常见儿科内分泌疾病 王秀敏浙江大学附属儿童医院内分泌科
1 甲状腺疾病 2 先天性肾上腺皮质增生症 3 糖尿病 4 雄激素抵抗综合征
小儿弥漫性甲状腺肿大常见疾病 慢性淋巴细胞性甲状腺炎 (CLT) 甲状腺毒症 弥漫性毒性甲状腺肿 (Graves 病 ) 毒性甲状腺炎 ( 急性和亚急性甲状腺炎 ) 分泌 TSH 的垂体腺瘤单纯性垂体性甲状腺激素抵抗症
常见病因 致甲状腺肿物质的摄入抗甲状腺药物抗甲状腺的化合物先天性酶缺陷所致的伴有甲状腺机能减退的甲状腺肿 碘缺乏 甲状腺肿瘤 特发性甲状腺肿
慢性淋巴细胞性甲状腺炎 (CLT) 小儿弥漫性甲状腺肿最常见的原因 ( 非缺碘区 ), 也是造成儿童甲低最常见的原因之一 多发生于学龄期儿童 ; 且有增多趋势 x
发病机制 又称桥本甲状腺炎, 属自身免疫性疾病 抑制性 T 淋巴细胞即调节性 T 细胞 (Tr) 功能障碍 CD 4 +T 细胞 CD 8 +T 细胞小 T 淋巴细胞亚群 5%~10% 胸腺来源的 CD 4+ T 细胞表达 CD 25 (IL-2R)α 链 而 CD 4+ CD 25+ T 细胞对阻止自身免疫性疾病起关键作用, 称为 专业 抑制 T 细胞 调节性 T 细胞的主要组成部分
发病机制 易发生自身免疫, 与 HLA 抗原 DR 4 DR 5 相关 通过对第 6 号染色体 HLA-DR-DQ 区域基因分析, 表明 CLT 与 DRB1 * 11 DRB1 * 1 DRB1 * 03 基因有关多腺体自身免疫综合症 ( 伴有 IDDM addison s 病等 ) 的一部分
临床表现 表现不一 轻重不一 进展不一甲状腺肿 : 橡皮状, 无结节 无压痛 早期无症状, 甲状腺功能正常甲状腺功能异常的相应症状 : 甲低 甲亢 ( 暂时性 ) 其他自身免疫性疾病的表现, 如 IDDM addison s 病
Lafranchi 将 CLT 分为 4 种类型 : 1. 甲状腺机能亢进 ( 桥本毒症 ) 2. 自身免疫性甲状腺炎 3. 萎缩性自身免疫性甲状腺炎伴甲状腺机能减退 4. 伴发于多腺体自身免疫综合征 亦有人认为这是 CLT 不同阶段的不同表现
实验室检查 甲状腺抗体 :TG-Ab TPO- Ab (TM-Ab) 特异性诊断手段, 但早期可 ( 一 ), 半年至 1 年转为阳性, Graves 病和少数单纯性甲状腺肿可阳性 TSH 受体抗体 (TR-Ab),TR-Ab 优于 TG-Ab 细胞穿刺细胞学检查 : 弥漫性淋巴细胞浸 润, 滤泡上皮细胞破坏 甲状腺 B 超 : 回声图像改变, 回声不均匀, 低回声区 无创伤, 重复追踪检查
诊断 结合临床表现, 抗体检测 必要时配合细针穿刺细胞学和 B 超影像学 综合分析
Graves 病 (Graves Disease GD) 引起儿童甲状腺功能亢进最主要 的原因
发病机制 自身免疫性疾病细菌或病毒感染可启动本病的发生 : 感染因子与 TSH 受体分子结构酷似的抗原决定簇, 引起抗体交叉反应感染因子作为超抗原分子, 诱导 T 淋巴细胞, 对甲状腺组织发生反应感染因子直接作用, 通过细胞因子, 诱导组织相容性 Ⅱ 类抗原 (MHC-Ⅱ) 的表达, 向 T 淋巴细胞提供自身抗原 GD 与 HLA 系统有关, 主要与 HLA- DRB1 * 03 基因密切有关
发病机制 辅助 T 细胞 + B 淋巴细胞 TSH 受体抗体 (TR-Ab) 即甲状腺长效刺激素 (LATS) + TSH 受体 camp 甲状腺增大 甲亢 甲状腺素
临床表现 早期多有记忆力降低 学习成绩下降 情绪异常 甲状腺肿大 心动过速 怕热多汗 食欲亢进 突眼 体重减轻手指震颤
实验室检查 T 3 T 4 TSH, 尤其是 FT 3 FT 4 的测定, 因不受 TBG 浓度的影响, 更能反映甲状腺功能状态 TR-Ab 阳性, 部分病人 TG-Ab,TPO-Ab(TM-Ab) 阳性甲状腺 B 超 : 弥漫性肿大, 血流丰富 排除甲状腺肿瘤
TSHR 人 TSHR(hTSHR): 大分子糖蛋白, 属 G 蛋白偶联受体超家族编码 htshr 的基因位于 14q31, 编码 764 个氨基酸 TSHR 蛋白分子量为 85ku, 分胞外 跨膜 胞内区三部分 胞外区是 TSH 及 TSHR 识别和结合的部分
促甲状腺素受体抗体 (TR-Ab) 的检测 : TR-Ab 是针对促甲状腺素受体 (TSHR) 的自身抗体, 与 GD 和 CLT 发病密切相关 CLT 与 GD 在病因和发病机制方向有共同的免疫学基础 甲状腺刺激性抗体 (TS-Ab) 甲状腺刺激阻断性抗体 (TSB-Ab) TR-Ab 可与 TSHR 分子上不同位点作用产生不同的生物学效应
TR-Ab 的异质性 : TS-Ab 表位以胞外 N 端为主, 为同质性表位 如 GD 患者 TSB-Ab 表位以胞外 C 端为主, 为异质性表位 如 CLT 患者 TR-Ab 的临床检测 : 放射性受体分析法 (RRA): TSH 结合抑制免疫球蛋白 (TBII) 检测所有与 TSH 竞争结合位点的 TR-Ab 即 TS-Ab 和 TSB-Ab 的总和 生物分析法 : 运用人重组 TSHR 的中国仓鼠卵细胞 (CHO) 采用荧光素酶报告基因的生物分析法采用 TSHR 嵌合体的生物分析法可区分 TS-Ab 2014 和 TSB-Ab 年 9 浙江杭州月 浙江大学附属儿童医院内分泌科
急性和亚急性甲状腺炎 急性甲状腺炎 ---- 细菌感染 ---- 化脓性炎症 ( 葡萄球菌, 链球菌, 肺炎链球菌 ) 亚急性甲状腺炎 ---- 非化脓性 ---- 病毒感染后免疫反应 炎性破坏 组织损害少见 完全恢复, 甲亢 甲减 甲功正常
先天性肾上腺皮质增生症 (congenital adrenal hyperplasia CAH ) 由基因缺陷所致的一组常染色体隐性遗传性疾病, 引起肾上腺皮质多种类固醇类激素合成酶先天性活性缺缺陷 ; 皮质醇合成部分或完全受阻, 使下丘脑 - 垂体的 CRH-ACTH 代偿分泌增加, 导致肾上腺皮质增生
StAR
CAH 病理生理核心 1 肾上腺皮质激素分泌不足 Mineralocorticoids, Glucocorticoids, Androgens, 全部或部分不足 2 部分肾上腺皮质激素分泌不足合并雄性激素异常增多 3 为促肾上腺皮质激素 (ACTH) 及其相关肽如促黑素的分泌增多
病理生理机制 糖皮质激素缺乏 : 乏力, 倦怠, 食欲减退, 恶心和体重下降 ; 糖原异生能力减弱, 肝糖原耗竭及对胰岛素敏感性增加, 不耐饥饿易出现低血糖 ; 应激能力下降易患感冒和其他感染 ; 盐皮质激素缺乏 : 机体丢钠增多, 体液丢失, 血容量下降, 体位性低血压, 低血钠, 高血钾和轻度代谢性酸中毒 ; 心搏量和外周阻力下降, 体位性低血压 ; 肾脏水消除能力减弱, 易发生水中毒,
病理生理机制 ACTH 和促黑素的分泌增多可引起皮肤黏膜色素沉着 肾上腺性激素增多表现 肾上腺性激素 ( 主要是弱雄激素 ) 缺乏在成年女性表现比较明显, 为阴毛和腋毛的脱落和性欲下降 ;
分型 1. 21- 羟化酶缺乏症 2. 11β- 羟化酶缺乏症 3. 3β- 羟脱氢酶缺乏症 4. 17- 羟化酶缺乏症 5. 胆固醇碳链酶缺陷症 6. 17-20 裂链酶缺陷症
临床表现 21- 羟化酶缺乏症 (21-OHD): 占 90-95% 分型 : 1. 单纯男性化型 2. 失盐型 3. 非典型
21- 羟化酶缺乏症 (21-OHD): (1) 单纯男性化型 (simplevirilizing,sv): 系 21- 羟化酶不完全缺乏所致, 酶缺乏呈中等程度,11 脱氧皮质醇和皮质醇 11- 脱氧皮质酮等不能正常合成, 其前体物质 17- 羟孕酮 孕酮 脱氢异雄酮增多, 但仍可合成少量皮质醇和醛固酮, 故临床无失盐症状, 主要表现为雄激素增高的症状和体征
21- 羟化酶缺乏症 (21-OHD): (1) 单纯男性化型 (simplevirilizing,sv): 女孩表现为假两性畸形 由于类固醇激素合成缺陷在胎儿期即存在, 女孩在出生时即可呈现男性化体征, 如 : 阴蒂肥大, 类似男性的尿道下裂 ; 大阴唇似男孩的阴囊, 但无睾丸 ; 或有不同程度的阴唇融合 虽然外生殖器有两性畸形, 但内生殖器仍为女性型, 有卵巢 输卵管 子宫 患儿 2~3 岁后可出现阴毛 腋毛 于青春期, 女性性征缺乏, 无乳房发育和月经来潮
女,3Y3M, 江西人 发现阴毛及痤疮 1 年余 身高 117cm, 面部 胸腹部痤疮明显, 阴毛较多阴蒂肥大 17α 羟孕酮 67nmol/L 睾酮 :395ng/dl, 电解质正常,B 超示肾上腺增生 21-OHD 单纯男性化型
先天性肾上腺皮质增生症 女,4 岁 2014, 安徽人年 9 浙江杭州月 浙江大学附属儿童医院内分泌科
男孩表现为假性性早熟 出生时可无症状, 生后 6 个月以后出现性早熟征象, 一般 1~2 岁后外生殖器明显增大, 阴囊增大, 但睾丸大小与年龄相称 可早期出现阴毛 腋毛 胡须 痤疮 喉结, 声音低沉和肌肉发达 无论男孩还是女孩均出现体格发育过快, 骨龄超出年龄, 因骨骺融合早, 其最终身材矮小 由于 ACTH 增高, 可有皮肤粘膜色素沉着
21- 羟化酶缺乏症 (21-OHD): (2) 失盐型 (saltwasting,sw): 是 21- 羟化酶完全缺乏所致 皮质醇前体物质如孕酮 17- 羟孕酮等分泌增多, 而醛固酮合成减少, 使远端肾小管排钠过多, 排钾过少 因此, 患儿除具有上述男性化表现外, 生后不久即可有拒食 呕吐 腹泻 体重不增或下降 脱水 低血钠 高血钾 代谢性酸中毒等 若治疗不及时, 可因循环衰竭而死亡 女性患儿出生时已有两性畸形, 易于诊断, 男性患儿诊断较为困难, 常误诊为幽门狭窄而手术或误诊为婴 儿腹泻而耽误治疗
男 1M7D, 开化人 少吃伴体重减轻 皮肤黑 1 月, 呕吐 1 周伴咳嗽 体检 : 皮肤黑, 精神软, 反应差, 血压偏低, 中重度脱水 辅检 : Na+ 116 mmol/l, K+ 6.7mmol/L 17α 羟孕酮 680nmol/L 睾酮 :195ng/dl 21-OHD 失盐型
CAH 新生儿
各种类型 CAH 临床特征 酶缺陷盐代谢临床类型 21- 羟化酶 失盐型 失盐 男性假性性早熟, 女性假两性 畸形 单纯男性化型正常同上 11β 羟化酶 高血压 男性假性性早熟, 女性假两性 畸形 17α 羟化酶高血压男性假两性畸形, 女性性幼稚 3β 羟类固醇脱氢酶失盐男性 女性假两性畸形 类脂性肾上腺皮质增生 失盐 男性假两性畸形, 女性性 幼稚 18 羟化酶 失盐 男 女性发育正常 2014 年 9 浙江杭州月 浙江大学附属儿童医院内分泌科
各种类型 CAH 实验检查 酶缺陷血液尿液 21 OHD 失盐型 21 OHD 单纯男性化型 Na K P R A Ald o 17- OHP DH EA DO C T 17- OHCS 17- KS 孕三醇 N N N N N N N 11β 羟化酶 N 17α 羟化酶 N 3β 羟类固醇脱氢酶 N N N 类脂性肾上腺皮 质增生 2014 年 9 浙江杭州月 18 羟化酶 N N N N N N N 浙江大学附属儿童医院内分泌科
皮质醇替代不能控制的机理 外源的皮质醇替代不能复制生理状态 增生的肾上腺皮质对 ACTH 高反应 垂体对皮质醇负反馈不敏感 17-OHP,P,DHEA 等前体与外源替代皮质醇竞争受体 皮质醇作用 危象机会 >Addison 病
糖尿病 糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢病, 儿童 1 型糖尿病是由于产生胰岛素的胰岛 β 细胞破坏引起的糖 脂肪 蛋白质和水电解质代谢紊乱的征候群
全球糖尿病现状及流行趋势 WHO DiaMond 项目在 1990-1994 年对全球 15 岁以下 1 型糖尿病发病率进行调查 高发病区 : 芬兰 36.5/10 万 撒丁岛 36.8/10 万 低发病区 : 泰国 0.19/10 万 中国 0.59/10 万 日本 2.1/10 万
我国儿童糖尿病的发病率 中国发病率 : 武汉 4.6/10 万 四川 2.3/10 万 香港 1.3/10 万 北京 0.94/10 万 (1996) 1.04/10 万 (2000) 遵义 0.1/10 万
全球高发病区与低发病区之比相差 40 倍 发病率显示不断增高的趋势 发病率随年龄增长而增加 1 岁以下极少见 4-6 岁之间小高峰 10-14 岁有大高峰
1 型糖尿病的病因 遗传因素 : 家族集聚性, 多基因疾病. 在 6 号染色体上 (6p21) 的 HLA2 类分子编码基因. 易感性基因 : HLA-DR *0301; HLA-DQA1:HLA-DQB1 保护性基因 : HLA-DQA1*0102; HLA-DQB1*0602
有 1 型糖尿病家族史成员, 发生糖尿病的相对危险性 : 父亲为 1 型糖尿病, 子女患病危险率 7%± 母亲为 1 型糖尿病, 子女患病危险率 2%± 同卵双胎先后发病的一致性约为 46.5%± 同胞之一患 1 型糖尿病, 其它患病危险率为 3-6%±
2. 环境因素 : 较为复杂. 病毒感染, 如 : 克萨奇病毒, 巨细胞病毒, 脑心肌病毒等年龄出生体重不同地区发病率相差很大.
3. 免疫因素 : 体液免疫 : 自身抗体的出现, 如谷氨酸脱羧酶 (GAD), 胰岛细胞抗体 (ICA),SOX13 等, 可能导致免疫细胞间的复杂过成, 产生一些有攻击胰岛细胞作用的细胞因子, 如 IL-1;TNF-v;NO 导致胰岛 B 细胞的死亡.
临床表现 : 儿童糖尿病诊断 1. 发病较急, 大约 20-30% 以酮症酸中毒为首发症状. 2. 三多一少症状不明显, 遗尿多见. 3. 常有病因, 如 : 感染, 饮食不当或情绪 因素等.
糖尿病诊断新标准 血浆葡萄糖浓度 mmol/l (mg/dl) 空腹 (FPG) OGTT(2hPG) 随机 正常 <6.1 <7.8 糖尿病 7.0( 126) 11.1( 200) 11.1( 200) IFG 6.1- <7.0(110-126) IGT 7.8-11.1( 140-200)
空腹血糖 mmol/l 7.0 6.1 IFG IFG+IGT DM IGT 7.8 11.1 负荷后 22014 小时血糖年 9 浙江杭州月 mmol/l 浙江大学附属儿童医院内分泌科
T1DM T2DM 的鉴别 特征 T1DM T2DM 家族史 3%--5% 80% 以上 年龄不一定 多 >10 岁 性别 F=M F>M 合并 DKA 常见 少见 肥胖少见 常见 黑棘皮病无 有 C- 肽减少 正常或升高 自身免疫标志常见 少见
雄激素抵抗综合征 androgen resistance syndrome 雄激素不敏感综合征 (androgen insensitivity syndrome, AIS);Reifenstein 综合征 性连锁性遗传, 是引起男性假两性畸形的病因之一, 核型为 46,XY 特点 : 患者血浆雄激素浓度正常, 但靶组织对雄激素缺乏反应或反应不全, 结果导致患者男性特征的完全或部分丧失, 病人呈现女性外观 根据其女性化表现程度分为两型 : 完全性雄激素不敏感综 合征 (CAIS) 和部分性雄激素不敏感综合征 2014 年 9 浙江杭州月 (PAIS) 浙江大学附属儿童医院内分泌科
AIS 的发生机制 1. 雄激素受体缺乏或数量减少 2. 雄激素受体基因突变致功能异常 3.5α- 还原酶的缺乏雄激素同靶细胞的结合需依赖两种蛋白, 即雄激素受体和 5α- 还原酶 5α- 还原酶通过与睾酮及其受体结合, 使睾酮转变为活性更强的二氢睾酮, 若此酶缺乏或活性减弱即 影响睾酮向二氢睾酮的转化
雄激素抵抗综合征 完全型 : 阴道盲端, 乳房发育 部分型 : 小阴茎 / 尿道下裂 / 乳房 隐睾 / 睾丸 AMH- 输卵管 / 子宫 睾酮水平升高 FSH/LH 水平升高 E2 偏高 基因检测
诊断 1. 临床表现 2. 核型均为正常男性 46,XY 3. 体内 LH 和 E2 升高, 但无明显 T 和 FSH 水平的变化 4. 确诊须依靠雄激素测定和细胞中雄激素受体的测定
谢谢!