598 表达增高可有效改善肝癌患者预后, 并且是预后的独立保护因素本研究首次揭示了 LINC00598 与肝癌的关系, 为探索肝癌发生发展的分子机制提供重要线索 lncrna 作为近年来研究的热点分子, 众多研究表明其可充当抑癌或促癌因子参与肿瘤的发生 [10] 发展转移等多个过程 Jeong 等研究发现长非编码 RNA-LINC00598 可通过调节 CCND2 转录对细胞 G1 检查点进行调控, 影响细胞周期和增殖本研究发现 LINC00598 在肝癌组织的表达明显低于癌旁组织并与包膜侵犯有关, 其表达减低可明显增加肝癌患者死亡风险, 提示 LINC00598 在肝癌中可能作为抑癌因子发挥重要作用 lncrna 发挥生物学功能的可能机制包括顺式调控竞争性抑制 RNA 互作等 [3-4,12] 本研究发现肝癌患者中 LINC00598 与其临近抑癌基因 FOXO1 的表达呈正相关关系, 提示 LINC00598 很有可能通过顺式调控临近 FOXO1 而发挥作用顺式调控的机制包括多种, 可通过直接作用目的基因启动子区, 或通过表观 [11] 遗传学调控如影响磷酸化泛素化等过程 Xi 等研究发现在乳腺癌细胞中 LINC00598 可以直接作用于去泛素化酶 BAP1, 使其更易聚集 FOXO1 启动子区, 从而激活 FOXO1 研究发现, 异常表达的 FOXO1 参与了多种肿瘤的细胞凋亡细胞周期调控 DNA 损伤修复肿瘤 [13] 免疫等过程 Dong 等认为 FOXO1 可以通过抑制上皮细胞 - 间充质转化 (EMT) 过程的诱导因子 ZEB2 来反转 EMT 过程, 进而发挥抑制肝癌侵袭和转移的功能另外,FOXO1 还可以被一些因子抑制, 从而减弱或阻断对 PI3K/Akt 和 Wnt 信号通路的抑制作用, 以致肝癌细胞的增殖和侵袭得以促进, 比如 mir-3127 [14] mir-183/96/182 [15] 在其他肿 [16] 瘤研究中,FOXO1 亦发挥着重要作用,Guan 等发现 FOXO1 可通过上调 CDKN1B 等多个基因而沉默 Wnt/ β -catenin 信号通路, 抑制骨肉瘤生长 MiR-96 通过下调 FOXO1 促进前列腺癌细胞增殖和克隆原性 [17] LINC00598 调控 FOXO1, 是否也参与上述的分子过程有待进一步研究综上所述,LINC00598 与肝癌的发生及预后均有关联, 其可能通过顺式调控 FOXO1 表达来发挥抑癌作用我们后续研究亟待在肝癌细胞系中进一步验证 LINC00598 与 FOXO1 基因之间的关系及其分子机制参考文献 : [1] FERLAYJ,SOERJOMATARAMI,DIKSHIT R,etal. Cancerincidence and mortality worldwide:sources, methodsandmajorpaternsinglobocan2012[j]. InternationalJournalofCancer,2015,136(5):E359- E386. [2] CHEN D,CHEN Y,YAN Y,etal.Down-regulationof thetumoursuppressorkappa-opioidreceptorpredicts poorprognosisinhepatocelularcarcinomapatients[j]. BMCCancer,2017,17(1):553. [3] WANG KC,YANG Y W,LIUB,etal.AlongnoncodingRNA maintainsactivechromatintocoordinatehomeoticgeneexpression[j].nature,2011,472(7341): [4] LAIF,OROM,U A,CESARONI M,etal.Activating RNAsassociate with Mediatortoenhancechromatin architecture and transcription [J].Nature,2013, 494(7438): [5] QUINN JJ,AND CHANG H Y.Uniquefeaturesof longnon-coding RNA biogenesisandfunction[j].nat RevGenet,2016,17: [6] SCHMITT A M,CHANG H Y.LongnoncodingRNAs incancerpathways[j].cancercel,2016,29(4): [7] KAN H,HUANG Y,LIX,etal.Zincfingerprotein ZBTB20isanindependentprognosticmarkerandpromotestumorgrowthofhumanhepatocelularcarcinomabyrepressingFoxO1[J].Oncotarget,2016,7(12): [8] DONG T,ZHANG Y,CHEN Y,etal.FOXO1inhibits theinvasionandmetastasisofhepatocelularcarcinoma by reversing ZEB2-induced epithelial-mesenchymal transition[j].oncotarget,2017,8(1): [9] KIM C G,LEE H,GUPTA N,etal.Roleofforkhead boxclassoproteinsincancerprogressionandmetastasis[j].seminarsincancerbiology,2017. [10]JEONG OS,CHAEYC,JUNG H,etal.LongnoncodingRNAlinc00598regulatesCCND2transcriptionand modulatesthe G1 checkpoint[j].scientific Reports, 2016(6): [11]XIJ,FENGJ,LIQ,etal.Thelongnon-coding RNA lncfoxo1suppressesgrowthofhumanbreastcancer celsthroughassociation with BAP1[J].International

6 张国强, 等.LINC00598 在肝细胞肝癌组织中的表达及其临床意义 809 JournalofOncology,2017,50(5): [12] 武志娟, 钟金城. 长链非编码 RNA 的功能与疾病 [J]. 中国生物化学与分子生物学报,2012,28(3): [13]DONG T,ZHANG Y,CHEN Y,etal.FOXO1inhibits theinvasionandmetastasisofhepatocelularcarcinoma by reversing ZEB2-induced epithelial-mesenchymal transition[j].oncotarget,2017,8(1): [14]JIANGJ,ZHANG Y,GUO Y,etal.MicroRNA-3127 promotescelproliferationandtumorigenicityinhepatocelularcarcinomabydisruptingofpi3k/aktnegativeregulation[j].oncotarget,2015,6(8): [15]LEUNG W K,HE M,CHEN A,etal.Wnt/beta-Cate- ninactivatesmir-183/96/182expressioninhepatocel- lularcarcinomathatpromotescelinvasion[j].cancer Let,2015,362(1): [16]GUAN H,TANP,XIEL,etal.FOXO1inhibitsosteosarcoma oncogenesis via Wnt/beta-catenin pathway suppression[j].oncogenesis,2015,4(9):e166. [17]YUJ,WU Y X,ZHAO H,etal.miR-96promotescel proliferationandclonogenicity bydown-regulatingof FOXO1inprostatecancercels[J].Med Oncol,2014, 31(4):910. ( 本文编辑 : 韦所苏 ) 广西医科大学学报 2018June;35(6) α2 珠蛋白基因 Codon31(AGG>AAG) 突变导致 α 地中海贫血的研究 * 黄紫娟, 张学, 陈萍, 陈文强, 李树全, 丘玉铃, 肖璇, 杨德寨 ( 广西医科大学第一附属医院地方病科中国医学科学院地中海贫血防治研究重点实验室, 南宁 ) 摘要目的 : 分析广西地区血红蛋白 H 病 (Hb H 病 ) 的基因突变类型, 并对先证者进行家系调查方法 : 对 2016 年 10 月至 2017 年 11 月在广西医科大学第一附属医院经血常规血红蛋白 (Hb) 分析确诊为 HbH 病的 360 例患者, 利用荧光 PCR 熔解曲线分析法及 DNA 测序方法进行 α 地中海贫血基因突变分析结果 : 在 360 例 Hb H 病患者中发现 1 例罕见的非缺失型 HbH 病病例为女性, 广西北海人,1 岁, 无黄疸肝脾肿大等, 未输过血血常规结果显示 :RBC /L,Hb77.3g/ L,MCV69.05fL,MCH20.62pg,MCHC296.9g/L,HCT0.26 Hb 分析 HbH+HbBart s20.1%, 基因分析结果显示 ἀ2 珠蛋白基因 Codon31(AGG>AAG) 突变复合东南亚缺失型 α 地中海贫血 -1(- SEA /α CD31 α) 患者的家系分析显示, 其父亲的血常规及血红蛋白分析正常, 基因分析为 α2 蛋白基因 Codon31 突变杂合子母亲为东南亚缺失型 α 地中海贫血 -1 杂合子结论 : 首次在广西地区检出 α2 珠蛋白基因 Codon31AGG>AAG 基因突变 Codon31AGG>AAG 基因突变导致 α 地中海贫血, 当复合东南亚缺失型 α 地中海贫血 -1 时有中度贫血首次发现其杂合子无临床症状, 血液学检测正常, 临床上较容易误诊和漏诊关键词 α 地中海贫血 ;HbH 病 ;Codon31(AGG>AAG) 突变 ; 基因型中图分类号 :R 文献标志码 :A 文章编号 : X(2018) DOI: /j.cnki /r α2ḡlobingenecodon31(agg>aag)mutationsinα-thalassemiapatients Huang Zijuan,Zhang Xue,Chen Ping,Chen Wenqiang,LiShuquan,Qiu Yuling,Xiao Xuan,Yang * 基金项目 : 国家科技支持计划课题 (No.2012BAI09B00); 中国医学科学院地中海贫血防治研究重点实验室 (No.2017PT32012); 广西科学研究与技术开发计划项目 (No. 桂科合 ); 广西重点实验室建设项目 (No ); 广西地中海贫血防治临床医学研究中心建设 (No. 桂科 AD ) 通信作者, xuezhang@pumc.edu.cn 收稿日期 : Dezhai.(EndemicDiseasesDepartment,TheFirst AfiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversity, KeyLaboratoryofThalassemia Medicine,Chinese Academy of Medical Sciences, Nanning , China) Abstract Objective:Toanalyzethegenotypesof hemoglobin(hb)h diseaseinguangxi,andtoinvestigatepedigreestate.methods:360caseswithhb H diseaseinourhospitalfrom October2016toNo-

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