定义 时辰药物代谢动力学 (Chronopharmacokinetics) 研究药物及其代谢物在体内过程中的节律性变化和机制 生理节律 神经系统激素水平生理活动 机体对药物的处置因生理节律的改变而发生改变 时辰药物代谢动力学

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1 时辰药物代谢动力学 刘 李 药代研究中心

2 定义 时辰药物代谢动力学 (Chronopharmacokinetics) 研究药物及其代谢物在体内过程中的节律性变化和机制 生理节律 神经系统激素水平生理活动 机体对药物的处置因生理节律的改变而发生改变 时辰药物代谢动力学

3 ADME 昼夜节律 胃酸分泌量 药物吸收的时辰差异 ph 胃肠蠕动胃排空速率胃肠血流量 案例 1: 脂溶性药物如吲哚美辛 保泰松 呋塞米等, 清晨吸收比傍晚好 案例 2: 纳多洛尔上午 9:00 口服后的达峰浓度 (188ng/mL) 是晚上 20:00 时 (93ng/mL) 的 2 倍 案例 3: 哌替啶上午肌注较晚上肌注的吸收速率高 3.5 倍

4 ADME 药物分布的时辰差异 昼夜节律 血浆蛋白结合率 屏障的通透性 成人血浆蛋白水平峰值在 16:00, 谷值在 4:00 老年人血浆蛋白水平峰值在 8:00, 谷值在 4:00 关注 : 高蛋白结合率 (>80%) 并且表观分布容积小的药物, 血浆蛋白结合率的昼夜节律变化影响治疗效果, 具有显著的临床意义

5 ADME 药物代谢的时辰差异 昼夜节律 肝药酶活性 肝脏血流量 文献报道人肝脏 CYP3A 活性 14:00-16:00 最高,22:00-24:00 活性较低, 相差 3 倍以上 关注 : 经单一代谢酶代谢的药物, 代谢酶功能的昼夜节律变化影响治疗效果, 具有显著的临床意义

6 ADME 药物排泄的时辰差异 昼夜节律 肾清除 尿液 ph 案例 1: 苯丙胺为碱性药物, 夜间和早晨尿液 ph 值低, 尿排泄率高, 白天尿 ph 值高, 排泄率低 案例 2: 二甲替嗪为酸性药物, 夜间和早晨尿液 ph 值低, 尿排泄率低, 白天尿 ph 值高, 排泄率高 关注 : 主要经肾脏排泄的药物受肾脏功能的昼夜节律变化影响治疗效果, 具有显著的临床意义

7 时辰药代动力学研究在临床药物治疗方面的意义 1. 时辰药代动力学的研究有助于调整给药时间, 使之与疾病节律相适应 案例 : 氨基糖苷类抗生素血药浓度白天低, 晚间高 ; 毒性也是白天低, 晚间高, 且与血药浓度高低有关 将晚间用药量减少, 白天用药量增加, 不影响治疗效果, 同时减弱药物的毒性反应

8 时辰药代动力学研究在临床药物治疗方面的意义 2. 时辰药代动力学的研究发现多种药物体内过程具有节律性, 设计合理给药方案, 设计具有节律性给药特点的新剂型 3. 时辰药代动力学研究有助于阐明药物疗效和毒性的节律性变化的可能机制

9 时辰药代动力学的应用 ( 一 ) 指导临床合理用药 遗传药理学 : 不同人的个体差异对药物的处置不同, 产生的药理效应的强弱不同 时辰药代动力学 : 同一个体, 相同剂量不同时间给药, 药物效应差异很大, 有时甚至毒性效应 个体化给药用药剂量的合理调整用药时间的合理安排用药剂量的随时间调整

10 案例一 糖皮质激素的给药时间 : 在正常情况下人体内皮质激素浓度在清晨最高, 可达午夜最低时的 4 倍, 在清晨服用糖皮质激素类药物, 可以使外源性和内源性皮质激素在血液中浓度变化同步, 减少对下丘脑 - 垂体前叶 - 肾上腺皮质轴的冲击, 减少对下丘脑 - 垂体前叶的反馈性抑制

11 案例二 抗心绞痛药物的给药时间 : 普奈洛尔在早晨 8:00 和中午 12:00 给予患者效果较好, 午夜 2:00 给药无效 双嘧达莫早晨 6:00 给药生物利用度高, 晚上 20:00 给药生物利用度低, 晚上应增加剂量或推迟给药时间

12 案例三 解热镇痛抗风湿药的给药时间 : 阿司匹林早晨 6:00 给药效果明显优于 18:00 或 22:00 给药 吲哚美辛早晨 7:00 给药, 血药浓度峰值最高, 晚上 19:00 给药血药浓度峰值比清晨低 40%, 晨服吲哚美辛比晚服的副作用发生率高 2-5 倍, 因此早晨剂量宜小

13 ( 二 ) 指导药物新剂型的开发 1. 疾病具有昼夜节律 : 哮喘 心绞痛 高血压 糖尿病 胃酸分泌 偏头痛 癫痫 关节炎 风湿病等等 2. 机体对某些药物的处置具有节律性 3. 口服脉冲释药系统反映时辰生物学特征, 根据某些疾病的生物节律性特点, 按时间治疗, 定时定量释药, 提高疗效, 降低毒副作用 是药剂学研究新方向

14 口服脉冲释药系统

15 时辰治疗 - 高血压 治疗的新策略

16 一 血压与时辰 血压 : 24 小时内人血压不是定值, 而是随时辰节律发生变化的

17 24h 血压曲线 图 h 血压 ( 左 ) 和心率 ( 右 ) 变化曲线

18 两峰一谷 24 小时血压曲线 : 血压有两个峰值 通常在早上清醒后血压急剧上升 (6 点左右 ), 在约 10 点左右达第一峰值, 下午 7:00 左右出现第二个峰值, 午后有一低谷, 睡眠时间血压下降, 在夜间 3 点左右血压最低

19 早上醒后血压急剧上升, 正常年轻人约升高 mmhg, 而老年人升高程度更大 醒后高血压往往成为心血管事件的高风险因素! 一项研究 : 人 40% 的心肌梗塞发生在上午 6:00-12:00

20 图 2. 突发性心脏病 急性心肌梗塞发生率与时辰变化

21 图 3. 血浆中纤维蛋白原 (A) NO(B) 醛固酮 (C ) 和心房肽 (D) 水平时辰节律变化

22 如何控制醒后高血压? 常规治疗 : 1 日 1 次, 往往早上属于谷浓度, 降血压作用最弱! 其合理性?

23 在正常人, 通常夜间血压降低幅度约为白天均值的 10-20% 夜 间血压降低是维持机体生理平衡必须的 睡眠血压降低程度大 小通常用昼 / 夜比表示 定义 : 昼 / 夜比 =( 昼血压均值 - 夜间血压均值 )/ 昼血压均值 *100%

24 1. 血压类型

25 图 4.dipper 和 non-dipper 型 24h 血压曲线比较

26 2. 24 h 血压类型临床的意义 non-dipper 型病人 : 往往夜间血压降低幅度减少或夜间血压增加 夜间血压降低幅度降低是心血管事件的重要风险因素 有文献显示夜间血压降低的幅度减少 5%, 其夜间心脏致死的风险增加 30% 夜间血压降低的幅度减少或夜间血压增加伴有下列疾病发生 : 体位性调节受损,Shy-Drager 综合症, 血管性痴呆, Alzheimer 氏痴呆, 脑萎缩, 脑血管疾病, 自主神经性疾病, 神经原性高血压, 致命性家族失眠, 嗜铬细胞瘤, 糖尿病, Cushing 综合症, 慢性肾衰竭等

27 系列研究得出结论 : 昼 / 夜血压比增加降低心脑血管事件发生风险, 反之, 昼 / 夜血压比降低增加心脑血管事件发生风险 昼 / 夜血压被认为是评价心脑血管事件等高风险因子

28 3 高血压参考标准与各种血压节律类型分析

29 各种血压节律类型分析 图 5.1 正常人 ( 左 ) 和 1 dipper( 右 ) 高血压病人收缩压节律变化 耐受限基于个体的休息 - 活动周期, 年龄和性别以及相应人群的参考值估算

30 图 6.1 名 non-dipper( 昼 / 夜比 6.1%)( 左 ) 和 1 名 nondipper 病人 ( 昼 / 夜比 1.7%) ( 右 ) 收缩压节律变化 耐受限基于个体的休息 - 活动周期, 年龄和性别以及相应人群的参考值估算

31 图 7.1 极度 dipper 病人 ( 昼 / 夜比 24%)( 左 ) 和 1 反向 dipper 病人 ( 昼 / 夜比 -7%) ( 右 ) 收缩压节律变化 耐受限基于个体的休息 - 活动周期, 年龄和性别以及相应人群的参考值估算

32 三 基于 24 小时血压类型和药物作用机制, 时辰治疗 问题 : 不同类型病人,24h 血压类型不同, 心血管风险程度不同, 无法用简单的血药浓度预测血压变化和降血压效果, 采用传统治疗方案, 考虑结合时辰和病人的血压类型.

33 目前治疗现状 : 夜间高血压被认为是引起心脑血管事件 肾功能损伤等高风险因素 高血压病治疗的目的是改善病人的血压节律, 使其接近正常化 在继发性高血压患者中 non-dipper 型死亡发生率高于原发性高血压

34 有文献报道未治疗的原发性高血压患者中, non-dipper 型血压的发生率约 38%, 但经药物治疗后, non-dipper 性血压的发生率增加到 62% 早上治疗的 non-dipper 性血压的发生率 (91%) 高于晚上治疗的病人 (59%), 可能多数药物的降压作用不能维持 24 h 目前治疗多数仍然早上给药 不合理的给药往往增加心脑血管风险!

35 时辰治疗 1. 特殊制剂 : 针对时辰治疗缓释维拉帕米 : Covera HS 1996 FDA 批准特点 : 服药推迟 4-5h 释放一项研究 : 病人每晚约 10 点口服 120-, 180-, 360-, 和 540-mg 缓释维拉帕米. 治疗 8 周. 结果显示晚上服用维拉帕米缓释制剂降低 non-dipper 夜间血压作用大于 dipper 血压型病人.

36 图 8. 维拉帕米缓释制剂对 dipper 和 non-dipper 病人夜间血压影响

37 图 9. 维拉帕米缓释制剂治疗 8 周对后病人 24 h 血压变化

38 2. 普通制剂时辰治疗 常规治疗 : 一日一次, 早上给药多数治疗方案时辰治疗? 1) 钙通道拮剂 已研究了多种药物 尼群地平 : 醒后服药的效果比早餐后降血压效果好 夜间服药增加昼夜血压比, 促进向 dipper 转化 Isradipine( 伊拉地平 ) 夜间给药效果优于早上

39

40 2) 血管紧张素转换酶 II 抑制剂 (ACEI)

41 Ramipril( 雷米普利 ): 睡眠时给药效果优于早上 图 10. 睡前 (A,B) 和早上 (C,D) 给 ramipril(5mg/d) 治疗前和治疗 6 周后, 血压节律变化

42 图 11. 睡前和早上给 ramipril(5mg/d) 治疗 6 周后, 血压变化比较

43 3) - 受体拮抗剂 - 受体拮抗剂早上降外周血管阻力作用强于其他时间 多沙唑嗪 (Doxazosin) 肠道释放剂, 发现无论是白天血压, 夜间血压还是 24 h 血压, 睡前服用优于早上服用

44 图 12. 睡时和早上给多沙唑嗪 (4mg/d) 治疗 6 周后, 血压变化

45 3) - 受体拮抗剂 一般 - 受体拮抗剂主要降低白天血压, 而对夜间血压影响小, 有促进 non-dipper 类型转换的倾向 如研究 67 例病人, 每天早上服用普奈洛尔 (5 mg/kg), 对白天血压作用强, 伴随昼 / 夜血压比降低 研究时辰 :173 例随机早上或睡前服用普奈洛尔 (5 mg/kg), 2 月, 两种方案对白天血压作用均强 但早上给 药降低昼 / 夜血压比, 而睡前给药无这种作用

46 4) 血管紧张素 II 受体拮抗剂 (ARB): 缬沙坦 : 原发性高血压病人用缬沙坦治疗 3 月, 早上或睡前服药 160 mg/day 效果相当 但睡前服药增加 dipper 型病人分数

47 图 13. 睡前和早上给 190 例 non-dipper 高血压病人用缬沙坦 l(160mg/d) 治疗前和治疗 3 个月后, 血压变化

48 图 14. 睡前 (B,D) 和早上 (A,C) 给 100 non-dipper 型原发性高血压病人用缬沙坦 l(160mg/d) 治疗 3 月后, 血压节律变化

49 图 15. 睡前和早上给 100 例 non-dipper 高血压病人用缬沙坦 (160mg/d) 治疗前和治疗 3 个月后, 血压变化

50 图 16. 睡前和早上给缬沙坦 (160mg/d) 对昼 / 夜血压比的影响

51 替米沙坦 睡前和早上给药均显示好的降血压作用, 但睡前对夜间血压降低效果优于早上给药, 并增加昼 / 夜血压比值, 促进 non-dipper 型向 dipper 型转换

52 图 17. 睡前 (n=108, 右 ) 和早上 (n=107, 左 ) 给替米沙坦 (80mg/d) 治疗前和治疗 12 周后, 血压节律变化

53 图 18. 睡前和早上给高血压病人用替米沙坦 (80mg/d) 治疗前和治疗 12 周后, 血压变化

54 图 19. 睡前和早上给替米沙坦对昼 / 夜血压比的影响

55 4) 其他类型托拉塞米 : 利尿降血压药物研究显示睡前给药降压效果可维持 24 小时, 但早上给药仅维持 15 小时 血压控制也是睡前给药好于早上给药, 但睡前给药会显著降低昼夜血压比 利弊分析?

56 四 难治疗性高血压与时辰治疗 难治疗性高血压尽管使用多种药物联合治疗, 但往往难以达到很好控制 原因 : 1) 多数属于 non-dipper 型血压类型, 没有考虑血压类型

57 图 20. 难治性高血压病人血压节律变化 特点 (1) 与一般病人血压节律比较, 有明显的双峰, 第一峰在早上, 第二个峰约 12 小时后 ;(2) 夜间血压偏高 2) 常规治疗 : 早上给药, 降压效果不能保证维持 24h, 下午和晚上血压不能很好控制, 治疗失败 可考虑时辰给药

58 案例分析 : 采用 3 种药物合用治疗 non-dipper 难治性病人 前两种药物为利尿药 +ACEI 或血管紧张素 II 受体拮抗剂 (ABR), 第三种为二氢吡啶类钙拮抗剂 ( CCB) 或 - 受体拮抗剂 治疗方案 : 方案 1 三药早上同时服 ; 方案 2: 其中两种药物早上服, 另一种晚上睡前服 疗程 3 月

59 图 21. 具备 non-dipper 血压类型难治疗性高血压病人早上同时三种药物服用 ( 左 ) 或两种药物早上服另一种药物睡前服用 ( 右 ) 3 个月血压节律 2. 治疗前,1. 治疗前

60 图 21 两种治疗方案治疗 3 月后血压变化

61 结论 : 方案 2 的疗效优于方案 1. 方案 1: 只有 1 人血压得到控制, 其他血压没有显著改变, Non-dipper 病人由治疗前的 79% 增加到 86% 方案 2: 37% 病人血压得到控制, Nondipper 病人由治疗前的 84% 降到 43%

62 5 展望 尽管时辰治疗效果需要进一步验证, 但其成功的案例仍然给我们一些思考 : 1) 我们的常规治疗方案, 尤其一日一次, 早上饭后服药的合理性 2) 由于存在血压节律性变化, 我们目前临床诊断与疗效判断? 尤其是门诊? 3) 我们一些用于降血压药物缓控制剂的合理性?. 我们目的 : 安全有效用药, 改善人们生活质量!

对象 方法

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