医学研究杂志 2018 年 8 月第 47 卷第 8 期论著级 Sprague-Dawly(SD) 大鼠, 随机分为对照组顺铂组 EPO 组 HBSP 组对照组 5 只, 单次腹腔注射生理盐水 7ml/kg;0.9% 氯化钠注射液将顺铂配置成 1mg/ml 溶液, 顺铂组 20 只, 单次腹

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浙简
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1 论著 JMedRes,Aug2018,Vol.47No.8 促红细胞生成素衍生肽对顺铂诱导急性肾损伤的保护作用王锋柴璐范亚平杨斌摘要目的研究促红细胞生成素衍生肽 HBSP 对顺铂诱导急性肾损伤的保护作用以及作用机制方法 65 只健康雄性清洁级 SD 大鼠, 随机分为对照组, 顺铂组 EPO 组 HBSP 组分布检测大鼠血肌酐尿素血常规以及肾小管上皮细胞凋亡肾脏组织 TNF-α NF-κB 表达水平尿 Kim-1 NGAL 水平结果 EPO 组与 HBSP 组血肌酐和尿素尿 Kim-1 与 NGAL 以及肾组织 Tunel 染色阳性百分比免疫组化染色 TNF-α NF-κB 肾脏表达水平较对照组升高, 与顺铂组相比均显著下降各组红细胞计数和血红蛋白与对照组比较差异无统计学意义结论 HBSP 对顺铂诱导的急性肾损伤具有保护作用, 其机制可能与抑制炎性反应以及细胞凋亡有关关键词促红细胞生成素衍生肽顺铂急性肾损伤中图分类号 R692.5 文献标识码 A DOI /j.issn X ProtectiveEfectsofHelixBSurfacePeptideonCisplatin-inducedAcuteKidneyInjury. WangFeng,ChaiLu,FanYaping,etal.De partmentofnephrology,afiliatedhospitalofnantonguniversity,jiangsu226001,china Abstract Objective ToinvestigatetheprotectiveefectandmechanismofhelixBsurfacepeptide(HBSP)oncisplatin-induced auctekidneyinjuryinsdrats.methods SDratswererandomlydividedinto4groups:controlgroup,cisplatingroup,theEPO group andhbspgroup.serum creatinine,urea,redbloodcelcount,hemoglobinandurinekim-1,ngalweredetectedaswelastheex pressionoftnf-α,nf-κbinrenaltissues.apoptosisoftubularepithelium wasobservedbytunelassay.results Thelevelsof serum creatinine,ureaandurinekim -1,NGALweredecreased,accompaniedwithsignificantlylessTunel-positivecels,aswelas lessexpressinsoftnf-αandnf-κbinepogroupandhbspgroup.bothredbloodcelcountsandhemoglobinsinalgroupswereno significantdiference.conclusion HBSPenhancerecoveryfromcisplatin-inducedAKIinratsbyitsinhibitionofinflamationandtubu larepithelium apoptosis. Keywords HelixBsurfacepeptide;Cisplatin;Acutekidneyinjury 急性肾损伤 (acutekidneyinjury,aki) 是指短期内发生肾功能异常所致临床综合征, 缺血再灌注与肾毒性是其病理生理两大主要机制随着现代医学发展以及新药包括抗肿瘤药抗生素非甾体抗炎药造影剂等临床广泛应用, 药物引起的 AKI 呈不断上升趋势 [1] 促红细胞生成素(erythropoietin,EPO) 对组织脏器包括肾脏的保护作用在国内外已有一些研究, 但因为必须高剂量使用才能达到效果, 且可能导致血栓形成高血压等不良反应, 所以临床应用受到限制近年发现人工合成的新型促红细胞生成素衍生肽 (helixbsurfacepeptide,hbsp) 在缺血再灌注动基金项目 : 国家自然科学基金资助项目 ( ); 江苏省南通市社会事业科技创新与示范计划项目 (HS ) 作者单位 : 南通大学附属医院肾脏内科通讯作者 : 范亚平, 电子信箱 :fanyp19107@medmail.com.cn 34 物实验模型中既无明显促红细胞生成的不良反应, 又保留良好的肾脏保护作用 [2] 但对肾毒性 AKI 的作用国内外鲜有报道笔者前期研究对顺铂所致 AKI 模型中 HBSP 的作用及其使用剂量与使用方法进行了初步观察 [3] 本研究通过建立顺铂诱导的大鼠 AKI 模型探讨 HBSP 的肾脏保护作用, 以期为临床 AKI 防治提供新思路和方法材料与方法 1. 主要试剂 :HBSP( 上海科肽生物科技有限公司 ),EPO( 山西威奇达光明制药有限公司 ), 顺铂 ( 江苏豪森药业股份有限公司 ),TUNEL 试剂盒 ( 瑞士 Roche 公司 ),TNF-α 试剂盒及 NF-κB 免疫组化试剂盒 ( 美国 SantaCruz 公司 ), 肾损伤分子 -1(KIM - 1) 及中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白 (NGAL)ELISA 检测试剂盒 ( 武汉华美生物工程有限公司 ) 2. 实验分组和造模与干预 :65 只健康雄性清洁

医学研究杂志 2018 年 8 月第 47 卷第 8 期论著级 Sprague-Dawly(SD) 大鼠, 随机分为对照组顺铂组 EPO 组 HBSP 组对照组 5 只, 单次腹腔注射生理盐水 7ml/kg;0.

个不同观察时间亚组, 每亚组各 5 只 3. 检测方法 : 对照组以及顺铂组 EPO 组 HBSP 组 1 3 5 7 天各组大鼠麻醉后取腔静脉血, 检测血常规血尿素肌酐等生化指标 ( 全自动生化分析仪 ) 脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记法 (TUNEL) 检测肾小管上皮细胞凋亡, 严格按照试剂盒说明书操作 ; 每组肾脏组织观察 5 张切片.

3% H 2 O 2 室温 10min 抑制内源性过氧化物酶,PBS 洗 3min 3 次,20% 正常羊血清室温孵育 30min, 一抗 37 孵育 2h,PBS 洗 3min 3 次,EnVision 试剂 (HRP-M/R)37 30min 处理,PBS 洗 3min 3 次,DAB 显色 8~12min, 苏木素衬染色, 热水蓝化, 吹干后树脂封片, 以 PBS 代替一抗作为阴性对照,

2 医学研究杂志 2018 年 8 月第 47 卷第 8 期论著级 Sprague-Dawly(SD) 大鼠, 随机分为对照组顺铂组 EPO 组 HBSP 组对照组 5 只, 单次腹腔注射生理盐水 7ml/kg;0.9% 氯化钠注射液将顺铂配置成 1mg/ml 溶液, 顺铂组 20 只, 单次腹腔注射顺铂 7ml/ kg;epo 组 20 只, 单次静脉注射 EPO5000IU/kg,5h 后单次腹腔注射顺铂 7ml/kg;HBSP 组 20 只, 单次静脉注射 HBSP8nmol/kg,5h 后单次腹腔注射顺铂 7ml/kg 顺铂组 EPO 组 HBSP 组又分为 1 天 3 天 5 天 7 天 4 个不同观察时间亚组, 每亚组各 5 只 3. 检测方法 : 对照组以及顺铂组 EPO 组 HBSP 组天各组大鼠麻醉后取腔静脉血, 检测血常规血尿素肌酐等生化指标 ( 全自动生化分析仪 ) 脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记法 (TUNEL) 检测肾小管上皮细胞凋亡, 严格按照试剂盒说明书操作 ; 每组肾脏组织观察 5 张切片. 每张切片随机选取 6~8 个不重叠视野 ( 400), 记数每个视野中阳性细胞数及总细胞数, 凋亡程度以阳性细胞占总细胞数百分比表示, 双盲法评分采用 EnVision 免疫组化染色法检测 TNF-α 及 NF-κB 在肾脏的表达, 石蜡切片常规脱蜡脱水,PBS 洗 3min 3 次, 0 01mol/LpH 值为 8.0TE100 15min 热诱导修复,PBS 洗 3min 3 次,0.3% H 2 O 2 室温 10min 抑制内源性过氧化物酶,PBS 洗 3min 3 次,20% 正常羊血清室温孵育 30min, 一抗 37 孵育 2h,PBS 洗 3min 3 次,EnVision 试剂 (HRP-M/R)37 30min 处理,PBS 洗 3min 3 次,DAB 显色 8~12min, 苏木素衬染色, 热水蓝化, 吹干后树脂封片, 以 PBS 代替一抗作为阴性对照, 高倍镜 ( 400) 下观察结果采用 ELISA 法检测尿液 KIM -1 和 NGAL, 纯化的抗体包被微孔板制成固相载体, 依次加入样本或标准品生物素化抗 KIM-1 或 NGAL 抗体以及 HRP 标记的亲和素, 洗涤后用底物 TMB 显色 ; 后者和样品中的 KIM -1 或 NGAL 水平呈正相关用酶标仪在 450nm 波长下测定吸光度 (A 值 ), 并计算样品中 KIM-1 或 NGAL 浓度 4. 统计学方法 : 采用 SPSS21.0 统计学软件进行统计分析, 实验结果数据以均数 ± 标准差 (x±s) 表示, 组间比较采用 t 检验, 以 P<0.05 为差异有统计学意义结果 1. 各组大鼠肾功能比较 : 与对照组比较, 顺铂组血尿素肌酐水平增高, 以 3 天损伤作用最强, 至 5 天 7 天有下降趋势 ;EPO 组与顺铂组比较, 肾功能有所改善 ; 与顺铂组及 EPO 组比较,HBSP 组肾功能明显改善, 以天改善显著, 差异均有统计学意义 (P<0.05, 图 1 图 2) 图 1 各组大鼠血尿素变化与对照组比较, P<0.05; 与顺铂组比较, # P<0.05; 与 EPO 组比较, Δ P<0.05 图 2 各组大鼠血肌酐变化与对照组比较, P<0.05; 与顺铂组比较, # P<0.05; 与 EPO 组比较, Δ P< 各组大鼠红细胞计数以及血红蛋白比较 : 对照组顺铂组 EPO 组及 HBSP 组观察期间红细胞以及血红蛋白水平改变差异均无统计学意义 (P>0.05, 图 3 图 4) 图 3 各组大鼠红细胞计数变化 3. 各组大鼠尿 KIM-1 NGAL 改变 : 与对照组比较, 顺铂组尿 KIM-1 NGAL 于 3 天达峰值,5 7 天逐渐下降, 但未降至对照组水平 ;EPO 组较顺铂组各时间点尿 KIM -1 NGAL 降低 ;HBSP 组尿 KIM -1 35

论著ＪＭｅｄｒｅｓＡｕｇ２０１８Ｖｏｌ４７Ｎｏ８图６各组大鼠尿ＮＧＡＬ变化图４各组大鼠血红蛋白变化与对照组比较Ｐ００５与顺铂组比较Ｐ００５０５与ＥＰＯ组比较 ΔＰ０

色百分比较顺铂组和ＥＰＯ组明显降低以１显著差异均有统计学意义Ｐ００５图７图８图５各组大鼠尿ＫＩＭ１变化与对照组比较Ｐ００５与顺铂组比较Ｐ００５与ＥＰＯ组比较 ΔＰ

００５与顺铂组比较Ｐ００５高５７天有下降趋势ＥＰＯ组较顺铂组各时间点与ＥＰＯ组比较 ΔＰ００５图８各组大鼠肾组织ＴＵＮＥＬ染色４００Ａ对照组Ｂ顺铂组

3 论著ＪＭｅｄｒｅｓＡｕｇ２０１８Ｖｏｌ４７Ｎｏ８图６各组大鼠尿ＮＧＡＬ变化图４各组大鼠血红蛋白变化与对照组比较Ｐ００５与顺铂组比较Ｐ００５０５与ＥＰＯ组比较 ΔＰ０ＮＧＡＬ较顺铂组和ＥＰＯ组明显降低以１３５天降低显著差异均有统计学意义Ｐ００５图５图６Ｔｕｎｅｌ阳性染色百分比明显降低ＨＢＳＰ组Ｔｕｎｅｌ阳性染３５天降低色百分比较顺铂组和ＥＰＯ组明显降低以１显著差异均有统计学意义Ｐ００５图７图８图５各组大鼠尿ＫＩＭ１变化与对照组比较Ｐ００５与顺铂组比较Ｐ００５与ＥＰＯ组比较 ΔＰ００５４各组大鼠肾组织Ｔｕｎｅｌ染色细胞凋亡比较与图７各组大鼠肾小管上皮凋亡细胞百分比的变化对照组比较顺铂组Ｔｕｎｅｌ阳性染色百分比３天最与对照组比较Ｐ００５与顺铂组比较Ｐ００５高５７天有下降趋势ＥＰＯ组较顺铂组各时间点与ＥＰＯ组比较 ΔＰ００５图８各组大鼠肾组织ＴＵＮＥＬ染色４００Ａ对照组Ｂ顺铂组１天Ｃ顺铂组３天Ｄ顺铂组５天Ｅ顺铂组７天ＦＥＰＯ组１天ＧＥＰＯ组３天ＨＥＰＯ组５天ＩＥＰＯ组７天ＪＨＢＳＰ组１天ＫＨＢＳＰ组３天ＬＨＢＳＰ组５天ＭＨＢＳＰ组７天３６

对照组Ｂ顺铂组１天Ｃ顺铂组３天Ｄ顺铂组５天Ｅ顺铂组７天ＦＥＰＯ组１天ＧＥＰＯ组３天ＨＥＰＯ组５天ＩＥＰＯ组７天ＪＨＢＳＰ组１天ＫＨＢＳＰ组３天ＬＨＢＳＰ组５天ＭＨＢＳＰ组７天图１０各组大鼠肾组织

4 论著医学研究杂志２０１８年８月第４７卷第８期５免疫组化染色检测ＴＮＦ α ＮＦ κｂ在肾脏降ＨＢＳＰ组肾组织ＴＮＦ α ＮＦ κｂ表达水平较对的表达水平顺铂组较对照组肾组织ＴＮＦ α ＮＦ照组升高与ＥＰＯ组比较１天３天下降更著图９ κｂ表达水平明显增加ＥＰＯ组与对照组比较肾组织图１０ＴＮＦ α ＮＦ κｂ表达水平增加但较顺铂组有所下图９各组大鼠肾组织ＮＦ κｂ表达ＴＵＮＥＬ４００Ａ对照组Ｂ顺铂组１天Ｃ顺铂组３天Ｄ顺铂组５天Ｅ顺铂组７天ＦＥＰＯ组１天ＧＥＰＯ组３天ＨＥＰＯ组５天ＩＥＰＯ组７天ＪＨＢＳＰ组１天ＫＨＢＳＰ组３天ＬＨＢＳＰ组５天ＭＨＢＳＰ组７天图１０各组大鼠肾组织ＴＮＦ α表达ＴＵＮＥＬ４００Ａ对照组Ｂ顺铂组１天Ｃ顺铂组３天Ｄ顺铂组５天Ｅ顺铂组７天ＦＥＰＯ组１天ＧＥＰＯ组３天ＨＥＰＯ组５天ＩＥＰＯ组７天ＪＨＢＳＰ组１天ＫＨＢＳＰ组３天ＬＨＢＳＰ组５天ＭＨＢＳＰ组７天３７

5 论著 JMedRes,Aug2018,Vol.47No.8 讨论按照改善全球肾脏病预后组织 (KDIGO) 的 AKI 临床实践指南,AKI 定义为 48h 内血肌酐升高绝对值 26.5μmol/L(3mg/dl), 或已知或推断在过去 7 天内血肌酐增加至基础值的 1.5 倍, 或持续 6h 尿量 <0.5ml/(kg h) 流行病学调查显示临床上 AKI 的发生率不断升高, 尽管对 AKI 的了解和认识不断增多和深入, 支持或辅助的治疗措施也有进展, 但 AKI 的预后仍恶劣, 特别是缺乏早期特异有效的干预和治疗措施 AKI 的发生病因传统上包括肾前性肾性和肾后性因素, 随着临床上诸如抗肿瘤药物抗生素非甾体抗炎药造影剂等广泛应用, 后者所致 AKI 呈明显上升趋势, 已成为 AKI 的重要因素在肾毒性物质所致 AKI 的动物模型中, 最常用的是顺铂所致急性肾损伤模型顺铂 (cisplatin) 是一种细胞增殖抑制剂, 广泛用于睾丸癌卵巢癌前列腺癌肺癌骨癌和头颈癌等实体肿瘤的治疗, 其具有明显的剂量依赖性肾毒性 [4] 目前研究表明, 抗氧化剂及许多巯基配体如谷胱甘肽 N- 乙酰半胱氨酸 4- 亚甲蓝基安息香酸金属硫蛋白以及某些中药如圆锥绣球提取物人参皂苷 K 等对顺铂所致肾毒性具有一定保护作用 [5] 近年来国内外报道显示 EPO 具肾脏组织保护作用, 对 AKI 有一定的防治作用 [6,7] 但动物实验和临床研究发现, 启动 EPO 的肾脏保护作用需给予高剂量, 由此而产生的高血压血栓形成等诸多不良反应极大限制了其临床应用, 寻找 EPO 组织保护作用的位点可特异性地避免其不良反应研究发现, 肾脏及其他器官中存在 β- 共同受体 (β-commonreceptor, βcr,cd131), 系 GM -CSF IL-3 和 IL-5 的受体共同亚单位, 能与 EPO 受体 (EPOR) 形成异源二聚体, 可减轻炎性反应并抑制细胞凋亡, 发挥组织保护作用, 且有别于传统的经典 EPO 同源二聚体 (ho modimetricerythropoietinreceptor), 并不启动造血信号的转导 [8~10] [11] Brines 等对 EPO 受体结构及其相互作用分析, 应用蛋白构象研究发现 EPO 由 4 个螺旋结构 (HelixA~D) 连接成环, 其中 βcr 的配体为 HelixB, 进而人工合成含 11 个氨基酸残基的线性多肽链 (HBSP) 即新型促红素衍生肽, 可达到 EPO 衍生物促红细胞生成与组织保护作用分离的目的, 并在动物实验模型中初步显示出良好的肾保护作用, 而 [12] 无促红细胞生成的不良反应,Toshie 等和赵天 [13] 等在缺血再灌注 AKI 动物模型中证实 HBSP 可减 38 轻肾脏炎性反应, 抑制肾小管细胞凋亡, 促进受损肾功能的恢复本研究结果显示大鼠在腹腔注射顺铂后血肌酐尿素以及尿液 KIM-1 NGAL 等均显著升高, 且对肾脏的损伤作用于第 3 天最著, 可能与顺铂在大鼠体内代谢清除以及损伤修复有关 EPO 组与对照组相比, 血肌酐尿素以及尿液 KIM -1 NGAL 升高, 但较顺铂组均有所下降, 差异有统计学意义 HBSP 组血肌酐尿素以及尿液 KIM -1 NGAL 较对照组升高, 与顺铂组比较明显下降, 提示 HBSP 对顺铂导致的急性肾损伤具有一定的保护作用, 且较 EPO 更强, 但作用时间拟较 EPO 短, 与国外报道以及笔者既往研究 HBSP 对大鼠急性肾损伤的保护作用持续时间短, 需要多次腹腔注射相一致 [2,14,15] 各组红细胞计数和血红蛋白与对照组比较差异无统计学意义, 可能主要与本研究观察时间短有关 TNF-α 作为急性期细胞因子可启动炎性级联反应,NF-κB 作为重要的转录因子, 其转位入核后可启动多种炎性因子和趋化因子基因的转录, 趋化炎性细胞并放大炎性反应顺铂组较对照组比较, 肾组织 TUNEL 染色阳性百分比以及免疫组化染色 TNF-α NF-κB 在肾脏组织表达水平明显增加, 提示顺铂诱导的大鼠急性肾损伤与肾脏炎性反应肾小管细胞凋亡有关 EPO 组及与 HB SP 组顺铂组比较, 大鼠肾组织 Tunel 染色阳性百分比以及免疫组化染色 TNF-α NF-κB 在肾脏的表达水平均有所下降, 提示 EPO 或其衍生物 HBSP 对肾损伤的保护作用与抑制炎性反应与细胞凋亡有关, 与文献报道一致 [16,17] 综上所述, 本研究显示新型促红细胞生成素衍生肽 HBSP 在大鼠实验性 AKI 模型中能减轻顺铂导致的肾损伤, 尤其在早期较 EPO 更著, 具有一定的肾脏保护作用, 可能为临床肾毒性所致 AKI 的放治开辟了新的途径和潜在应用前景参考文献 1 YangL,XingG,WangL,etal.AcutekidneyinjuryinChina:a cross-sectionalsurvey[j].lancet,2015,386(10002): YangC,ZhaoT,LinM,etal.HelixBsurfacepeptideadministered afterinsultofischemiareperfusionimprovedrenalfunction,structure andapoptosisthroughbetacommonreceptor/erythropoietinreceptor andpi 3 K/Aktpathwayinamurinemodel[J].ExpBiolMed:May wood,2013,238(1): 柴璐, 王锋, 范亚平, 等. 促红细胞生成素衍生肽对顺铂所致大鼠急性肾损伤的剂量反应关系的探讨 [J]. 中国全科医学,2013, 16(36): ( 下转第 77 页 )

6 医学研究杂志 2018 年 8 月第 47 卷第 8 期论著 Xq13.1and5q33.1byinsituhybridization[J].CytogenetCelGen et,2000,88(1-2): CastiloA,MorseHC,3rd,GodfreyVL,etal.Overexpressionof Eg5causesgenomicinstabilityand tumorformation in mice[j]. CancerRes,2007,67(21): WordemanL.Howkinesinmotorproteinsdrivemitoticspindlefunc tion:lessonsfrommolecularassays[j].seminceldevbiol,2010, 21(3): OkiE,HisamatsuY,AndoK,etal.Clinicalaspectandmolecular mechanism ofdnaaneuploidyingastriccancers[j].jgastroenterol, 2012,47(4): ColakD,NofalA,AlBakheetA,etal.Age-specificgeneexpres sionsignaturesforbreasttumorsandcros-speciesconservedpoten tialcancerprogression markersin youngwomen[j]. PLoS One, 2013,8(5): KurasawaY,EarnshawWC,MochizukiY,etal.Esentialrolesof KIF4anditsbindingpartnerPRC1inorganizedcentralspindlemid zoneformation[j].emboj,2004,23(16): WuG,ZhouL,KhidrL,etal.A novelroleofthechromokinesin Kif4A indna damageresponse[j].celcycle,2008,7(13): ( 收稿日期 : ) ( 修回日期 : ) 6 BastosRN,GandhiSR,BaronRD,etal.AuroraBsuppressesmicro tubuledynamicsandlimitscentralspindlesizebylocalyactivating KIF4A[J].JCelBiol,2013,202(4): HuCK,CoughlinM,FieldCM,etal.KIF4regulatesmidzonelength duringcytokinesis[j].curbiol,2011,21(10): TaniwakiM,TakanoA,IshikawaN,etal.ActivationofKIF4Aasa prognosticbiomarkerandtherapeutictargetforlungcancer[j].clini CancerRes,2007,13(22): MazumdarM,LeeJH,SenguptaK,etal.Tumorformationvialossof amolecularmotorprotein[j].curbiol,2006,16(15): MinakawaY,KasamatsuA,KoikeH,etal.Kinesinfamilymember 4A:apotentialpredictorforprogressionofhumanoralcancer[J]. PLoSOne,2013,8(12) 11 WangH,LuC,LiQ,etal.TheroleofKif4A indoxorubicin-in ducedapoptosisinbreastcancercels[j]. MolCels,2014,37 (11): ZouJX,DuanZ,WangJ,etal.Kinesinfamilyderegulationcoordi natedbybromodomainproteinancca andhistonemethyltransferase MLLforbreastcancercelgrowth,survival,andtamoxifenresistance [J].MolCancerRes,2014,12(4): HaMJ,YoonJ,MoonE,etal.Assignmentofthekinesinfamily member4genes(kif4a andkif4b)tohumanchromosomebands ( 上接第 38 页 ) 4 PerazelaMA,MoeckelGW.Nephrotoxicityfromchemotherapeutica gents:clinicalmanifestations,pathobiology,andprevention/therapy [J].SeminNephrol,2010,30(6): 王国明, 李爽, 范宁, 等. 人参皂苷 K 对顺铂所致小鼠急性肾损伤的保护作用 [J]. 中药药理与临床,2015,31(1): MoriyamaMT,TanakaT,MoritaN,etal.Renalprotectiveefectsof erythropoietinonischemicreperfusioninjury[j].celtransplant, 2010,19(6): PaletN,BouvierN,LegendreC,etal.Antiapoptoticpropertiesof recombinanthumanerythropoietinprotectsagainsttubularcyclosporine toxicity[j].pharmacolres,2010,61(1): BahlmannFH,FliserD.Erythropoietinandrenoprotection[J].Cur OpinNephrolHypertens,2009,18(1): NakazawaJ,IsshikiK,SugimotoT,etal.Renoprotectiveefectsof asialoerythropoietinindiabeticmiceagainstischaemia-reperfusion- inducedacutekidneyinjury[j].nephrology,2010,15(1): YuanR,MaedaY,LiW,etal.Erythropoietin:apotentinducerof peripheralimmuno/inflammatory modulation in autoimmune EAE [J].PLoSOne,2008,3(4): BrinesM,PatelNS,VilaP,etal.Nonerythropoietic,tissue-pro tectivepeptidesderivedfrom thetertiarystructureoferythropoietin [J].ProcNatlAcadSciUSA,2008,105(31): ToshieO,TokihikoS,KeichiK.Asialoerythropoietinhasstrong renoprotectiveefectsagainstischemia-reperfusioninjuryinamurine model[j].transplant,2007,84(4): 赵天, 杨橙, 胡林昆, 等. 促红细胞生成素衍生肽的制备和鉴定及对大鼠肾缺血再灌注损伤的保护作用 [J]. 中国临床医学, 2011,18(1): 王锋, 柴璐, 范亚平, 等. 促红细胞生成素衍生肽治疗顺铂所致急性肾损伤的使用方法探讨 [J]. 实用医学杂志,2013,29(17): PatelNS,Ker-PetersonHL,BrinesM,etal.Delayedadministra tionofpyroglutamatehelixbsurfacepeptide(phbsp),anovelnon erythropoieticanalogoferythropoietin,atenuatesacutekidneyinjury [J].MolMed,2013,18: KongD,ZhuoL,GaoC,etal.Erythropoietinprotectsagainstcispla tin-induced nephrotoxicitybyatenuatingendoplasmicreticulum stress-inducedapoptosis[j].jnephrol,2013,26(1): Rjiba-TouatiK,BoussemaIA,BelarbiaA,etal.Protectiveefect ofrecombinanthumanerythropoietinagainstcisplatin-inducedoxida tivestressandnephrotoxicityinratkidney[j].intjtoxicol,2013, 30(5): ( 收稿日期 : ) ( 修回日期 : ) 77

中草药

中草药致谢李沛赵继敏郑智敏江亚楠等病理生理学教研室老师在实验中给予的指导和帮助狄建彬顾振纶赵笑东钱培刚蒋小岗郭次仪中草药中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 8 期 10 年 8 月 1324 LDL C 非常明显升高 (

医学研究杂志 2018 年 8 月第 47 卷第 8 期 论著 级 Sprague-Dawly(SD) 大鼠, 随机分为对照组 顺铂组 EPO 组 HBSP 组 对照组 5 只, 单次腹腔注射生理盐水 7ml/kg;0.9% 氯化钠注射液将顺铂配置成 1mg/ml 溶液, 顺铂组 20 只, 单次腹

医学研究杂志 2018 年 8 月第 47 卷第 8 期论著级 Sprague-Dawly(SD) 大鼠, 随机分为对照组顺铂组 EPO 组 HBSP 组对照组 5 只, 单次腹腔注射生理盐水 7ml/kg;0.9% 氯化钠注射液将顺铂配置成 1mg/ml 溶液, 顺铂组 20 只, 单次腹