复 方 奥 美 拉 唑 干 混 悬 剂 治 疗 十 二 指 肠 溃 疡 多 中 心 随 机 双 盲 双 模 拟 阳 性 药 物 对 照 II 期 临 床 试 验 项 目 管 理 计 划 版 本 号 :V 1.0 版 本 日 期 :2015/3/27 组 长 单 位 : 中 南 大 学 湘 雅 三 医 院 合 同 研 究 组 织 : 北 京 合 瑞 阳 光 医 药 科 技 有 限 公 司
1. 术 语 和 缩 写 CRA CRF CRO CV EC FPFV GCP ICF LPFV LPLV NA PM QA QC SAE 监 查 员 病 例 报 告 表 合 同 研 究 组 织 简 历 伦 理 委 员 会 首 例 受 试 者 首 次 随 访 药 物 临 床 试 验 质 量 管 理 规 范 知 情 同 意 书 末 例 受 试 者 首 次 随 访 末 例 受 试 者 末 次 随 访 不 适 用 项 目 经 理 质 量 保 证 质 量 控 制 严 重 不 良 事 件 2. 项 目 基 本 信 息 研 究 题 目 临 床 批 件 号 方 案 版 本 号 申 办 单 位 研 究 组 长 单 位 主 要 研 究 者 计 划 研 究 期 研 究 目 的 复 方 奥 美 拉 唑 干 混 悬 剂 治 疗 十 二 指 肠 溃 疡 多 中 心 随 机 双 盲 双 模 拟 阳 性 药 物 平 行 对 照 临 床 研 究 方 案 2015L00131 HRAML-D-V3.1 北 京 春 风 药 业 有 限 公 司 中 南 大 学 湘 雅 三 医 院 沈 守 荣 入 组 起 始 日 期 :2015 年 09 月 入 组 终 止 日 期 :2016 年 03 月 通 过 多 中 心 随 机 双 盲 双 模 拟 阳 性 药 平 行 对 照 的 临 床 研 究, 评 Date: 10/29/2015 Confidential 1/16
价 复 方 奥 美 拉 唑 干 混 悬 剂 用 于 治 疗 十 二 指 肠 溃 疡 的 安 全 性 和 有 效 性 研 究 设 计 受 试 人 群 计 划 总 例 数 随 机 双 盲 双 模 拟 多 中 心 阳 性 药 物 平 行 对 照 消 化 道 内 镜 证 实 的 十 二 指 肠 溃 疡 患 者 总 例 数 :240 例 试 验 组 与 对 照 组 按 1:1 纳 入 受 试 者, 各 入 组 120 例 诊 断 标 准 WS317 十 二 指 肠 溃 疡 诊 断 标 准 2010. 入 选 标 准 排 除 标 准 入 组 患 者 须 满 足 以 下 所 有 标 准 才 能 入 组 : 1. 年 龄 :18~70 周 岁 ; 性 别 不 限 ; 2. 入 组 前 一 周 内 经 胃 镜 检 查 诊 断 为 活 动 性 十 二 指 肠 溃 疡 ( 活 动 期 ), 伴 或 不 伴 有 上 腹 痛 / 上 腹 不 适 反 酸 烧 心 腹 胀 嗳 气 等 相 应 症 状 ;. 3. 溃 疡 直 径 0.3-2.0 厘 米, 溃 疡 数 目 2 个 ; 4. 虽 服 用 抑 酸 药 物, 但 已 停 药 两 周 以 上, 且 溃 疡 症 状 仍 符 合 诊 断 标 准 ; 5. 理 解 并 愿 意 参 加 本 项 临 床 试 验 并 提 供 签 署 的 知 情 同 意 书 患 者 符 合 下 列 任 何 一 条 标 准, 则 不 能 参 加 本 研 究 : 1. 仍 在 服 用 致 溃 疡 药 物, 如 非 甾 体 抗 炎 药 和 糖 皮 质 激 素 ; 2. 对 受 试 药 物 对 照 药 物 赋 形 剂 或 任 何 其 他 苯 并 咪 唑 有 过 敏 和 特 质 性 反 应 者 ; 3. 癌 性 溃 疡 和 未 能 排 除 癌 变 可 能 的 溃 疡 ( 胃 肠 粘 膜 上 皮 轻 度 非 典 型 性 增 生 者 不 排 除 ), 复 合 性 溃 疡 ; 4. 有 严 重 或 进 行 性 吞 咽 困 难 体 重 减 轻 和 胃 肠 道 出 血 等 报 警 症 状 者 5. 食 管 或 胃 底 静 脉 曲 张, 卓 - 艾 氏 综 合 症, 有 严 重 并 发 症, 如 幽 门 梗 阻 内 镜 下 活 动 出 血 者 ; 幽 门 狭 窄 阻 碍 内 镜 通 过 ; 食 管 糜 烂 或 溃 疡, 有 消 化 道 其 他 严 重 疾 病, 如 克 罗 恩 病 溃 疡 性 结 肠 炎 等 ; 6. 除 了 单 纯 的 穿 孔 缝 合 术 以 外 的 胃 酸 抑 制 手 术 史, 食 管 手 术 或 消 化 器 官 手 术 史 ; 7. 研 究 期 间, 处 于 哺 乳 期, 怀 孕 或 计 划 怀 孕 的 女 性 患 者 ; 8. 有 严 重 的 心 肝 肺 肾 血 液 内 分 泌 系 统 疾 病, 病 情 尚 未 控 制 者 (TBIL>ULN 的 1.5 倍 ;ALT AST>ULN 的 1.5 倍 ;Cr>ULN); 9. 参 加 试 验 前 3 个 月 内 参 与 其 它 临 床 试 验 ; 10. 试 验 期 间 需 合 用 规 定 外 的 抗 溃 疡 药 物 者 ; 11. 药 物 及 / 或 酒 精 滥 用 者 ; 12. 对 摄 钠 有 限 制 者, 伴 有 代 谢 性 碱 中 毒 低 钙 血 症 者 ; Date: 10/29/2015 Confidential 2/16
13. 长 期 服 用 氯 吡 格 雷 患 者 ; 14. 有 其 他 不 宜 进 行 药 物 临 床 试 验 者 退 出 标 准 剔 除 标 准 病 例 脱 落 与 处 理 患 者 可 以 在 研 究 的 任 何 阶 段 退 出 研 究 或 评 估, 且 不 会 对 以 后 的 治 疗 有 任 何 损 害 常 见 的 原 因 举 例 如 下 : 1. 受 试 者 撤 回 知 情 同 意 书 ; 2. 受 试 者 对 研 究 方 案 依 从 性 差, 未 按 研 究 要 求 服 药, 依 从 性 <80% 或 >120% 者 ; 3. 因 本 药 疗 效 不 佳 以 及 出 现 过 敏 不 能 耐 受 的 不 良 反 应 导 致 退 出 或 终 止 的 受 试 者 ; 4. 研 究 者 认 为 不 宜 继 续 使 用 研 究 药 物 者 ; 5. 严 重 违 背 方 案 要 求 者 ; 6. 研 究 被 法 规 部 门 或 伦 理 委 员 会 中 止 因 不 符 合 纳 入 标 准 而 纳 入 的 病 例 或 事 后 发 现 应 予 排 除 的 病 例, 应 予 以 剔 除 : 1. 误 诊 ; 2. 误 纳 ; 3. 服 药 后 无 任 何 可 评 价 记 录 者 ; 4. 由 于 使 用 某 种 禁 用 的 药 物, 以 致 无 法 作 有 效 性 和 安 全 性 评 价 剔 除 的 病 例 应 说 明 原 因, 其 CRF 应 保 留 备 查, 不 作 疗 效 统 计 分 析 但 至 少 接 受 一 次 治 疗, 且 有 安 全 性 记 录 者, 视 情 况 可 参 加 安 全 性 分 析 所 有 填 写 了 知 情 同 意 书 并 筛 选 合 格 进 入 随 机 化 试 验 的 受 试 者, 无 论 何 时 何 因 退 出, 只 要 没 有 完 成 方 案 所 规 定 的 观 察 周 期, 均 称 为 脱 落 病 例 1 常 见 脱 落 的 原 因 : (1) 不 良 事 件 ; (2) 缺 乏 疗 效 ; (3) 违 背 试 验 方 案 ( 包 括 依 从 性 差 ); (4) 失 访 ( 包 括 患 者 自 行 退 出 ); (5) 被 研 究 者 终 止 ; (6) 其 他 2 脱 落 病 例 的 处 理 : (1) 当 受 试 者 脱 落 后, 研 究 者 应 尽 可 能 与 受 试 者 联 系, 询 问 理 由 记 录 最 后 一 次 服 药 时 间 完 成 所 能 完 成 的 评 估 项 目 ; Date: 10/29/2015 Confidential 3/16
中 止 试 验 标 准 研 究 药 物 对 照 药 物 研 究 分 组 研 究 周 期 主 要 疗 效 指 标 次 要 疗 效 指 标 (2) 因 过 敏 反 应 不 良 反 应 治 疗 无 效 而 退 出 时, 研 究 者 应 根 据 受 试 者 实 际 情 况, 采 取 相 应 的 治 疗 措 施 ; (3) 填 写 研 究 病 历 中 的 试 验 完 成 情 况 总 结 表 中 的 未 完 成 试 验 原 因 ; (4) 临 床 试 验 脱 落 率 不 得 超 过 20% 1. 研 究 者 发 现 严 重 安 全 性 问 题 疗 效 太 差 或 方 案 有 重 大 失 误 时 ; 2. 因 经 费 或 管 理 原 因 撤 消 试 验 ; 违 背 试 验 方 案 ( 包 括 依 从 性 差 ); 3. 行 政 主 管 撤 消 试 验, 均 可 中 途 停 止 全 部 试 验 ; 4. 在 试 验 过 程 中 发 现 临 床 试 验 方 案 有 重 大 失 误, 难 以 评 价 药 物 效 应 ; 或 者 在 实 施 中 发 生 了 重 要 偏 差, 再 继 续 下 去 难 以 评 价 药 物 效 应 中 止 试 验 时, 全 部 CRF 应 予 保 留 备 查 复 方 奥 美 拉 唑 干 混 悬 剂, 规 格 : 奥 美 拉 唑 20mg/ 碳 酸 氢 钠 1680mg( 每 袋 ); 口 服, 一 天 一 次, 每 次 一 袋, 连 续 用 药 4 周 奥 美 拉 唑 镁 肠 溶 片 ( 商 品 名 : 洛 赛 克, 阿 斯 利 康 制 药 有 限 公 司 生 产 ), 规 格 : 奥 美 拉 唑 20mg( 每 片 ); 口 服, 一 天 一 次, 每 次 一 片, 连 续 用 药 4 周 采 用 中 心 随 机 区 组 设 计, 纳 入 试 验 组 和 对 照 组 受 试 者 各 120 例 1. 筛 选 期 (-7 至 0 天 ) 2. 随 机 ( 第 0 天 ) 3. 治 疗 及 观 察 期 ( 第 1 至 第 28 天 ), 分 别 在 第 3(±1 天 ) 进 行 电 话 访 视, 在 第 14(±3 天 ) 28 天 (±3 天 ) 进 行 访 视 服 药 4 周 后 胃 镜 下 溃 疡 愈 合 有 效 率 : 痊 愈 : 溃 疡 及 周 围 炎 症 全 部 消 失, 内 镜 下 表 现 分 期 为 S2; 显 效 : 溃 疡 消 失, 仍 有 炎 症 ; 内 镜 下 表 现 分 期 为 S1, 伴 疤 痕 周 围 粘 膜 充 血 ; 有 效 : 溃 疡 面 积 缩 小 50% 以 上, 溃 疡 内 镜 下 表 现 分 期 为 H1 H2; 无 效 : 溃 疡 面 积 缩 小 不 及 50%, 溃 疡 内 镜 下 表 现 分 期 为 H1 H2 或 A1 A2 溃 疡 愈 合 有 效 率 =( 痊 愈 病 例 数 + 显 效 病 例 数 + 有 效 病 例 数 )/ 总 病 例 数 100% 1. 胃 灼 热 消 退 时 间 ( 用 药 后 马 上 开 始 观 察 记 录 ), 胃 灼 热 缓 解 持 续 时 间 ; 2. 治 疗 后 相 关 胃 肠 道 症 状 的 缓 解 如 日 间 腹 部 疼 痛 夜 间 腹 部 疼 痛 日 间 烧 灼 感 夜 间 烧 灼 感 日 间 反 酸 夜 间 反 酸 恶 心 呕 吐 嗳 Date: 10/29/2015 Confidential 4/16
安 全 性 指 标 合 并 用 药 气 以 及 腹 胀 ; 3. 临 床 症 状 缓 解 总 有 效 率 ( 用 药 后 半 小 时 至 3 天 内, 以 及 研 究 结 束 时 ) 临 床 症 状 改 善 率 (%)= ( 治 疗 前 临 床 症 状 积 分 总 和 - 治 疗 后 临 床 症 状 积 分 总 和 )/ 治 疗 前 临 床 症 状 积 分 总 和 100% 显 效 : 症 状 积 分 全 部 消 失 或 减 少 75%; 有 效 : 症 状 积 分 减 少 50%, 并 <75%; 进 步 : 症 状 积 分 减 少 25%, 并 <50%; 无 效 : 症 状 积 分 减 少 <25% 或 症 状 积 分 增 加 ; 临 床 症 状 缓 解 总 有 效 率 =( 显 效 病 例 数 + 有 效 病 例 数 )/ 总 病 例 数 100% 4. 试 验 结 束 或 完 成 后 CGIC( 临 床 总 体 印 象 - 变 化 量 表 ) 和 PGIC( 患 者 总 体 印 象 - 变 化 量 表 ) 的 评 估 1. 生 命 体 征 : 用 药 前 和 每 次 随 访 时 记 录 受 试 者 呼 吸 心 率 和 血 压 ; 2. 实 验 室 检 查 : 血 尿 常 规, 大 便 常 规 化 验 及 大 便 潜 血 ; 肝 功 能 (ALT AST TBIL TP ALB) 肾 功 能 (BUN Cr); 血 电 解 质 (E4A+CO2CP); 3. 心 电 图 ; 4. 妊 娠 试 验 ; 5. 不 良 反 应 发 生 率 : 按 5 级 标 准 ( 肯 定 有 关 很 可 能 有 关 可 能 有 关 可 能 无 关 肯 定 无 关 ) 评 价 不 良 事 件 与 所 用 药 物 的 关 系, 前 3 级 计 为 不 良 反 应, 并 计 算 不 良 反 应 发 生 率 1. 针 对 不 良 事 件 治 疗 的 药 物, 应 详 细 记 录 在 CRF 内, 包 括 用 药 原 因 药 名 用 量 使 用 次 数 时 间 和 转 归 等 ; 2. 针 对 基 础 疾 病 使 用 的 药 物, 应 记 录 在 CRF 内, 包 括 药 名 用 量 使 用 次 数 和 时 间 等 ; 3. 对 于 幽 门 螺 杆 菌 阳 性 患 者, 在 受 试 者 出 组 ( 试 验 结 束 ) 后 赠 送 一 个 疗 程 HP 根 除 治 疗 (10-14 天 ), 应 用 四 联 治 疗 方 案 四 联 疗 法 的 方 案 是 : 奥 美 拉 唑 肠 溶 胶 囊 + 阿 莫 西 林 + 呋 喃 唑 酮 + 枸 橼 酸 铋 钾 或 奥 美 拉 唑 肠 溶 胶 囊 + 左 氧 氟 沙 星 + 呋 喃 唑 酮 + 枸 橼 酸 铋 钾 ; 4. 复 方 奥 美 拉 唑 干 混 悬 剂 与 下 述 药 物 有 相 互 作 用, 合 并 用 药 时 应 注 意 ; (1) 由 细 胞 色 素 P450 代 谢 的 药 物 如 地 西 泮 华 法 林 苯 妥 英 钠, 环 孢 素, 苯 并 二 氮 杂 䓬, 复 方 奥 美 拉 唑 干 混 悬 剂 可 延 长 这 些 药 物 的 清 除 时 间, 合 并 使 用 时 应 监 测 并 根 据 需 要 调 整 剂 量 Date: 10/29/2015 Confidential 5/16
(2) 同 时 使 用 质 子 泵 抑 制 剂 和 华 法 林 的 患 者 可 能 需 要 监 测 INR 和 凝 血 酶 原 时 间 (3) 胃 液 ph 可 影 响 其 生 物 可 用 度 的 药 物 ( 例 如, 酮 康 唑 氨 苄 西 林 酯 和 铁 盐 ) 复 方 奥 美 拉 唑 干 混 悬 剂 可 能 因 抑 制 胃 酸 分 泌 而 干 扰 其 吸 收 (4) 伏 立 康 唑 : 可 能 增 加 奥 美 拉 唑 的 血 浆 水 平 (5) 复 方 奥 美 拉 唑 干 混 悬 剂 可 减 少 阿 扎 那 韦 和 奈 非 那 韦 的 血 浆 水 平 (6) 复 方 奥 美 拉 唑 干 混 悬 剂 可 增 加 他 克 莫 司, 伏 立 康 唑, 沙 奎 那 韦, 和 克 拉 霉 素 的 血 清 水 平 禁 止 用 药 及 处 理 措 施 1. 试 验 用 药 期 间 禁 用 其 它 抑 制 胃 酸 分 泌 药 物 ( 包 括 质 子 泵 抑 制 剂 如 泮 托 拉 唑 雷 贝 拉 唑 兰 索 拉 唑 等 以 及 H2 受 体 拮 抗 剂 如 西 米 替 丁 雷 尼 替 丁 法 莫 替 丁 等 ) 和 制 酸 剂 ( 达 喜 胃 粘 膜 保 护 剂 如 生 胃 酮 硫 糖 铝 等 ); 2. 试 验 用 药 期 间 禁 止 使 用 糖 皮 质 激 素 及 非 甾 体 类 抗 炎 药 ( 包 括 阿 司 匹 林 等 ) 及 氯 吡 格 雷 ; 3. 研 究 者 认 为 受 试 者 有 违 背 用 药 规 范 的 情 况 应 对 事 件 做 详 细 记 录, 并 与 受 试 者 充 分 沟 通, 以 保 证 受 试 者 的 用 药 安 全 所 有 统 计 分 析 将 采 用 SAS 9.2 统 计 软 件 编 程 分 析 主 要 疗 效 指 标 非 劣 效 检 验 采 用 单 侧 检 验, 其 余 指 标 的 统 计 学 检 验 均 采 用 双 侧 检 验,P 值 小 于 或 等 于 0.05 将 被 认 为 所 检 验 的 差 别 有 统 计 意 义, 可 信 区 间 采 用 95% 的 可 信 度 (1) 依 从 性 审 核 统 计 分 析 包 括 入 组 病 例 是 否 符 合 纳 入 标 准 排 除 标 准, 对 各 中 心 实 际 入 组 病 例 数, 剔 除 病 例 数, 脱 落 病 例 数 逐 一 进 行 统 计, 并 定 义 FAS PPS 和 SS (2) 均 衡 性 分 析 对 二 组 资 料 的 人 口 学 特 征 一 般 情 况 以 及 基 线 情 况 ( 治 疗 前 ) 进 行 均 衡 性 分 析 其 中, 计 量 资 料 采 用 成 组 t 检 验, 等 级 资 料 用 Kruskal-Wallis 检 验, 分 类 资 料 用 2 检 验 或 精 确 概 率 法 (3) 疗 效 指 标 分 析 服 药 4 周 后 胃 镜 下 溃 疡 愈 合 率 : 组 间 比 较 采 用 单 侧 u 检 验 ; Date: 10/29/2015 Confidential 6/16
疼 痛 消 退 时 间 : 组 间 比 较 采 用 Log-rank 检 验 ; 临 床 症 状 缓 解 总 有 效 率 : 组 间 比 较 采 用 2 检 验 或 精 确 概 率 法 ; CGIC( 临 床 总 体 印 象 - 变 化 量 表 ) 和 PGIC( 患 者 总 体 印 象 - 变 化 量 表 ) 评 分 : 组 间 比 较 采 用 等 级 资 料 用 Kruskal-Wallis 检 验 ; (4) 安 全 性 评 价 采 用 描 述 性 分 析 方 法 对 试 验 中 出 现 的 不 良 事 件 不 良 反 应, 以 及 实 验 室 检 测 指 标 疗 前 正 常 但 疗 后 异 常 的 情 况 进 行 分 析, 用 2 检 验 或 Fisher 确 切 概 率 法, 比 较 两 组 不 良 事 件 发 生 率 及 与 研 究 药 物 有 关 的 不 良 事 件 发 生 率 日 期 2015 年 08 月 10 日 版 本 号 3.1 3. 项 目 团 队 名 单 及 职 责 部 门 姓 名 职 责 职 责 明 细 吕 向 化 医 学 经 理 方 案 等 项 目 文 件 撰 写 医 学 部 史 海 涛 医 学 专 员 同 上 宋 丹 丹 医 学 专 员 同 上 临 床 部 王 金 香 临 床 总 监 项 目 管 理 王 明 明 项 目 经 理 项 目 管 理 中 心 管 理 刘 玉 倩 项 目 负 责 人 项 目 管 理 中 心 管 理 王 志 杰 CRA 中 心 管 理 吕 凤 龙 CRA 中 心 管 理 统 计 部 易 德 清 数 据 统 计 师 数 据 管 理 和 统 计 分 析 4. 里 程 碑 里 程 碑 计 划 备 注 方 案 撰 写 组 长 单 位 筛 选 2015 年 5 月 5 日 2015 年 5 月 15 日 Date: 10/29/2015 Confidential 7/16
组 长 单 位 伦 理 会 批 件 分 中 心 筛 选 组 长 单 位 启 动 会 第 一 例 受 试 者 入 组 最 后 一 家 分 中 心 启 动 入 组 完 成 50% 最 后 一 例 受 试 者 入 组 最 后 一 例 受 试 者 的 最 后 一 次 随 访 数 据 录 入 完 成 数 据 库 锁 定 统 计 分 析 报 告 试 验 总 结 报 告 2015 年 7 月 20 日 2015 年 6 月 10 日 2015 年 9 月 25 日 2015 年 9 月 30 日 2015 年 11 月 20 日 2016 年 3 月 30 日 2016 年 5 月 25 日 2016 年 6 月 25 日 2016 年 7 月 15 日 2016 年 8 月 25 日 2016 年 9 月 15 日 2016 年 10 月 30 日 5. 项 目 总 体 计 划 1) 此 次 临 床 研 究 预 计 涉 及 国 内 8 个 中 心 2) 项 目 执 行 团 队 含 项 目 经 理 1 名, 监 查 员 3 人 3) 项 目 开 始 实 施 后, 拟 安 排 每 个 中 心 进 行 : 启 动 访 视 1 次 结 束 访 视 1 次 保 证 每 个 中 心 进 行 常 规 监 查 访 视 4 次 ( 为 保 证 数 据 质 量, 需 至 少 做 到 试 验 入 组 期 监 查 频 率 2 周 1 次 ) 电 话 拜 访 每 周 1 次 6. 项 目 进 度 管 理 在 整 个 进 度 管 理 上, 在 充 分 做 好 前 期 准 备 工 作 的 基 础 上, 提 高 整 个 项 目 各 个 过 程 的 紧 密 结 合 度, 尽 可 能 减 少 等 待 的 时 间 包 括 配 合 尽 快 选 择 合 适 的 研 究 中 心 和 研 究 者, 并 与 医 生 进 行 良 好 的 沟 通 同 时 希 望 申 办 者 提 供 有 竞 争 力 的 观 察 费 用, 提 高 医 生 入 组 本 项 目 的 积 极 性 另 外, 我 们 在 监 查 过 程 中, 及 时 收 集 CRF 并 汇 总 到 数 据 管 理 部 门, 数 据 管 理 部 门 可 以 在 试 验 过 程 中 即 时 完 成 数 据 的 管 理, 及 时 发 现 问 题, 解 决 疑 问, 保 证 统 计 分 析 在 最 后 一 例 病 例 完 成 随 访 后 2-2.5 个 月 内 完 成 试 验 整 个 过 程 是 否 能 够 加 快, 最 主 要 的 还 是 要 看 药 物 的 疗 效 6.1 项 目 监 查 阶 段 主 要 工 作 a. 项 目 准 备 阶 段 : 临 床 研 究 必 须 文 件 ( 方 案 知 情 同 意 书 原 始 病 历 CRF 等 ) 的 准 备 研 究 开 始 前 对 每 个 中 心 进 行 访 视, 并 做 书 面 报 告 准 备 协 议 文 本 签 订 研 究 合 同, 并 盖 章 准 备 并 提 交 报 送 伦 理 审 Date: 10/29/2015 Confidential 8/16
批 的 资 料 伦 理 委 员 会 审 批 研 究 者 手 册 及 临 床 研 究 指 南 临 床 研 究 用 品 供 应 与 管 理 与 研 究 者 联 系 协 助 会 议 安 排 会 议 所 需 资 料 的 准 备 会 议 纪 要 的 撰 写 文 档 维 护 等 b. 项 目 进 行 阶 段 : 监 查 工 作 : 包 括 启 动 监 查 常 规 监 查 和 结 束 访 视 确 保 整 个 过 程 符 合 方 案 和 GCP 的 要 求 项 目 物 品 管 理 : 临 床 研 究 相 关 资 料 供 应 和 管 理 质 量 保 证 : 根 据 GCP 合 瑞 阳 光 或 的 SOP 要 求 审 计 整 个 临 床 研 究 过 程 文 件 & 数 据 库 项 目 管 理 : 包 括 项 目 计 划 项 目 沟 通 研 究 者 费 用 计 算 支 付 等 项 目 管 理 活 动 c. 项 目 结 束 阶 段 : 研 究 文 件 的 归 档 整 理, 相 关 文 件 的 签 字 盖 章, 研 究 者 费 用 的 最 终 结 算 等 6.2 质 量 保 障 体 系 及 管 理 计 划 采 用 全 过 程 的 管 理 和 质 量 控 制, 使 项 目 目 标 顺 利 达 成 公 司 设 立 专 门 的 质 量 和 培 训 部 门, 建 立 一 套 完 整 的 符 合 GCP 的 标 准 操 作 规 程 (SOP), 临 床 试 验 实 施 阶 段 严 格 按 照 我 公 司 制 定 的 SOP 进 行 操 作 完 善 的 培 训 体 系 保 证 了 每 一 个 参 加 试 验 的 监 查 员 能 够 充 分 理 解 方 案 和 GCP, 并 严 格 遵 守 SOP 1. 在 试 验 准 备 阶 段, 由 专 家 团 队 ( 医 学 部 临 床 专 家 统 计 学 家 等 ) 对 方 案 进 行 设 计, 并 组 织 联 系 召 开 方 案 讨 论 会 研 究 者 会 议 以 及 及 时 与 CDE 的 沟 通 会, 以 保 证 方 案 的 科 学 性 伦 理 性 和 可 行 性 并 由 经 验 丰 富 的 项 目 负 责 人, 对 项 目 进 行 周 密 的 计 划, 确 保 项 目 顺 利 开 展 2. 在 试 验 过 程 中 训 练 有 素 的 监 查 员 队 伍 多 地 区 的 紧 密 合 作 试 验 过 程 中 的 稽 查 数 据 部 门 的 及 时 反 馈 等 都 从 各 方 面 来 保 证 试 验 数 据 的 准 确 真 实 性 项 目 负 责 人 对 各 研 究 中 心 至 少 进 行 一 次 与 监 查 员 共 同 的 监 查, 确 保 监 查 员 完 全 按 照 临 床 试 验 方 案 进 行 入 组 在 项 目 实 施 过 程 中 我 公 司 质 量 保 证 部 会 安 排 专 人 到 抽 取 30-40% 中 心 进 行 独 立 的 稽 查 3. 在 试 验 的 总 结 阶 段, 配 合 完 成 申 报 生 产 资 料 的 准 备 工 作 4. 另 外, 数 据 管 理 部 门 应 建 立 符 合 GCP 和 美 国 FDA 21 CFR Part 11 要 求, 具 有 数 据 痕 迹 管 理 的 数 据 库, 统 计 部 门 采 用 正 版 的 SAS 软 件, 确 保 临 床 数 据 和 统 计 分 析 结 果 精 确 完 整 可 靠 6.3 风 险 管 理 计 划 潜 在 风 险 及 相 应 对 策 : 1) 药 物 丢 失 毁 损 变 质 或 无 法 清 点 在 开 启 动 会 时 即 开 始 强 调 药 物 管 理 的 重 要 性, 在 监 查 过 程 中 发 现 隐 患 及 时 处 理 2) 数 据 管 理 出 现 问 题 Date: 10/29/2015 Confidential 9/16
临 床 团 队 需 要 与 数 据 管 理 人 员 保 持 有 效 而 密 切 的 沟 通, 尽 可 能 避 免 出 现 问 题, 或 者 在 出 现 问 题 后 及 时 解 决, 把 影 响 减 小 到 最 低 限 度 3) 小 组 成 员 或 其 他 人 员 因 怀 孕 等 原 因 减 少 或 变 动 项 目 组 成 员 应 该 按 时 完 成 项 目 任 务, 并 做 好 相 应 的 记 录, 交 接 时 严 格 按 照 SOP 进 行 4) 研 究 未 达 到 预 期 结 果 我 们 的 职 责 是 确 保 研 究 的 质 量 符 合 GCP 和 中 国 相 关 法 规 的 要 求, 确 保 研 究 结 果 真 实 可 靠, 保 护 研 究 者 的 合 法 利 益 不 受 侵 犯 在 试 验 开 始 前 对 研 究 方 案 要 再 三 斟 酌, 与 研 究 者 和 统 计 学 家 完 善 方 案 的 设 计 5) 受 试 者 入 选 困 难 了 解 入 选 困 难 的 具 体 原 因, 再 考 虑 相 应 的 对 策 6) 数 据 质 量 差 日 常 监 查 时 高 质 量 完 成 SDV 工 作, 尽 早 发 现 问 题, 避 免 以 后 重 复 同 样 的 错 误 7) 时 间 限 制 过 紧 想 尽 一 切 可 行 的 办 法 保 证 项 目 进 度 ; 与 客 户 保 持 密 切 沟 通, 建 立 高 度 的 信 任, 在 确 定 因 客 观 条 件 限 制 而 无 法 按 时 完 成 项 目 的 情 况 下, 能 获 得 客 户 的 理 解 8) SAE 大 幅 度 上 升, 或 严 重 不 良 反 应 致 使 研 究 者 拒 绝 再 入 病 人 熟 悉 研 究 产 品 的 特 性 及 常 见 的 不 良 反 应, 提 醒 研 究 者 有 关 注 意 事 项, 避 免 因 不 熟 悉 方 案 和 产 品 操 作 或 使 用 不 当 而 造 成 SAE 增 多 9) - 付 款 出 现 问 题 当 向 研 究 者 按 合 同 支 付 劳 务 费 时, 要 追 踪 财 务 的 电 汇 单, 确 认 医 院 方 是 否 收 到, 并 及 时 收 取 医 院 发 票, 交 给 公 司 财 务 对 每 一 笔 付 款 进 行 核 对 6.4 沟 通 管 理 计 划 项 目 状 态 会 议 1) 会 议 目 的 : 项 目 组 成 员 总 结 项 目 状 态, 分 享 经 验 教 训, 在 全 体 取 得 共 识 的 情 况 下, 确 定 下 一 步 工 作 计 划 2) 参 加 成 员 : PM 及 监 查 员 常 规 参 加 会 议 其 他 人 员, 例 如 公 司 管 理 层 人 员 数 据 管 理 和 生 物 统 计 人 员 客 户 等, 根 据 情 况 参 加 会 议, 由 项 目 负 责 人 根 据 会 议 内 容 提 前 邀 请 有 关 人 员 参 与 3) 会 议 频 率 : 每 周 一 次, 具 体 时 间 由 项 目 负 责 人 至 少 提 前 2 个 工 作 日 通 知 4) 会 议 方 式 : Date: 10/29/2015 Confidential 10/16
现 场 / 电 话 会 议 5) 会 议 纪 要 : 由 项 目 负 责 人 或 其 指 定 的 参 会 人 员 在 3 个 工 作 日 内 完 成 与 客 户 的 沟 通 1) 沟 通 目 的 : 让 客 户 及 时 了 解 项 目 的 状 态, 增 进 与 客 户 的 相 互 了 解 2) 沟 通 负 责 人 : 由 项 目 负 责 人 与 客 户 进 行 沟 通, 项 目 组 其 他 成 员 有 事 务 需 要 与 客 户 进 行 沟 通 时, 一 般 应 通 过 项 目 负 责 人 进 行 特 殊 情 况 下, 为 了 提 高 沟 通 的 有 效 性 和 效 率, 项 目 组 成 员 需 要 直 接 与 客 户 进 行 沟 通 的, 需 事 先 取 得 项 目 负 责 人 的 同 意 3) 沟 通 频 率 与 沟 通 方 式 : 常 规 沟 通 方 式 : 项 目 月 报 特 殊 情 况 下 有 事 情 需 要 尽 快 解 决 时, 可 通 过 电 话 传 真 email 及 时 沟 通 与 公 司 管 理 层 的 沟 通 1) 沟 通 目 的 : 让 公 司 管 理 层 及 时 了 解 项 目 的 状 态 2) 沟 通 负 责 人 : 由 项 目 负 责 人 与 公 司 管 理 层 进 行 沟 通 3) 沟 通 频 率 与 沟 通 方 式 : 项 目 周 / 月 报 项 目 组 内 部 沟 通 1) 监 查 员 周 报 2) 发 现 问 题 随 时 通 过 电 话 短 信 email 或 传 真 等 沟 通 项 目 负 责 人 月 报 要 发 给 数 据 经 理 7. 任 务 分 配 ( 常 规 项 目 SOP 要 求 ) 7.1 研 究 方 案 和 试 验 基 本 文 档 的 准 备 临 床 研 究 方 案 的 审 核 及 最 终 定 稿 知 情 同 意 书 原 始 记 录 的 设 计 病 例 报 告 表 的 设 计 病 例 报 告 表 知 情 同 意 书 原 始 病 例 记 录 的 印 刷 研 究 方 案 和 上 述 基 本 文 档 的 复 审 研 究 者 手 册 产 品 信 息 的 提 供 Date: 10/29/2015 Confidential 11/16
研 究 者 手 册 的 整 理, 编 写 说 明 : 负 责 临 床 研 究 方 案 的 审 核 临 床 研 究 方 案 的 审 核, 例 如 入 选 排 除 标 准 及 中 止 标 准, 药 品 用 法 用 量 及 疗 程, 对 照 用 药 主 要 评 价 指 标 等 均 由 主 要 研 究 者 来 确 定 CRA 将 负 责 与 研 究 者 的 反 复 沟 通, 以 确 保 各 研 究 者 对 临 床 研 究 方 案 的 一 致 认 同 临 床 研 究 方 案 最 终 由 主 要 研 究 者 研 究 者 及 申 办 方 多 方 签 字 确 认 后 生 效 将 负 责 患 者 知 情 同 意 书 病 例 报 告 表 的 设 计 和 准 备 工 作 将 负 责 以 上 文 件 的 准 备 工 作, 例 如 同 印 刷 公 司 的 沟 通, 文 件 的 校 对 及 印 刷 等 负 责 向 提 供 研 究 者 手 册 临 床 前 及 临 床 研 究 资 料 及 其 它 相 关 文 件 7.2 临 床 研 究 前 的 准 备 研 究 基 地 的 联 系 () 研 究 方 案 及 相 关 资 料 递 送 至 研 究 者 临 床 研 究 前 访 视 及 可 行 性 研 究 报 告 准 备 及 组 织 研 究 者 会 () 针 对 研 究 项 目 的 特 殊 培 训 伦 理 委 员 会 的 申 请 及 有 关 资 料 的 准 备 资 料 递 交 伦 理 及 获 取 伦 理 批 件 与 各 基 地 协 议 的 准 备 及 签 订 与 基 地 签 合 同 监 查 协 定 的 制 定 SAE 报 告 计 划 的 制 定 及 项 目 进 展 报 告 计 划 的 制 定 原 始 文 件 档 案 的 建 立 说 明 : 负 责 将 临 床 试 验 相 关 资 料 包 括 试 验 方 案 病 例 报 告 表 研 究 者 手 册 和 知 情 同 意 书 等 运 送 至 研 究 基 地 负 责 试 验 开 始 前 的 所 有 临 床 前 访 视 工 作, 包 括 收 集 和 准 备 所 有 试 验 有 关 的 相 关 文 档 将 负 责 组 织 一 次 研 究 者 会 议 将 负 责 研 究 者 会 议 的 安 排 及 有 关 内 容 幻 灯 片 的 准 备, 的 CRA 将 出 席 会 议, 项 目 负 责 人 讲 解 临 床 研 究 方 案 CRF 知 情 同 意 书 共 同 参 与 研 究 者 会 议, 并 将 负 责 提 供 产 品 相 关 培 训 负 责 与 各 基 地 签 署 合 同 Date: 10/29/2015 Confidential 12/16
7.3 研 究 基 地 的 启 动 访 视 临 床 研 究 文 件 的 准 备 研 究 基 地 启 动 访 视 或 启 动 会 启 动 访 视 报 告 说 明 : 的 监 查 员 将 建 立 每 个 中 心 的 基 地 文 件 和 研 究 者 文 件 档 案. 将 于 试 验 开 始 前 在 每 个 中 心 进 行 一 次 启 动 访 视 启 动 访 视 即 启 动 会 启 动 会 内 容 包 括 研 究 方 案 讨 论 和 研 究 程 序 的 讲 解 ( 包 括 入 选 / 排 除 标 准, 随 机, 治 疗 用 药 方 法, 伴 随 用 药, 提 前 退 出 等 ), 知 情 同 意 书 签 署, 伦 理 委 员 会 批 准, 研 究 药 物 的 管 理 ( 供 应, 发 放, 计 数, 回 收, 销 毁 等 ), 实 验 室 检 查 ( 如 有 中 心 实 验 室, 则 说 明 操 作 程 序 ), 不 良 事 件 及 严 重 不 良 事 件 的 记 录 与 报 告, 研 究 文 档 的 管 理,CRF 的 完 成, 监 查 及 研 究 者 责 任 7.4 常 规 监 查 和 结 束 访 视 常 规 监 查 访 视 更 新 研 究 档 案 原 始 文 件 的 核 查 解 决 有 关 疑 问 监 查 报 告 撰 写 回 收 病 例 报 告 表 研 究 结 束 访 视 说 明 : 的 监 查 员 将 负 责 每 个 中 心 的 监 查 访 视 将 对 所 有 记 录 的 数 据 都 进 行 100% 的 原 始 文 件 核 查 将 收 集 所 有 CRF 及 差 异 的 解 决 将 在 每 个 中 心 进 行 一 次 结 束 访 视 3.5 项 目 管 理 项 目 计 划 项 目 数 据 库 的 建 立 Date: 10/29/2015 Confidential 13/16
周 / 月 项 目 进 度 报 告 向 汇 报 严 重 不 良 事 件 与 的 每 周 电 话 沟 通 项 目 的 总 体 控 制 项 目 文 件 的 维 护 更 新 患 者 招 募 跟 踪 研 究 药 品 的 供 应 及 管 理 病 例 报 告 表 交 送 数 据 管 理 部 门 病 例 报 告 表 和 所 有 其 它 研 究 文 件 的 存 档 定 期 的 预 算 和 合 同 执 行 情 况 跟 踪 说 明 : 将 与 指 定 联 系 人 保 持 电 话 沟 通, 以 保 证 随 时 了 解 试 验 情 况 将 每 月 提 交 一 份 项 目 进 展 情 况 报 告 表 病 例 报 告 表 将 回 收 并 交 送 至 的 数 据 管 理 部 门 试 验 结 束, 所 有 病 例 报 告 表 将 交 由 存 档 7.5 研 究 物 品 的 供 应 及 管 理 研 究 药 品 的 记 录 研 究 药 品 贴 标 签 研 究 药 品 的 标 签 及 说 明 的 翻 译 研 究 药 品 的 运 输 研 究 药 品 计 数 药 品 回 收 处 理 返 回 的 研 究 药 品 说 明 : 研 究 药 物 的 包 装 由 在 有 GMP 条 件 下 的 车 间 进 行, 并 粘 贴 标 签 随 时 与 联 系 药 品 运 输 事 宜 所 有 未 使 用 的 研 究 药 品 要 返 回 给 负 责 在 研 究 结 束 时 处 理 返 回 的 研 究 药 品 3.7 数 据 管 理 及 统 计 分 析 数 据 库 建 立 数 据 库 核 查 Date: 10/29/2015 Confidential 14/16
数 据 管 理 方 案 / 计 划 建 立 数 据 核 查 计 划 (TVP) 数 据 双 份 录 入 和 核 查 产 生 疑 问 表 疑 问 表 的 解 决 疑 问 表 解 决 后 更 新 数 据 库 数 据 管 理 报 告 数 据 库 锁 定 和 释 放 统 计 分 析 计 划 统 计 分 析 程 序 编 写 统 计 分 析 报 告 临 床 研 究 报 告 说 明 : 病 例 报 告 表 将 回 收 并 交 送 至 的 数 据 管 理 部 门 将 做 双 份 数 据 输 入 负 责 完 成 统 计 分 析 工 作, 并 提 交 统 计 分 析 报 告 7.8 总 结 会 与 总 结 报 告 1) 将 负 责 进 行 临 床 研 究 总 结 报 告 初 稿 的 撰 写, 并 与 PI 进 行 相 关 问 题 的 讨 论 2) 负 责 总 结 会 议 的 召 集 和 组 织 工 作, 负 责 准 备 会 议 相 关 的 资 料 3) 负 责 总 结 报 告 及 小 结 表 的 完 善 工 作, 并 将 终 稿 送 交 PI 科 学 事 务 部 审 核 确 认 4) 负 责 总 结 报 告 及 小 结 表 的 签 字 盖 章 工 作 并 将 已 完 成 签 署 的 总 结 报 告 和 临 床 试 验 相 关 的 文 件, 一 并 移 交 给 存 档 项 目 经 理 签 名 日 期 Date: 审 核 人 签 名 日 期 Date: Date: 10/29/2015 Confidential 15/16