第 3 期杨利平等 : 雌激素及其受体在内耳发育和功能上的作用 205 雌激素是一组跟人类和其他动物性周期有关的雌性激素在生殖系统认知记忆系统骨骼和神经的发育及其功能维持等多种生理功能中扮演了重要的作用 [1 2] 这些方面有很多综述, 本文就不再赘述近年来的研究表明, 雌激素及其受体对内

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1 第 21 卷第 3 期 2012 年 6 月激光生物学报 ACTA LASER BIOLOGY SINICA Vol.21No.3 June.2012 doi: /j.isn 雌激素及其受体在内耳发育和功能上的作用杨利平 1,3, 吴耀松 2, 刘辉 1 2, 陈玉龙 (1. 长沙环境保护职业技术学院, 湖南长沙 ;2. 河南中医学院, 河南郑州 ; 3.BoysTownNationalResearchHospital,OmahaNEUSA68131) 摘要 : 雌激素在生殖系统认知记忆系统骨骼和神经的发育及其功能维持等多种生理功能中扮演了重要的作用近年来, 在内耳发育及其功能研究过程中, 许多学者发现在听力和平衡系统功能上的性别差异可能归根因于不同性别的雌激素水平差异这些研究表明, 雌激素及其受体在内耳发育听力和平衡系统功能维持上也具有重要作用该文用一个新的视角聚焦于雌激素及其受体在内耳发育和功能上的研究进展该综述能为进一步研究雌激素在听力和平衡系统中的作用机制及相关疾病的临床治疗提供参考关键词 : 雌激素 ; 内耳 ; 听力 ; 平衡中图分类号 :R 文献标识码 :A 文章编号 : (2012) TheRoleofEstrogenandEstrogenReceptorsinthe DevelopmentandFunctionofInnerEar YANGLiping 1,3,WUYaosong 2,LIUHui 1,CHENYulong 2 (1.ChangshaEnvironmentalProtectionandProfesionalTechniqueColege,Changsha410004,Hunan,China; 2.HenanUniversityofTraditionalChineseMedicine,Zhengzhou817317,Henan,China; 3.BoysTownNationalResearchHospital,Omaha68131,NE,USA) Abstract:Thesexhormoneestrogenisahormonalmulti tasker,contributingtorolesasdiverseasthediferentiation andfunctionofthereproductivetract,memorystorage,bonegrowthandnervesystem.inrecentyears,intheinvestiga tiononthedevelopmentandfunctionofinnerear,manyauthorshaveshownagenderdiferenceinhearingfunctionand someofthemimpliedthatpartofthisvariationwasduetothediferenceinestrogenlevelsbetweenfemalesandmales. Thesestudiessuggestedthatestrogenandestrogenreceptorshaveanefectonthedevelopmentofinnerear,hearingand vestibularfunctions.thispaperfocusontheinvestigationprogresofestrogenandestrogenreceptorsinthedevelopment andfunctionofinnerearfrom anovelperspectiveandprovidesareferenceforthefurtherstudyofestrogenroleinthe mechanismofhearingandbalancesystemsandclinicaltherapyofrelateddiseases. Keywords:estrogen;innerear;hearing;balance 收稿日期 : ; 修回日期 : 基金项目 : 国家自然科学基金 ( ); 湖南省科技厅科技计划 (2009FJ3012); 湖南省教育厅科技课题 (09C1062,10C0018); 湖南省环境保护厅科研课题 ([2009]364); 长沙环境保护职业技术学院应用型科研项目 (NXJ0807) 作者简介 : 杨利平 (1977-), 男, 湖南邵阳人, 博士, 主要从事生物化学与分子生物学研究 ( 电子邮箱 )yanlip2000@ gmail.com 通讯作者 : 陈玉龙 (1973-), 男, 河南平兴人, 博士, 主要从事分子生物学与中医基础理论结合研究 ( 电子邮箱 ) cyl72621@163.com

2 第 3 期杨利平等 : 雌激素及其受体在内耳发育和功能上的作用 205 雌激素是一组跟人类和其他动物性周期有关的雌性激素在生殖系统认知记忆系统骨骼和神经的发育及其功能维持等多种生理功能中扮演了重要的作用 [1 2] 这些方面有很多综述, 本文就不再赘述近年来的研究表明, 雌激素及其受体对内耳功能具有重要影响 [3 6], 这方面的综述不多本文用一个新的视角从雌激素受体在内耳中的表达研究雌激素及其受体对内耳功能的影响雌激素及其受体应答信号通路等方面进行综述, 为进一步研究雌激素及其受体在内耳发育内耳功能以及临床治疗提供参考 1 雌激素及其受体雌激素是一组跟人类和其他动物性周期有关的雌性激素天然的雌雌激素是类固醇激素, 但是有些合成的雌激素是非甾体天然雌激素主要有三种雌酮 (E1) 雌二醇 (E2) 雌三醇 (E3) 雌酮主要产生在更年期, 雌三醇是妊娠期的主要雌激素, 而雌二醇是非妊娠期的主要雌激素所有雌激素在体内都是从雄性激素合成的 [7] 雌酮和雌三醇的代谢产物与雌激素受体具有很强的亲和力, 但是雌二醇是一种更强的受体激动剂 [8] 雌酮和雌三醇在功能性方面具有组织特异性 [9 10], 雌二醇是研究最透彻的配体, 因此通常所指的雌激素一般指雌二醇雌激素是一种脂溶性的激素, 能快速的通过质膜结合到核受体, 核受体包括雌激素受体 α(erα) 和雌激素受体 β(erβ),erα 和 ERβ 在蛋白结构序列上仅有 18% 的相似性, 但是能识别非常保守的称着为雌激素应答原件 (ERE) 的 DAN 序列 (97%) 和配体结构域 [11 12] 在 ensemble 数据库中 (htp://uswest.en sembl.org/index.html),erα 在人类中有 17 个转录本, 在小鼠中有 11 个转录本 ;ERβ 在人类中有 15 个转录本, 在小鼠中有 7 个转录本 ; 随着研究的发展, 这个数据还会不断得到补充雌二醇结合到两种受体的能力差别不大, 但是另外两种形式的雌激素一般偏向于一种受体 ( 雌酮与 ERα 具有更强的亲和力, 雌三醇跟 ERβ 亲和力更强 ) [13] 2 雌激素受体在内耳中的表达研究目前, 两种亚型雌激素受体的生物学意义还不清楚, 雌激素受体在身体多数器官多种组织和多种物种中都有表达, 但是, 关于雌激素受体的表达模式还没有明确的陈述 [14] 雌激素受体在子宫卵巢前列腺睾丸附睾乳腺肾肾上腺膀胱脑脑垂体心脏血管骨肝肺胸腺以及内耳等不同的组织中具有不同的表达水平 [2,15 16] 雌激素受体被发现在啮齿动物人类和鱼的内耳中表达 [2,16 19], 最近, 雌激素受体在内耳中的表达得到很好的研究 Annika 等人通过免疫组织化学的方法, 发现 ERα 在小鼠和大鼠内耳 Ⅰ 型螺旋神经节 (Spiralganglion) 细胞内毛细胞 (Innerhaircels) 螺旋器 (Organofcor ti) 中的柱细胞 (Pilarcels) 和指细胞 (Phalangeal cels) 椭圆囊 (Utricle) 和壶腹 (Ampula) 的感受细胞 (Sensorycels) 核中都有较强的表达, 在 Ⅱ 型螺旋神经节中表达较弱 ERα 在大鼠的外毛细胞 (Outer haircels) 中也有阳性信号在小鼠的外毛细胞中没有检测到表达, 在血管纹 (Striavascularis) 的边际细胞 (Marginalcels) 和基底细胞 (Basalcels) 螺旋韧带 (Spiralligament) 的小细胞核前庭膜 (Vestibular membrane) 的一些细胞中具有阳性信号 ERβ 和 ERα 相似, 在小鼠和大鼠的 Ⅰ 和 Ⅱ 型螺旋神经节中都有弱阳性染色, 在螺旋器中, 主要在内毛细胞和指细胞中出现, 在大鼠中, 外毛细胞和柱细胞中都有表达, 但是在小鼠中没有表达 ERβ 在大鼠的毛细胞中和 ERα 的表达量相近, 在小鼠壶腹的毛细胞中有表达, 但是在小鼠椭圆囊的感受细胞中没有表达信号进一步研究发现在大鼠和小鼠中, 血管纹的边际和基底细胞以及前庭膜的部分细胞中也有阳性信号 [17] Motohashi 等人发现 ERβ 和 ERα 在小鼠内耳的血管纹内毛细胞外毛细胞螺旋神经节细胞前庭神经节细胞前庭黑色细胞和内淋巴囊的上皮细胞中共定位, 但是在螺旋边际细胞外毛细胞和 Ⅱ 型神经节中 ERα 的表达较少 ERα 在性别和年龄上的表达方式和 ERβ 没有显著差异但是,ERα 在年轻的雌鼠中比雄鼠表达更强无论是 ERα 还是 ERβ 随着年龄的增加表达量下降, 在老年鼠中, 他们的表达量显著下降 ERα 可能改变了耳蜗和前庭感受信号传导, 而 ERβ 在内耳中可能有一种神经性保护功能 [14] 研究证明 ERα 和 ERβ 的在大鼠内耳中的表达随着成熟发育和怀孕状态而改变 [13] 怀孕前 8 天大鼠的外周血中雌激素的浓度仍然低的, 在第 14 天开始显著上升, 到 21 天时达到最高峰 [20] 研究发现在怀孕 8 天的母鼠中,ERα 在少数的大神经节细胞中具有很强的表达,ERβ 被发现在一些小神经节细胞中表达, 到怀孕 18 天, 只有 ERα 在螺旋神经节和螺旋韧带中具有阳性信号, 而 ERβ 没有阳性信号

3 206 激光生物学报第 21 卷这些研究表明, 在怀孕母鼠中, 外周血中高浓度雌激素下调雌激素受体的表达 [13] 同样, 性成熟的大鼠, 其高的雌激素水平下调 ERα 和 ERβ 的表达因此在时间点上,ERα 和 ERβ 最高的表达是在出生后 21 天 (P21) 时, 到怀孕阶段 18 天时达到最低水平 [13] 3 雌激素及其受体在内耳前庭的发育和平衡中的作用目前, 雌激素及其受体在前庭的发育和平衡系统方面的研究不多, 但是一系列的研究结果表明, 雌激素及其受体在前庭和平衡系统中扮演重要的角色雌激素受体在包括人类小鼠大鼠等许多物种的内耳中表达, 并且随着发育成熟和怀孕周期的改变而表达上调或者下调, 表明了雌激素及其受体影响了听力和平衡系统 [13 14,21 23] 良性阵发性体位性眩晕 (BPPV) 是一种最常见的跟前庭异常相关的疾病 [3], 许多研究报道了其高发生率在女性中, 和男性相比约为 2 1 [4] Vibert 等人在卵巢去除的大鼠模型中, 发现耳石 (Otoconia) 的数目减少, 椭圆囊中央的耳石晶体异常变大, 在老年大鼠中耳石也出现一个逐渐消失的过程 [24] 在跟雌激素相关的骨质疏松大鼠模型中, 电镜扫描发现耳石的超显微结构发生改变 [25] 研究也发现随着年龄的增加, 在椭圆囊和球囊中的耳石会变大, 在老年大鼠内耳耳石中会发现许多裂隙, 甚至断裂成几个片段 [3] 这些结果说明雌激素及其受体在跟平衡系统相关的耳石形成和维持方面具有重要作用但是, 目前没有文献报导雌激素及其受体对耳石形成椭圆囊和球囊形态及其功能的影响机制, 这将是今后研究的方向目前, 在 ERα 和 ERβ 敲除或者突变动物模型中, 平衡系统方面的异常也还没有文献报道 4 雌激素及其受体在耳蜗发育和听力中的作用研究发现, 听力出现差异在不同性别和一些卵巢功能缺陷的人群中出现, 这些差异归因于不同的雌激素水平老年男性 (70 75 岁 ) 跟女性相比在高频纯音分贝区有更坏的听力丢失 [1] 男性比女性具有更长的听力脑干反应 (ABR) 潜伏期 [26] 年轻妇女 ( 绝经前 ) 比绝经后的妇女具有更短的 ABR 潜伏期 [2] 接受激素补充治疗的更年期妇女可以减缓听力丢失 [27],Kim 等对 1830 例绝经后的妇女进行研究也得出相同的结论 [28] Turner s 综合症 (45, X), 又称着为先天性卵巢发育不全综合征经常会伴随着听力问题 [29] 在患美尼尔氏(Meniere s) 病的女性患者中, 其月经前雌激素水平降低时, 眩晕低频听力丢失耳鸣等症状加重 [5 6] 人类听觉灵敏度的周期性波动方面,Swanson 和 Dengerink 等研究显示, 排卵妇女在月经期比在排卵期或黄体期 ( 循环过程中最低雌激素水平 ) 具有较差的纯音听阈 (4 千赫兹 ) [30] 在一种自然雌激素缺失的小鼠, turner 小鼠 (39,X) 中, 早期听力丢失和更长的 ABR 潜伏期发现 [31] 在这种小鼠中, 雌激素受体能检测到表达, 但在螺旋器的内毛细胞中表达减弱 [18] 在卵巢去除手术后的大鼠中, 发现 ABR 潜伏期被延长 [32] ERβ 敲除小鼠到 12 个月大时, 毛细胞和螺旋神经节细胞减少, 听力急剧下降到几乎耳聋 [18,33] 这些实验结果暗含了雌激素及其受体对耳蜗的发育和听力具有保护作用目前, 雌激素及其受体对耳蜗的发育及听力影响的确切机制还不清楚 5 雌激素及其受体在内耳发育和功能维持作用信号机制雌激素受体调控细胞功能通过至少两种信号通路, 一条是核启动的类固醇信号, 一条是膜启动的类固醇信号在核启动的类固醇信号中, 雌激素通过 ERα 和 ERβ 调控基因表达在多种组织中发挥重要功能 [34 40] 然而, 早在 30 多年前, 雌激素的快速电位影响被报道 [41], 雌激素的在子宫内膜细胞的膜结合位点也被确认 [42 43],ERα 和 ERβ 也能作为膜受体, 参与膜启动类固醇信号通路 [10] 另外一个研究较多的雌激素膜受体 GPR30, 是一个 G 蛋白偶联的受体, 这个受体对雌激素的亲和力与 ERα 一样 [44] 这个受体的确定, 解决了困扰研究者很久的雌激素介导的快速信号通路中第二信使的问题 [45] 当然, 还有许多没有确定的雌激素受体参与到膜启动信号通路雌激素信号通路在内耳中的作用将是一个新的领域, 尤其是对听力修复毛细胞维持与转分化内耳干细胞移植和刺激体内的干细胞分化等方面具有重要的理论意义和临床意义目前, 研究表明生长因子家族, 上皮生长因子 (EGF) 和转化生长因子 β(tgfβ) 参与了雌激素在内耳的生理功能, 尤其是在内耳上皮细胞更新与分化方面当然, 这两种生长因子也参与了在其他组织的雌激素信号通路上皮生长因子受体 ErbBs 的配体包括转化生长 α(tgfα) [46] EGF [46 48] 神经胶质生长因子

4 第 3 期杨利平等 : 雌激素及其受体在内耳发育和功能上的作用 207 2(GGF2) [49] 神经生长调节因子 1(NRG1) [50 51] 等能促进哺乳动物前庭上皮细胞的分化用 GG2 或者 NRG1 处理体外培养出生后 10 天的大鼠椭圆囊细胞能增加支持细胞的增殖 [48,50] 但是不像 EGF 或者 TGFα,GGF2 和 NRG1 对前庭感受上皮磁暴具有时间限制的敏感性,GGF2 和 NRG1 处理年龄 4 6 周分离 [51] 的小鼠或者年龄大于出生后 10 天以上的细胞椭圆囊, 没有显著的差异 [48] 6 总结及其研究展望目前, 通过临床诊断和实验研究表明雌激素及其受体在内耳发育和功能维持上具有重要的影响 [3 6] 但是, 雌激素及其受体在内耳发育, 尤其是内耳各项生理功能上扮演的角色和作用机制研究并不清楚, 这是今后研究的方向在临床上, 发现雌激素补充治疗能影响内耳功能 [27 28], 但是使用雌激素拮抗剂或者受体阻断剂对内耳功能的影响还没有报道, 这些必将是临床使用中重点研究的内容目前对内耳功能调控的信号通路研究主要集中在确定影响支持细胞的增殖和毛细胞更新中的各种配体因子, 已经识别的 ErbB 配体在信号通路上只是一个良好的开端, 目前研究主要限定在前庭感受上皮细胞上, 因此, 还有许多问题需要回答, 包括 : 在成熟的内耳组织中, 有哪些因素是抑制细胞增殖? 使支持细胞由静止变得活跃, 哪些通路是必要的呢? 参与支持细胞从静止到有丝分裂和分化, 然后又到静止的信号通路的次序是什么? 有多少信号通路参与这些过程? 涉及多少细胞信号通路? 参考文献 [1] JONSSONR,ROSENHALLU,GAUSE NILSSONI,etal.Au ditoryfunctionin70 and75 year oldsoffouragecohorts.a cros sectionalandtime lagstudyofpresbyacusis[j].scand Audiol,1998,27(2): [2] HULTCRANTZM,SIMONOSKA R,STENBERGAE.Estro genandhearing:asummaryofrecentinvestigations[j].acta Otolaryngol,2006,126(1): [3] JANGYS,HWANGCH,SHINJY,etal.Age relatedchan geson themorphologyoftheotoconia[j]. Laryngoscope, 2006,116(6): [4] SALVINELLIF,FIRRISIL,CASALEM,etal.Benignparox ysmalpositionalvertigo:diagnosisandtreatment[j].clinter, 2004,155(9): [5] ANDREWSJC,ATORGA,HONRUBIAV.Theexacerbation ofsymptomsinmeniere sdiseaseduringthepremenstrualperiod [J]. ArchOtolaryngolHead Neck Surg,1992,118(1): [6] MORSEGG,HOUSEJW.ChangesinMeniere sdiseasere sponsesasafunctionofthemenstrualcycle[j].nursres, 2001,50(5): [7] MCCULLARJS,OESTERLEEC.Celulartargetsofestrogen signalinginregenerationofinnerearsensoryepithelia[j].hear Res,2009,252(1 2): [8] KUIPERGG,CARLSSONB,GRANDIENK,etal.Compari sonoftheligandbindingspecificityandtranscripttisuedistribu tionofestrogenreceptorsalphaandbeta[j].endocrinology, 1997,138(3): [9] DINGJ,ZHUBT.Uniqueefectofthepregnancyhormonees triolonantigen inducedproductionofspecificantibodiesinfe malebalb/cmice[j].steroids,2008,73(3): [10] WATSON CS,JENG Y J,KOCHUKOV M Y.Nongenomic actionsofestradiolcomparedwithestroneandestriolinpituitary tumorcelsignalingandproliferation[j].fasebj,2008,22 (9): [11] HALLJM,COUSEJF,KORACH K S.Themultifaceted mechanismsofestradiolandestrogenreceptorsignaling[j].j BiolChem,2001,276(40): [12] HELDRINGN,PIKEA,ANDERSSONS,etal.Estrogenre ceptors:how dotheysignalandwhataretheirtargets[j]. PhysiolRev,2007,87(3): [13] SIMONOSKAR,STENBERGA,MASIRONIB,etal.Estro genreceptorsintheinnerearduringdiferentstagesofpregnan cyanddevelopmentintherat[j].actaotolaryngol,2009, 129(11): [14] MOTOHASHIR,TAKUMIDAM,SHIMIZUA,etal.Efects ofageandsexontheexpresionofestrogenreceptoralphaand betainthemouseinnerear[j].actaotolaryngol,2010,130 (2): [15] KUIPER G G,SHUGHRUEPJ,MERCHENTHALER I,et al.theestrogenreceptorbetasubtype:anovelmediatorofes trogenactioninneuroendocrinesystems[j].frontneuroendo crinol,1998,19(4): [16] KUMAGAMIH.Sexhormonesinthekidneyandendolymphat icsac.animmunohistologicalstudy[j].actaotolaryngol, 1994,114(1): [17] STENBERGAE,WANGH,SAHLINL,etal.Mappingof estrogenreceptorsalphaandbetaintheinnerearofmouseand rat[j].hearres,1999,136(1 2): [18] STENBERGAE,WANGH,SAHLINL,etal.Estrogenre ceptorsalphaandbetaintheinnerearofthe'turnermouse'and anestrogenreceptorbetaknockoutmouse[j].hearres, 2002,166(1 2):1 8. [19] MELTSERI,TAHERAY,SIMPSONE,etal.Estrogenre ceptorbetaprotectsagainstacoustictraumainmice[j].jclin Invest,2008,118(4): [20] TAYAK,GREENWALDGS.Invivoandinvitroovarianste roidogenesisinthepregnantrat[j].biolreprod,1981,25 (4): [21] HAWKINSR D,BASHIARDESS,POWDER K E,etal. Largescalegeneexpresionprofilesofregeneratinginnerear sensoryepithelia[j].plosone,2007,2(6):e525.

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