药学研究 JournalofPharmaceuticalResearch2015Vol.34,No.4 219 复方布洛肾素那敏片的制备及释放度一致性研究 郑忠辉, 张代铭, 杨爱荣, 滕海峰, 隋双明, 潘西海 ( 山东新华制药股份有限公司, 山东淄博 255086) 摘要 : 目的制备复方布洛肾素那敏片, 并对所制备的样品与原研市售品进行释放度一致性研究, 确保自制品与原研市售品释放度相似 方法采用湿法制粒和流化床干燥制备复方布洛肾素那敏片 ; 采用高效液相色谱法进行体外释放度的检测 结果自制品在四种溶出介质中与原研市售品进行溶出曲线比对, 其 f 2 值都 >50 结论本制剂制备工艺操作简便, 释放度相似更能保证自制品与市售品的质量一致性 关键词 : 复方布洛肾素那敏片 ; 湿法制粒 ; 释放度中图分类号 :R944.4 文献标识码 :A 文章编号 :2095-5375(2015)04-0219-005 StudiesonpreparationofAlergyandCongestionReliefandconsistencyofreleaserate ZHENGZhong hui,zhangdai ming,yangai rong,tenghai feng,suishuang ming,panxi hai (ShandongXinhuaPharmaceuticalLimitedCompany,Zibo255086,China) Abstract:Objective ToprepareAlergyandCongestionReliefandcomparetheoriginalcommercialproductAdvil andas-preparedproductswithconsistencyofreleaserate.atthesametimetoensurethattheas-preparedproductsare consistentwithreleaserateofadvil.methods AlergyandCongestionReliefwaspreparedbythewetgranulation,drying byfluidizedbedanddetectingthereleaseratebyhplc.results Comparedtheas-preparedproductsofdisolutioncurve toadvilinfourdisolutionmedias,thedateoff 2 >50.Conclusion Thepreparationproceswassimple,andthesimilarre leaseratecanensureconsistencyinthequalityofself-madeproductsandadvil. Keywords:AlergyandCongestionRelief;Wetgranulation;Releaserate 原研布洛肾素那敏片由美国辉瑞公司开发, 并于 2010 年 5 月获得 FDA 批准上市销售, 其主要成分包含布洛芬 盐酸去氧肾上腺素 马来酸氯苯那敏 美国的研究证实了口服去氧肾上腺素具有收缩血管 消除闭塞的作用, 确定了其在抗感冒药中的地位 美国已基本上用去氧肾上腺素取代了伪麻黄碱类抗感冒药 去氧肾上腺素通常以盐酸盐的形式存在, 与马来酸氯苯那敏 对乙酰氨基酚等活性成分结合后能够生成少量分子量为 283 的降解物 [1] 这种降解物被认为是去氧肾上腺素与马来酸氯苯那敏的反应产物 马来酸氯苯那敏和盐酸去氧肾上腺素分别或者同时用于制剂时, 测定这两种成分的方法有 [2~4] 很多种, 其中包括分光光度法和高效液相色谱法 [5~8] 目前麦克内尔 ppc 的专利是将去氧肾上腺素与乳酸混合配成酸性溶液, 喷到含马来酸氯苯那敏的 药物与辅料组成的基底上, 干燥 ( 喷雾干燥 ) 后再制剂 这样可以抑制去氧肾上腺素与马来酸氯苯那敏生成的加合物杂质 [2] 为了更加适合工业化的要求, 简化工艺, 同时更好地抑制加合物的产生, 本文根据实验设计了新的处方以及工艺过程 1 仪器与试药 1.1 仪器 FW100 型高速万能粉碎机 ( 天津泰斯特仪器有限公司 );HLSH2-6 型湿法混合颗粒机 ( 北京航空工艺研究所 );WK60 型微型颗粒机 ( 江苏泰兴制药机械设备厂 );DPL I 型多功能制粒机 ( 重庆精工制药机械有限公司 );SYH-20 型三维运动混合机 ( 常州市科维机械制造有限公司 ); C&C800 型旋转式压片机 ( 创博佳维科技有限公司 );JGB 型高效包衣机 ( 温州市健牌药业机械有限公司 );20-AD 型高效液相色谱 ( 岛津 ) 1.2 试药布洛芬 ( 山东新华制药股份有限公司, 作者简介 : 郑忠辉, 男, 研究员, 研究方向 : 工业药学,E-mail:zhengzhonghui@sina.com 通讯作者 : 滕海峰, 女, 硕士研究生, 研究方向 : 药物制剂,Tel:15965528036,E-mail:haifenghsd@163.com
220 药学研究 JournalofPharmaceuticalResearch2015Vol.34,No.4 批号 :14039); 马来酸氯苯那敏 ( 河南九势制药股份有限公司, 批号 :140107); 盐酸去氧肾上腺素 ( 深圳沃兰德药业有限公司, 批号 :PEH-121223); 微晶纤维素 PH102( 日本旭化成制药株式会社, 批号 :2394); 交联羧甲基纤维素钠 ( 德国 JRS 公司, 批号 : 3201034106); 淀粉 ( 潍坊盛泰药业有限公司, 批号 : 20140301); 蒬丙酯 ( 湖北中佳药业有限公司 ); 硬脂酸镁 ( 聊城阿华制药有限公司, 批号 :20140225); 二氧化硅 ( 湖州展望药业有限公司, 批号 :20140335); 乳酸 ( 无锡福祈制药有限公司, 批号 :20131202); 纯化水 Advil 市售品 ( 辉瑞公司, 批号 :R12615); 布洛肾素那敏片 ( 自制样品, 批号 :140701 140702 140703) 2 方法与结果 2.1 处方及工艺的筛选 2.1.1 乳酸的加入方法原研布洛肾素那敏片是将去氧肾上腺素与乳酸混合配成酸性溶液, 喷到含马来酸氯苯那敏的药物与辅料组成的基底上, 喷雾干燥后再制剂 为了更加适合工业化的要求, 简化工艺, 同时更好地抑制加合物的产生, 实验设计了乳酸水溶液为润湿剂, 加入到原辅料混合物中湿法制粒, 沸腾干燥床 55~60 烘干, 加入硬脂酸镁混合均匀后压片, 通过实验证实该工艺制得颗粒流动性已经可压性均符合要求 因此选定采用乳酸的水溶液为润湿剂 2 1 2 辅料的选择通过原辅料相容性实验, 将原料分别与微晶纤维素 交联羧甲基纤维素钠 淀粉 蒬丙酯 硬脂酸镁 乳酸混合均匀后, 放置于高温 高湿及光照条件下分别于 0 5 和 10d 取样检测其含量和有关物质, 确定其辅料为微晶纤维素 交联羧甲基纤维素钠 淀粉 二氧化硅 蒬丙酯 硬脂酸镁 乳酸 通过单因素试验分别考察各种辅料的用量 混合时间 搅拌及切割时间 干燥时间 干燥失重的限度, 确定其关键影响因素为交联羧甲基纤维素钠 蒬丙酯 乳酸的用量, 采用正交试验确定其辅料的用量 2 1 3 溶出方法 2 1 3 1 布洛芬溶出度测定方法取自研样品 市售样品, 照 中国药典 2010 年版 ( 二部 ) 附录 ⅩC 第二法, 分别以磷酸盐缓冲液 (ph7 2) 0 1mol L -1 盐酸 ph=6 5 磷酸盐 水为溶出介质, 溶出介质为 900mL, 转速 50rpm, 于 10 15 20 30 45min, 取溶液 5mL, 并同时补充相同温度 相同体积的溶出介质, 经 0 45μm 的微孔滤膜滤过, 取续滤液作为供试品溶液, 另精密称取布洛芬对照品, 用溶出介质定量稀释制成每 1mL 中约含 0 22mg 的溶液, 作为对 照品溶液 照高效液相色谱条件, 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 ; 乙腈 -0 01mol L -1 磷酸溶液 (40 60) 为流动相 ; 流速为 2mL min -1 ; 检测波长为 215nm 精密量取对照品溶液和供试品溶液各 20μL 注入液相色谱仪, 记录色谱图 按外标法以峰面积计算每片布洛芬的溶出量 限度为标示量的 80%, 应符合规定 2 1 3 2 盐酸去氧肾上腺素和马来酸氯苯那敏溶出度测定方法取自研样品 市售样品, 照 中国药典 2010 年版 ( 二部 ) 附录 ⅩC 第二法, 分别以磷酸盐缓冲液 (ph7 2) 0 lmol L -1 盐酸 ph=6 5 磷酸盐 水为溶出介质, 溶出介质为 900mL, 转速 50 rpm, 于 10 15 20 30 45min, 取溶液 5mL, 并同时补充相同温度 相同体积的溶出介质, 经 0 45μm 的微孔滤膜滤过, 取续滤液作为供试品溶液, 另精密称取盐酸去氧肾上腺素和马来酸氯苯那敏对照品, 加溶出介质溶解并稀释制成每 1mL 中约含盐酸去氧肾上腺素 11 1μg 和马来酸氯苯那敏 4 4μg 的溶液, 作为对照品溶液 照高效液相色谱法, 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 ; 以乙腈 -0 1% 的辛烷磺酸钠溶液 ( 用磷酸调节 ph 值至 3 0)(20 80) 为流动相 A, 乙腈 - 辛烷磺酸钠溶液 ( 取辛烷磺酸钠 1 0g, 磷酸二氢铵 23g, 加水 1000mL 使溶解, 并用稀磷酸调节 ph 至 3 0)(60 40) 为流动相 B, 照表 1 进行梯度洗脱, 流速为 1 5mL min -1, 检测波长为 215nm 精密量取对照品溶液和供试品溶液各 20μL 注入液相色谱仪, 记录色谱图 按外标法以峰面积计算每片的溶出量 限度为标示量的 80%, 应符合规定 表 1 梯度洗脱程序表 时间 (min) 流动相 A% (V/V) 流动相 B%(V/V) 0~10 100 0 10~20 100 75 0 25 20~50 75 25 50~51 75 0 25 100 51~60 0 100 60~61 0 100 100 0 61~70 100 0 2 1 4 评价指标的确定马来酸氯苯那敏和盐酸去氧肾上腺素均在水中易溶 在 WHO 基本药物名单中, 马来酸氯苯那敏的 BCS 分类是 3 类或 1 类, 属于高溶解药物, 渗透性不确定 (BA25%~59%, 有首过效应 ) 盐酸去氧肾上腺素也属于水中易溶药物, 渗透性不确定 而布洛芬在乙醇 丙酮 三氯甲烷或者乙醚中易溶, 在水中几乎不溶 ; 在氢氧化钠或碳酸钠试液中易溶 由于布洛芬在水中溶解性不好, 因此, 考察了布洛芬在不同介质的溶出度 自研样品中盐酸去氧肾上腺素和马来酸氯苯那
药学研究 JournalofPharmaceuticalResearch2015Vol.34,No.4 敏在 15min 时溶出度均已超过 85%, 结果见表 2~ 5 因此可认为自研样品与市售品溶出情况基本一致, 选定布洛芬的溶出情况与原研市售品对比来评价自研样品 表 2 0 1mol L -1 盐酸中自研品与市售品 3 种成分溶出度数据比较溶出度 (%) 去氧肾上腺素 90.8 93.3 95.4 96.8 97.1 自研马来酸氯苯那敏 80.4 88.7 95.8 98.5 99.6 样品布洛芬 11.7 15.1 16.8 19.1 19.9 去氧肾上腺素 90.8 93.3 95.4 96.8 97.1 市售马来酸氯苯那敏 92.0 92.3 96.2 96.8 98.2 样品布洛芬 11.4 14.8 16.3 18.9 19.7 表 3 ph=7 2 磷酸盐中自研品与市售品 3 种成分溶出度数据比较溶出度 (%) 自研样品市售样品自研样品市售样品自研样品市售样品 去氧肾上腺素 90.6 96.6 98.4 98.5 99.4 马来酸氯苯那敏 77.1 85.1 88.5 89.3 92.4 布洛芬 86.7 93.8 98.6 99.0 99.4 去氧肾上腺素 91.2 97.3 98.5 99.0 99.9 马来酸氯苯那敏 77.8 86.3 89.4 90.1 93.5 布洛芬 90.6 96.6 98.4 98.5 99.4 表 4 ph=6 5 磷酸盐中自研品与市售品 3 种 成分溶出度数据比较 溶出度 (%) 去氧肾上腺素 87.8 90.4 93.6 94.8 96.9 马来酸氯苯那敏 80.9 86.5 88.9 90.5 93.5 布洛芬 71.9 87.4 90.3 93.0 94.9 去氧肾上腺素 88.5 91.3 94.4 95.6 97.9 马来酸氯苯那敏 81.3 87.4 89.6 91.7 94.8 布洛芬 72.6 88.3 90.2 93.1 94.4 表 5 水中自研品与市售品 3 种成分溶出度数据比较 溶出度 (%) 去氧肾上腺素 78.8 90.1 93.3 95.0 97.9 马来酸氯苯那敏 75.0 87.0 90.6 93.5 95.4 布洛芬 16.9 20.2 21.4 24.0 25.7 去氧肾上腺素 79.4 90.5 94.9 95.8 98.9 马来酸氯苯那敏 76.7 88.3 91.2 94.1 95.9 布洛芬 17.5 21.3 21.3 25.1 29.1 2 1 5 处方的确定通过单因素试验分别考察各种辅料的用量 混合时间 搅拌及切割时间 干燥时间 干燥失重的限度, 确定其关键影响因素为交联羧甲基纤维素钠 没食子酸丙酯 乳酸的用量 同时确定混合时间为 3min, 搅拌及切割时间为 2min, 干燥时间为 2h, 干燥失重的限度为 1 0% 对其关键影响因素进行正交试验设计, 分别设定交联羧甲基纤维素钠 没食子酸丙酯 乳酸的用量 为因素 A 因素 B 因素 C, 评价指标为 ph7 2 磷酸盐 ph6 5 磷酸盐 0 1mol L -1 盐酸 水溶出介质中与原研市售品的 f 2 值, 采用 L 9 (3 4 ) 正交设计试验表 因素水平表和正交试验结果见表 6 和表 7 ( 以 1000 片计 ) 编号 表 6 因素水平表 水平因素 A(g) 因素 B(g) 因素 C(g) 1 10 0.2 1.6 2 12 0.5 2 3 14 1 2.4 表 7 因素水平表 因素相似因子 f 2 A B C ph7.2 ph6.5 0.1mol L -1 水磷酸盐磷酸盐盐酸 得分 1 1 1 1 44.2 45.6 50.1 53.0 48.23 2 1 2 2 55.4 47.8 49.6 50.4 50.80 3 1 3 3 38.3 45.6 47.7 54.4 46.50 4 2 1 2 50.7 52.1 48.5 51.3 50.65 5 2 2 3 60.1 57.9 66.5 59.2 60.93 6 2 3 1 50.3 39.4 43.8 52.1 46.40 7 3 1 3 50.9 43.7 47.9 49.9 48.10 8 3 2 1 57.7 42.1 41.0 53.1 48.48 9 3 3 2 43.9 46.7 35.9 40.9 41.85 K 1 145.53146.98143.11 K 2 157.98160.21143.30 K 3 138.43134.75155.53 由表 8 结果可知, 其最优处方为 A 2 B 2 C 3 其处方见表 5( 以布洛肾素那敏片 1000 片计 ) 表 8 布洛肾素那敏片的最优处方 成分 质量 (g) 布洛芬 200 马来酸氯苯那敏 4 盐酸去氧肾上腺素 10 微晶纤维素 145 淀粉 110 交联羧甲基纤维素钠 12 乳酸 2.4 蒬丙酯 0.5 硬脂酸镁 6 二氧化硅 6 欧巴代包衣粉 (201A665000) 80 纯化水 455 221 2 2 复方布洛肾素那敏片的制备称取处方量的乳酸 纯化水适量搅拌配置黏合剂, 称取处方量的布洛芬 ( 粉碎 100 目筛 ) 马来酸氯苯那敏 盐酸去氧肾上腺素 微晶纤维素 淀粉 交联羧甲基纤维素钠 二氧化硅 蒬丙酯混合均匀后加入到 HLSH26 型湿法混合颗粒机, 调整机器参数为转速 800rpm, 切割速度为 1000rpm, 同时将黏合剂加至上述混合物料中, 搅拌 3min 取出物料 WK60 型微型颗粒机过 24 目筛制粒, 然后置 DPL- I 型流化床干燥器 ( 进
药学研究 Ｊ Ｐ ｍ Ｒ Ｖ Ｎ 风温度 风机频率为 Ｈｚ 干燥 控制水 分低于 将所得颗粒加入处方量的硬脂酸 镁混合均匀后经 Ｃ Ｃ 型旋转式压片机压片 冲 头直 径 ｍ压 力 调 节 为 片 重 按照处方量的包衣粉及纯化水用量配置包 衣液 将压好的片子放到 Ｊ ＧＢ型高效包衣机中预热 至 调整喷枪进行包衣 包衣至片中增重 制 备 批 样 品 批 号 分 别 为 在体内的吸收行为 相似因子法 是 ＦＤＡ以及 ＳＦＤＡ均推荐使用 的用于评价固体制剂体外释放度的方法 因此 本 对布洛肾素那敏片的体外释 文采用相似因子法 放曲线进行比较 相似因子 法计算的基本假设是受试制剂与 参比制剂的累积释放度差的平方和最小 它可用来 考察两条释放曲线之间的相似度 公式如下 { [ Ｒ Ｔ ] } 释放度一致性研究 释放曲线相似度的比较方法 相似因子法 体外释放曲线是由不同时间点测定制剂的累 积释放量连接而成的曲线 它可反映制剂体外的释 药行为 是筛选 优化处方的重要依据 对于体内外 相关性较好的制剂 体外释放曲线可直接反映药物 式中 Ｒ 时间受试制剂累积释 相似因子 时间参比制剂累积释放度 取样点的 放度 Ｔ 总数 相似度的比较 按照 项下方法 分 别测定自制样品与原研市售品在 种介质中的溶出 度 并比较两者的溶出度相似性 结果见表 表 各批样品与市售品在各溶出介质中的溶出结果及溶出曲线相似性 各取样时间平均累积溶出百分率 溶出介质 样品 Ａ Ｈ 磷酸盐 Ａ Ｈ 磷酸盐 Ａ ｍ Ｌ 盐酸 Ａ 水 在 Ｈ 磷酸盐 Ｈ 磷酸盐中 原研市售 品及自制样品 ｍ 时溶出度均已超过 可认 为两条溶出曲线相似 故未列出 讨论 自制 批布洛肾素那敏片 与原研市售品 Ａ 的溶出曲线比对 采用非模型依赖的相似因子法考 察自制品与原研市售品的等效性时 都大于 可以说明自制样品与原研市售品等效 参考文献 Ｗ Ｊ Ｗ ｍ Ｌ Ａ Ｍ ｍ Ｓ Ｍ ｊ ｍ ｍ ｍｍ Ｊ Ａ Ｃ Ｅ Ｂ ＮＭ Ｈ Ｓ Ｅ Ｈ ｗ ＭＭ Ｄ ｍ ｍ ｍ ｍ ｍｂ ｗ ｍ ｂ ｍ Ｊ Ｅ ＪＰ ｍｓ Ｔ ｚ Ｅ Ｐ Ｍ Ｋｗ ｗ Ｐ ｚｂ Ｎ ｗ ｍ ｍ ｍ ｍ ｍ ｍ ｍ Ｊ Ａ Ｐ Ｐ Ｂ ＭＨ Ｗ ｂ ＡＭ Ｓ ｍ ｍ ｍ ｍ ｍ ｂ ｍ Ｊ Ｄ Ｄ Ｉ Ｐ Ｗ Ｊ Ｗ ｍ Ｌ Ａ Ｍ ｍ Ｓ Ｍ ｊ ｍ ｍ ｍｍ Ｊ Ａ Ｃ 下转第 页
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