第 卷 ) 运 细胞支架的重建和信号转导等活动 + 家族属于原癌基因 由 类 类和 类 + 个家族成员组成 其中主要起作用的是 类 + 它是由 个! 催化亚基和 个 44! 调节亚基组成的异源二聚体 具有脂类激酶活性和丝氨酸 7 苏氨酸蛋白激酶活性 研究表明 + 家族的同工酶能催化细胞膜表面的磷脂酰

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1 第 卷第 期 年 月!"#!# $%&# ) 综述与介评 (,# 信号通路与胰岛素抵抗相关疾病的关系 吕 娟 陈莉娜 综述 马 欣 审校 西安交通大学医学院药理学系 陕西西安 ) 摘要 磷脂酰肌醇 激酶 +( 信号通路是参与多重生命活动的关键的信号通路 参与调节细胞的分裂 分化 凋亡等活动 +( 信号通路与胰岛素抵抗 &%$&%%#&"+ 相关疾病如 型糖尿病 心血管疾病 肥胖等关系密切 对 +( 通路的深入研究将为胰岛素抵抗相关疾病的防治提供新思路 关键词 +( 信号通路 胰岛素抵抗 型糖尿病 心血管疾病 中图分类号 47 文献标志码 ( 文章编号 )6 (,#3" 3#&1'5 &#2( *& -#&.##"$2!"#$," $.*#&#&3&/%*#&)&# #$%&#'!-.*"&!.!"1&.,&"&,-..,&".'&*%.!&-.& +&/."+!/+&.%""/,*))'&..!&&*-!-.!.#.,&"&,-. "!'".!&-.&%"&'.&'".**%.-*(.+".%'*!/%"'*1 &*!(..#'!)!%&*''!&.,&"&,-."%--"&.'.,!&.-'/&.!& &*.'.+&.!)&%"&'.&'".**# &%.,&"&,-. &%"&'.&.-*(.+".%'*!/%"'*# 胰岛素抵抗 &%$&%%#&"+ 是胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性下降 即正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态 研 究发现 胰岛素抵抗的主要发生机制是胰岛素与其受体结合后的信号转导过程发生了障碍 与胰岛素抵抗相关信号通路主要有 条 即磷脂酰肌醇 激酶 +( 信号通路与促分裂原活化蛋白激酶 2( 信号通路 +( 信号通路是参与许多生命活动中关键的信号通路 它参与调节细胞的分裂 分化 凋亡等活动 +( 信号通路与胰岛素抵抗 &%$&%%#&"+ 相关疾病如 型糖尿病 心血管疾病 肥胖等关系密切 对该信号通道的深入研究有助于阐明胰岛素抵抗的发生机制 为胰岛素抵 ()*+,-.-/++)**)0111,+*)+*+*)1 收稿日期 修回日期 基金项目 国家自然科学青年基金资助项目 5 7 陕西省科技统筹创新工程计划资助项目 5 : 通信作者 马 欣 教授 研究方向 心血管药理学 '#$#& " 作者简介 吕 娟 7 女 汉族 在读硕士 研究方向 心血管药理学 '#$=6%!"& 抗相关疾病的防治提供新思路 本文就胰岛素 +( 信号通路与胰岛素抵抗相关疾病的研究进展综述如下 )(,# 信号通路的组成 )+)(&% 胰岛素要发挥其多重生物学调节作用 首先必须要特异性地结合细胞表面的胰岛素受体 &%$&"+&% +&% 是一种被激活的酪氨酸激酶配基 被激活后的酪氨酸激酶能与胰岛素结合发生自动磷酸化 磷酸化后的 +&% 要发挥其信号转导作用 必须首先激发细胞内胰岛素受体底物 & %$&"%%#+, 家族磷酸化 +, 为受体后信号传导蛋白 其家族主要由 +,6 以及 +,4 组成 它们具有相似的结构 在不同组织中的分布也不尽相同 与胰岛素信号传递相关的主要是 +, 和 +, 6 被 + 激活磷酸化后的 +, 和 +, 的多个位点会产生,1 结构域和 + 的 4 调节亚基上结合将胰岛素信号传递给 ( 分子 4 )+(,+ 是真核生物体内一类催化肌醇与磷酯酰肌醇的重要激酶 它可以参与调节囊泡的转!"#$%&"&'#$!##$!"&

2 第 卷 ) 运 细胞支架的重建和信号转导等活动 + 家族属于原癌基因 由 类 类和 类 + 个家族成员组成 其中主要起作用的是 类 + 它是由 个! 催化亚基和 个 44! 调节亚基组成的异源二聚体 具有脂类激酶活性和丝氨酸 7 苏氨酸蛋白激酶活性 研究表明 + 家族的同工酶能催化细胞膜表面的磷脂酰肌醇的 - 羟基磷酸化 生成 - 磷酸化磷脂酰肌醇 和 +64+ 和 + 是细胞内非常重要第二信使 激动后的 $ 可以和 ( 的 5 端 1 结构域结合 使 ( 从细胞质转移到细胞膜上 使 磷酸肌醇依赖性蛋白激酶 $% &%!!&!&& &#%$-$ 活化 ( 的激酶活性区中的 : 位点发生可以在 -+ 的直接或间接催化下磷酸化 而含有疏水基的 - 又可以使 ( 羧基端尾区的,6) 位点发生磷酸化 ( 分子即成为有活性的激酶 从而使生物体内生物信号得到传递其下游的 3:6, 50, 等多种底物受体 产生生物学效应 )+,# 分子 ( 是 + 下游的重要信号分子 在细胞的分化 生长 代谢 凋亡等多种生物进程中它 起着重要的调节作用 7) 年,&,##$ 在研究 ( 病毒时首次发现该激酶 因而被称为 (( 是一种丝氨酸 苏氨酸蛋白激酶 因其与蛋白激酶 (&&#%(( 和 有较高的同源性 亦被命名为 目前共发现 ( 的 种主要形式 ( ( 和 ( 在不同的组织中各亚型分布也不同 ($ 在多种组织中表达 参与调解细胞的生长和存亡 ( 主要表达于参与葡萄糖稳态的胰岛素效应组织 脂肪组织和骨骼肌中 ( 在睾丸组织和脑组 76 织中高表达 通过对特定基因敲除大鼠的研究 4 表明 通过 + 和 ( 分子 可以使整个 +( 通路启动 其结果将使葡萄糖的摄取 脂类的代谢 蛋白质的合成增加 并能大大提高细胞的生存能力 (,# 通路与胰岛素抵抗相关疾病的关系 +)(,# 通路与 型糖尿病 目前世界范围内大约有 4 亿人患有糖尿病 预计到 年全球 患糖尿病的人数将会达到 67 亿 型糖尿病的发生与胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗密切相 ) 关 # 等对,- 大鼠心肌细胞的研究发现 将心肌细胞分别在高浓度葡萄糖 4 $ 和高棕榈酸酯 4 $ 的孵育下 基础糖脂代谢受 损 在用 A) $ 脑肠肽的干预刺激 & 后细胞内的磷酸化 ( 水平会有明显的升高 表明 +( 通路可能介导心肌细胞的糖脂代谢 改善胰岛素抵抗心肌细胞的功能 高血糖异常的糖尿病患者常伴有骨质疏松或骨量异常等情况 这和成骨细 7 胞的增殖分化关系密切 2# 等通过对 6 周龄,- 大鼠下颌骨的成骨细胞研究发现 高糖可以抑制成骨细胞中 ( 的表达 但对 +4 的表达并无明显影响 慢性的炎症反应在 型糖尿病的发病过 程中始终存在 # 等通过对 糖尿病大鼠主动脉组织的研究发现 +( 信号通路参与糖尿病大鼠动脉组织的炎症反应过程的调节 +( 信号通路障碍和 (- 的发病及其后续病程发展关系密切 研究发现 型糖尿病将增加阿尔茨海默症 #$=%!%#%(- 的患病几率 (- 的发生与 胰岛素信号通路的异常关系密切 #&!# 等 发现注射 + 阻断剂的 4) 小鼠在 2 % 水迷宫实验中的记忆保留时间要明显短于对照组 且其血浆中的葡萄糖含量和胰岛素含量远远高于对照组 提示 + 信号通路能影响学习认知 胰岛素信号通路中的 + 异常可能引起 (- 患者的情绪异常 +(,# 通路与心血管疾病 ++)(,# 通路与动脉粥样硬化 (,# %"$%% 是目前多发的心血管疾病之一 普遍认为 (, 多由脂肪代谢紊乱 血小板聚集 血管内皮损伤和严重的炎症反应等引起 糖尿病和血脂异常会增 64 加 (, 的发病几率 '/& 等研究发现 在糖尿病大鼠血管内皮中.$& 的表达会增加 但.$& 的过度表达会增加 (, 的发病 但是研究又显示 用重组后的.$& A $ 刺激大鼠主动脉和人类冠状动脉的 9,2% 可使得细胞内的 +( 通路得到激活显著改善 (, 症状 ) 等用 "& 对伴 (, 的糖尿病大鼠干预 6 周后发现 "& 对改善伴糖尿病的 (, 症状有很好的作用 其可能机制是 "& 激活 +( 50, 信号通路 促进该通路中各信号分子磷酸化 提升血管内皮舒张因子 50 的释放 改善血管内皮损伤状况 减轻斑块损伤 翻转 (, 症状 内皮细胞的凋亡 泡沫细胞的形成 巨噬细胞胆固醇的蓄积 炎症反应的发展 氧化低密度脂蛋白!=!$!&% $&- 的产生等也参与了 (, 的发 病及病程进展 0 等对人脐静脉内皮细胞 #&$"#$/&&!$#$"$%139'% 研究发现 - 可以抑制 +(50, 信号通路!"#$%&"&'#$!##$!"&

3 第 卷 吕娟 陈莉娜 马欣 +( 信号通路与胰岛素抵抗相关疾病 7 中 ( 和 50, 的磷酸化 促进细胞内活性氧簇 #"/!#/%"%0, 水平的急速升高 加速内皮细胞的凋亡 泡沫细胞的形成 巨噬细胞胆固醇的蓄积以及炎症发展 提示 +(50, 信号通路参与了 (, 的发病过程 ++(,# 通路与缺血性心脏病 近年来 7 缺血性心脏病的发病率逐年升高 C 等对人主动脉内皮细胞 #& #" &!$#$"$% 1('% 的研究发现 总人参皂苷 #$&%& %!%:, 对心肌缺血具有很好的改善作用 用 4 :, 分别在含氧量正常和含氧量低 再氧合血条件下对 1('% 干预 ) 发现 :, 可显著提升 1('% 中 50 和 50, 的水平 ;%&$ 检测结果表明 :, 可显著提升 1('% 中 + ( 和 50, 表达 提示 +(50, 参与 改善心肌缺血的过程 5%!# 等通过对兔离体心脏全心缺血再灌注的研究发现 + 阻断剂可能会抵抗格列美脲 $!2 效应 而通过检测 #&&!. 灌流液中兔心脏的溶解物中 ( ( 的表达发现 2 又可以显著增加 (( 的表达 综合以上说明 2 可以通过 +( 信号 途径扭转心脏缺血状态 改善心肌功能 & 等研究发现 在雄性,- 大鼠心肌缺血再灌注模型中 + 阻断剂可以抑制 "$( 蛋白的表达 增加 "#%#% 蛋白的表达 以上研究表明 +( 信号途径也参与心肌缺血与再灌注损伤 ++,(,# 通路与心力衰竭 &#! 等 研究发现 在心力衰竭的小鼠模型中 增加 + 的活性能显著改善心力衰竭小鼠的心功能,## 等发现 用 + 阻断剂 #&&& 后 心肌细胞凋亡的数目要明显比未用阻断剂时多 进一步证明 +( 通路参与了心力衰竭的发病过程 :# 6 &## 等研究发现 +( 信号通路可能参与改善心肌梗死后的心脏重塑功能 改善缺血性心力衰竭状况 成年女性发生心力衰竭的概率远小于成年 4 男性 ;#& 等通过雄性和雌性 4) 小鼠的研究验证了这一现象 研究发现雌性 4) 小鼠离体心脏中的 ( 蛋白表达要远高于雄性组 而 + 蛋白的表达并无明显差异 提示 +( 信号通路可能与女性心力衰竭发病率低之间有一定的关系 ++(,# 通路与高血压 高血压在中国的平均发病率为 是目前最常见的心血管疾病 之一?#& 等对自发性高血压大鼠 %&#& %$&%/#,1 研究发现 +( 通路可能参与,1 血管平滑肌的表型重构 #& ) 等发现 慢速输入 (&) 可显著改善高糖饮食诱导的代谢综合征,- 大鼠的胰岛素抵抗和高血压症状 其机制可能是在不同组织中 (&) 通过调节 +( 通路中胰岛素信号分子 +&% +,( 的表达来改善了胰岛素抵抗和高血压症状 高血压性脑病是高血压的并发症之一 C % 等对,1 和 ;%# 大鼠 %# #%;C 研究对比发现 同等条件下,1, 组大脑皮层中的 50,,))(,6) 和 : 和 + 的表达明显较 ;C 组低 且,1, 组尿液中硝酸盐和亚硝酸盐含量也明显较 ;C 组低 提示 +(50, 信号途径的可能参与了高血压脑病的发病过程 +,(,# 通路与肥胖 肥胖是近年来世界范围内广为流行的疾病 在美国 每年约有 万人死 7 于肥胖 肥胖是糖尿病以及其他心血管疾病发生 6 的重要诱因之一 等研究发现 表没食子儿茶素没食子酸酯 #$"#"&#$#' 对治疗肥胖和糖尿病有一定的功效 其可能机制是 ' 通过调节 +( 通路降低了脂肪细胞的 6 分化程度 3!!& 等研究发现 肥胖会增加上皮卵巢癌 $#$ /##&"#&"'0 的发病几率 并且 +( 信号通路可以调节 '0 细胞的分化 这表明 +( 信号通路的激活对改善肥胖 6 患者的 '0 状况有着十分重要的意义 & 等通过对高脂饲料喂养的大鼠和正常饲料喂养大鼠的对比研究发现 高脂饲料喂养大鼠组内脏脂肪组织中的 +,+( 的表达明显较正常饲料喂养组低 提示 +( 信号途径的可能参与了内脏中脂肪代谢过程 与肥胖的发病之间可能有一定的关联, 展 望 综上所述 +( 通路障碍与胰岛素抵抗相关疾病 如 型糖尿病 心脑血管疾病 肥胖等的发病关系密切 +( 信号通路中 ( 下游有 3:6,50, 等多种底物受体 并且各受体之间均具有不同的生物学功能 激活不同的底物受体会产生不同的生物学效应 如激活 3:6 受体 将会导致葡萄糖转运及糖元的合成增加 激活, 分子 将会选择性的抑制 9(2 的表达 最终改善 (, 症状 激活 50, 分子 将增加体内 50 产生 显著减轻血管内皮的损伤状态 但有关 ( 分子调控的具体组成 动态变化以及下游各靶点之间是如何相互作用的 还有待进一步研究 此外 + 及 (!"#$%&"&'#$!##$!"&

4 第 卷 分子为促细胞存活 分化和抗凋亡以及生物信号传递的关键分子 目前临床上仍无特异性调控 +( 通路中特定分子药物 因此针对 +( 通路的药物研发将为胰岛素抵抗相关疾病的防治提供新思路 参考文献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

5 第 卷 吕娟 陈莉娜 马欣 +( 信号通路与胰岛素抵抗相关疾病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年结核病宿主反应 "%" 会议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