单基因病的传递方式
性状 (character) 生物体一切形态结构以及生理生化等方面可鉴别的特征特性的总称 相对性状 (relative character) 一个性状的相对差异或不同表现形式 显性性状 (dominant character) 杂交子一代表现出来的性状 隐性性状 (recessive character) 杂交子一代不能表现出来的性状 显性基因 (dominant gene) 控制显性性状的基因, 一般用大写英文字母表示 隐性基因 (recessive gene) 控制隐性性状的基因, 一般用小写英文字母表示 等位基因 (allele) 位于一对同源染色体的相同位点控制一对相对性状的基因
纯合子 (homozygote) 控制某一生物性状的两个基因都相同, 该个体称为纯合子 杂合子 (heterozygote) 控制某一生物性状的两个基因不相同, 该个体称为杂合子 基因型 (genotype) 控制生物性状的遗传因子的组合形式 表现型 (phenotype) 受遗传因子控制而表现出来的性状 性状分离 (character segregation) 子二代中隐性性状重新出现的现象 连锁群 (linkage group) 凡是位于同一条染色体上的基因, 彼此间必然连锁, 就构成一个连锁群
一 常染色体显性遗传病 (autosomal dominant inheritance, AD) 二 常染色体隐性遗传病 (Autosomal recessive inheritance, AR) 三 X 染色体显性遗传病 (X-linked dominant inheritance,xd) 四 X 染色体隐性遗传病 (X-linked recessive inheritance,xr) 五 Y 染色体连锁遗传 ( Y-linked inheritance)
系谱 (pedigree) 又称为家系图, 是表明某种遗传病患者家系中成员相互关系以及发病情况的图解 系谱分析 (pedigree analysis) 根据绘制好的系谱所进行的回顾性分析
常用符号 正常男性 正常女性 男性患者 女性患者 性连锁隐性基因携带者携带者 先证者 已死亡 婚配关系 近亲婚配 婚后未育死产或流产异卵双生同卵双生性别不确定
Ⅰ 1 2 Ⅱ 1 2 3 4 5 Ⅲ 1 2 家系图
单基因病的遗传方式 一 常染色体显性遗传病 (autosomal dominant inheritance, AD) 1 AD 位于常染色体上的显性致病基因引起的疾病 2 分类 : 完全显性 (complete dominance) 不完全显性 (incomplete dominance) 共显性 (codominance) 不规则显性 (irregular dominance) 延迟显性 (delayed dominance) 从性显性 (sex-influenced dominance)
( 一 ) 完全显性 1 完全显性 杂合子患者表型与纯合子患者表型完全一致 2 基因型与表型的关系 A 基因 致病基因 a 基因 正常等位基因 基因型 表现型 AA Aa aa 患者患者正常
3 系谱特点 Ⅰ Ⅱ aa Aa aa 1 2 1 Aa 2 Ⅲ Aa 1 Aa 2 Ⅳ Aa 1 aa 2
患者双亲之一为患者 ; 系谱中患者常为杂合子, 患者子女有 1/2 发病机会, 患者同胞有 1/2 发病机会 ; 致病基因位于常染色体上, 男女有相同的发病机会 ; 通常可见连续传递
短指症 (brachydactyly) 为较常见的手 ( 足 ) 部畸形 由于指骨短或缺如, 或掌骨变短致使手指或足趾变短 可分为五型 (A B C D E) 及若干亚型
二 不完全显性 (incomplete dominance) 1 不完全显性 杂合子表型介于显性纯合子与隐性纯合子之间 2 基因型与表型的关系 A 基因 致病基因 a 基因 正常等位基因 基因型 表现型 AA Aa aa 患者 患者 正常 病情重 病情轻
软骨发育不全 (achondroplasia) 患者面容粗犷, 前额圆凸, 下肢特别短, 导致身材矮小, 腰部脊柱前凸, 四肢短小且不成比例 患者多为杂合子 纯合子患者病情较重, 均在婴儿期死亡 Aa Aa Aa aa Aa AA
PTC 尝味能力 : 人类味觉对 PTC 的敏感性由一对等位基因 (Tt) 控制 基因型为 TT 个体可尝出 1/75 万浓度的 PTC 液的苦涩味 基因型为 Tt 个体可尝出 1/4~5 万浓度的 PTC 液的苦涩味 基因型为 tt 个体可尝出 1/2.4 万浓度的 PTC 液的苦涩味 黑人天然卷发是由一对等位基因 (Ww) 决定的 基因型为 WW 的个体头发非常卷曲 基因型为 Ww 的个体头发中度卷曲 基因型为 ww 的个体头发为直发
三 共显性 (codominance) 1 共显性 一对等位基因之间没有显隐性关系, 它们所控制的性状都同时得到完全充分的表现 2 基因型与表型的关系 MN 血型由一对等位基因 L M 和 L N 所控制 基因型 L M L M L M L N L N L N 表现型 M 血型 MN 血型 N 血型
MM MN NN
ABO 血型由一组复等位基因 I A I B 和 i 所控制 表现型 A 血型 B 血型 O 血型 AB 血型 基因型 I A I A I A i I B I B I B i ii I A I B
四 不规则显性 (irregular dominance) 1 不规则显性 某些杂合子中的显性基因由于某种原因而不表现出相应的症状, 在系谱中可见隔代遗传 (skipped generation) 2 基因型与表型的关系 A 基因 致病基因 a 基因 正常等位基因 基因型 表现型 AA Aa aa 患者 杂合子群体 正常 患者 正常
外显率 (penetrance) 一定基因型的个体在特定的环境中形成相应表现型的比例, 一般用百分率 (%) 表示 外显率为 100% 者是完全外显 ; 外显率低于 100% 者为不完全外显或外显不全 (incomplete penetrance) 不完全外显的出现可能是由于修饰基因减弱了主要基因的作用, 或者缺少某种基因表达所必须的条件 注意区别 : 不完全显性与不完全外显
表现度 (expressivity) 杂合体在不同的遗传背景和环境因素的影响下, 个体间的基因表达的变化程度 多效性 (pleiotropy) 一个基因或一对基因的表达所产生的蛋白质会影响多个器官系统的结构和功能 例如, 多指 ( 趾 ) 症 ( 轴后型 ) (polydactyly), 就存在多指数目不一 长短不一等情况 注意区别 : 外显率与表现度
Marfan 综合征 (Marfan Syndrome) 主要受累器官为骨骼 眼和心血管系统 患者身材高 体瘦 四肢细长, 手指细长
眼的典型损害为晶状体脱位, 也可出现高度近视 白内障等 心血管系统的异常最常见为二尖瓣功能障碍, 二尖瓣腱索破裂和主动脉瘤破裂可引起过早死亡
颅面骨发育不全症 (Craniofacial dysostosis) Ⅰ cdcd 1 2 Cdcd Ⅱ cdcd 1 Cdcd 2 3 Ⅲ 1 2 3 4 5 6 Cdcd cdcd
五 延迟显性 (delayed dominance) 1 延迟显性 带有致病基因的个体, 要到一定年龄后才发病 2 基因型与表型的关系 A 基因 致病基因 a 基因 正常等位基因 基因型 表现型 AA Aa aa 患者 患者发病有早晚 正常
Huntington 舞蹈症 患者有大脑基底神经节的变性, 可引起广泛的脑萎缩, 主要损害尾状核 豆状核和额叶 患者表现为进行样加重的舞蹈样不自主运动和智能障碍, 部分病例可有癫痫发作
委内瑞拉某一家族
n=9-34 次, 正常人 致病基因 IT15 位于 4p16.3, 正常等位基因编码一种 huntington 蛋白 该基因编码区 5 端 (CAG)n 的动态突变可导致疾病的发生, 并且重复次数的多少与发病的早晚 严重程度成正比 n>36 次, 甚至超过 120 次, 患者 早现 (anticipation): 致病基因由父亲传递给子代,n 有扩增趋势, 发病早 病情严重
六 从性显性 (sex-influenced dominance)p57 从性显性 : 杂合子的表达受性别的影响, 在某一性别表达出相应表型, 在另一性别则不表达出相应的性状 秃顶 (baldness) 电影 没完没了 剧照
一 常染色体显性遗传病 (autosomal dominant inheritance, AD) 二 常染色体隐性遗传病 (Autosomal recessive inheritance, AR) 三 X 染色体显性遗传病 (X-linked dominant inheritance,xd) 四 X 染色体隐性遗传病 (X-linked recessive inheritance,xr) 五 Y 染色体连锁遗传 ( Y-linked inheritance)
二 常染色体隐性遗传病 (Autosomal recessive inheritance) 1 AR 位于常染色体上的隐性致病基因控制的疾病 2 基因型与表型的关系 : A 基因 正常等位基因 a 基因 致病基因 基因型 AA Aa aa 表现型 正常 表型正常携带者 患者
白化病 (Albinism)
在 AR 家系中, 最常见的婚配类型为 Aa Aa Aa Aa AA Aa aa 1 2 1
在人群中, 最多的婚配类型为杂合子与正常人婚配 AA Aa AA Aa 1 1
杂合子与患者婚配的类型可能发生于近亲婚配 Aa aa Aa aa 1 1
3 系谱特点 Ⅰ Ⅱ Aa 1 Aa Aa 1 2 Aa aa 2 3 4 Ⅲ Ⅳ Aa Aa 1 2 3 4 aa 1 2 Aa AA
患者双亲正常, 但往往是致病基因的携带者 ; 患者同胞中, 患病者的数量约占 1/4, 且男女发病机会相等 ; 系谱中一般看不到连续传递, 一般为散发 ; 近亲婚配时, 子女的发病风险大大增加
一 常染色体显性遗传病 (autosomal dominant inheritance, AD) 二 常染色体隐性遗传病 (Autosomal recessive inheritance, AR) 三 X 染色体显性遗传病 (X-linked dominant inheritance,xd) 四 X 染色体隐性遗传病 (X-linked recessive inheritance,xr) 五 Y 染色体连锁遗传 ( Y-linked inheritance)
三 X 染色体显性遗传病 (X-linked dominant inheritance,xd) 1 XD 位于 X 染色体上的显性致病基因控制的疾病 2 基因型与表型的关系 X A 基因 致病基因 X a 基因 正常等位基因 男性 女性 基因型 X A Y X a Y X A X A X A X a X a X a 表现型 男患者正常男性 女患者 正常女性
3 系谱特点 X a Y X A X a Ⅰ 1 2 Ⅱ X A Y 1 X a X a X A X a 2 3 4 Ⅲ 1 2 3 4 Ⅳ 1 2 3 4 5
患者双亲之一为患者 ; 男患者后代中, 女儿均发病, 儿子均正常 ; 女患者后代中, 儿女各有 1/2 的发病几率 ; 人群中女患者多于男患者, 但通常女患者病情较男患者轻 ; 家族中可见连续传递
抗 VD 佝偻病 (Vitamin D resistant) Rickets
一 常染色体显性遗传病 (autosomal dominant inheritance, AD) 二 常染色体隐性遗传病 (Autosomal recessive inheritance, AR) 三 X 染色体显性遗传病 (X-linked dominant inheritance,xd) 四 X 染色体隐性遗传病 (X-linked recessive inheritance,xr) 五 Y 染色体连锁遗传 ( Y-linked inheritance)
四 X 染色体隐性遗传病 (X-linked recessive inheritance,xr) 1 XR 位于 X 染色体上的隐性致病基因控制的疾病 2 基因型与表型的关系 X A 基因 正常等位基因 X a 基因 致病基因 男性 女性 基因型 X A Y X a Y X A X A X A X a X a X a 表现型正常男性男患者 正常女性正常女性女患者
Ⅰ X r Y X R Y 3 系谱特点 1 2 X R X r X R X R Ⅱ 1 2 3 4 5 6 Ⅲ 1 2 3 4 5 6 7 X R X r ; X R X R
XR 系谱中常常只有男患者, 少有女患者 ; 一般不表现为连续传递 ; 父母表型正常时, 患儿致病基因来自携带者母亲, 儿子有 1/2 可能性发病, 女儿有 1/2 可能性成为携带者 ; 由于交叉遗传, 患者的舅父 姨表兄弟 外甥和患者同胞可能为患者 ; 系谱中如果出现女患者, 其父亲一定是患者
红绿色盲 (Color-blindness)
甲型血友病
X A Y X A X a Ⅰ 1 2 Ⅱ 1 2 3 4 5 6 7 Ⅲ 1 2 3 4 5 X a Y X A X A X A X a 6 7 8 甲型血友病
假肥大型肌营养不良 问题 : 临床上偶见女性 DMD 患者, 试分析可能的原因
一 常染色体显性遗传病 (autosomal dominant inheritance, AD) 二 常染色体隐性遗传病 (Autosomal recessive inheritance, AR) 三 X 染色体显性遗传病 (X-linked dominant inheritance,xd) 四 X 染色体隐性遗传病 (X-linked recessive inheritance,xr) 五 Y 染色体连锁遗传 ( Y-linked inheritance)
五 Y 染色体连锁遗传 ( Y-linked inheritance) 1 Y 连锁遗传 一种遗传性状或遗传病致病基因位于 Y 染色体上,X 染色体上缺少相应的等位基因, 因此这些基因将随 Y 染色体而传递, 由父传于子, 再传于孙, 但不在女性中传递, 女性不发病
2 举例 : 外耳道多毛症 Ⅰ 1 2 Ⅱ 1 2 3 4 5 Ⅲ 1 2 3 4 5 6
一 常染色体显性遗传病 (autosomal dominant inheritance,ad) 二 常染色体隐性遗传病 (Autosomal recessive inheritance, AR) 三 X 染色体显性遗传病 (X-linked dominant inheritance,xd) 四 X 染色体隐性遗传病 (X-linked recessive inheritance,xr) 五 Y 染色体连锁遗传 ( Y-linked inheritance)
遗传异质性 (heterogeneity) 1 遗传异质性 同一种疾病是由于不同的遗传改变所造成的 2 分类 : 1) 基因座异质性 : 同一种疾病是由不同基因座上的突变所引起的 AD 先天性聋哑的基因座位就有 6 个 2) 等位基因异质性 : 同一种疾病由同一基因座上不同的突变等位基因所致 3 拟表型 (phenocopy) 由于环境因素的作用使个体产生的表型与特定基因所产生的表型相似或相同
先天性聋哑 (AR) Ⅰ aabb 1 AAbb 2 Ⅱ 1 AaBb 2 AaBb
遗传方式的判断 1 初步判断 1) 在家系中是否连续传递 显性或隐性基因 2) 男女不同性别发病比例 致病基因位于常染色体或性染色体上 2 基因型判断
AD 之不规则显性 Aa aa Ⅰ 1 2 Ⅱ Aa 1 Aa 2 aa 3 Ⅲ Aa 1 aa 2 3 Aa 4 aa Aa Ⅳ Aa 1
XR Ⅰ X A Y X A X a 1 2 Ⅱ 1 2 X A X a 3 4 5 Ⅲ X A X a X A X A 1 2 3 4 X A Y 5 X a Y
AD Ⅰ Aa aa 1 2 Ⅱ 1 2 3 4 5 6 Ⅲ 1 2 3 4
AR Ⅰ 1 2 Ⅱ Ⅲ 1 2 3 4 Aa Aa 1 2 3 Ⅳ aa 1 2 3 Aa AA
一 AB 血型正常男性与一个 B 血型正常女性婚配, 该女性的父亲为 0 型血的红绿色盲患者, 请问 : 这对夫妇生育的后代中基因型与表现型如何? P I A I B X B Y I B ix B X b 配子 I A X B I B X B I A Y I B Y I B X B ix B I B X b ix b F1 I A I B X B X B I A I B X B X b I A ix B X B I A ix B X b I A I B X B Y I A I B X b Y I A ix B Y I A ix b Y I B I B X B X B I B I B X B X b I B ix B X B I B ix B X b I B I B X B Y I B I B X b Y I B ix B Y I B ix b Y
复等位基因 (multiple alleles) 在一个基因座位上有三个或三个以上的等位基因, 但对每一个个体只能有复等位基因中的某一个或某两个
携带者 (carrier) 带有隐性致病基因而不发病的个体 近亲婚配 (inbreeding, consanguineous marriage) 在 3-4 代内曾有共同祖先的个体间的婚配称为近亲婚配 交叉遗传 (criss-cross inheritance) 在 X 连锁显性或隐性遗传病中, 男性的致病基因只能从其母亲来, 将来传递给其女儿, 不存在男到男的传递
XD
XD
XR carrier girl 1 out of 4 chance 25% normal girl 1 out of 4 chance 25% affected boy 1 out of 4 chance 25% normal boy 1 out of 4 chance 25%
XR carrier mother of mutant gene X r = recessive mutant gene X or Y = wild-type gene eggs affected father sperms affected girl carrier girl affected boy normal boy 1 out of 4 chance 25% 1 out of 4 chance 25% 1 out of 4 chance 25% 1 out of 4 chance 25%