第十四篇应激与多器官功能不全综合征 第一章应激 第一节概述 一 概念原核或真核单细胞生物在遭遇外界各种损害性刺激后, 具有及时作出相应适应性防御反应, 并通过一系列基因调控表达及代谢改变, 维持内环境稳定, 以适应不断变化着的外环境的能力, 这种能力就是应激反应的最原始基础 随着生物进化, 由单细胞生物发展到多细胞生物, 细胞开始向不同方向分化, 组成功能各异的细胞群, 并由此逐步发展成为能精确执行各自不同生理机能的组织 系统和器官, 特别当神经 内分泌系统出现后, 由它统领更好协调机体内部各种不同的反应, 包括特异的和非特异反应, 使机体在复杂多变的外环境中仍能保证细胞生命活动所必须的内环境的相对恒定, 从而提高了机体的适应能力 所以,19 世纪末 Cland Bernand 提出了内环境稳定学说, 指出细胞生命活动的维持, 必须建立在合适的相对稳定的内环境基础之上 从而为应激概念的提出奠定了基础 1929 年 Cannon 发现动物在格斗或逃避反应时, 为了保证特异性反应的完成, 主要依靠交感神经兴奋调动体内一切积极因素, 适应不利生存的外环境, 重新建立相对稳定的内环境, 并把这种情况称为紧急反应 (emergence reaction) 过后不久, 二十世纪 30~ 40 年代,Selye 研究这种非特异的应急反应机制时, 从形态学角度出发, 发现动物在受到各种有害因素打击时, 都会出现肾上腺肥大 胸腺淋巴结萎缩 胃肠道发生多发性 浅表性糜烂和溃疡, 三大病理主征并把这些变化认为是适应性反应的表现, 因而称之为全身适应综合征 (general adaptation syndrome) 或应激综合征 (stress syndrome) 并提出垂体 - 肾上腺皮质激素分泌增多在应激综合征中起主要作用,Stress 一词首先就是由他引入生物学和医学 Cannon 的紧急学说和 Selye 的应激综合征学说就构成了应激的经典概念 后人沿着这个思路在交感 - 肾上腺髓质以及下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质系统方面进行了大量的研究工作, 有不少新的发现, 从而丰富了他们的理论 所以就目前认识来看, 应激实质是机体受到内外环境因素及社会 心理因素刺激时, 在神经 内分泌系统主导下出现的全身性非特异性适应反应 机体在受到刺激后, 除会产生针对原发病因的特异性反应外, 还会引起一系列非特异性反应, 应激只是全身性反应中的一部分, 而且首先主要是从神经 内分泌系统出发研究全身性的非特异性的防御或抗损伤反应的机理, 因此应激就总体上讲, 具有一定积极意义 但防卫过度, 有时也会导致组织细胞损伤, 甚至引起疾病 生物要能在复杂多变的环境中生存, 就必须有复杂而精确细致的适应办法, 包括特异的和非特异的, 局部的和全身的, 在全身性非特异性防御反应中, 首先发现的是神经内分泌反应, 尔后才发现了急性期反应和热应激反应, 随着当今细胞因子研究的深入, 应激又成为全身炎症反应综合征 (SIRS) 某时相中的一个环节, 因此也不能排除尚有其他未被发现的反应方式的可能性 所以, 随着科学的发展, 对应激概念可有两种理解 : 一是广义的, 将各种全身性非特异性防御反应都包括在应激概念之中 ; 另一是狭义的, 仍保留应激的经典概念, 将应激局限在全身性非特异性防御反应的一种, 即神经内分泌反应以及由此而产生的全身反应
所以, 概要可说机体对各种刺激所作出的非特异反应可称为应激 (Stress) 或应激反应 (Stress response), 而能引起应激反应的刺激因素如高温 感染 中毒 疼痛 创伤 休克 缺氧 恐怖 愤怒等, 则称为应激原 (Stressor) 二 分类根据对机体影响的性质及程度, 应激可分为生理性应激和病理性应激 生理性应激指应激原不十分强烈, 而且作用时间较短的应激 ( 如体育竞赛 考试等 ), 是机体对轻度内外环境变化及神经心理刺激的一种重要防御适应性的内环境调整, 它有利于调动机体潜能又不致对机体产生严重影响 而病理性应激是指应激原强烈而又作用较持久的应激 ( 如休克 大面积烧伤等 ), 它除了仍保留有一定防御代偿意义之外, 更主要的是会引起机体的非特异性损伤, 甚至导致应激性疾病 (stress disease) 根据应激原的性质不同, 应激又可分为躯体应激 (physical stress) 及心理应激 (psychological stress) 前者为理化 生物因素所致, 而后者为心理 社会因素所致 心理应激又有良性应激 (eustress) 和劣性应激之分 (distress) 之分, 前者由中奖 晋升等因素引起, 而后者可由失败 受挫 高考落榜等因素引起 三 应激原凡是能引起应激反应的各种因素皆可成为应激原 可粗略地分为三大类 1. 外环境因素如温度的剧变 射线 噪声 强光 电击 低压 低氧 中毒 创伤 感染等等 2. 机体的内在因素 ( 自稳态的变动 ) 自稳态 (homeostasis) 失衡是一类重要的应激原, 如血液成分的改变 心功能的低下 心律失常 器官功能的紊乱 性的压抑等等 3. 心理 社会环境因素大量事实说明, 心理社会因素是现代社会中重要的应激原 职业的竞争 工作的压力 紧张的生活工作节奏 人际关系的复杂 拥挤 孤独 突发的生活事件等等皆可引起应激反应 一种因素要成为应激原, 必须有一定的强度 但对于不同的人, 有些应激原的强度可以有明显的不同, 在某些人可引起明显应激反应的因素可能对另一些人并不起作用, 即使是同一个人, 在不同的时间 不同的条件下, 引起反应的应激原强度也可不同 如进入陌生环境承担一项新工作可引起某些人明显的紧张 焦虑不安, 出现典型的应激反应, 但另一些人却可能相当平静 四 全身适应综合征应激是机体的非特异保护适应机制, 但它也引起机体自稳态的变动, 甚至导致疾病 对大多数的应激反应, 在撤除应激原后, 机体可很快趋于平静, 恢复自稳态 但如果劣性应激原持续作用于机体, 则应激可表现为一个动态的连续过程, 并最终导致内环境紊乱和疾病,Selye 将其称为全身适应综合征 (general adaptation syndrome, GAS), 并将其分为三期 1. 警觉期 (alarm stage) 此期在应激作用后迅速出现, 为机体保护防御机制的快速动员期 以交感 - 肾上腺髓质系统的兴奋为主, 并伴有肾上腺皮质激素的增多 警觉反应使机体处于最佳动员状态, 有利于机体的战斗或逃避 但此期只能持续一短时间 2. 抵抗期 (resistance stage) 如果应激原持续作用于机体, 在产生过警告反应之后, 机体将进入抵抗或适应阶段 此时, 以交感 - 肾上腺髓质兴奋为主的一些警告反应将逐步消退, 而表现出肾上腺皮质激素分泌增多为主的适应反应 机体的代谢率升高, 炎症 免疫反应减弱, 胸腺 淋巴组织缩小 机体表现出适应 抵抗能力的增强 但同时有防御贮备能力的消
耗, 对其它应激原的抵抗力下降 3. 衰竭期 (exhaustion stage) 持续强烈的有害刺激将耗竭机体的抵抗能力, 警觉反应期的症状可再次再现, 肾上腺皮质激素持续升高, 但糖皮质激素受体的数量和亲和力下降, 机体内环境明显失衡, 应激反应的负效应陆续显现, 与应激相关的疾病 器官功能的衰退甚至休克 死亡都可在此期出现 上述三个阶段并不一定都依次出现, 多数应激只引起第一 第二期的变化, 只有少数严重的应激反应才进入第三期 第二节应激反应的基本表现 应激反应是一种非特异的 相当广泛的反应, 从基因到整体水平都会出现相应的变化 这些变化可大致分为三个部分 一 应激时的神经内分泌反应当机体受到强烈刺激时, 应激反应的主要神经内分泌改变为蓝斑 - 交感 - 肾上腺髓质轴和下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质轴 (HPA) 的强烈兴奋, 多数应激反应的生理生化变化与外部表现皆与这两个系统的强烈兴奋有关 ( 图 14-1-1) ( 一 ) 蓝斑 - 交感 - 肾上腺髓质系统 1. 基本组成单元蓝斑 - 交感 - 肾上腺髓质系统是应激时发生快速反应的系统, 其中枢整合部位主要位于脑桥蓝斑 蓝斑是中枢神经系统对应激最敏感的部位, 其中的去甲肾上腺素能神经元具有广泛的上 下行纤维联系 其上行纤维主要投射至杏仁复合体 海马 边缘皮质及新皮质, 是应激时情绪变化, 学习记忆及行为改变的结构基础 蓝斑中肾上腺素能神经元的下行纤维主要分布于脊髓侧角, 调节交感神经张力及肾上腺髓质中儿茶酚胺的分泌 2. 主要中枢效应应激时蓝斑 - 交感 - 肾上腺髓质系统的中枢效应主要是引起兴奋 警觉及紧张 焦虑等情绪反应, 这与上述脑区中去甲肾上腺素的释放有关 采用利血平耗竭脑内儿茶酚胺可引起抑郁症状, 而丙咪嗪等三环化合物可治疗抑郁症与其阻断脑内儿茶酚胺的重摄取, 使受体部位儿茶酚胺浓度升高有关
图 14-1-1 应激时的神经内分泌反应 其次位于脑桥蓝斑的去甲肾上腺素能神经元还与下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质轴有密切联系 这些神经元与下丘脑室旁核分泌促皮质释放激素 (CRH) 的神经元之间有直接纤维联系, 前者释放去甲肾上腺素后, 刺激室旁核神经元上的 - 肾上腺素能受体而使 CRH 释放增多, 从而启动下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质轴功能 该通路可能是应激启动 HPA 轴的关键结构之一 选择性损伤去甲肾上腺素能神经元的上行通路 抑制 NE 的合成或采用 - 肾上腺素受体阻断剂可阻止某些应激原对下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质轴的兴奋作用, 使下丘脑 CRH 释放减少, 垂体的 ACTH 及肾上腺皮质类固醇生成减少 而电刺激 NE 的上行通路则可增加垂体门脉 CRH 水平 2. 主要外周效应应激时蓝斑 - 交感 - 肾上髓质系统的外周效应主要表现为血浆中肾上腺素 去甲肾上腺素及多巴胺等儿茶酚胺浓度的迅速升高 已发现多种应激原可激活该系统, 使各种组织 血液及尿液中儿茶酚胺水平升高 如低温 缺氧可使血浆去甲肾上腺素升高 10~20 倍, 肾上腺素升高 4~5 倍 ; 失血性休克时血浆肾上腺素浓度可升高 50 倍, 去甲肾上腺素可升高 10 倍 随应激原的性质 强度 作用时间的不同及个体的差异, 上述变化的幅度可有差异, 其恢复至正常水平的时间亦不一致 如运动员比赛结束后一个多小时, 血浆中儿茶酚胺可恢复正常 大面积烧伤患者在烧伤半个月后, 尿中儿茶酚胺排出量仍高达正常人的 7~8 倍 应激时, 儿茶酚胺不单是释放增加, 其生物合成速度也明显增加 这是应激时肾上腺髓质中酪氨酸羟化酶, 多巴胺 - 羟化酶及苯乙醇胺 N- 甲基转移酶等儿茶酚胺生物合成酶基因表达增加的结果 采用酪氨酸羟化酶基因启动子调控的报告基因来制备转基因小鼠, 进一步证明了应激时酪氨酸羟化酶基因表达增多是由于其转录速率增加所致 交感 - 肾上腺髓质系统的强烈兴奋主要参与调控机体对应激的急性反应 介导一系列的代谢和心血管代偿机制以克服应激原对机体的威胁或对内环境的扰乱作用 儿茶酚胺对心脏的兴奋和对外周阻力血管 容量血管的调整可使应激时的组织供血更充分 合理 ; - 受体激活抑制胰岛素分泌, 而 - 受体激活刺激胰高血糖素分泌, 进而升高血糖以增加组织的能源供
应等等 上述作用促使机体紧急动员, 使机体处于一种唤起 (arousal) 状态, 有利于应付各种变化的环境 与此同时, 继发性兴奋 HPA 轴后, 更能提高机体的适应能力 但过度强烈的交感 - 肾上腺髓质系统的兴奋也引起明显的能量消耗和组织分解, 甚至导致血管痉挛 某些部位组织缺血 致死性心律失常等 ( 二 ) 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质轴 1. 基本组成单元下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质轴 (hypothalamic pituitary adrenal axis, HPA) 主要由下丘脑的室旁核 (PVN) 腺垂体及肾上腺皮质组成 室旁核作为该神经内分泌轴的中枢部位, 上行主要与边缘系统的杏仁复合体 海马结构及边缘皮层有广泛的往返联系, 下行神经纤维则通过 CRH 控制腺垂体 ACTH 的释放, 从而调控肾上腺糖皮质激素 (GC) 的合成和分泌 同时, 室旁核 CRH 的释放也受到脑干蓝斑中去甲肾上腺素能神经元的影响 2. 中枢效应 HPA 轴兴奋释放的中枢介质为 CRH 和 ACTH, 特别是 CRH, 它可能是应激时最核心的神经内分泌反应 CRH 神经元散布于从大脑皮质到脊髓的广泛脑区, 但最主要位于室旁核 (PVN) CRH 最主要的功能是刺激 ACTH 的分泌, 进而增加 GC( 糖皮质激素 ) 的分泌, 它是 HPA 轴激活的关键环节, 无论是从躯体直接来的应激信号, 如颈动脉体的低血氧信号或颈动脉窦的低血压信号, 经孤束核或延髓腹外侧核团的单突触换元进入 PVN; 或是经边缘系统整合的下行应激信号, 皆可引起 PVN 的 CRH 神经元将神经信号转换成激素信号 使 CRH 分泌增多, 或经轴突运输, 或经垂体门脉系统进入垂体前叶使 ACTH 分泌增加, 进而增加 GC 的分泌 CRH 应激时的另一个重要功能是调控应激时的情绪行为反应, 大鼠脑室内直接注入 CRH 可引起剂量依赖的行为情绪反应, 该反应不被垂体切除术或地塞米松的预处理所阻断 静脉内注入 CRH 也不能引起相似的反应, 表明 CRH 系直接作用于 CNS 而并不依赖垂体 - 肾上腺皮质轴 用 CRH 拮抗剂 - 螺旋 CRH 脑室内注射则显示出对应激诱发的行为反应的抑制, 如争斗 焦虑样状态等, 进一步证实 CRH 在应激的情绪行为反应中的重要作用 目前认为, 适量的 CRH 增多可促进适应, 使机体兴奋或有愉快感 ; 但大量的 CRH 增加, 特别是慢性应激时的持续增加则造成适应机制的障碍, 出现焦虑 抑郁 食欲 性欲减退等等 这是重症慢性病人几乎都会出现的共同表现 CRH 引起应激的情绪行为反应的神经通路与杏仁体有密切关联 杏仁体是机体情绪反应的关键脑区之一, 杏仁体中心核团的损伤可阻滞脑室注射 CRH 所引起的情绪反应, 而杏仁体内直接注射 CRH 引起情绪反应的剂量只需脑室内注射 CRH 量的 1%, 微电泳在体研究显示, 应激时进入杏仁体中心核团增加 CRH, 该核团的神经元亦具有 CRH 受体 CRH 还是内啡肽释放的促激素, 应激时内啡肽升高与 CRH 增加有关 CRH 也促进蓝斑 - 去甲肾上腺素能神经元的活性, 与 LC/NE 轴形成交互影响 3. 外周效应正常未应激的成人每日约分泌糖皮质激素 25~37mg 应激时糖皮质激素分泌迅速增加 如外科手术的应激可使每日皮质醇的分泌量超过 100mg, 达到正常分泌量的 3~4 倍以上 若应激原解除 ( 手术完成无合并症 ), 皮质醇通常于 24 小时内恢复至正常水平 但若应激原持续存在, 则血浆皮质醇浓度持续升高, 如大面积烧伤病人, 血浆皮质醇维持于高水平可长达 2~3 个月 糖皮质激素分泌增多是应激最重要的一个反应, 对机体抵抗有害刺激起着极为重要的作用 动物实验表明, 切除双侧肾上腺后, 极小的有害刺激即可导致动物死亡, 动物几乎不能适应任何应激环境 但若仅去肾上腺髓质而保留肾上腺皮质, 则动物可以存活较长时间 糖皮质激素的生物学作用十分广泛 应激时 GC 增加对机体有广泛的保护作用 GC 升高是应激时血糖增加的重要机制, 它促进蛋白质的糖异生 并对儿茶酚胺 胰高血糖素等的脂肪动员起协同作用 ;GC 对许多炎症介质, 细胞因子的生成 释放和激活具抑制作用, 并稳定
溶酶体膜, 减少这些因子和溶酶体酶对细胞的损伤 ;GC 还是维持循环系统对儿茶酚胺正常反应性的必需因素,GC 不足时, 心血管系统对儿茶酚胺的反应性明显降低, 可出现心肌收缩力减低 心电图显示低电压 心输出量下降 外周血管扩张 血压下降, 严重时可致循环衰竭 但慢性应激时 GC 的持续增加也对机体产生一系列不利影响 GC 持续增高对免疫炎症反应有显著的抑制效应, 慢性应激时胸腺 淋巴结缩小, 多种细胞因子 炎症介质的生成受抑, 机体的免疫力下降, 易发生感染, 慢性应激还造成生长发育的迟缓, 生长激素 (GH) 在急性应激时升高, 但慢性应激时受抑 GH 受抑系 CRH 引起, 且 GC 升高还使靶细胞对胰岛素样生长因子 I(IGF-I) 产生抵抗, 造成生长发育的迟缓, 并常常合并一些行为上的异常, 如抑郁 异食癖等 GC 的持续升高还造成性腺轴的抑制,GC 对下丘脑, 腺垂体的 GnRH, LH( 促性腺素释放激素, 黄体生成素 ) 的分泌有抑制效应, 并使性腺对这些激素产生抵抗, 引起性功能减退, 月经失调等 GC 的持续升高还对甲状腺轴产生抑制,GC 可抑制 TRH TSH 的分泌, 并阻碍 T 4 在外周组织转化为活性更高的 T 3 此外,GC 的持续升高还产生一系列代谢改变, 如血脂升高 血糖升高, 并出现胰岛素抵抗等 ( 三 ) 其它激素应激时会导致多方面的神经内分泌变化 水平升高的有 : - 内啡肽, 抗利尿激素 (ADH), 醛固酮, 胰高血糖素, 催乳素等 ; 水平降低的有 : 胰岛素,TRH,TSH,T 4,T 3,GnRH, LH 及 FSH 等 ; 而生长激素则在急性应激时分泌增多, 在慢性应激时分泌减少 1. - 内啡肽 - 内啡肽 ( -endorphin) 主要在腺垂体合成, 亦在全身其他组织表达 多种应激原 ( 如创伤 休克 严重感染等 ) 均能引起血浆 - 内啡肽明显升高, 达正常的 5~10 倍 - 内啡肽的升高程度与 ACTH 平行, 因为二者均为其共同前体前阿黑皮质素原的衍生物, 都在下丘脑 CRH 的刺激下释放, 亦受到血浆 GC 水平的反馈调节, 输注 - 内啡肽可使血浆中 ACTH 及 GC 水平降低, 而输注阿片受体拮抗剂纳洛酮 (naloxone) 则使 ACTH 及 GC 水平升高 - 内啡肽在应激反应的调控中发挥重要作用 一方面, 它抑制 ACTH 与 GC 的分泌, 可避免应激时 HPA 的过度兴奋 另一方面, 它亦能抑制交感 - 肾上腺髓质系统的活性, 使血压降低, 心输出量减少及心率减慢 这可防止交感 - 肾上腺髓质系统的过度兴奋, 但其对心血管系统的过度抑制作用也可导致休克发生 同时, - 内啡肽具有很强的镇痛作用, 可诱导患者产生兴奋及愉快的感觉, 这可减轻创伤病人的疼痛, 缓解因疼痛诱发的其他不良应激反应 2. 胰高血糖素与胰岛素应激时交感 - 肾上腺髓质系统兴奋, 儿茶酚胺作用于胰岛 细胞上的 受体而使胰高血糖素分泌增加, 通过作用于胰岛 细胞上的 受体而抑制胰岛素的分泌 上述两方面的综合结果使得血糖水平明显升高, 有利于满足机体在应激时对能量需求的增加 3. 抗利尿激素与醛固酮情绪紧张, 运动, 手术, 创伤, 感染及休克等应激原均可引起抗利尿激素 (ADH) 的分泌增多, 应激时的交感 - 肾上腺髓质系统兴奋可使肾血管收缩而激活肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统, 使血浆醛固酮水平升高 上述变化均可导致肾小管对钠 水重吸收增多, 尿量减少, 有利于应激时血容量的维持 二 应激时急性期反应 ( 一 ) 应激时血浆蛋白反应 急性期蛋白 1930 年,Tillet 与 Francis 发现急性感染病人血清中出现一种能与肺炎双球菌的荚膜成分 C- 多糖起反应的蛋白质, 即 C- 反应蛋白 (C-reactive protein, CRP) 后来进一步发现, 除感染之外, 各种炎症 烧伤 手术 创伤等应激原都可迅速诱发机体产生以防御为主的非特异反应, 如体温升高, 血糖升高, 分解代谢增强, 负氮平衡及血浆中的某些蛋白质浓度迅速升
高 这种反应被称为急性期反应 (acute phase response, APR), 这些蛋白质被称为急性期蛋白 (acute phase protein, APP); 实际上,APR 与 GAS 一样, 所描述的都是应激反应的一部分, 但 GAS 描述的重点是应激时的神经 - 内分泌反应, 而 APR 则强调应激时血浆蛋白成分的变化 正常血浆中 APP 浓度较低 在多种应激原作用下, 有些 APP 浓度可升高 1000 倍以上, 如 CRP 及血清淀粉样蛋白 A 等 ; 有些 APP 只升高数倍, 如 1 - 抗胰蛋白酶, 1 - 酸性糖蛋白, 1 - 抗糜蛋白酶, 纤维蛋白原等 ; 有些 APP 只升高 50% 左右, 如铜蓝蛋白, 补体 C 3 等 ; 少数蛋白质在 APR 时反而减少, 如白蛋白, 前白蛋白, 运铁蛋白等, 称为负 APP( 表 14-1-1) 表 14-1-1 几种重要的急性期反应蛋白 名称 反应时间成人正常参考分子量 (h) 值 (mg/ml) 可能功能 第 Ⅰ 组 : 应激时增加 <1 倍 血浆铜蓝蛋白 48-72 132000 0.20-0.60 减少自由基产生 补体成分 C 3 48-72 180000 0.75-1.65 趋化作用, 肥大细胞脱颗粒 第 Ⅱ 组 : 应激时增加 2-4 倍 1 - 酸性糖蛋白 24 41000 0.6-1.2 为淋巴细胞与单核细胞的膜蛋白, 促进成纤维细胞生长 1 - 抗胰蛋白酶 10 54000 1.1-2.0 抑制丝氨酸蛋白酶 ( 特别是弹性蛋白酶 ) 活性 1 - 抗糜蛋白酶 10 68000 0.3-0.6 抑制组织蛋白酶 G 结合珠蛋白 24 86000 0.5-2.0 抑制组织蛋白酶 B H L 纤维蛋白原 24 340000 2.0-4.0 促血液凝固及组织修复时纤维蛋白基质的形成 第 Ⅲ 组 : 应激时增加达 1000 倍 C- 反应蛋白 6-10 110000 0.068-8.0 激活补体, 调理作用, 结合磷脂酰胆碱 血清淀粉样蛋白 A 6-10 180000 <10 清除胆固醇? APP 主要由肝脏产生, 单核 - 巨噬细胞, 血管内皮细胞, 成纤维细胞及多形核白细胞亦可产生少量 关于应激时 APP 产生的机制, 目前认为主要与单核 - 巨噬细胞所释放的细胞因子有关 在炎症 感染等应激状态下, 单核 - 巨噬细胞中的核因子 B(NF- B) 被激活后进入核内, 与许多细胞因子及炎症介质基因 5 端调控区的 B 序列结合而启动这些基因的转录, 使其血浆水平明显升高 目前已发现 150 多种刺激因素可诱导 NF- B 的激活, 也有 150 多种细胞因子及炎症介质的靶基因受到 NF- B 调控 细胞因子产生增多后, 通过目前还不明了的细胞内信号转导途径, 刺激肝细胞与其他细胞产生及释放 APP 如白细胞介素-1(IL-1) 及肿瘤坏死因子 (TNF) 可刺激 CRP 血清淀粉样蛋白及补体 C 3 的产生, 而白细胞介素 -6(IL-6) 可刺激纤维蛋白原, 1 - 抗胰蛋白酶及铜蓝蛋白等产生 由于 APP 种类繁多, 其生物学功能十分广泛, 可大致包括下述几个方面 : 1. 抑制蛋白酶活化在炎症 创伤 感染等应激状态下, 体内蛋白水解酶增多, 可导致组织细胞损伤 APP 中的多种蛋白酶抑制剂 ( 如 1 - 抗胰蛋白酶, 1 - 抗糜蛋白酶及 2 - 巨球蛋白等 ) 可抑制这些蛋白酶活性, 从而减轻组织损伤 2. 清除异物和坏死组织在炎症, 感染, 创伤等应激状态下, 血浆中 CRP 常迅速增高 它可与细菌的细胞壁结合, 起抗体样调理作用 它能激活补体经典途径, 促进吞噬细胞功能,
抑制血小板磷脂酶, 减少其炎症介质的释放等 动物实验表明,CRP 转基因小鼠能明显抵抗肺炎双球菌的感染, 表现为菌血症发生率降低, 死亡率下降, 生存时间延长 因 CRP 的血浆水平与炎症的活动性有关, 临床上常测定 CRP 以判断炎症及疾病的活动性 3. 抑制自由基产生 APP 中的铜蓝蛋白能促进亚铁离子的氧化 ( 使 Fe 2+ 转变成 Fe 3+ ), 故能减少羟自由基的产生 4. 其它作用血清淀粉样蛋白 A 能促进损伤细胞的修复 纤维连接蛋白 (fibronectin) 能促进单核巨噬细胞及成纤维细胞的趋化性, 促进单核细胞膜上 FC 受体及 C3b 受体的表达, 并激活补体旁路, 从而促进单核细胞的吞噬功能 然而, 正像神经内分泌反应一样, 急性期反应及急性期蛋白对机体亦具有某些不利影响, 如引起代谢紊乱, 贫血, 生长迟缓及恶病质等 在某些慢性应激病人, 血清淀粉样蛋白 A 浓度升高可能导致某些组织发生继发性淀粉样变 ( 二 ) 应激时细胞中蛋白反应 热休克蛋白当暴露于各种理化及生物性损伤因素时, 任何生物细胞 ( 从单细胞生物到高等哺乳动物细胞 ) 都将出现一系列适应代偿反应 这些反应包括与损伤因素的性质有关的特异性反应及与损伤因素的性质无关的非特异性反应 如, 当生物细胞受到氧自由基威胁时, 其抗氧化酶 ( 如超氧化酶歧化酶, 过氧化氢酶等 ) 的表达可能增加, 当暴露于低氧环境时, 细胞中的低氧诱导因子 (hypoxia-inducible factor-1, HIF-1) 及其所调控的靶基因的表达可能增加 ; 当遭遇重金属毒害时, 细胞中金属硫蛋白 (metallothionein) 可表达增多 与此同时, 生物细胞亦可出现与损伤因素的性质无关的非特异反应 1962 年,Ritossa 首先发现当果蝇暴露于热环境 ( 热休克 ) 后, 其唾液腺多丝染色体上某些部位出现膨突 (puff), 提示这些区域中某些基因的转录被激活 1974 年,Tissieres 采用聚丙烯酰胺凝胶电泳从遭受热休克的果蝇唾液腺中分离出 6 种新的蛋白质 生物机体在热环境下所表现的以基因表达变化为特征的反应称为热休克反应 (heat shock response, HSR), 而这些新合成的蛋白质称为热休克蛋白 (heat shock proteins, HSP) 后来的许多研究表明, 除热休克外, 许多其它的物理 化学 生物应激原及机体内环境变化 ( 如自由基 细胞因子 缺血 缺氧 炎症 饥饿等 ) 都可诱导 HSP 的产生 ( 图 14-1-2) 因此,HSP 又称为应激蛋白 (stress proteins, SP) 很显然, 热休克反应也具有应激反应的基本特征, 即非特异性和防御适应性
图 14-1-2 诱导 HSP 产生的因素 HSP 具有下述显著生物学特点 : 1. 诱导的非特异性许多不同性质的应激原都可诱导 HSP 基因的表达 2. 存在的广泛性 HSP 广泛存在于从单细胞生物 ( 如细菌 酵母 ) 至哺乳动物的整个生物界 ( 亦包括植物细胞 ) 3. 结构的保守性 HSP 在进化过程中存在明显的结构保守性 如人类 HSP90( 即分子量为 90kD 的 HSP) 的氨基酸顺序与酵母 HSP90 有 60% 的同源性, 与果蝇 HSP90 相比具 78% 的同源性, 真核生物的 HSP70 与大肠杆菌 HSP70 类似物 dnak 相比具 50% 的同源性 上述特点表明,HSP 是在长期生物进化过程中所保留下来的, 具有普遍生物学意义的一类蛋白质 目前已知,HSP 是一个具有多个成员的大家族 根据其分子量的大小可将其分为 HSP110 HSP90 HSP70 HSP60 HSP40 小分子 HSP HSP10 泛素等多个亚家族, 每个亚家族可含有 1 个或多个成员 ( 表 14-1-2) 在正常状态下, 有些 HSP 在细胞中具有一定量的基础表达 (constitutive expression), 如 HSP90 HSC70 GRP78 HSP60 HSP27 及 B- 晶状体蛋白等, 在应激状态下, 上述 HSP 的诱导表达 (inducible expression) 可进一步增多 有些 HSP 在正常状态下表达量很少, 在应激状态下, 其诱导表达急剧增加, 如 HSP70
表 14-1-2 热休克蛋白的分类与功能 主要 HSP 家族成员 分子量 细胞内定位 可能的生物学功能 HSP110 亚家族 ~110000 HSP110 核仁, 胞浆 热耐受, 交叉耐受 HSP105 胞浆 蛋白质折叠 HSP90 亚家族 ~90000 HSP90 (HSP86) 胞浆 与类固醇激素受体结合, 热耐受 HSP90 (HSP84) 胞浆 与类固醇激素受体结合, 热耐受 Grp94 内质网 分泌蛋白质的折叠 HSP70 亚家族 ~70000 HSC70( 组成型 ) 胞浆 蛋白质折叠及移位 HSP70( 诱导型 ) 胞浆, 核 蛋白质折叠, 细胞保护作用 HSP75 线粒体 蛋白质折叠及移位 GRP78(Bip) 内质网 新生蛋白质折叠 HSP6 亚家族 ~60000 HSP60 线粒体 蛋白质的折叠 TriC 胞浆 蛋白质的折叠 HSP40 亚家族 ~40000 HSP47 内质网 胶原合成的质量控制 HSP40(hdj-1) 胞浆 蛋白质折叠 小分子 HSP 亚家族 20000~30000 HSP32(HO-1) 胞浆 抗氧化 HSP27 胞浆, 核 肌动蛋白的动力学变化 AB- 晶状体蛋白 胞浆 细胞骨架的稳定 HSP10 ~10000 线粒体 为 HSP60 的辅因子 泛素 (ubiquitin) ~8000 胞浆, 核 蛋白质的非溶酶体降解 Bip: 免疫球蛋白重链结合蛋白 (immunoglobulin heavy chains binding protein) GRP: 葡萄糖调节蛋白 (glucose regulation protein, 在低糖时表达增多 ) hdj: 人类 Dnaj 类似物 (human Dnaj homologue) HSP70: 热休克同族蛋白 (heat shock cognate) HO-1: 血红素氧化酶 -1(heme oxygenase-1) TriC:TCP-1 环形复合物 (Tailless complex polypeptide 1 ring complex) HSP 的主要生物学功能是帮助蛋白质的折叠 (folding) 移位(translocation) 复性 (renaturation) 及降解 (degradation) 由于其本身不是蛋白质代谢的底物或产物, 但始终伴随着蛋白质代谢的许多重要步骤, 因此被形象地称为 分子伴娘 (molecular chaperone) 在正常状态下, 从核糖体新合成的蛋白质多肽链尚未经过正确的折叠而形成具有一定空间构形的功能蛋白质, 其疏水基团常暴露在外 如果没有 HSP 分子伴娘的存在, 会引起蛋白质通过其疏水基团互相结合 聚集而失去活性 HSP 通过其 C 末端的疏水区与这些新合成的多肽链结合, 从而防止其聚集, 并帮助其在折叠酶的作用下逐步完成正确折叠 在蛋白质折叠完成后,HSP 分子伴娘即脱离蛋白质底物 折叠成具有一定空间构型的蛋白质可通过囊泡转运至高尔基体, 或经 HSP 的帮助转运至线粒体或其他细胞器发挥作用 在应激状态下, 各种应激原导致蛋白质变性 (denaturation), 使之成为伸展的 (unfolded) 或错误折叠的 (misfolded) 多肽链, 其疏水区域可重
新暴露在外, 因而形成蛋白质聚集物, 对细胞造成严重损伤 基础表达及诱导表达的 HSP 充分发挥分子伴娘功能, 防止这些蛋白质的变性 聚集, 并促进已经聚集蛋白质的解聚及复性 如蛋白质损伤过于严重, 无法再解聚及复性时,HSP 家族成员泛素 (ubiquitin) 将会与其共价结合, 再经过蛋白酶体 (proteasome) 将其降解, 以恢复细胞的正常功能 关于 HSP 基因表达的调控研究, 近二十年来有了诸多进展 目前认为,HSP 的基础表达受 HSP 基因 5 端的普通启动子 ( 如 TATA 盒,CCAAT 盒,GC 盒等 ) 的调控, 但对其详细机制目前尚不明了 而 HSP 的诱导表达则是细胞中的热休克因子 (heat shock factor, HSF) 与 HSP 基因 5 端的诱导型启动子 - 热休克元件 (heat shock element, HSE) 相互作用的结果 目前已知, 在几乎所有 HSP 基因 5 端的启动子区, 都含有 HSE( 其核心序列为 ngaann TTCn) 在正常状态下,HSF 以无活性的单体形式存在于细胞浆中, 并与某些 HSP 结合在一起 在各种应激原作用下, 胞浆中的变性蛋白质增多 这些变性蛋白的折叠发生改变, 暴露出分子内部的疏水区域, 从而导致 HSP 与其结合 HSP 与受损伤蛋白质结合后释放出 HSF 单体,HSF 单体再聚合成具有转录活性的三聚体 经过磷酸化修饰,HSF 三聚体向核内转移并结合至 HSP 基因启动子区的 HSE, 激活 HSP 基因的转录, 使 HSP 产生增多 ( 图 14-1-3) 增多的 HSP 一方面可增强细胞的抗损伤能力, 同时又可与 HSF 结合, 抑制其继续活化, 对细胞的应激反应进行负反馈调控 热休克蛋白的发现及其功能与表达调控研究深化了人们对应激反应的认识, 使应激反应的研究从整体水平深入至细胞 分子水平 图 14-1-3 HSP 基因表达的调控 三 应激时机体的功能代谢变化 ( 一 ) 中枢神经系统 (CNS) CNS 是应激反应的调控中心, 机体对大多数应激原的感受都包含有认知的因素, 丧失意识的动物在遭受躯体创伤时, 可不出现 GAS 的内分泌改变, 昏迷病人对大多数应激原包括许多躯体损伤的刺激也不出现应激反应, 表明 CNS 特别是 CNS 的皮层高级部位在应激反应中起着调控整合作用 与应激最密切相关的 CNS 部位包括 : 边缘系统的皮层 杏仁体 海马 下丘脑, 脑桥
的蓝斑等结构 这些部位在应激时可出现活跃的神经传导, 神经递质和神经内分泌的变化, 并出现相应的功能改变 应激时蓝斑区 NE 神经元激活和反应性增高, 持续应激还使该脑区的酪氨酸羟化酶 (NE 合成限速酶 ) 活性升高 蓝斑投射区 ( 下丘脑 海马 杏仁体 ) 的 NE 水平升高, 机体出现紧张, 专注程度的升高 ; 过度时则会产生焦虑 害怕或愤怒等情绪反应 室旁核与边缘系统的皮质, 杏仁体 海马结构有丰富的交互联系, 与蓝斑亦有丰富的交互联络, 其分泌的 CRH 是应激反应的核心神经内分泌因素之一 HPA 轴的适度兴奋有助于维持良好的认知学习能力和良好的情绪, 但 HPA 轴兴奋过度或不足都可以引起 CNS 功能障碍, 出现抑郁, 厌食, 甚至自杀倾向等 应激时 CNS 的多巴胺神经能,5-HT 神经能,GABA 神经能以及内阿片肽能神经元等都有相应的变化, 并参与应激时的神经精神反应的发生, 其过度反应亦参与了适应综合征的情绪行为障碍的发生 ( 二 ) 免疫系统目前认为, 免疫系统是应激系统的重要组成部分 前述的神经内分泌变化对免疫系统有重要的调控作用, 但免疫系统也对神经 - 内分泌系统有反向的调节和影响 参与应激反应的大部分内分泌激素及神经递质的受体都已在免疫细胞上发现, 表 14-1-3 简略概括了一些应激反应的主要神经内分泌激素对免疫的调控作用 表 14-1-3 神经内分泌对免疫的调控反应 因子 基本作用 具体效应 糖皮质激素 抑制 抗体 细胞因子的生成 NK 细胞活性 儿茶酚胺 抑制 淋巴细胞增殖 - 内啡肽 增强 / 抑制 抗体生成 巨噬细胞 T 细胞的活性 加压素 增强 T 细胞增殖 ACTH 增强 / 抑制 抗体 细胞因子的生成 NK 巨噬细胞的活性 GH 增强 抗体生成 巨噬细胞激活 男性素 抑制 淋巴细胞转化 雌激素 增强 淋巴细胞转化 CRH 增强 细胞因子生成 急性应激反应时, 可见外周血吞噬细胞数目增多, 活性增强, 补体 C 反应蛋白等非特异性抗感染的急性期蛋白升高等 但持续强烈的应激反应常造成免疫功能的抑制甚至功能紊乱 由于应激时变化最明显的激素为糖皮质激素和儿茶酚胺, 而两者对免疫功能主要都显示抑制效应, 因此持续应激通常会造成免疫功能的抑制, 甚至功能障碍, 诱发自身免疫病 免疫系统除受应激的神经内分泌反应调控外, 又反过来参与对应激的调控 各种应激原引起应激反应通常皆需要神经系统的感知功能 但病毒 细菌 毒素 抗原等刺激却不能为一般意义上的感觉系统感知, 而免疫系统对此类刺激却极为敏感 当免疫细胞接受这些刺激后, 通过产生抗体, 细胞因子等免疫防御反应以清除有害刺激, 同时免疫系统还可产生各种神经内分泌激素和细胞因子, 使神经 - 内分泌系统得以感知这些非识别性刺激, 弥补了神经系统认知上的不足 表 14-1-4 简略概括了免疫细胞产生的一些神经 - 内分泌激素
表 14-1-4 免疫细胞产生的神经 - 内分泌激素 免疫细胞 T-cell B-cell 巨噬细胞脾细胞胸腺细胞 生成的激素 ACTH 内啡肽 TSH GH 催乳素 IGF-1 ACTH 内啡肽 GH IGF-1 ACTH 内啡肽 GH IGF-1 P 物质 LH FSH CRH CRH LHRH AVP 催产素 由于免疫细胞的游走性, 这些激素可在局部产生较显著的生理或病理作用, 亦可进入循环产生相应的内分泌激素样作用 此外, 免疫细胞产生的某些细胞因子亦具有神经 - 内分泌激素样作用 如干扰素可与阿片受体结合, 产生阿片肽样的镇痛作用 ;TNF 可促使下丘脑分泌 CRH, 可作用于肾上腺皮质产生 ACTH 样的促 GC 分泌作用 ; 还具有 TSH 样作用和使黑色素生成 (MSH 样作用 ) 的效应 IL-1 可直接作用于 CNS, 使体温升高 ( 或通过生成 PGE 2 ), 代谢增加, 食欲降低, 促进 CRH GH TSH 的释放而抑制催乳素 LH 的分泌 IL-2 可促进 CRH ACTH 内啡肽的释放等 免疫系统对非识别性刺激 ( 细菌 病毒等 ) 的感受及其产生的神经 - 内分泌样反应和细胞因子已成为应激反应非常重要的一个领域 特别是在炎症 感染 组织损伤等伤害性刺激的应激反应中发挥重要的作用 ( 三 ) 心血管系统心血管系统在应激时的基本变化为心率增快, 心肌收缩力增强, 心输出量增加, 血压升高, 总外周阻力视应激的具体情况不同, 在某些应激状态下 ( 如与运动 战斗有关的应激 ), 交感兴奋引起骨骼肌血管的明显扩张, 可抵消交感兴奋所引起的其它部位血管收缩导致的外周阻力上升, 表现为总外周阻力下降 但在某些应激情况下, 如失血 心源性休克, 或某些精神应激刺激下 ( 如需高度警惕专注的环境 ), 外周总阻力可升高 心血管系统的上述反应主要由交感 - 肾上腺髓质系统介导 冠状动脉血流量在应激时通常是增加的 动物实验表明, 冠状动脉血流量在夜晚熟睡时最低, 白天应激时最高, 一日之中波动可达 5 倍 但精神应激在某些情况下可引起冠状动脉痉挛, 特别在已有冠状动脉病变的基础上, 从而导致心肌缺血 应激使心率增加, 主要通过儿茶酚胺兴奋 受体引起 但交感 - 肾上腺髓质的强烈兴奋也可使心室纤颤的阈值降低, 在冠状动脉和心肌已有损害的基础上, 强烈的精神应激有时可诱发心室纤颤, 导致猝死 ( 四 ) 消化系统慢性应激时, 消化功能的典型变化为食欲降低, 严重时甚至可诱发神经性厌食症 食欲减退可能与 CRH 的分泌增加有关 大鼠脑室内注射 CRH 拮抗剂可部分逆转应激引起的进食减少 但应激时部分人也会出现进食的增加并成为某些肥胖症的诱因, 这可能与应激时内啡肽和单胺类 (NE 多巴胺 5-HT) 介质在下丘脑的水平升高有关 为何有些人厌食, 有些人的进食增加, 其机制尚不清 随着对应激反应研究的深入, 已经认识到应激反应的非特异性中也存在着特异性, 即不同的应激原或同样的应激原作用于不同的机体时, 应激的反应形式也可有重要的区别和差异, 这与刺激的传入通路, 机体的感受 整合及效应通路皆可能有关 应激时由于交感 - 肾上腺髓质系统的强烈兴奋, 胃肠血管收缩, 血流量减少, 特别是胃肠粘膜的缺血, 可造成胃肠粘膜的损害, 成为应激时出现胃粘膜糜烂 溃疡 出血的基本原
因 胃酸分泌在应激时可升高 正常或降低, 但胃粘液蛋白的分泌通常是降低的 应激时可发生胃肠运动的改变, 动物实验表明, 大鼠应激时可出现胃的高强度持续收缩时间明显延长 ; 儿童在情绪紧张时可出现胃部不适 ; 在某些个体, 心理应激可诱发肠平滑肌的收缩 痉挛, 出现便意 腹痛 腹泻或便秘, 甚至诱发溃疡性结肠炎 ( 五 ) 血液系统急性应激时, 外周血中可见白细胞数目增多 核左移, 血小板数增多 粘附力增强, 纤维蛋白原浓度升高, 凝血因子 Ⅴ Ⅷ 血浆纤溶酶原 抗凝血酶 Ⅲ 等的浓度也升高 血液表现出非特异性抗感染能力和凝血能力的增强, 全血和血浆粘度升高, 红细胞沉降率加快等 骨髓检查可见髓系和巨核细胞系的增生 上述改变既有抗感染 抗损伤抗出血有利的一面, 也有促进血栓 DIC 发生的不利一面 慢性应激时, 特别是各种慢性疾病状态下, 病人常出现贫血, 贫血常呈低色素性, 血清铁降低, 类似于缺铁性贫血 但与缺铁性贫血不同, 其骨髓中的铁 ( 含铁血黄素 ) 含量正常甚或增高, 补铁治疗无效, 红细胞寿命常缩短至 80 天左右, 其机制可能与单核吞噬细胞系统对红细胞的破坏加速有关 ( 六 ) 泌尿生殖系统应激时交感 - 肾上腺髓质的兴奋使肾血管收缩, 肾小球滤过率 (GFR) 降低, 尿量减少 ; 肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统的激活亦引起肾血管收缩,GFR 降低, 水钠排出减少,ADH 的分泌增多更促进水的重吸收, 减少尿量 因此应激时, 泌尿功能的主要变化表现为尿少, 尿比重升高, 水钠排泄减少 应激对生殖功能常产生不利的影响, 下丘脑分泌的促性腺激素释放激素 (GnRH) 在应激特别是精神心理应激时降低, 或者分泌的规律性被扰乱, 表现为某些女性在遭受丧失亲人 过度的工作压力, 惊吓等等心理刺激后出现月经紊乱或闭经, 哺乳期妇女乳汁明显减少或泌乳停止等 但催乳素的分泌在应激时通常是增高的, 且其消长与 ACTH 的消长常相平行, 何以在催乳素增加的情况下会出现泌乳的减少或停止, 其机制尚不清 第三节应激与疾病 应激在许多疾病的发生发展上都起着重要的作用 有人估计,50%~70% 的就诊病人其所患的疾病可被应激所诱发, 或是被应激所恶化 各种致病因素在引起特定疾病的同时, 也可激起机体非特异性全身反应 一旦失衡同样可以导致机体损伤, 甚至引起疾病 习惯上将那些应激起主要直接致病作用的疾病称为应激性疾病, 如应激性溃疡 (stress ulcer) 而将那些以应激作为条件或诱因, 在应激状态下加重或加速发生发展的疾病称为应激相关疾病 如原发性高血压 动脉粥样硬化 冠心病 自身免疫性疾病等 与应激相关的疾病可粗略地分为两大类, 一类是应激诱发或加剧的躯体疾病, 另一类则是应激诱发的心理 精神障碍 一 应激与躯体疾病 ( 一 ) 应激性溃疡应激性溃疡是指在大面积烧伤 严重创伤 休克 败血症 脑血管意外等应激状态下所出现的胃 十二指肠粘膜的急性损伤, 其主要表现为胃及十二指肠粘膜的糜烂 溃疡 出血 其病变常较表浅, 少数溃疡可较深, 甚至穿孔 当溃疡侵犯大血管时, 可导致消化道大出血 应激性溃疡可在严重应激原作用数小时内出现, 其发病率可达 80% 以上 如应激原逐步解
除, 溃疡可在数日内愈合, 而且不留疤痕 若严重创伤 休克及败血症等病人并发应激性溃 疡大出血, 则其死亡率可明显升高 应激性溃疡的发生机制主要涉及下列几个方面 : 1. 粘膜缺血应激时由于交感 - 肾上腺髓质系统兴奋, 血液发生重分布而使胃和十二指 肠粘膜小血管强烈收缩, 血液灌流显著减少 粘膜缺血使粘膜上皮能量代谢障碍, 碳酸氢盐 及粘液产生减少, 使粘膜细胞之间的紧密连接及覆盖于粘膜表面的碳酸氢盐 - 粘液层所组成 的粘膜屏障受到破坏 与此同时, 胃腔中的 H + 将顺浓差弥散进入粘膜组织中 在胃粘膜缺血的情况下, 这些弥散入粘膜内的 H + 不能被血液中的 HCO 3 - 中和或随血流运走, 从而使粘 膜组织的 ph 值明显降低, 导致粘膜损伤 2. 糖皮质激素的作用应激时明显增多的糖皮质激素一方面抑制胃粘液的合成和分泌, 另一方面可使胃肠粘膜细胞的蛋白质合成减少, 分解增加, 从而使粘膜细胞更新减慢, 再生 能力降低而削弱粘膜屏障功能 3. 前列腺素合成减少前列腺对胃粘膜细胞有保护作用, 它可加强粘膜细胞合成粘液 抑制胃酸 胃蛋白酶的分泌, 研究证明大剂量前列腺素可防止应激性溃疡发生 应激时由于 胃粘膜缺血, 导致粘膜上皮前列腺素合成减少, 对粘膜的保护减弱, 溃疡易于发生 4. 其它因素应激时发生的酸中毒可使胃肠粘膜细胞中的 HCO 3 - 减少, 从而降低粘膜 对 H + 的缓冲能力 酸中毒还可使溶酶体膜的稳定性下降, 溶酶外释, 造成组织损伤, 加速 溃疡形成 应激时 内啡肽释放增多, 血浆浓度显著上升可达正常的 5~10 倍, 目前认为 内啡肽可能是一种损伤性因素, 它也参与了应激性溃疡的发病, 因为使用阿片受体的拮抗剂 纳络酮, 可防止应激性溃疡的发生 此外, 十二指肠液中的胆汁酸 ( 来自于胆汁 ) 溶血卵磷脂及胰酶 ( 来自于胰液 ) 返流入胃, 在应激时胃粘膜保护因素被削弱的情况下, 可导致胃粘膜损伤 再则, 胃肠粘膜富含黄嘌呤 氧化酶, 在缺血 - 再灌注时, 生成大量氧自由基, 可引起粘膜损伤 ( 二 ) 应激与免疫功能障碍 如前所述, 免疫系统是应激反应的一个非常重要的组分 免疫细胞具有大多数神经 - 内 分泌激素的受体, 接受神经 - 内分泌的调控 ; 同时又作为应激反应的感受器官, 感受一般感 觉器官不能察知的应激原, 并作出反应, 释放各种激素 ( 或激素样介质 ) 和细胞因子, 反作用 于神经 - 内分泌系统, 参与应激的调控, 或直接作用于效应器官激起反应 应激所导致的免疫功能障碍主要表现为两方面 : 自身免疫病和免疫抑制 1. 自身免疫病许多自身免疫病都可以追溯出精神创伤史或明显的心理应激因素, 如 类风湿性关节炎, 系统性红斑狼疮 严重的心理应激常可诱发这些疾病的急性发作, 如哮喘 病人可因心理应激而发作, 愤怒 惊吓, 甚至公众面前讲话都会成为哮喘发作的诱因 但应 激在自身免疫和变态反应性疾病发生发展中的具体作用机制尚不清楚 2. 免疫抑制早在 20 世纪 30~40 年代塞里和其他学者已经发现实验动物在接受强烈 应激刺激后, 胸腺 脾脏 淋巴结发生明显萎缩, 周围淋巴细胞的数量显著减少 这是塞里 发现的应激三大主征之一, 表明应激对免疫系统有深刻的影响 应激引起免疫抑制主要归因 于糖皮质激素的大量分泌 糖皮质激素可通过多个环节抑制免疫功能, 主要包括 1 抑制淋巴 细胞的有丝分裂和 DNA 合成, 特别是 T 淋巴细胞尤为敏感 ;2 损伤浆细胞, 阻碍免疫球蛋 白的合成和分泌 ;3 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理 ;4 抑制 NK 细胞的杀伤活性 此外, 应激时产生的大量氧自由基, 花生四烯酸代谢产物, 以及某些细胞因子都与免疫 抑制有关 由于正常的免疫防御机能被抑制, 病人对感染的抵抗力下降, 特别易遭受呼吸道的感染, 并且病变容易扩散, 有时那些正常情况下并不致病的微生物对应激机体也可能成为致病菌 应激引起免疫机能下降的另一个恶果是机体对恶性肿瘤的易感性增加, 研究表明, 紧张的人
际关系 不和睦的家庭 意外事件等与多种恶性肿瘤有关 动物实验也证明, 长期处于应激 状态的动物, 其移植性肿瘤易于生长, 发展快, 死亡率高 ( 三 ) 应激与心血管疾病 各种应激, 尤其是精神心理应激可诱发或加重多种心 脑血管疾病, 如高血压 动脉粥 样硬化 心肌梗死 严重心律失常及脑血管意外等 1. 高血压高血压的发病涉及遗传及环境因素 流行病学调查显示, 在长期精神心理 应激原 ( 如噪声 工作紧张 焦虑等 ) 作用下, 高血压的发病率明显上升 上述应激原诱发或 加重高血压的机制涉及以下因素 :1 交感 - 肾上腺髓质兴奋, 血管紧张素及血管加压素分泌 增多, 使外周小动脉收缩, 外周阻力增加 ;2 醛固酮 抗利尿激素分泌增多, 导致钠 水潴 留, 增加循环血量 ;3 糖皮质激素分泌增多使血管平滑肌对儿茶酚胺更加敏感 4 膜磷脂代谢产物三磷酸肌醇 (IP 3 ) 和甘油二酯 (DG) 增加,IP 3 促进细胞肌浆网释放钙离子, 当胞浆内 Ca 2+ 浓度升高, 血管平滑肌收缩, 阻力增大, 血压上升 DG 通过激活蛋白激酶 C 影响钠 / 氢交 换, 使细胞内 ph 增高, 刺激平滑肌细胞增殖, 使血管壁增厚, 阻力增加, 血压上升 2. 动脉粥样硬化动脉粥样硬化的危险因子主要有 : 高血压 高血脂 高血糖 ( 糖尿病 ) 等 各种应激原, 特别是社会心理应激原可直接或间接地提高上述危险因子的水平, 因而容 易导致动脉粥样硬化的发生 如应激时的高血压可导致动脉内皮损伤, 促进脂质沉积及血小 板粘附与聚积 ; 应激时分泌增加的多种激素可致脂肪分解加强, 血脂水平升高 这些变化都 能促进脂质沉积及动脉粥样硬化斑块形成 3. 心肌梗死与猝死动物实验表明, 刺激交感神经可诱发心室纤颤 无器质性心脏病 的正常人受到强烈精神应激时, 亦可产生不同程度的房室传导阻滞,ST 段降低 室性心律 不齐, 甚至室性纤颤 在已有冠状动脉病变或心肌损伤的基础上, 应激更易诱发心肌梗死 严重心律失常及猝死 (sudden death) 临床上发现, 在严重创伤 感染 情绪紧张 惊恐 愤 怒等应激状态下, 某些病人发生严重心律失常及猝死 尸解可发现广泛性心肌出血 坏死, 收缩带形成 上述变化主要由儿茶酚胺升高所致 儿茶酚胺可增加心肌耗氧量, 使冠脉痉挛 及血小板聚集, 通过刺激 受体使 Ca 2+ 内流增加而导致钙过荷, 并通过其氧化产物及其在自 氧化过程中所产生的氧自由基而导致心肌损伤 4. 脑血管意外在已有脑血管病变的基础上, 应激所致的血压升高, 血管痉挛 血小 板聚集 血栓形成或栓子脱落堵塞都可导致脑血管栓塞或脑溢血的发生 ( 四 ) 应激与内分泌功能障碍 应激可引起神经 - 内分泌功能的广泛变化, 而持续应激则与多种内分泌功能的紊乱有关 系, 下面仅择举几例 1. 生长慢性应激可在儿童引起生长发育的延迟, 特别是失去父母或生活在父母粗暴, 亲子关系紧张家庭中的儿童, 可出现生长缓慢, 青春期延迟, 并常伴有行为异常, 如抑郁 异食癖等, 被称为心理神经呆小状态 (psychosocial short statue) 或心因性侏儒 急性应激时 GH 升高, 但慢性心理应激时 GH 分泌却减少, 而且靶组织对 IGF-1 出现抵 抗 GC 也可使靶组织对 IGF-1 产生抵抗 而 GH 减少则是由 CRH 诱导的生长抑素的增多 所引起 此外, 慢性应激时甲状腺轴要受 HPA 轴的抑制, 生长抑素和 GC 都抑制促甲状腺素的 分泌, 且 GC 还抑制甲状腺素 (T 4 ) 在外周转化为活性更高的 T 3, 使甲状腺功能低下 上述因 素皆可导致儿童的生长发育障碍 在解除应激状态后, 儿童血浆中 GH 浓度会很快回升, 生长发育亦随之加速 2. 应激与性腺轴应激对性腺轴的抑制不仅表现在慢性应激, 急性应激有时也可引起 性腺轴的明显紊乱 前者如过度训练比赛的运动员, 芭蕾舞演员, 可出现性欲减退, 月经紊 乱或停经 后者如一些突发的生活事件, 精神打击 ( 如丧失亲人 ) 等, 可使 30 多岁的妇女突
然绝经或哺乳期妇女突然断乳 HPA 轴可在各个环节抑制性腺轴, 受累机体的 GC,ACTH 水平偏高, 而 LH 睾丸激素或雌激素水平降低, 且靶组织 ( 性腺 ) 对性激素产生抵抗 应激参与躯体疾病发生发展的例子还有很多, 对其机制的研究也越来越细, 从整体和神经 - 内分泌水平迅速向分子 基因水平深入, 在生物医学模式向社会 - 心理 - 生物医学模式的转换中, 对三者间的有机联系及其内在机制的深入理解正产生越来越大的影响 二 应激与心理 精神障碍应激除了引起躯体疾病之外, 还与许多功能性精神疾患的发病有关 某些应激原 ( 特别是社会心理应激原 ) 能直接导致精神疾患, 或者加重病情和加速病程发展 应激所致的心理 精神障碍与边缘系统 ( 如扣带皮质 海马 杏仁复合体 ) 及下丘脑等部位的关系较为密切 1. 应激对认知功能的影响良性应激可使机体保持一定的唤起状态, 对环境变化保持积极反应, 因而增强认知功能 但持续的劣性应激可损害认知功能 如噪音环境的持续刺激可使儿童学习能力下降 2. 应激对情绪及行为的影响动物实验证明 : 慢性精神 心理应激可引起中枢兴奋性氨基酸的大量释放, 导致海马区锥体细胞的萎缩和死亡, 从而导致记忆的改变及焦虑 抑郁及愤怒等情绪反应 愤怒的情绪易导致攻击性行为反应, 焦虑使人变得冷漠, 抑郁可导致自杀等消极行为反应 3. 急性心因性反应急性心因性反应 (acute psychogenic reaction) 是指由于急剧而强烈的心理社会应激原作用后, 在数分钟至数小时内所引起的功能性精神障碍 患者可表现为伴有情感迟钝的精神运动性抑制, 如不言不语, 对周围事物漠不关心, 呆若木鸡 也可表现为伴有恐惧的精神运动性兴奋, 如兴奋, 激越, 恐惧, 紧张或叫喊, 无目的地外跑, 甚至痉挛发作 上述状态持续时间较短, 一般在数天或一周内缓解 4. 延迟性心因性反应延迟性心因性反应 (delayed psychogenic reaction) 又称创伤后应激障碍 (post-traumatic stress disorder, PTSD), 是指受到严重而剧烈的精神打击 ( 如经历恐怖场面 恶性交通事件 残酷战争 凶杀场面或被强暴等 ) 可引起的延迟出现或长期持续存在的精神障碍, 一般在遭受打击后数周至数月后发病 其主要表现为 :1 反复重现创伤性体验, 做恶梦, 易触景生情而增加痛苦 ;2 易出现惊恐反应, 如心慌 出汗, 易惊醒, 不敢看电视电影, 不与周围人接触等 大多数患者可恢复, 少数呈慢性病程, 可长达数年之久 第四节应激的生物学意义及临床处理原则 一 应激的生物学意义如前所述, 应激本质上是一种防御适应反应 应激可调动机体的潜能, 帮助机体完成某些艰巨的任务 如应激原过于强烈和持久, 机体的各种反应虽然仍然具有某些防御适应意义, 但其主要作用则转变为导致机体功能障碍代谢紊乱及组织损伤 应激研究的主要目的即是阐明其发生机制, 尽量减少或避免应激的有害影响, 并充分利用应激反应对机体的防御保护作用 目前应激的研究已深入至分子水平, 人们对 HSP 基因表达及其分子伴娘作用了有进一步的认识 能否利用 HSP 这一细胞内在的抗损伤机制来保护细胞, 引起了许多学者的关注 早期的研究是采用 42 高温处理动物, 以诱导组织细胞中 HSP 的表达,24h 后观察到机体
对损伤的耐受性明显增加 但由于病人不可能耐受 42 的高温处理, 这些研究离临床应用尚有差距 自 90 年代以来, 数位学者先后将 HSP70 HSP25 及 B- 晶状体蛋白基因转入细胞, 或制备成 HSP70 转基因动物, 发现上述 HSP 能明显保护细胞或器官抵抗致死性的缺血缺氧损伤 如采用基因敲除技术破坏小鼠 HSF 基因, 则各种 HSP 的诱导表达被废除, 小鼠及其细胞对多种损伤的敏感性明显增加 最近有学者报道, 经 39 的温和热休克处理 24h 后, 细胞中 HSP 的表达及其对损伤的耐受性均明显增加 在花生四烯酸的存在下, 诱发细胞产生热休克反应的温度阈值降低 这些研究为探讨热休克反应的调控机制及其应用前景提供了新的线索 近年来, 亦有学者在试验某些对机体无损害 又可诱导 HSP 表达的小分子药物, 用以保护机体细胞抵抗各种损伤 缺血预适应 (ischemic preconditioning, IP) 是利用应激反应保护组织细胞的典型例子 IP 是指组织器官在遭受短暂缺血后, 能明显增强其对随后严重缺血损伤耐受性的现象 这种现象首先在狗的心脏发现, 随后扩展至脑 肾 肝 肠等器官, 并在人类心肌亦观察到类似效应 由于缺血预适应由缺血所诱发, 其本身对机体的损害作用不容忽视 因此, 不少学者在探讨其机制的同时, 试图采用某些毒副作用小的药物对组织器官进行药理学预适应 (pharmacologic preconditioning) 处理, 来启动机体的内源性保护机制 上述研究对于利用应激反应来防病治病, 进行了有益探索, 并展示了一定应用前景 二 病理性应激的临床处理原则 1. 排除应激原当应激原的性质十分明确时, 应尽量予以排除 如控制感染, 修复创伤, 清除有毒物质等 2. 糖皮质激素的应用在严重创伤, 感染, 败血症休克等应激状态下, 糖皮质激素的释放是一种重要的防御保护机制 在生命受到威胁的紧要关头, 补充糖皮质激素可能帮助机体渡过危险期 其保护作用已在许多动物实验及临床实践中获得了证实 3. 补充营养应激时的高代谢率及脂肪 糖原与蛋白质的大量分解, 对机体造成巨大消耗 可经胃肠道或静脉补充氨基酸 GIK 液或白蛋白等 4. 综合治疗对于精神 心理应激所导致的躯体疾患或精神 心理障碍 ( 如消化道溃疡 高血压 失眠等 ) 可采用抗焦虑药 抗抑郁药治疗, 心理治疗及生物反馈治疗 (biofeedback therapy) 此外, 针灸 理疗 音乐疗法及气功 太极拳等亦证明是行之有效的方法