Microsoft PowerPoint - 药代动力学-李

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弄丸罗
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1 药物动力学常见参数及计算方法 1. 药物动力学及其常见参数 2. 药代动力学试验 3. 临床药代动力学 4. 常用软件及其使用方法第二炮兵总医院药剂科 2007 年 12 月 28 日 1

2 第一部分药物动力学及其常见参数 08:58:25 2

3 药物动力学药物动力学, 也称药代动力学或药物代谢动力学, 英文名为 :pharmacokinetics,pk 吸收 (absorption) 分布 (distribution) 代谢 (metabolism) 消除和排泄 (elimination, excretion) ADME 用数学表达式阐明药物的作用部位 ( 方位 ) 浓度 ( 量 ) 和时间三者之间的关系 08:58:25 3

4 药物动力学临床意义保障用药的有效性和安全性 I 期 : 决定给药方案, 用法, 用量, 间隔时间证实速释, 缓释, 控释特征. II 期 : 肝功差, 肾功差, 老人, 进食影响 III 期 : 种族, 代谢物, 对药酶的干扰药动学模型为了定量研究药物体内过程的速度规律而建立的模拟数学模型常用的有房室模型和消除动力学模型 08:58:25 4

5 药动学模型 1 房室型模型 : 一室模型 : 药物吸收后迅速达到分布平衡如 : 静注二室模型 : 药物吸收后很快进入血流丰富的组织需一段时间才能完成在血流不丰富的组织中的分布 2 生理模型 : 药物以血流动力为转运动力, 透过不同的生物膜转运到相应的生理室, 以药物在该生理室的各种清除为指标研究药动学变化 08:58:25 5

6 房室模型房室 (compartment) 房室的划分是相对的房室模型的客观性房室模型的时间性房室模型的抽象性开放式和封闭式模型房室划分单室模型多室模型中央室周边室 08:58:25 6

7 房室模型 ka Vd ka V1 k12 k21 V2 ke k10 一室模型二室模型 ka--- 吸收速率常数 ke,k10-- 消除速率常数 k12--1 室到 2 室的 k k 室到 1 室的 k Vd--- 表观分布容积 V 室的分布容积 08:58:25 7

8 房室模型 C-T 曲线一室二室一室二室 08:58:25 8

9 非房室 ( 统计距 ) 模型不受房室数的限制, 客观性强 AUC (Area Under Curve) 是梯形法计算的曲线下面积, 与吸收量正比 MRT (Mean Residence Time) 是平均滞留时间. 与终末半衰期类似. VRT (Variance of Residence Time) 是滞留时间的方差 MAT (mean adsorption Time) 是平均吸收时间. 与吸收半衰期类似. 08:58:25 9

10 模型的选择和拟合度问题最小 AIC (Akaike s information criterion) 准则 ; F 检验法 08:58:25 10

11 消除动力学模型消除动力学 (eliminationkinetics) 研究体内药物浓度变化速率的规律, 可用下列微分方程表示 : dc/dt=-kc n 一级消除动力学 : 药物转运速率与药物浓度成正比零级消除动力学 : 药物转运速率恒定且与药物浓度无关 ( 静脉滴注 ) 08:58:25 11

12 消除动力学模型一级消除动力学零级消除动力学表达式 dc/dt=-kc dc/dt=-k 积分转化 Ct=C 0 e -kt Ct=C 0 -kt 最主要特点恒比消除恒量消除 08:58:25 12

13 1000 ln C 限速消除 (20mg/L)/h Michacelis-Menten 型过程 : 非线性线性 :58:25 13

14 非线性消除动力学模型某些药物的消除有限速因素, 当浓度很高时只能限速消除不能按浓度比例消除, 称为非线性药代其模型方程是米氏方程 : dc/dt = - Vm*C/(Km+C) 其药代学特征是 : 静注的 lnc-t 曲线开始血药浓度呈曲线下降, 后来逐渐转成直线其药代参数是 : Vm 最大消除速率, 反映限速时的消除速率 Km 米氏常数, 反映曲线转变中点的血药浓度 08:58:25 14

15 C-T 曲线线性 C-T 图上恒为曲线 ln C-T 曲线线性 lnc-t 图上恒为直线非线性 C-T 图上直线为主, 低段趋曲线非线性 lnc-t 图上曲线为主, 低段趋直线 08:58:25 15

16 线性或非线性动力学的比较线性非线性 AUC 与剂量呈直线关系与剂量呈曲线关系与剂量呈正比与剂量呈超比例增加 T 1/2 基本不变大剂量时,T1/2 延长 Cmax 与剂量基本呈正比与剂量呈超比例增加模型房室模型米氏方程模型动力学一级动力学非线性动力学先零级, 后一级 C-T 图曲线先直线后曲线 lnc-t 图直线先曲线后直线药物多数药物少数药物 08:58:25 16

17 药代动力学参数及其意义血药浓度 - 时间曲线给药后不同时间采血, 测定血药浓度, 以血药浓度为纵坐标, 时间为横坐标, 得药 - 时曲线药代动力学基础及有关参数的应用药动学常见公式 08:58:25 17

18 药代动力学参数及其意义吸收 AUC 反映吸收程度 Ka 反映吸收速度分布 Vd 是表观分布容积. Vd 接近 0.1 L/kg 说明药物主要在血中 Vd>>1 L/kg 则说明该药有脏器浓集现象消除包括排泄及代谢, ke,β 是消除速率常数 t 1/2,t 1/2β,CL 反映药物的消除速度. 尿排率过大者, 肾功能不佳时应注意减量或延时过小者, 提示代谢为主, 肝功不佳时慎用该药易出现药物相互干扰, 联用时应注意个体差异 AUC,Vd 及 t 1/2 的变异系数大于 50% 者, 临床用药时应注意剂量调控. 08:58:25 18

19 药代动力学参数血药浓度 - 时间曲线下面积 : (area under concentration-time curve, AUC) 它可由积分求得, 最简便的计算方法是梯形法, 也可用样条函数法求得 AUC 0 t AUC 0 = AUC 0 t +Ct/λ Z AUC 0 它是计算药物绝对生物利用度和相对生物利用度的基础数值 08:58:25 19

20 总面积 = 各间隔时间内梯形面积和 AUC 0 n =(1/2)(C 1 +C 2 )(t 2 -t 1 )+ (1/2)(C 2 +C 3 )(t 3 -t 2 ) + + (1/2)(C n-1 +C n )(t n -t n-1 ) AUC 0 : 以最小二乘法先求 β, 再按下式算出 AUC 0 = AUC 0 n + C n /β 08:58:25 20

21 AUC 的计算 08:58:25 21

22 常见参数 - 表观分布容积表观分布容积 (apparent volume of distribution, V d ): 假设药物在体内各组织和体液中均匀分布时, 药物分布所需要的空间, 常以 L/kg 表示 A= V d C V d =A iv /C 0 V d =A/(AUC K e ) V Z V SS 或者 V Z /F V SS /F 08:58:25 22

23 Vd 表观分布容积 C = D / Vd Vd = D / C Vd = 体内药量 / 血中浓度动物体重 10kg A 药 10mg iv, 血浓 1mg/L, Vd=10L(1 L/kg) 药物全身分布 B 药 10mg iv, 血浓 10mg/L, Vd=1L(0.1 L/kg) 药物只在血中 C 药 10mg iv, 血浓 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg) 药物浓集到某脏器实际上 10kg 动物不可能是 1L 或 100L 的容积, 故称表观分布容积 08:58:25 23

24 常见参数 - 生物半衰期生物半衰期 (biological half-life, t 1/2 ): 这个参数只是由测定血浆或血清浓度 ( 表观血浆或血清 ) 的衰变来求出血浆药物浓度或体内药物总量减少 1/2 所需时间, 反映药物消除过程 t 1/2 =0.693/K e T 1/2 停药后体内残留量 1 50% :58:25 24

25 C-T 曲线 lnc-t 曲线一室 ( 少见 ) 二室 ( 多数药物 ) 三室 ( 与内源物相近者 ) 决定用药间隔的半衰期 : 一室 t 1/2, 二室 t 1/2β, 三室 t 1/2γ 现主张统一用 t 1/2z 终末半衰期 08:58:25 25

26 常见参数 - 体内总清除率体内总清除率 (total body clearance, TBCL, Cl): 等于代谢清除率加肾清除率单位时间内有多少毫升血中的药物被清除正确估算药物从体内消除速度的唯一参数 TBCL=A/AUC 清除率是设计合理的长期给药方案时的最重要药代动力学参数临床通常要求稳态血药浓度维持在已知的有效治疗浓度范围药物的清除和给药速度相等时, 稳态浓度就可达到假设生物利用度完全 : 给药速度 = CL Css 08:58:25 26

27 常见参数 - 生物利用度生物利用度 (bioavailability, F): F=(D iv AUC oral / D oral AUC iv ) 100% F r =(D standard AUC test / D test AUC standard ) 100% A=K e V d AUC 08:58:25 27

28 常见参数 - 平均稳态血药浓度平均稳态血药浓度 (average steady stateconcentration, C av(ss) ): C av(ss) =AUC/τ C av(ss) =F D/(K e V d τ) 浓度 AUC (C ss,av 之上 ) 浓度 Css,max AUC (C ss,av 之下 ) Css,min 给药间隔时间 (h) AUC (1,t) AUC ( 单剂量 ) AUC ss 08:58:25 28 小时

29 稳态药浓 (steady state concentration, C ss ) * 给药量与消除量相等时药时曲线在同一级水平上作周期性的重复变化, 此时的平均药浓称为 C ss * 其峰值 (C max ) 应低于中毒浓度, 谷值 (C min ) 应高于有效浓度, 才能产生安全可靠的持续药效 * 特点是进出平衡和水平波动 * C ss 在设计多剂量给药方案中具有重要意义, 因其决定长期用药时药效的高低及毒副作用的大小的大小 08:58:25 29

30 等量多次给药锯齿型药时曲线的特征 * 坪浓度 (Css) 的高低与日用药总量成正比 * 波动幅度与每日用药量成正比 * 用药量恒定时, 坪浓度的高低限之间的波动与给药次数有关 * 增加给药剂量不能缩短达到稳态时间, 也不能按比例延长药物的消除时间 * 趋坪时间需要 4-5 个半衰期, 达稳态后给药量等于消除量 08:58:25 30

31 7 单剂负荷量 Plasma Concentration 重复维持量 Therapeutic level T(h) 30 按一个 t 1/2 间隔给药, 首剂加倍可使血药浓度立刻达到 C ss 08:58:25 31

32 第二部分药代动力学试验 08:58:25 32

33 药代动力学试验研究目的为临床安全合理用药提供参考, 其研究包括药物的吸收分布排泄代谢转化, 给出有关药物动力学参数, 为制定临床用药方案做参考实验对象常用大鼠小鼠兔狗等, 首选代谢途径与人相似的动物, 多选择成年健康的动物临床药代试验实验对象大多为健康受试者样本常用血样 ( 血浆或血清 ) 尿样唾液胆汁粪便组织脑脊液房水等 08:58:25 33

34 药代动力学试验生物样品中药物浓度测定方法的建立定量分析方法认证的分析参数 : 灵敏度 : 能测出 3-5 个半衰期的浓度,1/10~1/20 Cmax 特异性 : 证明所检测的药物为原型药物或活性代谢产物, 所测成分不受代谢产物和内源性物质的干扰重现性和精密度 : 用日内和日间高中低三个浓度测定的变异系数 (RSD) 来考察标准曲线 : 选择至少 5 种浓度进行测定, 且确定最低检测限回收率 : 在空白血样中加入待检测药物成一定的浓度, 测定浓度后与标准对照品进行比较 08:58:25 34

35 绝对回收率和相对回收率 ( 一 ) 用于评价样品和内标等的回收程度, 一般用绝对响应 ( 峰面积或峰高 ) 直结计算, 与方法的灵敏度很相关绝对回收率 : 考察测定结果与真值的接近程度, 从生物样本基质中回收得到目标物质的响应值除以纯标准品产生的响应值即为分析物的绝对回收率应选用高中低三种浓度分别进行考察, 绝对回收率一般要求在 50%~80%( 这个数值范围书上是这么写的, 不过, 个人认为接近 100% 更好, 太低的话, 比如说 20% 等, 可能方法就不容易建立, 此时, 应更投提取体系, 或者是采用反提法等 ) 提取回收率 : 空白基质中定量加入药物, 经处理后与空白基质处理后加入相同量药物的比值绝对回收率与提取回收率的关系 : 提取回收率 = 绝对回收率 /(1- 基质效应 ) 对于液相色谱等而言, 基质效应为 0, 此时, 绝对回收率等于提取回收率 ( 二 ) 用于评价方法的准确度, 等同于相对偏差的作用, 用测定所得浓度结果去计算相对回收率 ( 又称方法回收率 ), 从生物样本基质中回收得到目标物质的响应值除以加入到生物基质中已知量的标准品产生的响应值即为分析物的相对回收率该评价指标已扣除了目标药物在样品的前处理过程损失而造成的系统误差高中浓度点测得的相对回收率应在 85~115%, 低浓度 ( 定量限 ) 应在 80~120% 08:58:25 35

36 绝对回收率和相对回收率绝对回收率 : 空白基质中定量加入药物经处理后所测得峰面积 / 与基质相同体积水 ( 血浆等我们一般用水代替 ) 处理后加入相同量药物所测得峰面积 *100% 提取回收率 : 空白基质中定量加入药物经处理后所测得峰面积 / 空白基质处理后加入相同量药物所测得峰面积 *100% 基质效应 :(1- 空白基质处理后加入相同量药物所测得峰面积 / 与基质相同体积水 ( 血浆等我们一般用水代替 ) 处理后加入相同量药物所测得峰面积 *100%) 上面三者知道其二, 也可以用下面的公式计算剩余的 : 提取回收率 = 绝对回收率 /(1- 基质效应 ) 相对回收率 : 测定浓度 / 标矢浓度 08:58:25 36

37 药代动力学试验检测方法根据化合物结构的特点, 可选择 HPLC TLC GC 等方法, 与适当的检测器搭配使用目前较常用的是 GC-MS LC-MS, 特异性和灵敏度都很高实验设计及参数计算实验前进行预实验, 摸索出吸收相分布相消除相的时间点正常实验中, 给药后一定时间内每隔一定时间进行采血, 采样终点不得少于 3 个半衰期测得各时间点的血药浓度, 制成 C-T 曲线, 利用软件进行药动学参数的计算除此之外, 还应进行药物分布, 排泄, 生物转化, 药物与蛋白结合, 生物利用度等指标的综合研究, 最终说明一个药物的吸收分布排泄代谢转化和蛋白结合的特点, 以及其在体内的速率过程消除过程和蓄积程度等 08:58:25 37

38 第三部分临床药代动力学 08:58:25 38

39 临床药代动力学 - 给药方案的制定确定靶浓度 (Cp) 找出 CL 和 Vd 的正常值校正 CL 和 Vd( 根据体重肝肾功能等 ) 确定负荷量 (D L ) 和维持量 (D M ) (D L =Cp.Vd/F; D M = D L (1-e -βτ ),R=Cp CL) 观察患者的血药浓度和效应根据血药浓度修正 CL 和 Vd 调整维持量 (D M ), 完善治疗方案 08:58:25 39

40 给药间隔给药间隔 Css,max Css,min :58:25 40

41 T 1/2 与给药方案 T 1/2 小于 30min TI 低 ( 肝素 ) 采用静脉输注 TI 高 ( 青霉素 )6-8 小时给药一次 T 1/2 0.5~8 小时之间, 主要考虑 Ti 和给药方便 TI 低 : 每个 T 1/2 或更短的时间给药一次, 必要时静脉输注 TI 高 : 每个 T1/2 或更长时间间隔给药 T 1/2 在 8~24 小时 : 每隔一个 T1/2 给药一次, 必要时首剂加倍 T1/2 半衰期 >24 小时一天一次, 必要时首剂加倍 08:58:25 41

42 第四部分常用软件及其使用方法 08:58:25 42

43 药物动力学常用软件主要软件 NOLIN,NOMEM,3P87,3P97,TOPFIT,NDST21, PKBP-N1,DAS,BAPP2.0,APK 等软件注意合法性, 合理性, 公认性国内外常用的药代动力学软件介绍批处理先用典型或多点的数据选择最佳房室模型再按此模型进行统一计算, 求均数标准差 08:58:25 43

44 药物动力学常用软件 NONLIN 软件国外应用最广泛的软件 Win Nonlin 是其 Windows 版本, 为美国 Pharsight 公司的产品可用于几乎所有的药代药效及非房室模型的分析 08:58:25 44

45 药物动力学常用软件 3P87/3P97(practical pharmacokinetic program) 国家药品评审中心组织中国药理学会数学专业委员会编制国内应用最广可处理各种途径的线性和非线性药动学模型 08:58:25 45

46 药物动力学常用软件药代动力学和生物药剂学程序包 PKBP-N1 由南京军区总医院于 1985 年编制主要功能包括 : 非线性曲线拟合隔室模型并作参数估算非线性米曼型消除动力学参数估算非房室模型分析给药方案设计和预测体内血浓变化 08:58:25 46

47 谢谢大家! 08:58:25 47

Pharmacokinetic interactions: Enzyme induction, Enzyme inhibition. Adverse effects: Side reaction, Toxic reaction; Allergic reaction, Secondary reacti

Pharmacokinetic interactions: Enzyme induction, Enzyme inhibition. Adverse effects: Side reaction, Toxic reaction; Allergic reaction, Secondary reacti 上海中医药大学授课教案课程名称 : 药理学 ( 全英语 ) 授课教师 : 沈云辉授课时间 :2011 年度 1 学期 2 周 Content 1. 2 药动学 (Pharmacokinetics Pharmacokinetics) Purposes and demands Have a good grasp of the concepts of Pharmacokinetics. Understand