105 年三月出刊季刊 Vol.21 Num.01 發行人 : 徐弘正發行所 : 仁愛醫療財團法人編輯 : 藥劑部 (04)24819900-11139 藥物介紹 - 安肺樂易利達... 蕭芳如藥師專題 - 治療 C 型肝炎的另一種思維... 廖建威藥師
新藥介紹 - 安肺樂易利達 前言 : 藥師蕭芳如 慢性阻塞性肺疾病 (Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD) 是一種呼吸道通氣障礙, 具有非完全可逆性, 及漸進性惡化的特質 這種通氣障礙與呼吸道發炎反應有關, 而導致呼吸道發炎現象, 發生的主要原因為肺暴露在有害的空氣粒子中, 世界衛生組織估計全世界 COPD 的致死率居第 4 位或第 5 位 慢性阻塞性肺疾病的危險因子 : 1. 吸菸或二手菸 2. 空氣污染 3. 呼吸道反應過強 : 如哮喘 特異體質 4. 性別 : 男性較易罹患阻塞性肺病 5. 甲一型抗胰蛋白酵素缺乏症 臨床症狀 : 1. 咳嗽 2. 呼吸困難 3. 呼吸過速 4. 厭食 5. 倦怠 6. 虛弱無力 7. 體重減輕 診斷 慢性阻塞性肺病, 其實相當簡單, 具體的抽煙史或工作史 ( 工作時需曝露在有害的微塵粒子中 ), 胸部 X 光片及肺量計 (Spirometry) 的測定對確定診斷是必要的, 任何考慮可能 患 COPD 的病人都應進行該項檢查 應用吸入性支氣管擴張劑後, 一秒鐘用力呼氣量與用力呼氣量比值 (FEV1/FVC)<0.7 者可確立 COPD 的診斷 同時該項檢查還可以評估 COPD 的嚴重程度 穩定期治療包括藥物治療 補充氧氣 復健和肺的手術治療等 藥物有支氣管擴張劑, 如口服或吸入 β 受體激動劑和 M 受體阻斷劑 茶鹼類口服藥和 β 受體激動劑與類固醇的聯合吸入治療 本院新進藥物 : 安肺樂易利達 55/22mcg 乾粉吸入劑 Anoro Ellipta 55/22mcg inhalation powder 適應症與用途 : Anoro Ellipta 是一種抗膽鹼激性藥物 / 長效型腎上腺素作用劑 (anticholinergic/laba) 複方製劑, 適用於以長期每日使用一次的方式做為慢性阻塞性肺病 (COPD) 患者之氣道阻塞症狀的維持治療用藥 重要使用限制 :Anoro Ellipta 並不適用於緩解急性支氣管痙攣或治療氣喘 用法用量 : Anoro Ellipta (umeclidinium/ vilanterol 55mcg/22mcg) ( 遞送劑量 ) 應以每天吸入一次的方式投藥, 且僅可經口吸入 Anoro Ellipta 應每天於相同時間投藥 每 24 小時不可使用 Anoro Ellipta 超過 1 次 特殊族群 : 1. 懷孕分級為 C 級 在授乳母親使用 Anoro Ellipta 並無相關報告 由於 β 作用劑可能會干擾子宮收縮, 因此, 只有在潛在效益超越潛在風險的情況下, 才可於分娩 1
期間使用 Anoro Ellipta 2. 對老年患者 腎功能受損患者或中度肝功能受損患者, 都不須調整劑量 3. 兒童並不適用 警語和注意事項 : 一項針對氣喘患者所進行的大型安慰劑對照試驗的資料顯示,LABA 可能會升高發生氣喘相關死亡的風險 對病情正在快速化或發生可能危及生命之發作事件的 COPD 患者, 不可開始使用 Anoro Ellipta 目前尚未針對急性惡化的 COPD 患者進行過 Anoro Ellipta 的研究 Anoro Ellipta 不可用於緩解急性症狀, 急性症狀應使用吸入性短效型 β2 作用劑來治療 不良反應 : 1. 反常性支氣管痙攣 2. 心血管影響 : 包括心搏過速 收縮壓或舒張壓升高 3. 狹角性青光眼惡化 4. 尿滯留惡化 5. 過敏反應 使用及操作說明 僅可經口吸入 如果您將吸口蓋打開再關上, 但又未吸入藥物, 您會浪費掉該劑藥物 該劑浪費掉的藥物會被密封在吸入器內部, 但沒辦法再供使用 不可能會意外地一次吸入兩倍或過多的藥物劑量 檢查劑量計數器在尚未開始使用吸入器之前, 劑量計數器會顯示 30 劑, 當您每一次打開吸口蓋時, 您已準備好一個劑量 每次您打開吸口蓋, 計數便會減 1 ( 參見圖一 ) 圖一 步驟一 : 打開吸入器的吸口蓋 ( 參見圖二 ) 將吸口蓋向下滑到底並暴露吸口 您應該會聽到 卡嗒 聲 劑量計數器會遞減 1 您不需要振搖此類型的吸入器 您的吸入器現在已經準備好可供吸入使用 在您聽到 卡嗒 聲時, 如果劑量計數器的數字並未遞減, 吸入器將不會送出藥物 如果發生此類情況, 請聯絡您的藥師或處方醫師 圖二 步驟二 : 呼氣 ( 參見圖三 ) 握住吸入器, 但不要靠近您的口部, 然後盡量呼氣 切勿將氣吹入吸口 圖三 2
步驟三 : 吸入您的藥物 將吸口放在您的雙唇之間, 然後閉上雙唇緊含吸口 您的雙唇應該要吻合於吸口處的弧度 以長而穩定的方式深吸一口氣 請勿由您的鼻子吸入 ( 參見圖四 ) 圖四 切勿讓您的手指擋住通氣孔 將吸入器自您的口中移開 ( 參見圖五 ) 劑量 步驟五 : 關閉吸入器 ( 參見圖八 ) 在關上吸口蓋之前, 如有需要您可以清潔吸口, 請使用乾面紙 但不需要常態性的清潔 將吸口蓋向上滑動, 直到蓋住整個吸口 重要事項 : 圖八 何時需要準備新的吸入器當您的吸入器只剩下小於 10 劑的劑量 劑量計數器的左邊會呈現紅色提醒您需要準備新的吸入器 ( 參見圖九 ) 圖五 盡可能摒住這口氣, 至少 3-4 秒 ( 或在您舒適的前提下盡量摒住這口氣 ) ( 參見圖六 ) 圖六 步驟四 : 慢慢輕輕地呼氣 ( 參見圖七 ) 圖九 在您使用了最後一劑藥物之後, 劑量計數器會顯示數字 0, 此時您的吸入器已經空了 將空的吸入器丟棄於垃圾桶中, 確保孩童與寵物無法取得 您可能無法嚐到或感覺到藥物, 即使在您正確使用吸入器的情況下也是如此 如果您沒有感覺到或嚐到藥物, 切勿吸入另一 圖七 參考資料 : 1. ANOROELLIPTA 仿單 2. 郵政醫院呼吸胸腔科劉振盛醫師慢性阻塞性肺疾病診斷與治療 (100.5.20)Pegram,MD,NeilLove, MD. 3
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專題 - 治療 C 型肝炎的另一種思維 廖建威藥師 前言 C 型肝炎近幾年來特別受到大家的關注, 主要是因為 C 型肝炎的治療, 近 10 年有很大的進步, 從早期的干擾素合併雷巴威林 (Ribavirin) 的傳統療法, 到了 2011 年出現口服抗病毒藥物 Boceprevir Telaprevir 等,2013 年美國食品藥物管理局 (FDA) 核准兩種新藥 Simeprevir Sofosbuvirg 上市, 到了 2014 年底 FDA 又再次核准 Harvoni 來治療第一基因型的 C 型肝炎, 此藥包含 Ledipasvir90mg 及 Sofosbuvir400mg, 當時市場價格一顆相當於台幣 3 萬元 ( 約 1100 美金 ), 但如此高天價的藥品, 並非人人可以負擔, 甚至也會阻礙各國納入保險給付的範圍, 因此格外受到大家的注意 何謂 C 型肝炎病毒? C 型肝炎病毒, 直徑大小 30nm~50nm, 是一種單股的 RNA 病毒, 每日病毒產生量 >10^12 病毒 / 天, 具有高突變率, 難以製作出疫苗 C 型肝炎病毒, 目前有 6 種主要基因型和 50 種以上的次要基因亞型 基因型 1 2 和 3 廣泛分佈於全球包括美洲 歐洲和日本 ; 其中基因亞型 1a 主要在西歐和北美, 而亞型 1b 常見於日本 南歐和東歐 臺灣的 C 型肝炎病毒基因型分佈, 以基因型 1 2 居多, 北臺灣基因型 1 占 7 成 基因型 2 占 2 成 ; 南臺灣基因型 1 2 各占 5 成 C 型肝炎病毒傳染途徑 可透過輸血 打針 血液透析 針灸 刺青 紋眉 穿耳洞 共用牙刷或刮鬍刀 不安全之性行為等方式, 然而 C 型肝炎在生產期感染的比率要比 B 型肝炎低很多, 發生母子間垂直傳染的機率大約只有 5% C 型肝炎感染的病程發展 C 型肝炎治療方式 現行治療 C 型肝炎的標準方式是使用干擾素 +Ribavirin; 干擾素, 藉由刺激免疫系統, 產生對抗 C 肝病毒的作用, 截斷細胞訊息的傳達, 達到抑制病毒的複製和造成受 5
感染肝細胞死亡的作用 Ribavirin, 是一種人工合成之 guanosinenucleosideanalog, 抗病毒活性可能是透過調節免疫系統, 活化免疫 T 細胞功能, 藉由競爭細胞的酵素, 以達到抑制病毒 RNA 複製及蛋白質合成, 但是單獨使用 Ribavirin 對於治療 C 型肝炎並無效果 C 型肝炎健保給付標準 *EVR:earlyvirologicresponse( 在治療 12 週後, 血清中 HCVRNA 病毒量較治療前減少超過 100 倍 ) *RVR:rapidvirologicresponse( 治療 4 週後, 血清中 HCVRNA 病毒量即低於檢測極限者 ;<50IU/ml) 治療 C 型肝炎的目標 要達到永久消滅病毒, 是指在治療之後 24 星期當中, 持續偵測不到血漿中的 HCV-RNA(sustainedvirologicresponse,SVR), 而從肝臟組織學及臨床指標來看, 是朝向減緩肝臟組織纖維化的進展及肝硬化產生, 並防止肝臟衰竭與肝細胞癌的發生 C 型肝炎患者治療失敗可能的原因 1. 基因型第一型的病毒, 較容易引起肝癌, 對藥物治療的反應也比較差 2. 病患無法忍受藥物的副作用, 而放棄治療 3. 胰島素阻抗性 (insulinresistance) * 基因型 1 感染的患者以 IFN 治療後, 約只有 10-20% 的病人體內的病毒可以完全被清除 ; 若結合 IFN 和 ribavirin, 也僅有 40-50% 患者可以痊癒, 而基因型 2 和基因型 3 則分別約有 50% 或 70-80% 的機率可以被治癒 何謂胰島素阻抗 (insulinresistance)? 胰島素阻抗性是指周邊組織對胰島素降低生理反應的病理情況, 會導致代謝紊 6
亂, 如 : 第二型糖尿病 代謝症候群 (metabolicsyndrome) 等 胰島素阻抗性的臨床表現, 包括血脂異常 高血壓 葡萄糖耐受不良或第二型糖尿病 高尿酸血症或痛風 中心型肥胖 血液凝固系統缺損及高凝固力 雄性素過多症 脂肪肝 以及冠狀動脈心臟病發生率上升 胰島素阻抗性發生的部位主要是在骨骼肌 肝臟和脂肪組織 C 型肝炎 胰島素阻抗性胰島素阻抗性 糖尿病之間的關連 : C 型肝炎病毒造成發炎時, 發炎因子如腫瘤壞死因子 α(tnf-α) 會損傷胰島素受器 IRS-1, 導致進一步胰島素抗性及葡萄糖代謝異常 如果脂肪代謝異常後, 血液中過多的自由脂肪酸 (freefattyacids) 也會加重胰島素抗性惡化 另一可能機轉與氧化壓力有關, c-junn-terminalkinase(jnk) 是胰島素與細胞結合後, 細胞內反應流程關鍵之一, 也會被 TNF-α 及脂肪酸活化, 阻斷反應流程 根據以下兩個在 Pubmed 搜尋出來的研究報告, 我們可以知道胰島素阻抗性 InsulinResistance(IR) 和 HepatitisCvirus 是有密切的關係, 如果 IR 值可以有效的下降, 就能提高 C 肝治療達到 SVR 的比例 7
HOMA-IR(HomeostaticModelAssessmentInsulinResistance) 1985 年由 Matthews 等人提出, 利用休息狀態的空腹胰島素值及血糖值, 計算出胰島素阻抗性 如何降低胰島素阻抗性? 生活方式及飲食方面 : 維持正常體重 : 單靠飲食限制沒什麼效果, 要運動與均衡飲食才能維持 增加單元不飽和與多元不飽和脂肪 ( 特別是 Omega-3 脂肪酸 ) 的攝取 : 減少飽和脂肪來源的食物攝取, 如豬肉 羊肉... 等 ; 增加魚 一些種籽類食物 ( 芝麻 亞麻籽 ) 橄欖油 苦茶油等食物 以菜 肉 飯的順序進食 : 先吃蔬菜能先讓膳食纖維抵達小腸, 這樣能延緩澱粉類食物的消化與吸收, 延緩血糖上升的速度 保持每週運動至少三次 用藥方面 : Metformin 如何作用在肝臟及肌肉上, 降低胰島素抗性? Metformin 可以活化 AMPK 改善醣類和脂質的代謝, 進而減少全身性胰島素抗性和控制餐後血糖 8
Metformin 在脂肪的作用為何? Metformin 可以藉由抑制 ERK1/2, 抑制脂肪分解, 並刺激脂肪酸氧化和抑制酯肪合成來遏止脂肪組織擴大, 也能藉由抑制脂肪分解的作用, 可以減少全身性脂肪酸, 增加胰島素敏感性 根據以下一篇研究報告 :Metformin 除了可以降低胰島素抗性, 也能幫助抑制腫瘤細胞 * 非直接機轉 : 1. Metformin 可以改善組織胰島素抗性, 減少血液裡的胰島素濃度 2. Metformin 可以減少肝臟的葡萄糖新生, 增加肌肉組織吸收葡萄糖, 改善高血糖現象 3. Metformin 可以減輕體重, 因此可減少脂肪組織分泌發炎物質 * 可能的直接機轉 : 1. Metformin 抑制粒線體功能, 增加 AMP(adenosinemonophosphate), 使 AMPK(AMP-activatedproteinkinase) 活性增加, 而 AMPK 增加會抑制 mtor(mammaliantargetofrapamycin) 的活性, 抑制腫瘤細胞增生 9
結論 (proliferation), 增加腫瘤細胞的凋亡 2. Metformin 可以減少乳癌細胞的人類上皮生長因子受器 2 (humanepidermalgrowthfactorreceptor(her)2) 數目, 進而抑制腫瘤幹細胞 長效型干擾素和 Ribavirin 合併療法為治療 C 型肝炎第一型之首選藥, 但胰島素阻抗性會降低干擾素敏感度, 阻斷藥物對細胞訊息的傳送, 造成治療失敗, 所以如何有效降低胰島素阻抗性是需要被重視的 Metformin, 可降低胰島素阻抗, 價格便宜, 副作用少, 若有更多實證可以證明其增進 C 肝的治癒效果, 就可以使得 C 肝併發症及肝癌發生率大幅降低, 讓更多 C 型肝炎的患者獲益 參考文獻 1. 概述慢性 C 型肝炎與脂肪肝及胰島素抗性之關連內科學誌 2012:23:267-273 2. 淺談 metformin 與癌症中華民國糖尿病衛教學會會訊 ;9 卷 1 期 (2013/03/01),P24-26 3. Metformin 用於治療慢性 C 型肝炎藥學雜誌 Vol.30No.4Dec.312014 4. HepatitisCvirusinducedinsulinresistanceimpairsresponsetoantiviraltherapy.WorldJGastr oenterol.2012jan21;18(3):212-24.doi:10.3748/wjg.v18.i3.212. 5. Linksamongtype2diabetes,cancerandmetforminuse:whathavewelearned?DiabetesResCli npract.2012aug;97(2):169-71.doi:10.1016/j.diabres.2012.03.014.epub2012apr10. 6. Metformin:anoldmedicationofnewfashion:evolvingnewmolecularmechanismsandclinica limplicationsinpolycysticovarysyndrome.eurjendocrinol.2010feb;162(2):193-212.doi: 10.1530/EJE-09-0733.Epub2009Oct19. 10