中国临床医学 2017 年 8 月第 24 卷第 4 期 ChineseJournalofClinicalMedicine,2017,Vol.24,No glucosewasrelatedtobloodglucoselevel,bloodglucosefluctuationsassess

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1 554 ChineseJournalofClinicalMedicine,2017,Vol.24,No.4 中国临床医学 2017 年 8 月第 24 卷第 4 期 DOI: /j.issn 论 著 2 型糖尿病患者 24 犺尿糖与全天血糖谱的相关性分析 李冲 1, 郑丽丽 1, 翟绍忠 1, 卞华 2, 高鑫 2 1. 郑州大学第一附属医院内分泌代谢科, 郑州 复旦大学附属中山医院内分泌科, 复旦大学代谢性疾病研究所, 上海 [ 摘要 ] 目的 : 探讨 2 型糖尿病患者 24h 尿糖与全天动态血糖波动和胰岛功能的关系 方法 : 对 124 例 2 型糖尿病住院 患者进行横断面调查 应用动态血糖监测系统 (CGMS) 评估血糖波动, 计算胰岛 β 细胞分泌功能, 分析 24h 尿糖与 CGMS 血 糖波动参数和胰岛功能的关系 结果 :2 型糖尿病患者平均肾糖阈 (RTG) 为 11.8 mmol/l, 其中 75% 患者的 RTG 升高 (>10mmol/L),24h 尿糖平均为 30.54g 相关分析显示,24h 尿糖与空腹血糖 (FBG) 餐后 2h 血糖 (2hPBG) MBG 空腹 ( 餐前 ) 血糖曲线下面积 (AUC2) 餐后血糖曲线下面积 (AUC1) 肾小球滤过率 (egfr) 正相关, 与日内平均血糖波动幅度 (MAGE) RTG 负相关, 与病程 性别 年龄 体质指数 (BMI) 血压 日间血糖平均绝对差 (MODD) 胰岛 β 细胞 1 相分泌功能 HbA1c 无相关性 多元逐步回归分析显示,24h 尿糖受多种因素的影响, 影响因素从大到小分别为 MAGE MBG FBG egfr RTG AUC2( β 分别为 ; 犘 <0.05) 结论 : 大部分 2 型糖尿病患者肾糖阈 升高 24h 尿糖排泄受血糖水平 动态血糖波动参数 egfr RTG 的影响, 其中 MAGE 对 24h 尿糖排泄影响最大 血糖波动 可能是尿糖排泄减少的预测因素 [ 关键词 ] 24h 尿糖 ; 肾糖阈 ; 动态血糖监测系统 ; 血糖波动 [ 中图分类号 ] R587.1 [ 文献标志码 ] A 犚犲犾犪狋犻狅狀狊犺犻狆犫犲狋狑犲犲狀 24 犺狌狉犻狀犪狉狔犵犾狌犮狅狊犲犪狀犱犫犾狅狅犱犵犾狌犮狅狊犲狆狉狅犳犻犾犲犻狀狆犪狋犻犲狀狋狊狑犻狋犺狋狔狆犲 2 犱犻犪犫犲狋犲狊 LIChong 1,ZHENGLi li 1,ZHAIShao zhong 1,BIAN Hua 2,GAOXin 2 1.DepartmentofEndocrinologyand Metabolism,TheFirstAfiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450001, Henan,China 2.DepartmentofEndocrinology,Zhongshan Hospital,Fudan University,MetabolicDiseaseInstituteofFudan University, Shanghai200032,China [ 犃犫狊狋狉犪犮狋 ] 犗犫犼犲犮狋犻狏犲 :Toinvestigatetheassociationof24hurinaryglucosebetweenbloodglucosefluctuationand isletfunction. 犕犲狋犺狅犱狊 :Across sectionalsurveyof124inpatientswithtype2diabeteswasconducted,theclinicaldatawere colected,dynamicbloodglucosemonitoringsystem (CGMS)wasappliedtoassessbloodglucosefluctuation,thepancreaticβ celsecretionfunction wascalculated,aimingtoinvestigatetheassociationof24hurinaryglucosebetweenbloodglucose fluctuationandisletfunction. 犚犲狊狌犾狋狊 :Theaverageoftherenalthresholdforglucose(RTG)was11.8mmol/Landofwhich 75% wereelevated(>10mmol/l).24hurinaryglucosewas30.54g.corelationanalysisdemonstratedthat24hurinary glucosewaspositivelyassociatedwithfastingbloodglucose(fbg),2hpostprandialbloodglucose(2hpbg),themeanblood glucose(mbg),fastingplasma(preprandial)glucoseareaunderthecurve(auc2),postprandialglucoseareaunderthecurve (AUC1)andglomerularfiltrationrate(eGFR),therewasasignificantlynegativerelationshipbetween24hurinaryglucoseand themeanamplitudeofglucoseexcursions(mage)andrtg,butnotassociatedwithcourseofdisease,gender,ageofpatient, bodymassindex(bmi),bloodpressure absolutemeansofdailydiferences(modd),thepancreaticβcelsecretionfunction andhba1c.multiplestepwiseregressionanalysisshowedthat24hurinesugarwascorelatedwith MAGE,MBG,FBG, egfr,rtgandauc2(absolutevalueofβ was-0.668,0.437,0.148,0.116,-0.107,and0.086,respectively; 犘 <0.05). 犆狅狀犮犾狌狊犻狅狀狊 :Theaverageoftherenalthresholdforglucoseinpatientswithtype2diabeteswaselevated.The24hurinary [ 收稿日期 ] [ 接受日期 ] [ 基金项目 ] 国家自然科学基金面上项目 ( ), 上海市卫计委项目 (2013ZYJB0802), 上海市科委项目 ( ), 复旦大学附属中山医院优秀骨干计划 (2015ZSYXGG15).SupportedbyNationalNaturalScienceFoundationofChina( ),ShanghaiMunicipalHealth andplanningcommissionprogram (2013ZYJB0802),ShanghaiScienceandTechnologyCommitee ( ),andExcelentMember ProgramofZhongshanHospitalFudanUniversity(2015ZSYXGG15). [ 作者简介 ] 李冲, 硕士, 主治医师.E mail: @163.com 通信作者 (Corespondingauthor).Tel: ,E mail:bianhuaer@126.com

2 中国临床医学 2017 年 8 月第 24 卷第 4 期 ChineseJournalofClinicalMedicine,2017,Vol.24,No glucosewasrelatedtobloodglucoselevel,bloodglucosefluctuationsassessedbycgms,egfrandrtg,amongwhich, MAGEinfluenced24hurinaryglucosemost.MAGEmaybethemostpredictiveriskfactorfor24hurinaryglucose. [ 犓犲狔犠狅狉犱狊 ] 24hurinaryglucose ;renalthresholdforglucose;dynamicbloodglucosemonitoringsystem;blood glucosefluctuation 2 型糖尿病是一种慢性病, 除胰腺 肝脏 脂肪 肠道和肌肉组织等对血糖具有调节作用外, 肾脏在 血糖稳态调节中也起到了很大的作用, 其对葡萄糖 代谢的调节作用包括糖异生 葡萄糖利用 肾小球 滤过和近曲小管重吸收 [1] 正常情况下, 肾脏每天 滤过和重吸收 180g 糖, 滤过的葡萄糖几乎全部被 重吸收, 仅 0.5g 从肾脏排泄 [2] 在肾小管内, 葡萄 糖主要通过钠 葡萄糖共转运蛋白 (SGLT) 重吸收回 血液, 而位于近端肾小管管腔侧细胞膜上的 SGLT2 负责肾小管中 90% 葡萄糖的重吸收 近年来多项临床研究显示新型降糖药 SGLT2 抑制剂可通过降低 2 型糖尿病患者的肾糖阈 (RTG), 增加尿糖排泄, 降低血糖 [3 6] 但实际上 RTG 存在变异性, 有资料显示 2 型糖尿病患者的 RTG 与年龄 病程和体质指数 (BMI) 有关 [7] 以往认为血糖浓度超过 RTG 越多, 从尿中排出的葡萄糖 就越多 但 2 型糖尿病患者 24h 尿糖除了与 RTG 有关, 与全天动态血糖波动 胰岛 β 细胞功能 以及 肾小球滤过率的关系如何, 目前鲜见相关报道 因 此, 本研究就相关内容进行深入探讨, 为后续研究 奠定基础 1 资料与方法 1.1 一般资料收集 2014 年 11 月至 2016 年 6 月在复旦大学附属中山医院和郑州大学第一附属医院内分泌科住院的 2 型糖尿病患者 124 例, 所有患者近 6 个月均未发生糖尿病酮症酸中毒 非酮症高渗性昏迷 严重感染 ( 尤其是泌尿系感染 ) 急性心脑血管意外 严重的肝肾功不全 未应用过影响糖代谢的药物, 近 1 个月未用过维生素 C 阿司匹林等影响尿糖的药物 本研究为横断面调查研究 所有患者入院后佩戴动态血糖监测系统 (CGMS) 进行 48h 动态血糖监测 有专人进行 CGMS 数据下载和分析 本研究经医院医学伦理委员会审核通过, 所有患者均知情同意并签署知情同意书 1.2 观察指标及检测方法 精氨酸刺激试验 50 例复旦大学附属中山医院受试者过夜空腹 8~12h, 于次日 8:00( 至少保持安静状态 0.5h) 抽取静脉血, 然后从一侧肘静脉 注射 25% 的盐酸精氨酸 20mL(5g, 上海信宜金朱药业有限公司 ),30s 内推完, 注射后 2 4 6min 在留置针管侧分别采血测血糖 (plasmaglucose,pg) 特异性 C 肽 (C peptide,cp) 以精氨酸刺激后急性 C 肽反应 (ACR) 评估胰岛 β 细胞一相分泌功能 : ACR=CP 2min+CP4min+CP6min/3-CP0min 口服葡萄糖耐量及胰岛素释放试验 74 例郑州大学第一附属医院受试者过夜空腹 8~12h, 抽取空腹血标本, 然后将 75g 无水葡萄糖溶于 250mL 水中,5min 内喝完, 分别于服糖后 min 采血测血糖和 CP 采用改良胰岛素 C 肽分泌功能指数评估胰岛 β 细胞一相分泌功能 : HOMA CP=0.27 CP0min/(PG0min-3.5) 标本检验两医院采用葡萄糖氧化酶法检测 PG 和 24h 尿糖 ( 佩戴 CGMS 第 2 天晨 6:00 至第 3 天晨 6:00 最后 1 次小便, 共 24h 尿液混匀送检, 其中第 2 天晨 6:00 第 1 次尿液弃去不要 ), 高压液相色谱分析法测定糖化血红蛋白 (HbA1c), 电化学发光法检测 CP( 德国罗氏试剂盒 ),CP 批内差异为 5%, 批间差异 <5% 1.4 动态血糖监测 (continuousglucosemonitoring system,cgms) 两医院采用 CGMS ( 美国 MedtronicMiniMed 公司 ) 进行 72h 连续监测, 每 5 min 检测皮下组织间液葡萄糖浓度, 每天自动记录 288 个测定值 分析数据时采用佩戴 CGMS 后第 2 天 6:00 至第 3 天 6:00 的血糖值进行统计 血糖波动评价参数包括如下指标 :(1) 平均血糖值 (MBG): 受试者 24h 监测期间 288 个血糖值的平均值 (2) 日内平均血糖波动幅度 (MAGE): 受试者 24h 血糖波动幅度大于 1 个标准差的血糖波动, 以波动峰值到谷值的方向计算, 其波动幅度, 并统计其波动次数,MAGE 为所有血糖波动幅度的平均值, 用于评估日内血糖波动 (3) 日间血糖平均绝对差 (MODD): 受试者 2 个连续 24h 监测期间 CGMS 相匹配测定值间的平均绝对差, 用于评价日间血糖波动 (4) 餐后血糖曲线下面积 (AUC 1 ): 每餐前即刻血糖水平以上的曲线下面积, 用于评估全天餐后血糖升高的总量 (5) 空腹 ( 或餐前状态 ) 血糖曲线下面积 (AUC2): 全天血糖曲线下面积总量 (AUC)

3 556 ChineseJournalofClinicalMedicine,2017,Vol.24,No.4 中国临床医学 2017 年 8 月第 24 卷第 4 期 AUC1, 用于评估全天空腹血糖升高的总量 1.5 RTG 的计算 (1) 公式法 [8] :24h 尿糖 (mg/ min)= egfr(dl/min) [MBG(mg/mL)- RTG (mg/ml)] 因本研究中入组的 2 型糖尿病患者 24 h 尿糖均在 0.5g 以上, 所以认为 MBG>RTG, 直接采用该公式 (2)CGMS 法 : 在总体人群中, 当尿糖 出现阳性时从 0:00 至 6:00MBG 的平均值 该种方 法只能粗略计算总体人群的平均 RTG, 不能计算每 个人的 RTG 1.6 统计学处理采用 SPSS17.0 统计软件 符合正态分布的计量资料采用珔狓 ± 狊表示, 不符合正态 分布的采用中位数 ( 下四分位数 ~ 上四分位数 ) 24h 尿糖经检验不符合正态分布, 经 Log 转换后符合正态分布 组间比较采用单因素方差分析, 两两 比较采用 SNK 狇检验 按照 24h 尿糖四分位数进 行分组,24h 尿糖与血糖波动参数以及血糖曲线下 面积的关系研究采用 Pearson 相关分析 24h 尿糖 的影响因素采用多元线性逐步回归分析 检验水 准 (α) 为 结果 2.1 一般情况男性 64 例, 女性 60 例, 平均年龄 (56±15) 岁, 糖尿病病程 (7.9±6.7) 年 公式法计 算出平均 RTG 为 (11.8±2.3)mmol/L, 其中 75% 的患者 RTG 升高 (>10 mmol/l),25% 患者 RTG 正常 (8.9~10mmol/L) 复旦大学附属中山医院 和郑州大学第一附属医院 2 型糖尿病患者平均 RTG 分别为 [(11.4±2.0) 狏狊 (12.1±1.8), 犘 = 0.34] CGMS 法得出平均 RTG 为 (11.2±1.9) mmol/l 24h 尿糖为 30.54(8.76~57.16)g 根据 24h 尿糖四分位数进行分组进行一般资料的比 较, 结果 ( 表 1) 表明 : 各组间年龄 性别 病程 BMI 收缩压 舒张压差异无统计学意义 随着 24h 尿糖 的增多,FBG 2hPBG 显著升高且各组间差异均有 统计学意义 ( 犘 <0.05);RTG 随着 24h 尿糖增多逐 渐升高, 且 24h 尿糖 57.16g 组与其他 3 组差异 具有统计学意义 ( 犘 <0.05) 而 egfr 越高,24h 尿糖越高, 且差异具有统计学意义 ( 犘 <0.05) 表 1 不同尿糖分组间患者一般资料的比较 狀 =31 指 标 24h 尿糖定量 8.76g 8.76~30.54g 30.55~57.16g 57.16g 年龄 / 岁 60.87± ± ± ±13.66 性别 ( 男 / 女 ) 15/16 15/16 16/15 18/13 病程狋 / 年 9.17± ± ± ±10.24 BMI(kg/m 2 ) 25.59± ± ± ±3.25 收缩压狆 /mmhg ± ± ± ±19.26 舒张压狆 /mmhg 78.18± ± ± ±9.83 egfr [ml/(min 1.73m 2 )] 90.13± ± ± ± h 尿糖犿 /g 1.1(0.6~4.7) 20(14.1~24.6) 38.2(34.8~45.3) 110.5(77.8~128.9) Log(24h 尿糖 ) 1.04± ± ± ±0.06 FBG 犮 B/(mmol L -1 ) 8.78± ± ± ±2.07 2hPBG 犮 B/(mmol L -1 ) 14.01± ± ± ±2.23 HbA1c/% 8.24± ± ± ±2.02 RTG 犮 B/(mmol L -1 ) 12.73± ± ± ±1.57 BMI: 体质指数 ;FBG: 空腹血糖 ;2hPBG: 餐后 2h 血糖 ;HbA1c: 糖化血红蛋白 ;RTG: 肾糖阈. 犘 <0.05 与 24h 尿糖 8.76g 组相比 ; 犘 <0.05 与 24h 尿糖 8.76~30.54g 组相比 ; 犘 <0.05 与 24h 尿糖 30.55~57.16g 组相比 2.2 不同尿糖分组间 CGMS 平均血糖及血糖波动 特征 结果 ( 表 2) 表明 :24h 尿糖随着 MBG 升高而 逐渐增多,24h 尿糖 8.76g 组与其他 3 组比较差 异有统计学意义 ( 犘 <0.05) 24h 尿糖 57.16g 组的 MAGE 与其余 3 组相比均下降, 但仅与 24h 尿糖 8.76g 组和 24h 尿糖 8.76~30.54g 组差 异有统计学意义 ( 犘 <0.05) 各组间 MODD 差异 均无统计学意义 餐后血糖曲线下面积各组间差 异均无统计学意义 24h 尿糖 8.76g 组与其他 3 组比较空腹 ( 餐前 ) 血糖曲线下面积差异有明显统 计学意义 ( 犘 <0.05)

4 中国临床医学 7年8月 第卷 第 期 Ch e s ej o u r a lo fc l c a lme d c e 7 Vo l No 7 表 不同尿糖分组间血糖波动特点 狀 MBG l L MAGE l L MODD l L AUC h l L AUC h l L 7g 8 8 ± 9± 9± 7 ± 79 88± 8 7 g 9 87± ± 9 ± 9 8 8± 7 9±7 7 7 g ± 7 ± 8 88± 8 9 ± 9 ± 8 g 7 9± 88± ± 8 9 7± 7 ± h尿糖 MBG 平均血糖 MAGE 日内平均血糖波动幅度 MODD 日间血糖平均绝对差 AUC 餐后血糖曲线下面积 AUC 空腹 餐前 血糖曲 线下面积 与h尿糖 8 7g组相比 与h尿糖8 7 g组相比 与h尿糖 7 g 组相比 h 尿糖与各项指标的相关性分析 结果 图 表明 h 尿糖与空腹血糖 MBG MAGE 79 7 9 狉 8 AUC 存在线性关系 二元变量的相关分析显示 h 尿 糖 与 年 龄 性 别 舒 张 压 体 质 量 MODD 7 收缩压的相关性经eGFR 调整后消 h尿糖与病程 ACR HOMA CP HbAc无相关性 与病程 收缩 压 h PBG MBG MAGE egfr RTG FBG 失 校正 了 病 程 收 缩 压 egfr 后 h 尿 糖 与 AUC 显著相关 78 狉 AUC 7 犘 狉 87 FBG hpbg MBG MAGE AUC AUC 仍相 RTG 关 8 狉 分别为 图 犺尿糖定量与空腹血糖 犕犅犌 犕犃犌犈 犃犝犆 的关系 h 尿糖的多元逐步回归分析 结果 表 表明 以 h 尿 糖 为 因 变 量 以 FBG hpbg 狉 egfr 进入方程 MBG MAGE AUC 其中 MAGE 对h尿糖影响最大 其 c RTG egfr MBG MAGE AUC AUC HbA 为自 变 量 进 行 多 元 逐 步 回 归 分 析 结 果 FBG 次是 MBG

5 中国临床医学 2017 年 8 月第 24 卷第 4 期 ChineseJournalofClinicalMedicine,2017,Vol.24,No 负肾小管内 90% 的葡萄糖重吸收, 而这种作用不依 赖于胰岛素的分泌 [16] 但 Ono 等 [15] 研究发现, 在 糖尿病前期患者中,UGE 与胰岛功能负相关, 并推 测在 OGTT 中测定 UGE( 150mg/min) 可作为 早期发现胰岛功能损伤的临床指标 这可能与两 个研究所采用的评估胰岛素分泌功能的评估模式 不同有关, 本研究中由于部分患者使用胰岛素控制 血糖, 因此采用了改良公式利用 C 肽计算, 而 Ono 等 [15] 研究利用胰岛素来进行评估 为进一步减少 药物的干扰因素, 下一步的研究将对初发糖尿病患 者的 24h 尿糖和胰岛分泌功能进行分析 本研究 的不足在于未进行中心化检验, 但是两个医院所采 用的检验方法一致 在胰岛功能评估方面, 复旦大 学附属中山医院采用精氨酸刺激试验, 郑州大学第 一附属医院采用糖耐量试验, 在进行相关分析时分 别对两组数据的 24h 尿糖和胰岛 β 细胞功能进行 研究, 显示均无相关性 综上所述, 本研究结果提示 2 型糖尿病患者 RTG 普遍升高 ;24h 尿糖与 RTG 血糖水平和动态血糖波动密切相关, 与胰岛 β 细胞分泌功能 日间血 糖波动无关 将来仍需大样本多中心的横断面研 究来证实 24h 尿糖的影响因素, 以及进一步的前瞻 性研究来探讨不利于尿糖排泄的危险因素, 为降低 血糖提供临床指导 参考文献 [1] MATHERA,POLLOCKC.Glucosehandlingbythekidney [J].KidneyIntSuppl,2011(120):S1 S6. [2] BAKRISGL,FONSECA V A,SHARMA K,etal.Renal sodium glucose transport:role in diabetes melitus and potentialclinicalimplications[j].kidneyint,2009,75(12): [3] YANG L, LI H, LI H,et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamicpropertiesofsingle and multiple doseof dapagliflozin,aselectiveinhibitorofsglt2,in healthy Chinesesubjects[J].ClinTher,2013,35(8): ,e2. [4] LISTJF,WOO V,MORALESE,etal.Sodium glucose cotransportinhibition withdapagliflozinintype2diabetes [J].DiabetesCare,2009,32(4): [5] 丁钐, 郭立新. 钠 葡萄糖共转运蛋白及其相关药物的作用机制 [J]. 中华糖尿病杂志,2016,8(5): [6] NAKAMURAY,NAGAIY,TERASHIMAY,etal.Beter responsetothesglt2inhibitordapagliflozininyoungadults withtype2diabetes[j].expertopinpharmacother,2015, 16(17): [7] YUEXD,WANGJY,ZHANGXR,etal.Characteristics andimpactfactorsofrenalthresholdforglucoseexcretionin patientswithtype2diabetesmelitus[j].jkoreanmedsci, 2017,32(4): [8] POLIDORID,SHAS,GHOSH A,etal.Validationofa novelmethodfordeterminingtherenalthresholdforglucose excretioninuntreatedandcanagliflozin treatedsubjectswith type2diabetesmelitus[j].jclinendocrinolmetab,2013, 98(5):E867 E871. [9] WRIGHTE M,LOO DF,HIRAYAMA B A.Biologyof humansodiumglucosetransporters[j].physiolrev,2011, 91(2): [10] RAHMOUNEH,THOMPSONP W,WARDJM,etal. Glucosetransportersinhumanrenalproximaltubularcels isolatedfromtheurineofpatientswithnon insulin dependent diabetes[j].diabetes,2005,54(12): [11] NAIRS,WILDINGJP.Sodium glucosecotransporter2 inhibitorsasanewtreatmentfordiabetesmelitus[j].jclin EndocrinolMetab,2010,95(1): [12] BAILEYCJ.Renalglucosereabsorptioninhibitorstotreat diabetes[j].trendspharmacolsci,2011,32(2): [13] SHAS,DEVINENID,GHOSHA,etal.Pharmacodynamic efectsofcanagliflozin,asodium glucoseco transporter2 inhibitor,fromarandomizedstudyinpatientswithtype2 diabetes[j].plosone,2014,9(9):e [14] RAVE K,NOSEK L,POSNER J,etal.Renalglucose excretionasafunction ofblood glucoseconcentrationin subjectswithtype2diabetes resultsofahyperglycaemic glucoseclampstudy[j].nephroldialtransplant,2006,21 (8): [15] ONOY,ONOS,HINATAT,etal.Usefulnessofurinary glucoseexcretionafteroralglucosetolerancetestingtodetect insulinsecretionfailurebeforetheonsetofdiabetesmelitus [J].EndocrJ,2017,64(1): [16] WRIGHTE M.RenalNa + glucosecotransporters[j].amj PhysiolRenalPhysiol,2001,280(1):F10 F18. [ 本文编辑 ] 姬静芳, 贾泽军

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