高血压治疗药物临床研究指导原则目录执行概要简介 ( 背景 ) 适用范围法律基础及相关指导原则疗效评估标准血压发病率和死亡率靶器官损害疗效评估方法..

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瑭狱甄
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2012 年 6 月 27 日 EMA/CHMP/29947/2013/ 第四版 ( 引用前一期 EMA/238/1995/ 第三版 ) 人用药品委员会 (CHMP) 高血压治疗药物临床研究指导原则草案疗效工作组批准草案人用药品委员会采纳, 发布以征询意见征询意见结束 ( 评论的最后期限 ) 人用药品委员会采纳生效日期心血管工作组批准人用药品委员会采纳,

1 2012 年 6 月 27 日 EMA/CHMP/29947/2013/ 第四版 ( 引用前一期 EMA/238/1995/ 第三版 ) 人用药品委员会 (CHMP) 高血压治疗药物临床研究指导原则草案疗效工作组批准草案人用药品委员会采纳, 发布以征询意见征询意见结束 ( 评论的最后期限 ) 人用药品委员会采纳生效日期心血管工作组批准人用药品委员会采纳, 发布以征询意见征询公共意见开始征询意见结束 ( 评论的最后期限 ) 2009 年 4 月 7 日 2009 年 7 月 22 日 2010 年 1 月 22 日 2010 年 11 月 18 日 2011 年 2 月 18 日 2013 年 6 月 5 日 2013 年 6 月 27 日 2013 年 7 月 31 日 2014 年 1 月 31 日该指导原则替代了高血压治疗药物临床研究指导原则 EMA/238/1995/ 第三版应以这种模板提出意见完成的意见表应发送至邮箱 CVSWPSecretariat@ema.europa.eu 关键词人用药品委员会欧洲药品评估局药物审批指南高血压临床评估固定剂量复合剂首选治疗方法替代治疗方法疗效标准安全性方面 7 Westferry Circus Canary Wharf London E14 4HB United Kindom 电话 :+44(0) 传真 :+44(0) 电子邮箱 :info@ema.europa.eu 网址 : 欧盟机构 2013 年欧洲药物管理局版权所有允许复制本文件, 但必须声明本文件的来源

2 高血压治疗药物临床研究指导原则目录执行概要简介 ( 背景 ) 适用范围法律基础及相关指导原则疗效评估标准血压发病率和死亡率靶器官损害疗效评估方法血压靶器官损害发病率和死亡率患者的选择研究人群研究设计药效学药代动力学相互作用治疗研究特殊人群中的研究安全性方面与作用机制有关的特殊反应对死亡率和发病率的长期影响固定剂量复方 (FDC) 概要固定复方的临床开发附录 /18

3 执行概要这是第四版高血压治疗药物临床研究指导原则本指导原则的主要目的是更全面地指导收集长期安全性数据, 并阐明哪些情况下需要进行结局研究以检测对死亡率和发病率可能的长期影响 1. 简介 ( 背景 ) 心血管疾病风险的持续增加与渐增的血压 (BP) 水平有关 : 血压越高, 中风和冠心病的风险就越大非致命性和致命性心血管疾病 ( 包括冠心病中风和充血性心力衰竭 ) 和肾病及全因死亡率随收缩压 (SBP) 和舒张压 (DBP) 升高而逐渐增加在每个高舒张压的水平上, 风险随着收缩压升高而升高不仅对于疾病诊断治疗而且对于预后, 收缩压的高低都比舒张压更为重要正常和高血压之间的分界线不一定, 并且可能随年龄发生变化另外, 对于健康成年人群, 血压值在 140/90mmHg 以下属于正常范围, 血压值 140/90mmHg 及以上属于高血压范围高血压可能根据以下几点进行分类病因学 : 基础性或原发性高血压及继发性高血压 ; 严重程度 : 依据世界卫生组织 (WHO)/ 国际高血压联盟 (ISH), 美国高血压指南 (JNC7) 或欧洲心脏病学会 (ESC)/ 欧洲高血压学会 (ESH) 标准 ; 类型 : 收缩压, 舒张压或两者, 治疗效果 2. 适用范围为与评估抗高血压药物相关的临床研究设计提供指导原则目前版本的主要目的是纳入关于收集长期安全性数据的更全面指导, 并阐明哪些情况下需要进行结局研究以检测对死亡率和发病率可能的长期影响应尽最大努力入组尽可能模拟目标人群的研究人群, 包括存在并发症和伴随用药的高危患者除了对多器官系统的整体安全性数据进行评估之外, 关键是尽可能地避免新药增加任何靶器官 ( 通常会受升高 BP 影响, 特别是心血管系统及肾脏 ) 受损风险 3. 法律基础及相关指导原则本指导原则应结合修订版指令 2001/83/EC 修正案的附件 I 的简介和基本原则及下列指导原则来理解 : - Dose-Response Information to Support Drug Registration (ICH E4) 3/18

4 - Statistical Principles for Clinical Trials (ICH E9) - Choice of Control Group in Clinical Trials (ICH E10) - The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drugs (ICH E1A) - Pharmacokinetic Studies in man (3CC3A) - Note for Guidance on the Investigation of Drug Interactions (CPMP/EWP/560/95) - Reporting the Results of Population Pharmacokinetic Analyse (CHMP/EWP/185990/06) - Non-clinical Development of Fixed Combinations of Medicinal Products - (EMEA/CHMP/SWP/258498/2005) - ICH topic E7 Studies in Support of Special Populations: Geriatrics Questions and (EMA/CHMP/ICH/604661/2009) 此外, 也应考虑所有目前和之后 EU 和 ICH 指导原则及法规中描述的所有相关内容 4. 疗效评估标准 4.1 血压治疗高血压目的是为了降低高血压相关的发病率和死亡率血压下降通常作为一种合理的替代终点来评估抗高血压药物是否有效然而, 即使已证实抗高血压新药的抗高血压效果, 但是只有当不怀疑其对死亡率和心血管疾病产生不利影响时才允许注册 ( 见第 5.3 节和第 8.2 节 ) 4.2 发病率和死亡率只有在大规模和长期对照临床试验中, 才可以正确评估药物对死亡率和心血管发病率发挥的积极作用应在 SmPC 中明确指出对死亡率和心血管发病率的有利作用未知, 直至可获得试验结果 4.3 靶器官损害虽然尚未在有效的临床研究中充分评估心脏大脑眼睛肾脏和血管等靶器官损害的预后相关性, 但是可推测并合理认为靶器官损害与发病率和死亡率有关, 特别是对于左心室肥大和蛋白尿 / 微蛋白尿疾病监控器官损伤进展和消退的降压治疗效果临床试验可提供抗高血压新药相当疗效的相关信息, 但仍需确立发病率和死亡率 ( 全因或 CV) 方面的药物作用预后值从而这些指标可作为支持性评价指标仅在有明确要求或者怀疑有不利影响时, 要求进行特定研究 5. 疗效评估方法 5.1 血压 4/18

5 应将抗高血压治疗 BP 降低效果记录为治疗前 / 后 BP 的降低收缩压是首选疗效变量而舒张压则是要求的次要终点也可评估其他影响疗效标准的次要终点降压治疗的疗效标准包括 : 血压正常 (SBP<140mmHg 且 DBP<90mmHg) 和 / 或 SBP 的降低 20mmHg 和 / 或 DBP 的降低 10mmHg 的患者百分比应从统计学意义和临床相关性方面来讨论所得结果应频繁测量血压, 重点在于药物的最佳和最差疗效, 即下次给药之前 ( 峰 - 谷比 ) 主要终点是 BP 谷值, 是指在一次给药间隔结束时的残留效应峰值效果是指每名患者在一次给药间隔反复测量 BP 后确定的较之于基线的最大 BP 降低 ( 稳定状态下 ) 当重复测量时应在标准条件下且患者在诊室于相同的时间以相同的体位进行所有测量, 病房室温也尽可能保持一致谷峰比评估必须考虑到方法论上的问题, 并且应为推荐的剂量范围预先确定一个最小值 ( 例如 50%) 可用以下方法测量: a) 血压测量方法用校准的血压计测量 BP 是关键试验中设定的标准方法如果没有, 可以使用另一个设备, 根据汞柱血压计仔细校准该设备不推荐使用无液压力计需使用适当的袖带尺寸以确保测量精确性需同时记录收缩压和舒张压消失音 (Korotkov 第 V 时相 ) 用于舒张期读数对于间隔 2 分钟的两个或两个以上读数, 取其平均值如果前两个收缩压值相差 5 mmhg, 需再次测量直到两次读数之间的差异在一定范围内维持稳定至少进行一次双臂 BP 检查应记录血压较高一侧臂的 BP; 如果 3 次连续读数中双臂收缩压相差超过 20 mmhg 且舒张压相差超过 10 mmhg, 那么将该病人从研究中排除测量体位采用仰卧位或者是坐卧位站立时血压值的附加测量有利于评估体位变化和体位性低血压风险程度在测量过程不能更换体位在测量之前, 患者需仰卧或坐卧 5 分钟以上, 站立维持在 1 分钟以上血压需在标准条件下进行测量 : 尽可能每天同一时间测量相同手臂经同一测试人, 用同一设备进行测量患者运动血压值可以证明药物有效性 b) 动脉内测量已在 II 期研究中使用动脉内血压测量考察剂量与作用强度及持续时间之间的联系, 评估运动中变化并测量 24 小时疗效然而, 该方法执行比较复杂, 且因为不能充分评估其预后价值而很难解释结果因此动脉内血压测量可作为一种有效方法用于研究的初始阶段动, 却并不适合广泛应用于临床关键性研究 c) 非侵入性动态血压监测 (ABMP) 虽然在审批过程中还没有充分的数据来证明 ABMP 是评判疗效的唯一证据, 但临床强烈推荐采用 ABMP 评估抗高血压新药疗效, 因为它可以更好地帮助了解每天患者在运动中的血压变化 5/18

6 必须按照国际公认的验证程序 ( 如 AAM-IBHS) 进行记录在整个研究过程中, 每次的重复测量应在相当 ( 工作 ) 日使用同一设备进行应完成足够次数的读数为了获得有意义且可靠的患者昼夜数据, 测量的时间间隔应足够短应在方案中合理说明测量间隔重要的是, 以下因素应是可以评估的 : 昼夜变化, 夜间血压下降, 最高与最低血压时间的比较须保证某一最低数目的读数 /24 小时测量可进行评估读数数量要充足以确保进行适当的评估建议在日间每小时测量两次, 夜间每小时测量一次, 科提供适当的数据库如果其他方法可适当说明并验证, 也可以采用也应在药物摄入之前读取数据建议分别在患者醒来后的 1 小时和 2 小时之内进行测量在患者摄入药物后的 18 至 24 小时之间, 至少进行 8 次测量可采用几种方式分析结果, 但建议分别分析日间和夜间的平均值 (±SD) 评估峰谷比清晨血压上升和夜间血压下降时可进行特殊分析 d) 自动装置自身 ( 家庭 ) 测量倡导利用自动化设备进行血压的自身 ( 家庭 ) 测量作为另一种方法, 从而更好地描述患者血压水平并评估抗高血压治疗的疗效, 也适用于治疗终止的情况但是, 如同 ABPM, 在临床研究中, 还没有充分的数据表明 BP 的自身 ( 家庭 ) 测量是评估疗效的唯一依据需校验使用的设备 5.2 靶器官损害与心电图和胸片相比, 超声心动图评估左心室肥厚 (LVH) 更为灵敏,LVH 程度的评估也更为精准 ( 即可作为一个反映左心室肥厚大小的连续变量 ) 可以使用组织多普勒心肌成像及回波追踪事件研究左心室 (LV) 舒张功能及动脉顺应性可根据血清肌酐浓度 24 小时肌酐清除率和尿蛋白排泄评估肾功能的改变也可通过适当的评估方程计算肾小球滤过率估计值 (egfr) 评估肾功能评估肾血流量和 / 或肾小球滤过率的最客观方法是使用放射同位素, 但是该方法由于暴露于放射物以及其他原因而受限对氨基马尿酸 (PAH 清除 ) 和菊淀粉的清除可作为替代方法眼底检查可提供视网膜动脉视网膜及乳头的相关迹象大血管超声波和 / 或血管造影可验证动脉硬化斑块, 血管团块增加及内中膜增厚 5.3 发病率和死亡率在进行有关死亡率和发病率的试验时, 应特别注意药物对某些人群的影响, 如老年患者和伴有并存疾病 ( 如糖尿病 ) 的患者 75 岁以上的患者需要特别关注评估心血管发病率时应特别考虑到几种严重器官损伤 ( 如心肌梗死, 心力衰竭, 中风, 肾功能不全 ) 的后遗症和相应的治疗干预措施 ( 如联合用药, 需心脏搭桥手术或冠状动脉血管成 6/18

7 形术 ) 在计划全因死亡率研究时, 应进一步区分心血管疾病死亡率及突然死亡需要死亡及发病原因的判定 6. 患者的选择 6.1 研究人群一般来说, 该研究人群的选择取决于病因学及药物适用的高血压类型新型抗高血压药物有效性及安全性的评估研究主要在收缩压及舒张压轻至中度升高的原发性或特发性高血压患者中进行研究中也应均衡地纳入两种性别的患者在研究中也需要评估高血压更严重的患者, 此时附加的研究设计更为合适评估过程中应考虑民族特性及伴随疾病 ( 如糖尿病, 肾脏疾病 ) 在所有试验开展期间, 应确定并记录盐摄取量和其他可能影响 BP 水平的非药理学指标, 且最好保持其恒定对于伴有导致继发高血压 ( 如嗜铬细胞瘤, 肾上腺腺瘤, 肾动脉狭窄 ) 和单纯性收缩期高血压患者疾病的患者, 如果特别声明了此类适应症, 应单独研究这同样指妊娠高血压的治疗, 也应考虑到产科和儿科方面的问题 7. 研究设计降压药首次给予人体的相关研究与处理其他作用于心脏的药物并没有本质上的区别即将入选研究而目前接受抗高血压治疗的患者应在洗脱期退出当前既存治疗洗脱所需的时间取决于使用药物的半衰期以及 BP 恢复治疗前水平所需的时间时间不一定, 但可能需要数周至数月 BP 读数显著升高的患者需要连续的抗高血压基础治疗, 因此附加设计较为恰当只有基线 BP 保持稳定时, 才可以分配药物给每个患者应在一到数周内至少后续 2 次访视确认初始的升高读数在进行抗高血压新药的临床试验之前至少需要 2 周 ( 有时长达 4 周 ) 的导入期可能需要延长导入期以避免趋均数回归现象所致偏差 7.1 药效学药效学 (PD) 研究应包括耐受性起效时间血液动力学参数 ( 心搏量肺毛细血管楔压, 全身血管阻力 ) 心率( 例如通过霍尔特监测评估 ) 神经元介质参数( 例如 RAA 系统, 交感神经系统 ) 和肾功能的评估根据药物作用机制的进一步研究可能包括评估直立性反应 ( 内部 ) 心脏收缩性搏动的形成和传导 ( 特别是复极化 ( 即 QT 间期 /QT C 间期 )) 左心室舒张期功能心肌耗氧量以及冠状动脉和局部血流应根据药物及其特征来进行这些检查, 且需要申请人说明选择检查的理由 7.2 药代动力学 7/18

8 应在老年患者和具有不同程度肾功能障碍和 / 或肝功能障碍的患者 ( 根据消除途径 ) 中进行特殊的药代动力学 (PK) 研究 7.3 相互作用相互作用研究可提供有助于确定新药在抗高血压患者治疗设计 ( 即治疗流程 ) 中位置的信息在高血压联合治疗中, 应特别注意与其他药物 ( 可能与研究药物同时使用 ) 之间发生的可能有益或不利的相互作用这些药物可能是其他各主要类别的抗高血压药物, 也可能是其他可能特别用于老年患者的药物如果临床试验的结果或药物的 PK 和 PD 特性为推测 / 怀疑特定相互作用提供基础, 应开展特殊形式的 PK 和 PD 相互作用研究 ( 参见药物相互作用的 NfG[CPMP/EWP/560/95]) 7.4 治疗研究 a.) 治疗的探索性研究剂量 - 反应研究应是随机安慰剂对照和双盲的, 并采用至少三个剂量确定临床有效的剂量范围及最佳剂量须根据在目标人群中的剂量 - 探索研究结果说明关键性研究所选择的给药计划新抗高血压药物剂量 - 反应研究结果应充分证明各推荐剂量较之于安慰剂的有效性也需要论证每个选择剂量的附加作用剂量 - 反应研究最好应设计为平行研究 2 周 (4 周最佳 ) 导入期后, 对照药的对照研究应该是随机双盲的应根据方案中的给药规则增加剂量, 并且每个剂量水平的治疗持续时间应该足够长以估测重复给药的效果某些研究中应使用固定剂量进行平行组设计, 而非增加剂量试验药物可以单独使用或者是与基础治疗联合 b.) 治疗验证性研究包含参比治疗的对照试验旨在证明在研药物与公认标准降压药物 ( 相同和其他治疗分类 ) 相比至少具有类似的疗效 / 安全性比在研究结束时可引入安慰剂对照的退出阶段需要开展与至少一种其他标准降压药物联合应用的研究应特别关注降压效果随时间的降低 ( 快速耐受性 ) 应仔细考虑未能按照方案要求 ( 例如, 由于不良事件或缺乏疗效的脱落 ) 完成研究的患者结果主要剂量 - 反应研究中药物治疗时间应至少持续 3 个月 (6 个月最佳 ), 以说明就降压效果而言的疗效, 且当使用一种以上剂量时, 每种考察剂量应维持至少 4 周以上包含参比治疗的对照研究应持续 6 个月上从而也可以比较药物的不良反应 7.5 特殊人群中的研究 8/18

9 疗效研究应当纳入可反映目标人群的患者通常主要纳入了轻至中度原发性高血压患者, 但也应适当的入选一定比例的严重高血压患者在其他因素中, 样本大小取决于目标变量及其方差为了证明各组之间的一致性, 需要对性别种族年龄等进行亚组分析然而, 如果整体未显示出疗效, 这些分析不太可能证明特定亚组中的适应症应明确规定老年患者和存在各种风险因素患者的给药时间表老年人特别需要老年患者的数据, 包括特殊 PK 研究剂量 - 反应曲线和临床数据目标 BP 可能随年龄有所变化, 尤其是 80 岁以上治疗验证性研究应纳入合理数量的老年患者 ( 分别 >65 岁 >75 岁和 >85 岁 ) 在( 关键性 ) 试验中应纳入充足的 75 岁及以上受试者以评估此组的疗效及安全性 8. 安全性方面应完整记录临床试验过程发生的所有不良事件, 并分别分析不良药物事件 / 反应脱落治疗中死亡和临床实验室结果 8.1 与作用机制有关的特殊反应应着力发现在研药物分类作用机制特征和 PD 特性所致的潜在不良事件可能包括以下反应 : 低血压低血压可能有症状或无症状特别注意具有跌倒风险的直立性低血压及首次给药现象, 尤其在治疗开始时或增加剂量时反跳性高血压应特别研究停药现象, 特别是反跳性高血压对心脏节律的影响这特别包括促进节律失常 ( 心动过速 ) 效应和对搏动传导的影响研究过程中, 应根据药物的特定药效学性质频繁的监测心率心电图及 Holter 促缺血作用因冠状血管舒张而导致的冠状动脉盗血现象联合潜在的低血压作用可能会导致心绞痛及心肌梗死如有怀疑, 需要具体研究对靶器官损害的影响 9/18

10 应提交血生化尿液分析及其他一般实验室检查相关数据可考察其他器官系统 ( 特别是肾脏心脏和脑部 ) 内局部血流量改变的影响应特别关注肾功能电解质稳态及左心室肥厚在研究过程中如怀疑眼科副作用, 应进行眼底检查应特别关注认知功能和对中枢神经系统 (CNS) 产生的影响 ( 例如 : 头晕视力模糊晕厥及短暂性缺血性发作 ), 尤其是对于老年人对伴随疾病的影响特别关注的伴随疾病 ( 或并发症 ) 包括糖尿病肾损伤缺血性心脏病心力衰竭脑血管疾病以及更为罕见的周围动脉闭塞性疾病如果进行特别声明, 需要对存在伴随疾病的高血压患者进行研究从安全的方面来看, 预期新药不会产生重要不良事件或对其他病症产生有害作用对伴随风险因素的影响因为伴随的风险因素往往同时存在, 所以应特别注意评估其对葡萄糖代谢和脂质代谢的影响 8.2 对死亡率和发病率的长期影响降压药物的目标人群大多存在并存疾病及伴随用药因此应在代表此人群的数据集中评估不同的安全性方面除了评估多个器官系统的整体安全数据外, 需要尽可能排除新药增加任何通常会受 BP 升高影响的靶向器官 ( 尤其是心血管系统和肾脏 ) 受损的风险研究类型为了检测可提示其他罕见不良事件 ( 如心血管 (CVS) 风险和肾毒性 ) 增加的可能信号, 将考虑完整研发计划应考虑以下基本要素 : 非临床数据应将相关动物模型中的非临床数据 ( 评估供试药品对包括 CVS 风险在内不同安全性方面的可能影响 ) 作为安全性评估的一种重要要素来处理和提供动物研究应按 ICH 指南 ( 例如,S7A 和 S7B) 所述, 着重于动脉粥样硬化 - 血栓形成液体潴留血压肾功能电解质稳态心脏功能复极化和传导异常 ( 促心律失常作用 ) 如果该药物是在儿童人群中研发, 那么应考虑儿童适应症药物在动物幼仔中开展非临床试验的需要的指导原则 (EMEA/CHMP/SWP/169215/2005) 临床数据就检测不良反应信号而言需考虑到两个重要方面 : 数据库总体规模和检测信号所需时间 10/18

11 检测及评估可能不良事件的整体计划包括对检测到安全信号可能性的研究规模及持续时间的说明, 应在临床开发早期 ( 最好在 II 期研究时 ) 前瞻性设计该整体计划虽然相关的 ICH 文件提供了关于安全性数据库要求的一般指导原则, 但是为了反驳可疑的安全问题可能需要与药物目标人群相当的广泛暴露该计划应考虑主要和次要药理学的关键要素以及从非临床研究中获取的关键毒理学结果可能方法有两种 : 采用一种汇总的患者水平的荟萃分析方法来处理安全性事件在这种情况下, 预计研究的数据规模及平均研究持续时间足以检测严重及罕见事件的发生信号 ; 作为另一种替代方法或当怀疑不良 CVS 信号 ( 来自数据库中 ) 时, 将预期开展一项特定长期对照结局研究作为在提交 MAA 时降压药临床研发计划的一部分, 其随访期至少为个月 ( 取决于药物特性及研究人群的基线风险 ) 安全性评价应纳入促进汇总分析策略的不良事件前瞻性界定, 特别是常见于所有 II-III 期研究需关注的 CVS 安全性结局此外, 在 II-III 期项目期间申请者应预期一个一致的集中判定系统, 用于所有预先确定的 CVS 和关注的其他不良事件应前瞻性的设计 CVS 安全性数据汇总的详细统计学分析计划研究人群在研发计划中, 无论是采用的是荟萃分析方法还是某个特定研究方法, 均应致力于让研究人群尽可能代表目标人群在任一种情况下, 临床研发均应纳入充足数目的高危患者, 如老年患者 ( 包括 75 岁以上患者 ) 存在其他 CVS 风险因素 ( 如糖尿病, 高脂血症 ) 的受试者 CVS 并发症高危患者及证实有缺血性心脏疾病和 / 或充血性心力衰竭史的受试者须收集并总结对照研究入选患者的详细临床信息, 以便适当描述包括缺血性心脏病和充血性心力衰竭在内的基线特征应尽力在上市前临床研发项目中纳入使用伴随治疗并伴有并存疾病的老年患者安全性结局对于 CVS 事件, 将重点关注主要 CVS 事件 (MACE[ 主要不良心脏事件 ]:CVS 死亡非致命性心肌梗死及中风 ), 但是如果主要目的是为了排除安全性信号, 由于不稳定型心绞痛而住院也可以被纳入为复合终点重要的是确保这些都是经过判定的事件也可以评估其他事件, 如血管重建和 / 或心力衰竭恶化如果提示心脏功能受到不利影响时, 应评估心脏功能的临床相关变化 ( 例如通过超声图 ) 应根据药物类别的已知安全性特征试验药物的作用机理和 / 或非临床研究的结果选择其他安全性结局 11/18

12 应适当的规定编码 AE 所使用的相关术语, 并使其在临床研发中保持一致, 以便有效的进行安全性分析结果的评价对于众所周知分类 ( 及作用机制 ) 的药品, 如果数据库中没有药品特异性信号, 仔细评估可获取的医疗文献联合 CVS 风险增加的临床前及临床信号的缺乏, 可在一定程度上支持荟萃分析方法如果同一分类的其他药物未显示出对 CVS 风险有益或至少无害, 且药物之间脱靶效应不太可能存在药品特异性差别, 那么可降低对特定结局研究的需求在递交任何药物的 MAA 时, 应提交特别着重于 CVS 安全性 ( 即经判定的预先确定 MACE) 的综合安全性分析无论安全性问题是作用分子 / 机制所固有的或是在临床前 / 临床注册研究中出现, 应在上市申请之前递交具有适当效力的 CVS 安全性评估, 例如基于一项专用的 CVS 结局研究无论使用荟萃分析方法还是特定结局研究方法, 应适当的考虑当前分析的范围, 因为在信号检测领域内, 没有单独一种数据分析方法足以保证可以捕获相关信号应就安全性结局的内部和外部有效性以及临床说明方面讨论此安全性项目的整体结果将根据数据的整体质量点和区间估测值 ( 为计算包括 CVS 风险在内特定风险而获得的 ) 以及这些估测值的可靠性决定所提供数据的可接受性应提出 CVS 风险已知信息的汇总, 供 SmPC 使用不良事件风险增加或精确度不合格的迹象均是重要问题, 并可导致要求进行附加特定长期结局试验, 以排除 CVS 或其他与新药相关的确定风险不合格增加风险管理计划应涵盖确定的和可能的安全性问题此处与风险管理计划 (RMP) 的详细指南相关 9. 固定剂量复方 (FDC) 9.1 概要高血压联合治疗通常用于提高各自单独治疗的疗效和 / 或安全性如果出现下列情况, 通常以固定的方式联合使用治疗高血压的单一药物 : 联合使用各单一成分是合理的, 由于存在可增加降压效果或减少 ADR 的互补作用机制在验证性临床研究中已证明了各单一成分的疗效和安全性 ; 在验证性研究中评估的各药物 ( 无联用 ) 的适当剂量配比与固定剂量复方 (FDC) 的配比一致 ; 12/18

13 已证明两种药物成分的联合应用是有效安全的, 因此可以应用于临床为了获得 FDC 的上市许可, 必须证明计划剂量中的每个活性成分均对联合用药的肯定评价发挥了独立作用对于死亡率及发病率数据, 同样的要求适用于单一成分 9.2 固定复方的临床开发如果尚未证明联合用药是安全且有效的, 应通过一项或多项具有适当设计及剂量 - 反应数据的研究来证明单一成分的联合应用是具有积极的获益风险比最初最好采用因素设计, 同时将不同的复方分别与各自单一成分和安慰剂进行比较可以在疗效欠佳的研究患者中增加 FDC 的剂量 ( 例如在两倍或以上的剂量范围内 ) 因素研究的结果应为进一步的验证性临床试验提供基础重要的是, 应按照标示的适应症设计临床研究, 适应症的描述必须明确声明是否应该在下列情况给予复方 :1) 之前未使用过任一种药物的患者的一线治疗 ;2) 单一成分无效患者的二线或三线治疗 ; 3) 同时给予但是作为单独片剂 ( 具有与目标 FDC 剂量水平相同 ) 可充分控制患者的替代疗法任何 FDC 不应产生除单一成分发生过的安全性问题外的新问题应特别注意剂量相关的副作用, 包括首剂量低血压和在开始阶段 ( 例如 1-2 周内 ) 及每次剂量调整之后出现的器官损伤体征和症状 ( 如肾功能异常 ) 也应注意血清电解质水平必要特别关注高危直立性低血压患者, 如伴有糖尿病自主神经功能障碍及老年患者一线治疗在这种情况下, 未曾接受过其中任一药物的患者可考虑使用 FDC 根据联用的临床判定,FDC 可含有亚治疗剂量 ( 即剂量低于单独治疗时给予的剂量 ) 或治疗剂量亚治疗剂量可能存在这样情况, 虽然比较少见 : 两个降压药的联合治疗含有剂量低于单药降压治疗各自最低批准剂量除了表明与最低批准剂量的单药治疗相比至少具有相似的效果, 低剂量 FDC 研发主要目的是为了减少药物的不良反应, 特别是具有剂量依赖性的不良事件 ( 如果患者同时使用两种降压药物, 应考虑到预期特异质反应发生的频率增加 ) 鉴于轻至中度高血压患者一般采用降压单药治疗, 通常逐渐将治疗调整至各自最佳剂量, 某些患者应考虑固定低剂量复方的一线治疗如果固定较低剂量复方标示为一线治疗, 需满足一下的最低要求 1) 证明 ( 固定 ) 复方中每种药物具有经证明的作用 13/18

14 评估固定低剂量复方的临床试验结果需要证明与安慰剂相比它具有统计学显著且临床相关的较强降压效果, 而与单独使用各成分 ( 与固定复方具有相同的亚治疗低剂量 ) 之间的差异至少具有统计学显著性如果通过因素设计 ( 包括各组使用额外给药和给药组合的患者 ) 解决了这些目的, 那么所关注的低剂量 FDC 仍应该是基于上述的成对比较得出结论 2) 证明至少具有与最低标准剂量的单用药物相似的效果低剂量 FDC 的降压效果达到更好或者至少相似效果是必要条件 ( 但不是充分条件 ), 即至少不得低于每种成份最低标准剂量所达到的效果研究中加入安慰剂组有利于建立外部有效性并为这些声明标下划线 3) 指出与最低批准剂量的各成分相比, 低剂量固定处方可降低 ( 剂量依赖性的 ) 不良反应与使用最低批准剂量的各单一成分相比, 低剂量 FDC 应趋于更加安全治疗剂量在这种情况下, 两种或以上降压药物 ( 固定 ) 组合所含剂量比降压单药治疗中的单独剂量低根据当前建议, 采用 FDC 降压治疗的主要目的是更及时的实现 BP 治疗目标, 可能更加简便并简化了治疗方案在许多高压患者中, 不能通过单药治疗实现 BP 治疗目标已在几项大型试验中显示, 特别是初始 BP 较高 ( 160/100 mmhg 或超过治疗目标 >20/10 mmhg) 或伴有心血管事件风险因素的患者另一方面, 过快和 / 或太强烈的降低 BP 可能导致体位性低血压肾功能异常和大脑血流灌注过少最后但是不是不重要,FDC 作为一线治疗选择的任意使用可能导致不必要的药物使用患者的选择适当的患者选择是关键, 建议申请人充分说明考虑一线 FDC 患者使用单药治疗或亚治疗剂量的联合治疗得到充分治疗的几率较低此外, 申请人应表明纳入患者中 CVS 事件风险过高足以说明使用一种以上药物起始治疗的合理性没有能力达到预设定目标是受到多种因素影响, 如起始 BP 水平目标 BP 伴随疾病靶器官损伤和高龄因此, 仅认为高血压至少为中度或重度和 / 或 CVS 疾病高危患者符合单药治疗不能充分控制 BP 的分类申请者也应考虑本文第 4 章说明的人口统计学特性, 如年龄和性别及伴随疾病为了正确评估 FDC 作为一线治疗的真正价值, 强烈建议在符合上述建议的未接受过治疗的患者中开展研究获取关键性证据 14/18

15 药物降压效果的证明治疗探索性研究的要求将根据 FDC 中使用的药物不同而有所变化可能存在以下情况 : 1. 清楚了解所有药物, 且两种成分的联合应用已经证明是有效安全并因此可以应用于临床的无论是对于原始研究或是根据文献, 应可获取证明药物联用和剂量的获益 / 风险的相关研究在这种情况下, 特别是当 FDC 已经可用于二线治疗, 一项治疗验证性研究足以证明其在获取更快且至少与无联用的剂量调整方案相当的降压效果方面的获益当了解所有药物并充分证明了单一成分联用的价值, 特别是当 FDC 已可用于二线治疗时, 历史数据很大程度上满足了长期安全性需求但是, 完成的研究应为安全性评估提供充足样本, 有必要开展安全性扩展研究应采用开放标签设计进行,, 提供足够的样本以进行安全性评估及安全扩展这可能采用一项开放标签设计或与其他 FDC 的比较性研究 2. 尚未清楚了解一种或所有药物和 / 或尚未确立联合应用的有效性和安全性在这种情况下, 在进行治疗验证性研究之前需要进一步探索联合应用的获益, 与 FDC 的一般要求相似通常情况下将纳入比较单一成分和 FDC 的因素研究治疗验证性研究的设计治疗验证性研究应证明 FDC 作为初始治疗是安全的, 且与开始用单药治疗后续增加药物的策略相比可提供更为及时的血压控制为了比较标准方案 ( 先启用第一种药物并调整剂量, 之后加入第二种药物并调整其剂量 ) 和调整 FDC 剂量新方案的降压效果, 应设计为平行组研究因为 FDC( 药物 X 和 Y) 一般至少含有两种上调剂量的药物, 将在首次治疗期间研究较低剂量复方的效果并在此阶段结束时与全剂量的 X 和 /Y( 单一成分 ) 进行比较在此阶段结束时, 对于无效患者,FDC 组的剂量应加倍, 向单药治疗组增加第二种药物 (X 或 Y, 一种或另一种 ) 随后, 应研究所有治疗组的第二个治疗阶段, 并在此阶段结束时进行对比为了在各治疗阶段结束时达到所需剂量, 可能需要在所有组中进行剂量调整, 各治疗阶段应具有充分时间以取得可靠的治疗效果最后, 治疗阶段数目将根据 FDC 剂量增加数目而定预期在适当选择的目标组中附加臂单药治疗中达到目标 BP 的患者数目较低使用这种方法, 预期当患者剂量上调至最大目标剂量时两臂之间的平均 BP 降低和成功率将会相似根据 FDC 降压效果较之于二线治疗方法非劣效性证明, 疗效评估的主要参数是至达到目标 BP 的时间此终点与以更及时的方式实现 BP 目标的主要 15/18

16 目的一致仍需证明目标组患者实现目标时间的临床相关性如果其他方法合理, 可以接受, 前提是 : 根据上述, 充分记录 FDC 作为初始治疗策略的获益对于单药治疗成功但接受了 FDC 作为一线治疗方法的患者, 也应说明其安全性二线或三线治疗如果一种或以上单一成分效果不充分, 可考虑 FDC 在开展验证性临床研究时应考虑以下策略附加治疗根据标示适应症 ( 见附录 ), 应在一种或所有单一成分药物不能使得血压正常的患者人群中开展至少一项或两项关键性临床研究应证明使用标准治疗剂量的一种或以上单一成分药物不能充分起效患者在应用复方时额外 BP 降低的统计学显著性和临床相关性通常会表明剂量调整目前高血压治疗的临床实践建议不推荐在考虑联用两种或有时甚至三种药物之前强制增加单用降压药的剂量因此, 不必预期在增加第二或第三中药物之前上调单用药物剂量超过常规维持剂量在任何情况下, 应充分合理说明各成分的选择上调剂量水平此外, 需要表明联合用药的任何额外的安全性问题 ( 不良事件 / 不良药物反应的发生率 / 严重性 / 严重程度 / 结局 ) 不会超过额外获益无效组通常可充分显示联合用药在 SBP 和 DBP 方面的临床相关性和统计学显著的优效性, 但是如果该试验可显示 FDC 治疗的缓解率呈现统计学显著提高 ( 即 BP 阈值 <140mmHg/90mmHg) 则为最佳平行组比较采用与证明复方具有统计学显著优胜疗效且无超过额外 FDC 获益的额外安全性问题时相同的治疗剂量单一成分联用的平行组比较可证明疗效一些情况下 ( 如两种利尿剂 FDC 中有一种是有保钾作用 ), 在接受相当疗效时, 必须显示具有统计学显著和临床相关的优效安全性在这种情况下, 研究应主要强调安全性, 并应相应的描述适应症替代治疗在这种情况下, 两种或以上降压药的 FDC 适用于同时给予各药物但作为单独片剂 ( 剂量水平与复方相同 ) 可充分控制的患者主要目的是为了减少患者需要服用的片剂数量, 这样可能增加治疗依从性 16/18

17 要求根据在 FDC 中采用的不同药物成分, 要求将有所不同可能存在以下几种情况 : 1. 清楚了解所有药物成分, 已经广泛使用拟定剂量规格的两种或两种以上的联合用药, 并且经证明是安全有效并因此可用于临床的这种情况包括这些符合准予一线适应症 ( 治疗剂量 ) 或附加适应症要求的情况此外, 这种方法也适用于具有广泛治疗经验 ( 例如,5 年或以上 ) 的联合用药, 如果合理性较强且可充分说明联合使用两种药物的药理学基本原理如果充分且可靠的记录了各数据, 良好建立的书目数据分析可有助于减少需要进行的临床试验数目在这种情况下需要 PK 比较数据, 证明 FDC 的两种成分不会影响各自的 PK 特征在此情况下表明无联用成分与 FDC 的生物等效性是一个重要方面 2. 尚未清楚了解一个或所有药物成分和 / 或尚未建立联合用药的疗效及安全性在这种情况下, 需联合用药的初始疗效和安全性数据除了比较无联用药物和固定剂量复方之间的生物等效性, 在考虑替代治疗之前, 还需要进一步探索药物联用的获益 / 风险通常包括显示 FDC 疗效及安全性的临床研究, 也包括评估剂量 - 反应的因素研究这些研究应证明联合用药额外的 BP 显著降低作用以及单用药物的疗效当替代治疗的临床使用与二线或三线附加使用并无明显区别时, 无效组应考虑进行一次附加研究当大多数患者尚未接受各单独成分的长期联合治疗, 但将重新使用至少含有一种尚未清楚了解的成分的复方治疗时即是这种情况也需要长期安全性数据应特别注意固定复方片剂中使用的剂量 10. 附录固定复方降压药在二线治疗中的应用申请 FDC 降压药用于二线治疗确定了下列三项相关问题 1. 适应症可得出结论, 如果申请中纳入了充分证据, 应如下显示 4.1. 节中提及的 FDC 药物的二线治疗适应症 : 治疗原发性高血压,< 药品 Z> 固定剂量复方 (Xmg/Ymg) 适用于单用 X 或 Y 时血压未能充分控制的患者 2. 剂量学 17/18

18 在 4.2 节剂量学和用法中应纳入下列建议 : 可以建议个别调整成分剂量和如果临床使用, 可考虑直接从单药治疗转变为固定复方 3. 二线适应症的临床试验要求在抗高血压药物临床研究指导原则注释中讨论了两种试验类型 : 在单药治疗无效患者中的试验, 和在一般高血压人群中的试验 ( 包括可能的起效者 ) 为支持三种不同的适应症可能需要不同试验要求 : 3.1 为了支持适应症治疗原发性高血压,< 药品 Z> 固定剂量复方 (Xmg/Ymg) 适用于单用 X 时血压未能充分控制的患者, 应至少开展一项 X 无效患者有效治疗的附加试验 3.2 为了支持适应症治疗原发性高血压,< 药品 Z> 固定剂量复方 (Xmg/Ymg) 适用于单用 Y 时血压未能充分控制的患者, 应至少开展一项 Y 无效患者有效治疗的附加试验 3.3 为了支持适应症治疗原发性高血压,< 药品 Z> 固定剂量复方 (Xmg/Ymg) 适用于单用 X 或 Y 时血压未能充分控制的患者, 应至少开展两项附加试验, 一项在 X 无效患者中, 一项在 Y 无效患者中如果仅对无效患者开展一项附加临床治疗, 联合使用各组分的适当设计的平行组对照研究的数据可支持两种无效患者分类中更为广泛的适应症 18/18

对象方法

对象方法艾永飞赵连友章燕薛玉生赵小燕侯小玲景晓娟高血压血管加压素一氧化氮氨氯地平替米沙坦对象方法统计学处理一般资料及血压各组药物降压效果比较表治疗前后各组血压心率的比较用药时间和剂量对血压达标率的影响表用药时间和剂量对各组血压达标率的影响治疗前后各组血浆含量的变化图治疗前后各组血浆含量的变化治疗前后各组血浆含量的变化图治疗前后各组血浆含量的变化

高血压治疗药物临床研究指导原则 目录 执行概要 简介 ( 背景 ) 适用范围 法律基础及相关指导原则 疗效评估标准 血压 发病率和死亡率 靶器官损害 疗效评估方法..

高血压治疗药物临床研究指导原则目录执行概要简介 ( 背景 ) 适用范围法律基础及相关指导原则疗效评估标准血压发病率和死亡率靶器官损害疗效评估方法..