第 38 卷第 1 期 2016 年 1 月 南京工业大学学报 ( 自然科学版 ) JOURNALOFNANJINGTECHUNIVERSITY(NaturalScienceEdition) Vol.38No.1 Jan.2016 doi:10.3969/j.isn.1671-7627.2016.01.019 琥珀酸美托洛尔缓释微丸片的制备 陆步实 1, 花春剑 2, 李春海 2 1, 孙磊 (1. 南京工业大学江苏省药物研究所, 江苏南京 211800; 2. 南京工业大学药学院, 江苏南京 210009) 摘要 : 利用流化床包衣法制备琥珀酸美托洛尔缓释微丸, 并与适宜辅料混合压制成片剂 ; 利用正交试验考察载药微丸粒径 乳糖用量 SiO 2 用量和包衣质量增加率 4 个关键因素对释放度的影响 ; 利用单因素实验法考察微晶纤维素 (MCC) 用量 交联聚维酮 (PVPP) 用量和压力对释放的影响 结果表明 : 最优条件为载药微丸粒径 0 5~0 6 mm 乳糖用量 5 0 SiO 2 用量 10 包衣质量增加率 25 MCC( 粒径 0 18mm) 用量 44 PVPP 用量 15 和压力 70N 与参比制剂比较, 自研制剂在 ph=1 2 盐酸溶液 ph=4 5 磷酸盐缓冲液 ph=6 8 磷酸盐缓冲液和水 4 种介质中的释放曲线相似因子 (f 2 ) 均大于 50 说明自研制剂在 4 种不同介质中的释放曲线和参比制剂一致, 两者均属于 non Fick 释放 关键词 : 琥珀酸美托洛尔 ; 缓释微丸 ; 正交试验中图分类号 :R944 4 文章编号 :1671-7627(2016)01-0117-06 Preparationofmetoprololsuccinatesustained releasepelettablets LUBushi 1,HUAChunjian 2,LIChunhai 2,SUNLei 1 (1.JiangsuProvincial,InstituteofMateriaMedica,NanjingTechUniversity,Nanjing211800,China; 2.ColegeofPharmaceuticalSciences,NanjingTechUniversity,Nanjing210009,China) Abstract:Metoprololsuccinatesustained releasepeletswerepreparedbyfluidbedcoatingtechnology,and thesustained releasetabletswerepreparedbycompresionofsustained releasepeletswithsuitable excipients.theinfluenceoffourkeyfactors,suchasthedrugpeletssize,thecontentoflactose,silicon dioxide(sio 2 ),andthecoatinglevel,wasinvestigatedfordrugreleasebydesignofexperiments.the influenceofmicrocrystalinecelulose(mcc)content,croslinkingpolyvingypyrolidone(pvpp)content andpresurewasinvestigatedfordrugreleasebysinglefactorexperiments.resultsshowedthatthemost suitableconditionsweredrugpeletsizesof0 5 0 6mm,lactosecontentof5 0,SiO 2 contentof10, coatinglevelof25,mcc(size0 18mm)contentof44,PVPPcontentof15,andtabletpresureof 70N.Comparedwithreferencepreparation,f 2 factorsofreleasecurvesforself preparedpreparationsinthe fourkindsofdiferentmediums(ph=1 2hydrochloricacidsolution,pH=4 5and6 8phosphatebufer solution,andwater)weregreaterthan50.thereleasecurvesofself preparedpreparationswereconsistent withreferencepreparationones,andtheyalbelongedtonon Fickrelease. Keywords:metoprololsuccinate;sustained releasepelets;orthogonalexperiments 琥珀酸美托洛尔作为第二代选择性 β 受体阻滞剂常用于高血压 心绞痛等心血管疾病的治疗 [1] 收稿日期 :2014-11-21 作者简介 : 陆步实 (1972 ), 男, 江苏南京人, 研究员, 主要研究方向为药物新制剂,E mail:bushi89@163.com. 引用本文 : 陆步实, 花春剑, 李春海, 等. 琥珀酸美托洛尔缓释微丸片的制备 [J]. 南京工业大学学报 ( 自然科学版 ),2016,38(1):117-122.
118 南京工业大学学报 ( 自然科学版 ) 第 38 卷 目前, 在国内上市的美托洛尔制剂除阿斯利康的倍他乐克外, 其余多为骨架片或胶囊剂 骨架片通过一种或多种惰性材料构筑成内含孔隙的载体结构, 以此来控制药物的释放 [2] 但骨架片属于单一型剂量单元, 各单元间的差异直接影响药物的释放和吸收 胶囊剂则是将药物装入密封的胶囊壳制成的固体口服制剂 [3], 因该制剂在服用时无法分割, 故不能根据患者个体差异灵活调整剂量 为克服上述缺点, 本实验采用流化床包衣技术, 将空白丸芯制成缓释微丸并压成片剂 该剂型为多单元微丸释放, 既解决了片剂口服后血药浓度波动大的缺点, 又克服了胶囊剂不能分割剂量的不足, 增加了患者的顺应性 [4] 1 仪器与试药 1 1 主要仪器流化床微型实验机 (DPL 0 2 型, 重庆精工制药机械有限责任公司 ); 蠕动泵 (BT50 EA 型, 重庆杰恒蠕动泵有限公司 ); 智能溶出实验仪 (ZRS 8G 型, 天津大学无线电厂 ); 高效液相色谱仪 (HPLC, LC 2010A 型, 日本岛津公司 ); 脆碎度仪 (CS 2 型, 天津精拓仪器科技有限公司 ) 1 2 试药琥珀酸美托洛尔 ( 自制, 批号 130415); 琥珀酸美托洛尔对照品 ( 自制, 批号 121123); 琥珀酸美托洛尔缓释微丸片 ( 自制, 批号 130516); 琥珀酸美托洛尔参比缓释片 ( 阿斯利康制药有限公司, 批号 MM4488); 乙基纤维素 ( 苏丽丝 XM(E 7 7060), 上海卡乐康包衣技术有限公司, 批号 130325); 微晶纤维素丸芯 (0 22~0 35mm, 杭州高成生物营养技术有限公司, 批号 120811); 聚维酮 K 30 (PVP K 30, 国药集团化学试剂有限公司, 批号 120523); 乳糖 ( 郑州义多利化工产品有限公司, 批号 120719);SiO 2 ( 安吉东来药用辅料有限公司, 批号 120917); 微晶纤维素 (MCC, 上海风泓药用辅料技术有限公司, 批号 120311); 交联聚维酮 (PVPP, 安徽山河药用辅料股份有限公司, 批号 120728); 硬脂酸镁 ( 安徽山河药用辅料股份有限公司, 批号 121109); 异丙醇 ( 南京化学试剂有限公司, 批号 13061311933); 乙腈 (Honeywel, 色谱纯, 批号 100269); 其他试剂均为分析纯 ; 水为二次蒸馏水 2 实验方法与制备工艺 2 1 释放度测定方法的建立释放度 (R) 测定采用桨板法 [5], 在转速 50 r/min, 温度 (37±0 5) 条件下, 以 ph=6 8 的磷酸盐缓冲液 500mL 为释放介质, 分别于 1 4 8 和 20h 取样 5mL, 过滤, 作为供试品溶液, 并补加同温介质 5mL; 精密称取琥珀酸美托洛尔对照品适量, 加释放介质溶解并定量稀释成 0 1mg/mL 的溶液, 作为对照品溶液 ; 精密量取供试品溶液和对照品溶液, 进行 HPLC 分析, 记录色谱图, 按外标法以峰面积计算样品在不同时间点的释放量 2 2 含量均匀度和含量测定方法的建立取供试品 10 片, 分别加入 100mL 的量瓶中, 加 4mL 水, 振荡, 使片剂崩解 ; 再加 6mL 异丙醇, 超声 30min 待量瓶冷却后, 用水稀释至刻度, 摇匀, 以 3000r/min 转速离心 30min 精密量取上清液 1 ml 置于 10mL 量瓶中, 用流动相稀释至刻度, 作为供试品溶液 ; 精密称取琥珀酸美托洛尔对照品适量, 加流动相溶解并定量稀释成 0 1mg/mL 琥珀酸美托洛尔溶液, 作为对照品溶液 精密量取供试品溶液和对照品溶液, 进行 HPLC 分析, 记录色谱图, 按外标法以峰面积计算每片的含量, 该含量应符合药典规定 取测定的 10 片含量, 计算平均值, 即为本品的含量 根据含量均匀度 =A+1 8S(A 为 10 片含量的平均值与 100 的差的绝对值,S 为 10 片含量测定值的相对标准偏差 ), 计算得到样品的含量均匀度 2 3 分析方法的建立色谱条件 : 以辛烷基键合硅胶为填充剂的色谱柱 (4 0mm 125mm,5μm); 以磷酸盐缓冲溶液 (ph=3 0) 乙腈 ( 两者体积比为 375 125) 为流动相 ; 检测波长 280nm; 进样量 20μL 2 3 1 标准曲线的测定精密称取琥珀酸美托洛尔对照品 50mg 置于 50mL 量瓶中, 用流动相溶解并稀释至刻度, 摇匀, 精密量取 0 25 2 0 3 5 5 0 和 6 0mL 置于 50mL 量瓶中, 用流动相稀释至刻度, 摇匀, 进行 HPLC 分析, 记录色谱图 以峰面积 (Y) 为纵坐标, 质量浓度 (ρ) 为横坐标, 作线性回归, 得回归方程为 Y=4 06ρ- 0 79(r=0 9999), 可见测定液在 5 0~120 0 μg/ml 的范围内, 其质量浓度与峰面积具有良好的线性关系
第 1 期 陆步实等 : 琥珀酸美托洛尔缓释微丸片的制备 119 2 3 2 进样精密度取对照品溶液连续进样, 峰面积的相对标准偏差 (RSD)=0 20, 表明仪器精密度较好 2 3 3 溶液稳定性取对照品溶液按 0 2 4 6 和 8h 进样, 峰面积的 RSD=0 31, 表明溶液在 8h 内稳定 2 4 制备工艺 2 4 1 上药称取 600g 水, 加入 300g 琥珀酸美托洛尔和 9g PVP K 30 搅拌并加热至 50 使其溶解, 保持温度在 50 并持续搅拌 称取 MCC 丸芯 ( 粒径 0 22~0 35 mm)300g 至流化床中, 设定进风量 90m 3 /h, 雾化压力 0 1MPa, 调节进风温度和药液流速, 保持微丸温度在 60, 以底喷的方式将药液喷于丸芯表面, 上药结束后继续鼓风干燥 30min, 即得载药微丸 2 4 2 缓释包衣称取 200g 水, 加入 4 4g 乳糖和 8 7gSiO 2, 搅匀 ; 缓慢加入 350g 苏丽丝 XM(E 7 7060) 溶液, 搅匀, 即得包衣液 称取载药微丸 ( 粒径 0 5~0 6mm) 400g 至流化床中, 设定进风量 40m 3 /h, 雾化压力 0 1MPa, 调节进风温度和药液流速, 保持微丸温度在 40, 以底喷的方式将缓释包衣液喷于微丸表面, 包衣结束后继续鼓风干燥 30min, 即得缓释微丸 2 4 3 压片称取 117g 缓释微丸,132gMCC,45gPVPP,3 gsio 2,3g 硬脂酸镁, 混合均匀, 测定含量后, 根据含量计算每片质量, 用 7mm 冲头,70N 压力压片 3 处方工艺筛选 3 1 正交试验优化缓释微丸处方工艺 单因素考察法是处方工艺筛选中常用的方法, 但有其局限性, 无法全面考察每个因素在处方工艺中的作用 为了得到更加准确的实验结果, 作者采用正交试验来优化缓释微丸的处方工艺 [6] 在预实验的基础上选择载药微丸粒径 (A) 乳糖用量 (B) SiO 2 用量 (C) 和包衣质量增加率 (D)4 个因素, 每个因素设 3 个水平, 选用 L 9 (3 4 ) 表格, 见表 1 水平 载药微丸粒径 / mm 表 1 因素水平表 Table1 Leveloffactors 乳糖用量 / SiO 2 用量 / 包衣质量增加率 / 1 >0 6~0 7 2 5 10 25 2 >0 5~0 6 5 0 15 30 3 >0 4~0 5 7 5 20 35 注 : 乳糖用量 SiO 2 用量和包衣质量增加率均以载药微丸的质量计算 取参比制剂按 2 1 节的释放度测定方法测定 1 4 8 和 20h 的 R 参比制剂 1 4 8 和 20h 的 R 分别为 11 5 29 4 51 3 和 95 0 按照表 1 中的因素及水平进行包衣, 得 9 批样品, 分别测定其 R, 结果见表 2 表 2 正交试验数据 Table2 Dataoforthogonalexperiments 批号 粒径 / mm 乳糖用量 / SiO 2 用量 / 包衣质量增加率 / R/ 1h 4h 8h 20h 1 >0 6~0 7 2 5 10 35 8 4 23 6 45 5 101 4 2 >0 6~0 7 5 0 15 30 13 4 27 0 45 0 102 2 3 >0 6~0 7 7 5 20 25 7 8 12 4 18 0 62 6 4 >0 5~0 6 2 5 15 25 11 9 20 2 26 8 73 9 5 >0 5~0 6 5 0 20 35 14 5 31 5 51 5 101 2 6 >0 5~0 6 7 5 10 30 15 5 24 9 62 3 101 9 7 >0 4~0 5 2 5 20 30 4 0 11 1 35 3 81 5 8 >0 4~0 5 5 0 10 25 11 2 21 8 44 7 102 4 9 >0 4~0 5 7 5 15 35 7 7 30 8 66 9 102 0 自研制剂采用综合评分法 [7], 得分以公式 Y 1 = R 1h -11 5 Y 2 = R 4h -29 4 Y 3 = R 8h -51 3 Y 4 = R 20h -95 0 计算 ; 总分按 Y t = R 1h -11 5 + R 4h -29 4 + R 8h -51 3 + R 20h -95 0 计算
120 南京工业大学学报 ( 自然科学版 ) 第 38 卷 总分最低者表明自研制剂累积释放度与参比制剂最接近 正交试验结果见表 3, 方差分析结果见表 4 由表 4 可知 : 各因素对自研制剂释放速率影响由 大到小顺序为 D B C A, 其中 D 和 B 因素对制剂的溶出有显著影响, 故最佳处方工艺为 A 2 B 2 C 1 D 1 即微丸粒径为 0 5~0 6mm, 乳糖用量为 5 0,SiO 2 用量为 10, 包衣质量增加率为 25 表 3 正交试验计算结果 Table3 Resultsoforthogonalexperiments 批号 粒径 / mm 乳糖用量 / SiO 2 用量 / 包衣质量增加率 / Y 1 Y 2 Y 3 Y 4 Y t 1 >0 6~0 7 2 5 10 35 3 1 5 8 5 8 6 4 21 1 2 >0 6~0 7 5 0 15 30 1 9 2 4 6 3 7 2 17 8 3 >0 6~0 7 7 5 20 25 3 7 17 0 33 3 32 4 86 4 4 >0 5~0 6 2 5 15 25 0 4 9 2 24 5 21 1 55 2 5 >0 5~0 6 5 0 20 35 3 0 2 1 0 2 6 2 11 5 6 >0 5~0 6 7 5 10 30 4 0 4 5 11 0 6 9 26 4 7 >0 4~0 5 2 5 20 30 7 5 18 3 16 0 13 5 55 3 8 >0 4~0 5 5 0 10 25 0 3 7 6 6 6 7 4 21 9 9 >0 4~0 5 7 5 15 35 3 8 1 4 15 6 7 0 27 8 k 1 41 8 43 9 23 1 20 1 k 2 31 0 17 1 33 6 33 2 k 3 35 0 46 9 51 1 54 5 极差 10 7 29 8 27 9 34 4 注 :k i (i=1,2,3) 为某个因素在 i 水平下测得的结果之和 表 4 方差分析结果 Table4 Resultsofvarianceanalysis 因素偏差平方和自由度 F F 临界值 P 粒径 176 7 2 0 147 4 46 >0 05 乳糖用量 1615 3 2 1 348 4 46 <0 05 SiO 2 用量 1194 9 2 0 997 4 46 >0 05 包衣质量增加率 1806 0 2 1 50 4 46 <0 05 误差 4793 0 8 各因素对自研制剂释放速率影响由大到小顺序为包衣质量增加率 (D) 乳糖用量 (B) SiO 2 用量 (C) 载药微丸粒径 (A), 其中 D 和 B 因素对制剂的释放度有显著影响, 故最佳工艺为 A 2 B 2 C 1 D 1 即微丸粒径为 0 5~0 6mm, 乳糖用量为 5,SiO 2 用量为 10, 包衣质量增加率为 25 3 2 单因素考察片剂处方工艺 根据参比制剂的说明书, 确定规格及辅料种类 按 1000 片制, 各处方总计 300g, 处方 1~3 中 PVPP 分别占 10 15 和 20,SiO 2 和硬脂酸镁均 占 1, 处方见表 5 根据表 5 处方称取缓释微丸和 MCC, 混匀, 按等量递增法依次加入 PVPP SiO 2 硬脂酸镁, 混合均匀, 用 7mm 的冲头,70N 的压力压片 表 5 处方筛选 Table5 Prescriptionscreening 质量 /g 试药处方 1 处方 2 处方 3 缓释微丸 117 117 117 MCC 147 132 117 PVPP 30 45 60 SiO 2 3 3 3 硬脂酸镁 3 3 3 按 2 1 节的释放度测定方法进行测定, 观察发现处方 1 在介质中崩解速率较处方 2 3 慢, 处方 2 和 3 崩解速率相似 考虑到生产成本, 处方 2 比较符合要求 按处方 2 称取微丸和辅料, 混合均匀后, 用 7
第 1 期 陆步实等 : 琥珀酸美托洛尔缓释微丸片的制备 121 mm 的冲头, 以 70N 的压力压 1000 片 随机抽取 10 片按 2 2 节方法检查片剂的含量均匀度 (A+ 1 8S) A+1 8S>15, 说明微丸与辅料并没有很好地混合均匀 猜测是由于微丸粒径比辅料粒径大, 混合及压片过程中的振动引起微丸与辅料的分层, 导致片剂含量均匀度不合格, 故改用粒径分布在 0 18 mm 左右的微晶纤维素做填充剂 所制片剂含量均匀度 A+1 8S<15, 符合规定 按处方 2 称取丸芯和辅料, 混合均匀后, 用 7 mm 冲头, 分别以 60 70 和 80N 的压力压片, 测定释放度, 结果见表 6 表 6 片剂释放度 Table6 Releaseoftablets R/ 时间 /h 60N 70N 80N 1 8 78 11 34 17 62 4 21 57 28 79 35 27 8 48 34 55 98 67 43 20 91 53 95 67 98 31 由表 6 可知 : 压片压力影响微丸薄膜衣的破损率 当 60N 压力 70N 时, 微丸薄膜衣破损率较低, 片剂释放速率与参比制剂相似 ; 压力 80N 时, 微丸薄膜衣破损率较高, 片剂释放比参比制剂快 再根据药典规定的方法检查 60 和 70N2 种片剂的脆碎度, 前者质量损失超过 1, 因此选择 70N 的压力压片 3 3 验证实验 按上述实验优选出的最佳处方工艺制备琥珀酸美托洛尔缓释微丸片, 分别测定参比制剂和自研制剂在 ph=1 2 的盐酸溶液 ph=4 5 的磷酸盐缓冲液 ph=6 8 的磷酸盐缓冲液和水 4 种释放介质中 0 25 0 5 1 1 5 2 3 4 6 8 10 12 16 20 和 24 h 的释放度, 作释放曲线, 结果见图 1 采用相似因 子 f 2 (f 2 =50 lg { 1+100 [ 1+(1/n) n t=1 (R t - T t ) 2 ] -0 5 }, 式中 :n 为时间点数 ;R t 和 T t 分别为 在 t 时间点参比制剂与自研制剂的累积释放度 ) 评价自研制剂与参比制剂的相似性 [8] 根据图 1 中参比制剂与自研制剂各个时间点的累积释放度, 选取 4~5 个值代入 f 2 计算式中, 计算得到自研制剂在 ph=1 2 的盐酸溶液 ph=4 5 的磷酸盐缓冲液 ph=6 8 的磷酸盐缓冲液和水中的 f 2 因子分别是 71 80 75 和 77, 均在 50~100 之间, 表明自研制剂释放曲线与参比制剂相似, 该处方工艺设计合理 图 1 参比制剂与自研制剂释放曲线 Fig.1 Releasecurvesofreferenceandself preparedpreparations
122 南京工业大学学报 ( 自然科学版 ) 第 38 卷 3 4 释放机制探讨 根据 3 3 节测定的参比制剂与自研制剂在 ph= 6 8 的磷酸盐缓冲液中的释放曲线, 采用 0 级 1 级 Higuchi 方程和 Peppas 方程进行拟合, 结果见表 7 制剂 参比制剂 自研制剂 表 7 参比制剂与自研制剂累积释放度拟合结果 Table7 Fitingresultsofreferenceandself prepared preparationscumulativerelease 拟合方程 可决系数 (RSQ) 0 级方程 R=4 281t+10 860 0 9624 1 级方程 R=22 173lnt+13 699 0 8654 Higuchi 方程 R=23 477t 1/2-12 806 0 9898 Peppas 方程 lnr=0 7039lnt+2 4486 0 9977 0 级方程 R=4 152t+14 921 0 9463 1 级方程 R=21 855lnt+17 191 0 8790 Higuchi 方程 R=22 944t 1/2-8 458 0 9884 Peppas 方程 lnr=0 6077lnt+2 7265 0 9915 RSQ 越接近 1, 回归直线对测定值拟合程度越好 拟合结果表明 : 参比与自研制剂的释放动力学特征最符合 Peppas 方程 当 Peppas 方程 lnr= nlnt+k 中 n 满足以下条件时, 即定义为不同的释放机制 :1 释放机制定义为 Fick 扩散 (n 0 5);2 释放机制定义为 non Fick 扩散 (0 5<n<1) 由表 7 可知 : 参比制剂与自研制剂的 n 值均为 0 5~1, 表明参比制剂与自研制剂均属于 non Fick 扩散, 即释放介质先通过膜孔接触药物, 药物以扩散方式释放 ; 随后高分子聚合物膜开始溶胀, 膜孔对药物释放的限制作用变小, 此时药物以扩散与溶蚀机制相互作用的方式释放 [9] 4 讨论 1) 本品选择苏丽丝作为缓释材料, 苏丽丝以乙基纤维素为主要成分, 市售产品为水性乳剂, 使用方便 ; 制得的产品在一定的工艺条件下无需老化, 生产周期短 ; 苏丽丝中已添加增塑剂 抗黏剂等成分, 成膜后塑性大, 抗压性能好, 能够满足压片的需要 2) 由正交试验可知,4 个因素中, 包衣质量增加率和乳糖用量对制剂释放影响较大 包衣膜厚度决定膜孔的长度, 若包衣质量增加过大, 膜孔变长, 药物经膜孔中介质扩散出去的时间变长, 药物释放变慢 ; 乳糖在包衣膜形成过程中起致孔作用, 乳糖的用量影响包衣膜形成后膜孔的数量 膜孔多则药物释放快, 膜孔少则药物释放慢 因此, 在实验中, 要严格控制这 2 个因素, 以保证自研制剂的释放与参比制剂相一致 3) 琥珀酸美托洛尔缓释微丸片的释放属于 non Fick 释放 包括 2 个过程, 即药物扩散和扩散溶蚀协同作用 药物扩散主要受乳糖用量的影响 ; 扩散溶蚀协同作用主要受包衣质量增加率影响 4) 自研制剂与参比制剂在 ph=1 2 盐酸溶液 ph=4 5 和 6 8 磷酸盐缓冲液和水 4 种不同介质中的释放曲线 f 2 因子均为 50~100, 表明自研制剂与参比制剂的体外释放行为具有相似性, 但是自研制剂与参比制剂的体内生物利用度是否等效还需要经过动物学实验来验证 参考文献 : [1] 刘雪茹.β 受体阻滞剂临床应用 [J]. 河北医药,2011,33 (6):921. [2] 张红梅, 袁月玲. 缓控释制剂的研究进展和临床应用中存在的问题 [J]. 中国医学创新,2012,9(14):151. [3] 冯中, 李晓燕, 吴燕红, 等. 心血管药物缓控释制剂的研究进展 [J]. 时珍国医国药,2008,19(11):2664. [4] PIERCY D A,QUARTERMAN C P,KENDALL M J,etal. Plasmalevelsand negativechronotropicefectofmetoprolol folowingsingledosesofaconventionalandsustainedrelease formulation[j].eurjclinpharmacol,1979,15(11):97. [5] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典 [M]. 二部. 北京 : 化学工业出版社,2010: 附录 87. [6] 刘会芳, 赵燕燕, 杜光玲, 等. 正交试验优选洛伐他汀胶囊处方工艺 [J]. 中国药房,2008,19(31):2435. [7] 徐自生. 正交实验法在教育科研中的应用简介 [J]. 上海教育科研,1987(3):44. [8] 刘清飞, 罗国安, 王义明. 缓控释制剂释放度相似性评价方法的应用进展 [J]. 中国药学杂志,2006,41(15):1121. [9] 陆彬. 药物新剂型与新技术 [M]. 北京 : 人民卫生出版社, 1998:31. ( 责任编辑刘俊英 )