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2016 年 中 国 银 川 一 般 毒 性 试 验 的 数 据 与 结 果 分 析 成 都 华 西 海 圻 医 药 科 技 有 限 公 司 (WCFP) 国 家 成 都 新 药 安 全 性 评 价 中 心 (NCCSED) 刘 斌 陈 波 岑 小 波 2016 年 08 月 13 日 宁 夏. 银 川

主 要 内 容 2016 年 中 国 银 川 1 数 据 分 析 的 基 本 思 路 2 研 究 实 例 分 析

分 析 试 验 数 据 与 结 果 的 基 本 思 路 2016 年 中 国 银 川

数 据 分 析 的 基 本 思 路 数 据 或 结 果 的 单 向 分 析 变 化 指 标 的 统 计 学 及 生 物 学 意 义 ; 时 效 量 效 关 系 重 视 动 物 个 体 数 据 分 析 ( 毒 性 发 生 率 ) 参 考 文 献 资 料 和 本 机 构 正 常 值 范 围 ; 参 考 给 药 前 数 据 区 分 与 药 理 学 作 用 相 关 的 指 标 变 化 重 视 脏 器 组 织 病 理 学 检 查 及 结 果 的 量 化 注 意 脏 器 重 量 或 系 数 与 其 它 指 标 的 综 合 分 析 如 病 理 组 织 学 检 查 生 化 检 查 2016 中 年 国 银 川

数 据 结 果 的 关 联 性 或 综 合 性 分 析 毒 性 确 认 毒 性 机 制 的 解 析 临 床 病 理 组 织 病 理 及 毒 性 症 状 的 关 联 性 分 析 症 状 关 联 : Cl- 呕 吐 ; 临 床 病 理 关 联 :RBC RET 组 织 病 理 关 联 : 球 蛋 白 淋 巴 节 增 生 ALT 肝 细 胞 坏 死 变 性 2016 中 年 国 银 川 靶 器 官 毒 性 相 关 指 标 系 统 性 的 综 合 分 析 靶 器 官 在 结 构 功 能 机 体 代 偿 的 内 在 关 联 性 与 一 般 毒 性 症 状 其 他 毒 性 ( 如 生 殖 毒 性 ) 的 关 联 性 结 合 毒 代 动 力 学, 与 毒 性 表 现 特 征 强 度 的 综 合 分 析 注 意 区 分 药 物 的 直 接 毒 性 作 用 与 间 接 作 用

2016 中 年 国 银 川 统 计 学 差 异 与 生 物 学 意 义 的 分 药 析 物 非 临 床 安 全 性 评 价 统 计 学 差 异 : 发 现 药 物 组 与 对 照 组 差 异 的 工 具, 并 非 判 定 受 试 物 关 联 毒 性 的 判 决 : 与 动 物 数 量 及 检 验 效 能 有 关 大 鼠 >30 只 / 组 : 增 加 非 药 物 相 关 毒 性 统 计 学 差 异 出 现 概 率 犬 / 猴 6~10 只 / 组 : 降 低 药 物 相 关 毒 性 统 计 学 差 异 的 出 现 概 率 指 标 变 化 幅 度 ( 百 分 比 ) 或 毒 性 发 生 率 剂 量 相 关 性 与 时 间 相 关 性 药 物 组 间 的 变 化 规 律 ; 给 药 中 期 给 药 结 束 恢 复 期 文 献 资 料 及 机 构 背 景 数 据 ( 谨 慎 )

作 用 与 应 用 机 构 背 景 数 据 的 作 用 与 意 义 非 特 异 的 质 量 控 制 方 式 评 价 药 物 组 与 对 照 组 生 物 学 差 异 的 一 种 方 法, 是 助 手 缺 少 平 行 对 照 或 动 物 数 量 较 少 时 2016 中 年 国 银 川 局 限 性 来 源 广 泛, 均 值 范 围 较 宽 不 能 作 为 判 定 差 异 的 真 实 性 不 能 判 定 是 否 具 有 毒 性 效 应

数 据 分 析 存 在 的 主 要 问 题 2016 中 年 国 银 川 罗 列 结 果, 不 分 析 分 析 不 科 学 完 全 依 赖 于 统 计 学 结 果 对 变 化 的 指 标 缺 乏 科 学 合 理 分 析, 简 单 地 判 定 为 有 毒 或 无 毒 分 析 出 现 偏 差 或 错 误 错 误 判 定 毒 性 靶 器 官 错 误 判 定 NOAEL

2016 年 中 国 银 川 2 试 验 案 例 分 析 摄 食 量 与 体 重 常 用 临 床 病 理 学 指 标 的 毒 理 学 意 义 毒 代 数 据 结 果 的 分 析 病 变 脏 器 间 的 内 在 关 联 性 应 激 或 免 疫 毒 性 药 物 的 直 接 作 用 或 间 接 作 用

摄 食 量 与 体 重 2016 中 年 国 银 川 考 虑 的 因 素 体 重 及 摄 食 量 通 常 为 关 联 性 指 标, 需 综 合 分 析 分 性 别 统 计 分 析 ; 体 重 另 需 考 察 体 重 增 重 啮 齿 类 动 物 兔 多 采 用 组 别 平 均 值, 大 动 物 另 需 考 虑 个 体 值 除 考 虑 剂 量 相 关 性 外, 尚 需 考 虑 时 间 相 关 性 多 次 给 药 毒 性 试 验 中, 散 在 发 生 的 体 重 或 摄 食 量 改 变 多 无 毒 理 学 意 义 ; 持 续 性 变 化 往 往 具 有 生 物 学 意 义

数 据 分 析 2016 年 中 国 银 川 100 300 mg/kg 组 雌 雄 鼠 摄 食 量 降 低 伴 随 体 重 增 长 缓 慢, 且 具 有 时 间 相 关 性 及 剂 量 相 关 性, 其 改 变 与 药 物 作 用 相 关, 有 毒 理 学 意 义 30 mg/kg 组 雌 雄 鼠 摄 食 量 降 低 虽 有 统 计 学 意 义, 但 其 幅 度 较 小, 相 应 的 动 物 体 重 也 未 见 异 常, 其 改 变 虽 可 能 与 药 物 相 关, 但 无 毒 理 学 意 义

几 种 常 用 临 床 病 理 学 指 标 的 毒 理 学 分 析 临 床 病 理 学 检 查 的 意 义 / 作 用 对 重 要 组 织 脏 器 的 功 能 提 供 广 泛 的 筛 查 对 主 要 代 谢 状 况 的 广 泛 筛 查 反 映 药 物 的 毒 性 作 用, 可 能 有 靶 器 官 特 异 性 支 持 其 它 研 究 结 果, 相 互 印 证 反 映 药 物 的 药 效 作 用 试 验 过 程 的 动 态 评 价 ( 大 动 物 ) 2016 中 年 国 银 川

临 床 病 理 学 检 查 的 局 限 性 2016 年 中 国 银 川 难 点 分 析 细 小 模 棱 两 可 的 差 异 的 意 义 区 别 主 要 的 或 次 要 的 变 化 难 以 成 为 重 要 毒 性 效 应 确 定 的 单 一 指 标 样 本 数 量 的 有 限 性 影 响 因 素 较 多

临 床 病 理 学 检 查 检 测 结 果 的 影 响 因 素 2016 中 年 国 银 川 性 别 \ 年 龄 \ 种 属 供 应 商 饲 养 / 垫 料 / 饲 料 禁 食 状 态 麻 醉 状 态 动 物 抓 取 方 法 采 血 部 位 采 血 技 术 抗 凝 剂 采 集 的 顺 序 / 流 程 样 品 的 保 存 / 放 置 检 测 仪 器 检 测 方 法

2016 中 年 国 银 川 降 低 最 常 见 毒 性 效 应 贫 血 血 液 学 - 红 细 胞 系 (RBC HGB HCT RET) 非 再 生 贫 血 化 疗 药 物 ( 烷 化 剂 ) 抗 代 谢 药 物 ( 氟 尿 嘧 啶 ) 细 胞 毒 性 抗 生 素 - 骨 髓 抑 制 - 肾 毒 性 ( 内 源 性 EPO 减 少 ) 甲 状 腺 毒 性 ( 机 能 减 退, 摄 食 量 T3 ) 长 期 慢 性 炎 症 (Fe 可 获 得 性 / 转 运 障 碍 ) 再 生 性 贫 血 对 骨 髓 造 血 功 能 无 影 响 药 物 对 RBC 膜 的 损 害 免 疫 介 导 RBC 破 坏 ( 特 异 性 ) 很 小 比 例 动 物 发 生 无 剂 量 相 关 性 HGB 氧 化 导 致 Heinz 小 体 形 成

2016 中 年 国 银 川 RBC 生 存 寿 命 种 属 间 RBC 差 异 在 毒 性 研 究 中 的 考 虑 种 属 人 类 恒 河 猴 犬 啮 齿 类 寿 命 ( 天 ) 120-150 85-100 100-120 40-50 犬 和 猴 髓 外 造 血 活 性 相 对 较 差, 出 现 RBC 生 成 减 少 性 贫 血 相 对 晚 WBC 数 比 RET 更 好 反 映 骨 髓 的 毒 性 啮 齿 类 动 物 脾 脏 的 髓 外 造 血 常 见 测 定 脾 脏 的 相 对 / 绝 对 重 量 有 帮 助

白 细 胞 计 数 增 加 炎 性 增 加 药 物 毒 性 - 脏 器 坏 死 纤 维 化 试 验 操 作 - 反 复 注 射 2016 中 年 国 银 川 生 理 性 增 加 兴 奋 效 应 - 内 源 性 儿 茶 酚 胺 应 激 效 应 - 内 源 性 肾 上 腺 皮 质 激 素 血 液 学 - 白 细 胞 计 数 减 少 中 性 粒 细 胞 减 少 来 源 减 少 ( 药 物 对 骨 髓 抑 制 效 应 ) 向 炎 性 部 位 转 移 / 趋 化 外 周 破 坏 ( 免 疫 介 导 毒 性 效 应 ) 淋 巴 细 胞 减 少 细 胞 毒 药 物 糖 皮 质 激 素

血 生 化 -ALT AST CK ALT( 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 ) 广 泛 检 测, 反 映 肝 胆 毒 性 肝 细 胞 内 水 平 是 血 清 10000 倍 3~5X 高 于 对 照 时, 常 伴 肝 脏 病 理 损 害 药 物 对 ALT 的 诱 导 不 伴 随 病 理 或 肝 重 改 变 如 皮 质 类 固 醇 抗 惊 厥 药 物 2016 中 年 国 银 川 AST( 天 门 暨 冬 氨 第 酸 二 氨 届 基 SD 转 移 高 酶 级 ) 培 训 班 非 肝 脏 特 异 性 ( 肌 肉 肠 道 ) 肝 脏 损 害, 变 化 趋 势 与 ALT 一 致 ALT 与 AST 的 关 系 ALT 与 AST 增 高 ALT > AST (ALT 高 于 对 照 3~5 倍 ) 肝 脏 损 伤 AST > ALT 肌 肉 损 伤, 伴 或 不 伴 有 肝 脏 损 害 ALT 增 高 AST 正 常 诱 导 或 者 轻 微 肝 细 胞 干 扰 / 损 害 ALT 正 常 AST 增 高 非 肝 源 性 ( 如 肌 肉 损 伤 )

2016 中 年 国 银 川 主 要 分 布 在 肌 肉 心 肌 大 脑 ; 肝 脏 活 性 较 低 特 异 暨 性 第 二 届 SD 高 级 培 训 班 CK( 肌 酸 激 酶 ) 主 要 分 类 :CK1 CK2(CK-MB)( 心 肌 ) CK3 反 映 骨 骼 肌 肉 毒 性 的 指 标 ( 尽 管 有 干 扰 ) CK 增 高 ( 非 药 物 性 ) : 非 常 敏 感, 易 受 到 应 激 操 作 的 影 响 操 作 :ECG 检 测 注 射 采 血 等 轻 度 增 加 大 强 度 运 动 <3 倍 的 背 景 ; 伴 随 LDH 应 激 动 物 抓 取 / 固 定 ; 动 物 运 输 CK 增 高 ( 药 物 相 关 性 ) 药 物 对 肌 肉 的 损 伤 - 肌 肉 损 伤 后 4-6hr 升 高,6-12hr 达 峰 如 损 伤 不 继 续,24-48hr 恢 复 正 常 - 持 续 升 高 (>2000IU/L), 提 示 肌 肉 损 伤 ; 变 化 与 临 床 症 状 病 理 相 关 - AST 的 变 化 较 CK 延 后

毒 代 数 据 结 果 的 分 析 2016 中 年 国 银 川 需 考 虑 的 因 素 系 统 暴 露 水 平 与 毒 性 特 征 的 分 析 药 物 吸 收 程 度 线 性 动 力 学 特 征 以 及 人 体 的 暴 露 量 ( 如 有 ) 注 意 代 谢 产 物 的 有 无 系 统 暴 露 随 时 间 的 改 变 ( 蓄 积 或 代 谢 诱 导 ) 是 否 具 性 别 差 异 关 注 临 床 前 毒 性 试 验 与 临 床 试 验 的 给 药 差 异 ( 途 径 频 率 配 制 方 法 ) 简 单 描 述 采 血 方 法 样 品 贮 存 条 件 分 析 及 毒 代 指 标 计 算 方 法

大 体 解 剖 观 察 大 体 解 剖 观 察 与 组 织 病 理 学 检 查 2016 中 年 国 银 川 主 要 用 于 确 定 药 物 相 关 的 损 伤 部 位 或 脏 器 描 述 给 药 部 位 损 伤 避 免 细 节 性 诊 断 性 描 述, 以 上 最 终 由 组 织 学 结 果 确 认 组 织 病 理 学 检 查 与 临 床 观 察 临 床 病 理 学 检 测 及 脏 器 重 量 关 系 密 切 病 变 发 生 比 例 性 别 分 布 及 程 度, 是 否 可 逆 药 物 作 用 机 制 有 助 于 组 织 学 结 果 的 解 释, 帮 助 确 认 病 变 是 药 物 毒 性 或 药 效 学 放 大 的 继 发 效 应 病 变 脏 器 间 的 内 在 关 联 性 需 注 意 某 些 病 变 的 种 属 差 异 以 及 与 人 的 相 关 性 如 微 粒 体 酶 诱 导 的 大 鼠 甲 状 腺 滤 泡 细 胞 肥 大 或 增 生, 该 病 变 与 人 的 相 关 性 较 差

应 激 反 应 应 激 或 免 疫 毒 性 2016 中 年 国 银 川 免 疫 毒 性 药 物 间 接 作 用 对 评 估 药 物 在 临 床 的 风 险 加 入 混 淆 因 素 不 能 做 为 安 全 剂 量 判 断 的 重 要 因 素 无 需 探 索 机 制 临 床 无 需 针 对 此 类 反 应 进 行 对 应 药 物 直 接 作 用 提 示 临 床 风 险 安 全 剂 量 判 断 的 关 键 因 素 需 探 索 机 制 及 功 能 性 结 局 可 做 为 评 估 临 床 受 益 / 风 险 的 标 准

2016 中 年 国 银 川 指 标 应 激 反 应 免 疫 毒 性 检 测 终 点 的 区 别 临 床 病 理 学 组 织 病 理 学 :LYM EOS :NEU GLU 成 熟 的 中 性 粒 细 胞 A 累 积 包 括 胸 腺 或 其 他 组 织 B 淋 巴 组 织 萎 缩 淋 巴 细 胞 数 量 减 少 肾 上 腺 皮 质 肥 大 :NEU :LYM( 啮 齿 类 ) :LYM( 其 他 种 属 ) 非 成 熟 的 中 性 粒 细 胞 A 组 织 的 炎 性 反 应 急 性 期 反 应 B 单 独 胸 腺 病 变, 难 以 判 断 为 免 疫 毒 性 ;

应 激 对 大 鼠 血 液 学 指 标 的 影 响 2016 年 中 国 银 川 可 使 血 清 中 糖 皮 质 激 素 水 平 升 高 随 应 激 作 用 时 间 延 长,NEU 升 高,WBC 及 LYM 降 低

应 激 反 应 常 见 所 致 病 变 - 肾 上 腺 皮 质 厚 度 增 加 束 状 带 增 宽 细 胞 体 积 增 大 胞 浆 嗜 酸 性 增 强 空 泡 减 少 球 状 带 和 网 状 带 细 胞 也 可 能 肥 大 正 常 2016 年 中 国 银 川 应 激 反 应 球 状 带 束 状 带 皮 质 网 状 带 髓 质 食 蟹 猴 - 肾 上 腺 肾 上 腺 束 状 带 细 胞 胞 质 内 空 泡 正 常 肾 上 腺 束 状 带 细 胞 肥 大 - 细 胞 质 中 可 见 嗜 曙 红 细 胞 空 泡 减 少

常 见 应 激 反 应 所 致 病 变 胸 腺 2016 年 中 国 银 川 胸 腺 淋 巴 细 胞 减 少 胸 腺 出 血

药 物 的 直 接 毒 性 作 用 或 其 它 间 接 效 应 注 意 区 分 药 物 直 接 毒 性 作 用 与 各 种 间 接 作 用 所 致 的 改 变 对 于 判 定 NOAEL 较 为 重 要 2016 中 年 国 银 川 蛋 白 药 物 的 免 疫 原 性 放 大 的 药 效 学 作 用 或 继 发 效 应

实 例 : 某 微 球 制 剂 大 鼠 及 猴 13 周 给 药 毒 性 试 验 SD 大 鼠 及 食 蟹 猴 多 次 给 药 毒 性 试 验, 大 鼠 给 药 体 积 3mL/kg 结 果, 猴 2.5mL/kg,1 次 / 周 肌 肉 注 射 连 续 13 周 大 鼠 和 食 蟹 猴 长 毒 试 验 中, 各 有 1 只 高 剂 量 组 动 物 在 第 9 次 注 射 后 24 小 时 内 死 亡 死 亡 动 物 死 亡 前 一 般 状 况 良 好, 除 注 射 部 位 硬 结 外 未 见 与 药 物 相 关 的 毒 性 反 应 2016 中 年 国 银 川

2016 中 年 国 银 川 死 亡 动 物 常 规 组 织 学 检 查 : 严 重 右 心 腔 内 药 暨 物 第 空 二 泡 届 及 SD 肺 血 高 管 级 重 培 训 班 结 果 度 扩 张 肺 动 脉 腔 内 大 量 药 物 空 泡 ; 注 射 部 位 肌 肉 泡 沫 细 胞 聚 集 炎 细 胞 浸 润, 重 度 脂 性 肉 芽 肿 注 射 部 位 检 查 : 注 射 部 位 肌 肉 细 胞 内 吞 噬 体, 间 质 内 出 血 胶 原 纤 维 增 多 毛 细 血 管 损 害, 部 分 肌 纤 维 横 纹 模 糊 消 失 等 注 射 部 位 肌 肉 间 质 内 药 物 空 泡 脂 性 肉 芽 肿 出 血 肺 动 脉 腔 内 药 物 空 泡 右 心 腔 内 药 物 空 泡

2016 中 年 国 银 川 注 射 部 位 肌 肉 脂 性 肉 芽 肿 是 由 炎 症 反 应 包 裹 药 物 及 局 部 组 织 形 成 分 析 的, 表 明 炎 症 反 应 的 存 在 ; 电 镜 及 HE 染 色 检 查 : 注 射 部 位 血 管 已 经 受 损, 结 构 改 变 在 上 述 情 况 下, 局 部 注 射 较 大 体 积 的 微 球 制 剂 后, 由 于 局 部 压 力 较 大 造 成 血 管 破 裂 微 球 进 入 血 管, 最 终 造 成 心 脏 或 肺 栓 塞 动 物 死 亡 应 为 注 射 局 部 炎 症 及 微 球 制 剂 特 殊 性 所 引 起 的 间 接 反 应, 非 药 物 直 接 毒 性 作 用 表 现

背 景 及 试 验 设 计 VEGF 抑 制 剂 ( 全 人 源 化 重 组 融 合 蛋 白 ), 静 脉 注 射 抗 肿 瘤 恒 河 猴 多 次 给 药 毒 性 试 验,2.4 8.0 24.0 mg/kg,1 次 / 周 结 果 实 例 - 某 生 物 制 剂 猴 多 次 给 药 毒 性 试 验 静 脉 注 射, 连 续 26 周, 恢 复 8 周 2016 中 年 国 银 川 2.4mg/kg 组 1 只 猴 (1/10)16 周 起 逐 渐 出 现 活 动 减 退 无 力 不 能 站 立 双 膝 关 节 肿 胀, 直 至 恢 复 期 结 束 未 见 恢 复

其 它 例 子 背 景 及 试 验 设 计 全 人 源 化 重 组 融 合 蛋 白,VEGF 抗 体, 拟 玻 璃 体 注 射 治 疗 AMD 恒 河 猴 多 次 给 药 毒 性 试 验,0.5 2.0 4.0 mg/ 眼,1 次 /2 周 玻 璃 结 果 体 注 射, 连 续 3 次, 恢 复 11 周 10 只 猴 / 组 给 药 期 各 组 猴 未 见 异 常 恢 复 期 第 4 周 起, 低 中 高 剂 量 组 分 别 2 只 (2/4 比 例 ) 1 只 ( 1/4 比 例 ) 2 只 (2/4 比 例 ) 猴 眼 科 检 查 可 见 视 网 膜 分 支 血 管 周 围 白 鞘 样 改 变,OCT 扫 描 显 示 眼 底 血 管 周 围 视 网 膜 明 显 水 肿 增 厚, 呈 较 明 显 的 眼 内 炎 症 表 现 上 述 眼 内 炎 症 基 本 于 恢 复 期 第 10 周 恢 复 2016 年 中 国 银 川

视 网 膜 断 层 扫 描 (OCT) 结 果 2016 年 中 国 银 川 给 药 前 正 常 OCT 图 像 给 药 结 束, 未 见 异 常 恢 复 4 周, 眼 底 血 管 周 围 视 网 膜 明 显 水 肿 增 厚, 视 网 膜 血 管 处 反 射 增 强, 其 下 对 应 组 织 扫 描 成 黑 色 阴 影 恢 复 期 10 周, 恢 复 正 常

聚 乙 二 醇 重 组 人 促 红 素 (PEG-EPO), 拟 皮 下 注 射 治 疗 肾 性 贫 血 SD 大 鼠 多 次 给 药 毒 性 试 验,0.75 3.0 12.0 μg/kg,1 次 / 周 皮 下 注 射, 连 续 13 周, 恢 复 8 周 结 果 2016 中 年 国 银 川 实 例 某 PEG 化 制 剂 大 鼠 多 实 次 验 给 设 药 计 和 毒 数 性 据 试 分 验 析 学 术 研 讨 会 12.0 μg/kg 组 5 只 大 鼠 (5/30) 第 9~13 周 非 计 划 死 亡, 由 于 严 重 的 红 细 胞 增 多 (2 只 ) 严 重 贫 血 (3 只 ) 导 致 给 药 期 体 表 粘 膜 发 红, 外 周 血 RBC HGB HCT RET 随 给 药 进 程 逐 渐 升 高, 血 液 粘 度 增 加, 骨 髓 红 细 胞 百 分 比 中 幼 红 细 胞 百 分 比 升 高, 造 血 细 胞 增 多 ; 脾 脏 髓 外 造 血 给 药 4 周 起 各 组 部 分 大 鼠 可 检 出 抗 体, 抗 体 水 平 随 给 药 进 程 升 高, 给 药 8~13 周 达 峰 后 下 降, 恢 复 期 8 周 仍 可 检 出 抗 体 ; 抗 体 具 有 中 和 活 性

2016 中 年 国 银 川 多 脏 器 ( 包 括 但 不 限 于 肝 脏 肾 上 腺 肾 脏 心 脏 肺 脏 胃 肠 道 ) 淤 血 / 充 血 为 主 的 红 细 胞 增 生 性 改 变 心 脏 肥 大 / 心 室 扩 张 ; 血 管 动 脉 炎 结 果 / 动 脉 周 围 炎 血 栓 ; 肾 脏 肾 小 管 嗜 碱 性 变 / 再 生 色 素 沉 着 梗 死 ; 肝 脏 肝 细 胞 肥 大 / 空 泡 变 性 坏 死 / 炎 细 胞 浸 润 色 素 沉 着 ; 胃 糜 烂 / 溃 疡 炎 症 粘 膜 萎 缩 等 病 理 学 改 变 给 药 5 周 后, 部 分 大 鼠 上 述 指 标 出 现 相 反 的 变 化, 表 现 为 严 重 贫 血 贫 血 大 鼠 与 红 细 胞 增 多 大 鼠 的 耳 廓 颜 色 对 比 贫 血 大 鼠 与 红 细 胞 增 多 大 鼠 的 尾 部 颜 色 对 比 正 常 大 鼠 与 红 细 胞 增 多 大 鼠 的 足 部 颜 色 对 比

分 析 外 周 血 骨 髓 红 细 胞 指 标 升 高, 血 液 粘 度 增 加, 脾 脏 髓 外 造 血 及 多 脏 器 的 淤 血 / 充 血 改 变, 为 药 效 学 作 用 相 关 红 细 胞 增 多 血 液 粘 度 增 加, 导 致 心 脏 肝 脏 肾 脏 等 主 要 脏 器 继 发 性 损 伤, 甚 至 大 鼠 死 亡 大 鼠 贫 血 与 抗 药 抗 体 产 生 以 及 抗 体 的 中 和 活 性 有 关, 由 于 抗 药 抗 体 中 和 内 源 性 EPO, 导 致 继 发 性 贫 血 2016 年 中 国 银 川 毒 性 的 复 杂 性 : 药 效 学 作 用 的 放 大 继 发 的 毒 性 反 应 药 物 的 免 疫 原 性 ( 中 和 内 源 性 的 基 础 功 能 ) 不 同 动 物 的 毒 性 表 现 不 同

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