NT-proBNP:心脏的内分泌到临床用药——正确的解读和理解

BNP/NT-proBNP: 心 脏 的 内 分 泌 到 临 床 用 药 正 确 的 解 读 和 理 解 上 海 市 第 十 人 民 医 院 同 济 大 学 附 属 第 十 人 民 医 院 陈 维

1 前 言 1988 年, 日 本 学 者 Tetsuji Sudoh 首 次 从 猪 脑 内 分 离 得 到 一 种 具 有 强 力 的 利 钠 利 尿 扩 血 管 和 降 压 作 用 的 多 肽, 命 名 为 脑 钠 肽 或 称 钠 尿 肽 (b rain natriuretic peptide,bnp)[ 1] 以 后 的 研 究 表 明, 包 括 BNP 在 内 的 一 组 多 肽 在 生 物 进 化 的 过 程 中 逐 渐 发 展 产 生 (ANP BNP CNP DNP VNP 和 Urodilatin 等 ), 称 为 利 钠 肽 (NP) 家 族 其 功 能 是 维 持 循 环 系 统 的 容 量 渗 透 压 和 压 力 调 节 的 稳 态 BNP 主 要 存 在 于 心 室 隔 膜 颗 粒 中, 其 分 泌 有 赖 于 心 室 的 容 积 扩 张 和 压 力 负 荷 增 加 心 功 能 紊 乱 最 敏 感 和 最 特 异 的 指 标,BNP 具 有 重 要 的 临 床 意 义

利 钠 肽 家 族 6 种 心 血 管 型 肽 : ANP( 心 房 利 钠 肽,28 肽 ) ANP 存 在 于 成 人 的 心 房, 胚 胎 和 新 生 儿 的 心 室 组 织 和 肥 大 的 心 室 在 慢 性 心 力 衰 竭 等 情 况 下, 心 房 压 增 加 时, 心 房 对 其 延 展 作 出 反 应 而 分 泌 ANP BNP (B 型 利 钠 肽,32 肽 ) 主 要 存 在 于 心 脏 中 ; 心 房 更 主 要 的 心 室 肌 细 胞 是 BNP 的 主 要 来 源 最 近 发 现 心 脏 成 纤 维 细 胞 等 也 可 以 产 生 BNP CNP ( C 型 利 钠 肽,22 或 53 肽 ) 主 要 在 中 枢 神 经 系 统 和 血 管 组 织 合 成 不 同 于 ANP 和 BNP, 心 脏 组 织 中 几 乎 没 有 水 平 极 低, 几 乎 不 能 检 出, 提 示 可 能 主 要 以 旁 分 泌 形 式 起 神 经 递 质 作 用, 而 ANP 和 BNP 真 正 作 为 调 节 类 激 素 Urodilatin(U 型 利 钠 肽,32 肽 ) 由 肾 脏 以 旁 分 泌 的 方 式 分 泌, 具 有 利 钠 利 尿 作 用 DNP 和 VNP 研 究 不 多

利 钠 肽 的 生 理 作 用 通 过 NPR-A (a cgmp 受 体 ), ANP and BNP 调 节 : 利 尿 排 鈉 肾 素 - 血 管 紧 张 素 系 统 扩 张 血 管 和 交 感 神 经 系 统 RAS 系 统 抑 制 - + 其 他 ( 如 缺 血 ) ANP BNP - 前 负 荷 与 后 负 荷 + + - ET-1 维 持 循 环 系 统 的 容 量 心 室 收 缩 力 渗 透 压 和 压 力 调 节 的 稳 态 方 面 起 着 重 要 的 作 用 + - - 利 尿 排 钠 inos Baig, Am Heart J 1998; 135:S217

利 钠 肽 合 成 与 释 放 BNP=B 型 利 钠 肽 ;DPP-IV= 二 肽 基 肽 酶 -IV;NT-proBNP= 氨 基 末 端 B 型 利 钠 肽 前 体

NP 的 生 物 学 NP 系 统 在 物 种 间 高 度 保 守 并 有 着 复 杂 的 基 因 调 节 机 制 细 胞 内 pre-probnp 1-108 合 成 后, 不 定 量 的 BNP 1-32 和 NT-proBNP 1-76 便 被 释 放 出 来 有 相 当 数 量 的 非 切 割 probnp 1-108 被 释 放 入 血 分 泌 后,BNP 1-32 迅 速 加 工 和 降 解 成 为 数 种 形 式 存 在 于 循 环 中, 包 括 BNP 3-32 probnp 1-108 和 NT-proBNP 1-76 没 有 或 几 乎 没 有 生 物 学 活 性,BNP 3-32 的 生 物 学 活 性 较 BNP 1-32 弱

NP 的 生 物 学 商 业 性 试 剂 盒 检 测 肽 的 混 合 物 ; 就 检 测 NT-proBNP 而 言, 很 可 能 至 少 检 测 到 NT-proBNP 1-76 和 NT-proBNP 1-108 的 混 合 物 BNP 通 过 多 种 机 制 被 清 除, 包 括 受 体 清 除, 中 性 内 切 酶 降 解 和 由 多 种 器 官 被 动 清 除 有 多 种 器 官 可 能 以 被 动 方 式 清 除 NT-proBNP 肾 脏 对 NT-proBNP 和 BNP 的 清 除 能 力 相 等

BNP 和 NTproBNP 关 键 不 同 点 特 点 BNP NT-proBNP 成 份 BNP 分 子 (32 个 氨 基 酸 ) NT-proBNP(76 个 氨 基 酸 ) 生 物 活 性 有 无 半 衰 期 20 分 钟 120 分 钟 清 除 机 制 中 性 内 肽 酶, 受 体 清 除 和 肾 脏 清 除 肾 脏 清 除 体 外 室 温 稳 定 性 4 小 时 72 小 时 以 上 HF 诊 断 合 适 的 cut-off 值 <100pg/ml( 排 除 HF) <300pg/ml( 排 除 HF) 100~400pg/ml ( 灰 区 值 ) >400pg/ml( 诊 断 HF) 年 龄 <50 岁 >450pg/ml ( 诊 断 心 衰 ) 年 龄 50 ~75 岁 >900pg/ml ( 诊 断 心 衰 ) 年 龄 >75 岁 >1800pg/ml ( 诊 断 心 衰 ) 诊 断 试 验 床 边 检 测 或 实 验 室 检 测 实 验 室 检 测 和 新 出 的 床 边 检 测 是 否 受 重 组 BNP 药 物 影 响 是 否

NT-proBNP 的 影 响 因 素 年 龄 随 年 龄 的 增 长 逐 渐 增 高 性 别 女 性 高 于 男 性 肥 胖 在 肥 胖 人 群 中 低, 其 机 理 尚 有 争 议, 但 其 差 别 程 度 尚 不 足 以 影 响 正 常 参 照 范 围 的 界 定 肾 功 能 随 着 肾 功 能 的 减 退, 逐 渐 升 高 地 域 和 种 族 差 异

内 容 NT-proBNP 在 心 力 衰 竭 中 的 应 用 急 性 心 力 衰 竭 慢 性 心 力 衰 竭 NT-proBNP 在 冠 心 病 中 的 应 用 NT-proBNP 在 心 房 颤 动 中 的 应 用 NT-proBNP 在 高 血 压 中 的 应 用 NT-proBNP 检 测 方 法 及 其 影 响 因 素

心 力 衰 竭 : 临 床 上 很 容 易 诊 断 吗? 门 诊 :40~50% 的 心 力 衰 竭 被 误 诊 Framingham:40%(Mckee 1971) Boston:42%(Carlson 1985) Kuopio:50%(Remes 1991) 急 诊 :25~ 50% 的 急 性 心 力 衰 竭 在 首 诊 时 被 误 诊

Why? 主 要 依 靠 病 史 症 状 影 像 资 料 及 医 生 经 验 生 化 标 志 物? 难 以 准 确 诊 断 特 别 是 早 期, 多 数 病 人 (> 60%) 属 于 NHYA I or II, 有 或 无, 轻 微 无 确 定 性 的 症 状 症 状 无 法 鉴 别 心 源 性 或 非 心 源 性 病 因 大 约 50% 患 者 有 过 不 同 程 度 的 误 诊, 医 疗 资 源 浪 费 不 便 于 对 不 同 患 者 进 行 科 学 治 疗 和 动 态 观 察

BNP\NT-proBNP 诊 断 心 力 衰 竭 的 新 指 标 00 年 11 月, FDA 通 过 并 批 准 了 新 的 HF 检 测 方 法 BNP 测 试 随 后, 许 多 权 威 心 血 管 杂 志 对 BNP/NT-proBNP 检 测 进 行 了 报 道 04 08 年 先 后 发 表 BNP\NT- BNP 国 际 共 识 05 年 ACC/AHA 心 衰 07 年 中 国 慢 性 心 衰 09 年 AHA 急 性 心 衰 08 年 及 12 年 ESC 急 慢 性 心 衰 指 南 中 均 明 确 指 出 二 者 可 用 于 心 衰 诊 断 预 后 评 估 危 险 分 层

国 外 评 价 NT-proBNP 在 急 性 呼 吸 困 难 中 鉴 别 心 衰 的 研 究 新 西 兰 Christchurch 研 究 (2003 年,205 例 ) 西 班 牙 Barcelona 研 究 (2004 年,100 例 ) PRIDE 研 究 (2005 年,599 例 ) ICON 研 究 (2006 年,1256 例 ) Januzzi et al, Am J Cardiol 2005;95:948

PRIDE 研 究 前 瞻 性, 盲 性, 针 对 599 位 到 麻 省 总 医 院 急 症 室 主 诉 呼 吸 困 难 患 者 的 研 究 Januzzi et al, Am J Cardiol 2005;95:948

急 性 呼 吸 困 难 中 HF 的 最 佳 独 立 预 测 因 素 预 测 因 素 OR 95% CI P 值 NT-proBNP 升 高 44.0 21.0-91.0 <.001 胸 片 间 质 水 肿 11.0 4.5-26.0 <.001 端 坐 呼 吸 9.6 4.0-23.0 <.001 袢 利 尿 剂 的 应 用 3.4 1.8-6.4.01 体 检 有 啰 音 2.4 1.2-5.2.05 年 龄 ( 每 年 ) 1.03 1.01-1.05.01 咳 嗽.43.23-.83.05 发 热.17.05-.50.03 Januzzi et al, Am J Cardiol 2005;95:948

1 NT-proBNP 诊 断 心 衰 准 确 性 优 于 临 床 判 断 敏 感 度 ( 真 阳 性 ) 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 NT-proBNP versus Clinical Judgment, P =.006 Combined versus NT-proBNP, P =.04 Combined versus Clinical Judgment, P <.001 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1 特 异 性 ( 假 阳 性 ) Combined, AUC=0.96 NT-proBNP, AUC=0.94 Clinical Judgment, AUC=0.90

截 定 点 900 pg/ml 能 为 在 呼 吸 困 难 患 者 中 诊 断 急 性 心 力 衰 竭 提 供 极 好 的 准 确 性 截 定 点 敏 感 性 特 异 性 PPV NPV 准 确 性 300 pg/ml 99% 68% 62% 99% 79% 450 pg/ml 98% 76% 68% 99% 83% 600 pg/ml 96% 81% 73% 97% 86% 900 pg/ml 90% 85% 76% 94% 87% 1000 pg/ml 87% 86% 78% 91% 87% 独 立 于 年 龄 独 立 于 性 别 Januzzi et al, Am J Cardiol 2005;95:948

Januzzi et al, Eur H Jour 2006;27:330 NT-proBNP 的 国 际 合 作 1256 位 研 究 对 象, 720 有 急 性 心 力 衰 竭

使 用 年 龄 分 层 的 NT-proBNP 纳 入 截 定 点 可 提 高 心 衰 诊 断 的 准 确 性 NT-proBNP 最 佳 的 心 衰 排 除 截 定 点 是 300pg/ml NT-proBNP 诊 断 急 性 心 力 衰 竭 时 须 进 行 年 龄 分 层 年 龄 分 层 最 优 截 定 点 敏 感 性 特 异 性 PPV NPV 准 确 性 所 有 <50 岁 (n=183) 450 pg/ml 97% 93% 76% 99% 95% 所 有 50-75 岁 (n=554) 900 pg/ml 90% 82% 82% 88% 85% 所 有 >75 岁 (n=519) 1800 pg/ml 85% 73% 92% 55% 83% 总 共 90% 84% 88% 66% 86% 独 立 于 肾 功 能 Januzzi et al, Eur H Jour 2006;27:330

处 理 灰 区 值 灰 区 值 定 义 为 介 于 排 除 (300 ng/l) 和 按 年 龄 调 整 的 纳 入 NTproBNP 值 之 间 按 年 龄 分 层 比 起 单 个 截 定 点 减 少 了 灰 区 值 的 可 能 在 ~20% 的 患 者 中 仍 然 存 在 了 解 造 成 NT-proBNP 结 果 灰 区 值 原 因 的 鉴 别 诊 断 很 重 要

NT-proBNP 位 于 灰 区 时 的 鉴 别 诊 断 冠 状 动 脉 缺 血 心 力 衰 竭 病 史 心 肌 疾 病 左 心 室 肥 厚 限 制 性 心 肌 病 心 尖 球 形 综 合 征 心 肌 炎 中 毒, 如 化 疗 心 脏 瓣 膜 病 心 房 颤 动 或 扑 动 先 天 性 心 脏 病 肺 心 病 睡 眠 呼 吸 暂 停 肺 动 脉 栓 塞 肺 动 脉 高 压 高 排 量 ( 分 流 ) 贫 血 肾 功 能 不 全 严 重 疾 病 细 菌 性 败 血 症 烧 伤 ARDS 卒 中

NT-proBNP 诊 断 急 性 心 力 衰 竭 流 程 患 者 入 院 时 有 急 性 呼 吸 困 难 病 史, 体 格 检 查,ECG, 胸 片,NT-proBNP 检 测 NT-proBNP <300 ng/l NT-proBNP 灰 区 NT-proBNP > 按 年 龄 调 整 的 阳 性 NT-proBNP >10000 ng/l HF 可 能 性 很 小 建 议 评 估 是 否 有 非 心 源 性 的 呼 吸 困 难 原 因 预 后 好 可 能 为 HF 需 要 结 合 临 床 按 需 分 类 和 进 行 治 疗, 可 能 早 期 出 院 很 有 可 能 HF 按 需 分 类 治 疗 如 有 HF 病 史, NT-proBNP Δ >25% 很 有 可 能 是 严 重 并 存 在 高 风 险 入 院, 严 密 监 测

2012E SC 心 力 衰 竭 诊 疗 指 南

2012ESC 心 力 衰 竭 诊 疗 指 南

NT-proBNP 和 预 后 在 各 心 力 衰 竭 阶 段 皆 有 预 后 价 值 的 生 物 标 志 物 证 据 D C B A COPERNICUS Val-HEFT PRIDE ICON GUSTO-IV, FRISC-II Richards et al Kragelund et al Heart and Soul PEACE HOPE Zethelius et al McKie et al AHA HF 分 级

NT-proBNP>5000ng/ml 提 示 心 衰 患 者 短 期 死 亡 率 较 高 1.00 Log rank P value <.001 累 计 生 存 率 0.95 0.90 0.85 0.80 0.75 0.70 P<.00001 NT-proBNP <5,180 ng/l NT-proBNP >5,180 ng/l 0 10 20 30 40 50 60 70 80 发 作 天 数 Januzzi et al, Eur Heart J, 2006; 27:330 ROC 曲 线 分 析 显 示, 预 测 76 天 内 死 亡 的 最 佳 截 点 为 5,180 pg/ml, 敏 感 性 68%, 特 异 性 72%; 阴 性 预 测 值 96%

NT-proBNP>1000ng/ml 提 示 心 衰 患 者 长 期 死 亡 率 较 高 心 力 衰 竭 无 心 力 衰 竭 1 1 按 年 龄 调 整 后 的 生 存 率 0.9 0.8 0.7 NT-proBNP <986 ng/l 按 年 龄 调 整 后 的 生 存 率 0.9 0.8 0.7 NT-proBNP <986 ng/l 0.6 NT-proBNP >986 ng/l 0.6 NT-proBNP >986 ng/l 0 100 200 300 400 0 100 200 300 400 发 作 天 数 发 作 天 数 Januzzi et al, Arch Intern Med, (2006;166: 315

急 性 非 稳 定 性 HF 治 疗 后 NT-proBNP 的 变 化 与 其 心 血 管 事 件 风 险 成 正 比 对 于 缺 少 基 线 NT-proBNP 值 的 患 者, 治 疗 后 NT-proBNP 值 >4,137 ng/l 强 烈 预 示 较 差 的 预 后 1 在 此 阈 值 以 上 每 增 加 1000 ng/l 的 NT-proBNP 值, 死 亡 或 6 个 月 内 再 入 院 的 风 险 就 增 加 8% 1. Bayes-Genis et al, Eur J Heart Fail 2004; 6:301 2. Bettencourt et al, Circulation 2004; 110: 2168

急 性 不 稳 性 心 衰 治 疗 后 NT-proBNP 下 降 达 30% 是 一 个 合 1.0 理 的 目 标 0.8 累 计 不 住 院 生 存 0.6 0.4 0.2 0.0 降 低 > 30% 改 变 < 30% 升 高 > 30% 0 100 200 时 间 ( 天 数 ) Bettencourt et al, Circulation, 2004; 110:2168

NT-proBNP 对 急 性 非 稳 定 性 HF 的 治 疗 检 测 NT-proBNP 在 住 院 时 应 至 少 检 测 2 次 : 入 院 时 和 治 疗 后 急 性 不 稳 性 心 衰 治 疗 后 NT-proBNP 下 降 达 30% 是 一 个 合 理 的 目 标 如 果 没 有 测 基 线 时 NT-proBNP 水 平, 对 于 急 性 期 治 疗 的 目 标 应 为 NT- ProBNP<4000ng/L 急 性 失 代 偿 性 HF 患 者 病 情 好 转 时 NT-proBNP 仍 升 高, 则 说 明 其 是 高 风 险 人 群, 建 议 考 虑 治 疗 方 案 是 否 充 足, 重 新 判 断 心 衰 的 预 后

利 钠 肽 : 中 国 心 力 衰 竭 诊 断 和 治 疗 指 南 2014 有 助 于 急 性 心 衰 诊 断 和 鉴 别 诊 断 (I 类,A 级 ):BNP< 100 ng/l NTproBNP< 300 ng/l 为 排 除 急 性 心 衰 的 切 点 应 注 意 测 定 值 与 年 龄 性 别 和 体 重 等 有 关, 老 龄 女 性 肾 功 能 不 全 时 升 高, 肥 胖 者 降 低 诊 断 急 性 心 衰 时 NT-proBNP 水 平 应 根 据 年 龄 和 肾 功 能 不 全 分 层 : 50 岁 以 下 的 成 人 血 浆 NT-proBNP 浓 度 >450 ng/l 50 岁 以 上 血 浆 浓 度 >900 ng/l 75 岁 以 上 应 >1800 ng/l 肾 功 能 不 全 ( 肾 小 球 滤 过 率 < 60 ml/min) 时 应 >1 200 ng/l

利 钠 肽 : 中 国 心 力 衰 竭 诊 断 和 治 疗 指 南 2014 有 助 于 评 估 严 重 程 度 和 预 后 (I 类,A 级 ):NTproBNP>5000 ng/l 提 示 心 衰 患 者 短 期 死 亡 风 险 高 ; >1000 ng/l 提 示 长 期 死 亡 风 险 较 高 灰 区 值 : 定 义 为 介 于 排 除 和 按 年 龄 调 整 的 纳 入 值 之 间, 评 估 其 临 床 意 义 需 综 合 考 虑 临 床 状 况, 排 除 其 他 原 因, 因 为 急 性 冠 状 动 脉 综 合 征 慢 性 肺 部 疾 病 肺 动 脉 高 压 高 血 压 房 颤 等 均 会 引 起 测 定 值 升 高

BNP 在 心 力 衰 竭 治 疗 中 的 应 用 (1) 重 组 人 BNP( 萘 西 立 肽 新 活 素 )(Ⅱa 类,B 级 ): 主 要 药 理 作 用 是 扩 张 静 脉 和 动 脉 ( 包 括 冠 状 动 脉 ), 从 而 降 低 前 后 负 荷, 故 将 其 归 类 为 血 管 扩 张 剂 兼 具 多 重 作 用 的 药 物 有 一 定 的 促 进 钠 排 泄 和 利 尿 作 用 ; 还 可 抑 制 RAAS 和 交 感 神 经 系 统 中 国 心 力 衰 竭 诊 断 和 治 疗 指 南 2014

临 床 研 究 BNP 在 心 力 衰 竭 治 疗 中 的 应 用 (2) VMAC PROACTION 以 及 国 内 的 一 项 Ⅱ 期 临 床 研 究 表 明, 该 药 的 应 用 可 以 带 来 临 床 和 血 液 动 力 学 的 改 善, 推 荐 用 于 急 性 失 代 偿 性 心 衰 ASCEND-HF 研 究 表 明, 该 药 在 急 性 心 衰 患 者 中 应 用 安 全, 但 不 改 善 预 后 应 用 方 法 : 先 给 予 负 荷 剂 量 1.5~2μg/kg 静 脉 缓 慢 推 注 继 以 0.01μg kg-l min-1 静 脉 滴 注 也 可 不 用 负 荷 剂 量 而 直 接 静 脉 滴 注 疗 程 一 般 3 d 中 国 心 力 衰 竭 诊 断 和 治 疗 指 南 2014

125 pg/ml 截 点 对 提 示 为 慢 性 心 衰 的 患 者 具 有 很 好 的 阴 性 预 测 值 研 究 N 最 佳 截 点 Limits (ng/l) NPV PPV Zaphiriou et al 1 306 125 97% 44% Nielsen et al 2 345 94 and 144* 97% 57% and 48%* Gustaffson et al 3 367 125 99% 15% Fuat et al 4 279 150 92% 48% Al-Barjas et al 5 220 125 97% 76% *Age adjusted cutoffs 1 Zaphiriou et al, Eur J Heart Fail, 2005; 7:537 2 Nielsen et al, Eur J Heart Fail, 2004; 6:63 3 Gustafsson et al, J Card Fail, 2005; 11:S15 4 Fuat et al, Br J Gen Pract, 2006; 56:327 5 Al-Barjas et al, Eur J Heart Fail, 2004; 3(suppl 1):223

NT-proBNP 排 除 年 轻 慢 性 心 衰 患 者 的 不 同 年 龄 截 点 对 于 年 轻 患 者 ( <50 岁 ), 50 pg/ml 的 截 点 可 能 更 有 价 值 对 于 中 年 患 者 (50 75 之 间 ), <75 100 pg/ml 是 更 好 的 截 点

NT-proBNP 排 除 老 年 慢 性 心 衰 患 者 的 截 点 80 岁 以 上 患 者 的 截 点 建 议 为 150 pg/ml 1 采 用 125 pg/ml 作 为 截 点 来 排 除 心 衰 很 可 能 导 致 对 大 量 老 人 启 动 进 一 步 的 心 脏 病 学 检 查 美 国 FDA 批 准 75 岁 者 NT-proBNP 截 点 为 450 pg/ml, 可 能 不 如 <250 300 pg/ml 有 效 1. Gustafsson et al, Heart Drug, 2003; 3:141 2. Costello-Boerrigter et al, J Am Coll Cardiol, 2006; 47:345

2012E SC 心 力 衰 竭 诊 疗 指 南

NT-proBNP 对 慢 性 心 衰 的 预 后 评 估 慢 性 HF 的 风 险 预 测 具 有 挑 战 性 传 统 预 测 风 险 的 变 量 包 括 年 龄, 射 血 分 数, 肾 功 能 和 最 大 氧 耗 与 在 急 性 HF 中 的 预 后 评 估 相 似,NT-proBNP 浓 度 在 慢 性 稳 定 性 HF 中 是 有 力 的 不 良 预 后 的 判 断 工 具 NT-proBNP 独 立 于 多 种 其 他 风 险 因 素, 如 年 龄 或 射 血 分 数

澳 大 利 亚 - 新 西 兰 心 力 衰 竭 研 究 小 组 : 高 NT-proBNP 患 者 的 长 期 死 亡 率 和 心 衰 发 生 率 高 于 低 NT-proBNP 患 者 Low NT-proBNP High NT-proBNP J Am Coll Cardiol 2001;37:1781 1787.

Val-HeFT 研 究 :NT-proBNP 越 高 的 患 者, 其 死 亡 心 衰 住 院 的 风 险 就 越 高 Clin Chem 2006;52:1528 1538. 患 者 入 组 时 的 NT-proBNP 每 增 加 500 pg/ml, 病 死 率 增 高 3.8%, 心 衰 住 院 率 增 加 3%

Val-HeFT 研 究 :NT-proBNP 是 心 衰 住 院 和 死 亡 最 强 的 预 测 因 子 Clin Chem 2006;52:1528 1538.

COPERNICUS 研 究 : NT-proBNP 高 于 中 位 值 患 者 的 事 件 发 生 率 高 于 NT-proBNP 低 于 中 位 值 患 者 一 年 事 件 率 (%) < 中 位 数 ; > 中 位 数 52.8 40.3 41.9 33.9 6.2 22.4 16.4 19.9 all p = 0.0001, log rank test Circulation2004;110:1780 1786

COPERNICUS 研 究 :NT-proBNP 是 最 强 的 死 亡 和 心 衰 住 院 的 预 测 因 子 Circulation2004;110:1780 1786

NT-proBNP 的 连 续 检 测 可 更 好 判 断 慢 性 心 衰 患 者 预 后 NT-proBNP (pg/ml) 2500 2000 1500 1000 500 0 n=1322 n=368 0 4 Months 死 亡 率 (%) 因 HF 住 院 (%) 高 高 25.6 26.8 低 高 17.2 21.1 n=180 高 低 13.6 10.1 n=1618 低 低 8.6 6.7 Masson et al, J Am Coll Cardiol, 2008; 52:997

Pfisterer. JAMA. 2009; 301(4):383-392 TIME-CHF: NT-proBNP 指 导 治 疗 该 试 验 的 两 个 主 要 终 点 是 随 访 18 个 月 期 间 所 有 原 因 的 住 院 和 生 活 质 量 结 果 显 示 两 组 患 者 的 全 因 住 院 率 和 生 活 质 量 均 无 显 著 性 差 别 但 NT-proBNP 指 导 组 患 者 的 心 衰 住 院 率 低 于 对 照 组 (P = 0.01), 后 者 主 要 见 于 75 岁 以 下 的 患 者 75 岁 以 上 的 患 者 未 见 从 NT-proBNP 指 导 的 治 疗 策 略 中 获 益, 且 更 多 严 重 不 良 事 件

Pfisterer. JAMA. 2009; 301(4):383-392 TIME-CHF: 对 于 <75 岁 患 者, NT-proBNP 指 导 治 疗 获 益 更 多 对 于 <75 岁 入 选 人 群,NTproBNP 指 导 治 疗 组 获 益 多 Age < 75y 心 衰 住 院 率 降 低 (p =.002) 整 体 生 存 率 提 高 (p =.02) 无 住 院 生 存 率 提 高 (p =.05)

BATTLESCARRED:NT-proBNP 指 导 治 疗 相 比 常 规 治 疗 可 更 好 降 低 患 者 死 亡 率 死 亡 率 (%) 30 25 20 15 10 NT-proBNP Clinical Usual Care 9.1 9.1 18.9 21 21 26.7 5 0 1-year 2-years

BATTLESCARRED: 对 于 <75 岁 患 者,NT-proBNP 指 导 治 疗 获 益 更 多 死 亡 率 (%) 35 30 25 20 15 10 NT-proBNP Clinical Usual Care 7.3 20.3 7.3 20 23.4 15.5 * 30.9 31.3 5 1.7 0 1-Year *P=.048 for NT-proBNP vs Clinical 2-Years 3-years P=.02 for NT-proBNP vs Usual care

PRIMA 研 究 主 要 终 点 未 出 现 显 著 差 异

Eurlings. 2009 ACC, oral presentation PRIMA Study:NT-proBNP 治 疗 达 标 组 无 住 院 生 存 天 数 较 临 床 指 导 治 疗 组 延 长 9%

Eurlings. 2009 ACC, oral presentation PRIMA Study NT-proBNP 治 疗 达 标 组 患 者 死 亡 率 较 临 床 指 导 治 疗 组 降 低 66%

NT-proBNP 在 慢 性 心 力 衰 竭 中 的 应 用 小 结 与 建 议 慢 性 心 衰 时 血 中 NT-proBNP 水 平 高 于 正 常 人 和 非 心 衰 患 者, 但 增 高 程 度 不 及 急 性 心 衰 用 于 门 诊 有 症 状 的 患 者, 建 议 125pg/ml 以 下 作 为 排 除 心 衰 评 价 的 截 点, 具 有 很 好 的 阴 性 预 测 值 高 于 年 龄 分 层 截 点 的 NT-proBNP 值 并 不 一 定 说 明 存 在 心 衰, 往 往 需 要 作 进 一 步 的 心 血 管 检 查 NT-proBNP 水 平 是 慢 性 心 衰 各 种 临 床 终 点 最 强 的 独 立 预 测 因 素 之 一

中 国 心 力 衰 竭 诊 断 和 治 疗 指 南 2014 血 浆 利 钠 肽 [B 型 利 钠 肽 (BNP) 或 N 末 端 B 型 利 钠 肽 原 (NT-proBNP)] 测 定 (I 类,A 级 ): 可 用 于 因 呼 吸 困 难 而 疑 为 心 衰 者 的 诊 断 和 鉴 别 诊 断 BNP <35 ng/l,nt-probnp< 125 ng/l 时 不 支 持 慢 性 心 衰 诊 断, 其 诊 断 敏 感 性 和 特 异 性 低 于 急 性 心 衰 时 利 钠 肽 可 用 来 评 估 慢 性 心 衰 的 严 重 程 度 和 预 后 (I 类,A 级 ) 中 等 质 量 证 据 显 示 利 钠 肽 指 导 治 疗 可 以 降 低 < 75 岁 患 者 的 病 死 率, 降 低 中 期 (9~15 个 月 ) 心 衰 住 院 风 险, 故 可 作 为 评 价 治 疗 效 果 的 一 种 辅 助 方 法 (Ⅱa 类,B 级 )

内 容 NT-proBNP 在 心 力 衰 竭 中 的 应 用 急 性 心 力 衰 竭 慢 性 心 力 衰 竭 NT-proBNP 在 冠 心 病 中 的 应 用 NT-proBNP 在 心 房 颤 动 中 的 应 用 NT-proBNP 在 高 血 压 中 的 应 用 NT-proBNP 检 测 方 法 及 其 影 响 因 素

NT-proBNP 在 冠 心 病 中 升 高 的 机 制 急 性 缺 血 引 起 组 织 缺 氧 激 活 利 钠 肽 系 统 缺 血 使 心 室 舒 缩 功 能 障 碍 引 起 心 肌 牵 拉 是 最 重 要 的 因 素 缺 血 本 身 和 细 胞 缺 氧 也 能 刺 激 NT-proBNP 产 生 其 它 原 因 还 包 括 心 率 增 快 血 管 收 缩 心 肌 肥 厚 和 细 胞 增 生 等

急 性 冠 脉 综 合 征 时 的 NT-proBNP ACS 患 者 血 浆 NT-proBNP 水 平 增 高 的 程 度 和 持 续 时 间 与 心 梗 范 围 和 左 心 室 功 能 不 全 的 程 度 成 正 比 前 壁 MI 循 环 浓 度 更 高 NT-proBNP 分 泌 的 双 期 形 式 ( 在 第 2~5 天 有 第 二 个 高 峰 ) 但 是 NT-proBNP 作 为 一 种 缺 血 指 标 缺 乏 特 异 性, 而 敏 感 性 也 未 确 定 ACS 患 者 NT-proBNP 升 高 幅 度 一 般 低 于 急 性 非 稳 定 性 HF 患 者 在 此 情 况 下 仅 可 考 虑 NT-proBNP 排 除 ACS 的 价 值

NT-proBNP 水 平 越 高,ACS 患 者 1 年 期 累 积 死 亡 风 险 越 高 Jernberg T et al. Eur J Heart Fail 2004;6:319-325 2004 European Society of Cardiology

NT-proBNP 水 平 越 高,ACS 远 期 预 后 越 差, 独 立 于 EF 与 介 入 干 预 策 略 2004 European Society of Cardiology Jernberg T et al. Eur J Heart Fail 2004;6:319-325

慢 性 稳 定 性 冠 心 病 的 NT-proBNP 稳 定 性 冠 心 病 患 者 的 NT-proBNP 水 平 与 远 期 的 全 因 死 亡 相 关, 且 独 立 于 左 室 收 缩 功 能 不 全 和 其 它 传 统 危 险 因 素 之 外 NT-proBNP 提 供 的 预 后 信 息 结 合 临 床 判 断 和 超 声 心 动 图 参 数 可 以 进 一 步 提 高 患 者 的 预 后 判 断 能 力 对 进 行 择 期 PCI 的 冠 心 病 患 者,NT-proBNP 也 能 提 供 重 要 的 预 后 信 息

小 结 与 建 议 NT-proBNP 是 稳 定 性 和 不 稳 定 性 冠 心 病 重 要 的 独 立 预 后 因 素, 有 助 于 预 测 以 后 发 生 心 衰 或 死 亡 的 危 险 建 议 对 ACS 患 者 在 就 诊 时 检 测 其 它 心 肌 标 志 物 的 同 时 检 测 NTproBNP, 作 为 患 者 预 后 判 断 和 治 疗 决 策 的 依 据 并 建 议 在 24-72 小 时 后 和 3-6 月 后 复 查 NTproBNP 对 稳 定 性 冠 心 病 患 者, 建 议 间 隔 6-8 个 月 测 定 一 次 NT-proBNP, 作 为 预 后 判 断 的 参 考 对 临 床 考 虑 病 情 有 进 展 时, 建 议 复 查

内 容 NT-proBNP 在 心 力 衰 竭 中 的 应 用 急 性 心 力 衰 竭 慢 性 心 力 衰 竭 NT-proBNP 在 冠 心 病 中 的 应 用 NT-proBNP 在 心 房 颤 动 中 的 应 用 NT-proBNP 在 高 血 压 中 的 应 用 NT-proBNP 检 测 方 法 及 其 影 响 因 素

NT-proBNP 在 心 房 颤 动 中 的 应 用 血 BNP 及 血 浆 NT-proBNP 水 平 在 孤 立 性 房 颤 患 者 较 正 常 成 人 明 显 升 高 无 论 有 无 基 础 心 血 管 疾 病, 左 心 室 收 缩 功 能 正 常 的 房 颤 并 在 排 除 β 受 体 阻 滞 剂 治 疗 的 影 响 后, 房 颤 患 者 血 浆 BNP 及 血 浆 NT-proBNP 水 平 显 著 增 高 NT-proBNP 水 平 与 RFCA 术 后 复 发 相 关, 与 将 来 脑 栓 塞 可 能 性 相 关

内 容 NT-proBNP 在 心 力 衰 竭 中 的 应 用 急 性 心 力 衰 竭 慢 性 心 力 衰 竭 NT-proBNP 在 冠 心 病 中 的 应 用 NT-proBNP 在 心 房 颤 动 中 的 应 用 NT-proBNP 在 高 血 压 中 的 应 用 NT-proBNP 检 测 方 法 及 其 影 响 因 素

NT-proBNP 在 高 血 压 中 的 应 用 高 血 压 病 患 者 血 浆 NT-proBNP 水 平 显 著 升 高, 血 浆 NT-proBNP 水 平 与 收 缩 压 呈 显 著 正 相 关 并 发 左 室 肥 厚 的 髙 血 压 病 患 者 血 浆 NT-proBNP 水 平 明 显 高 于 无 并 发 左 室 肥 厚 的 高 血 压 病 患 者 和 正 常 人, 有 助 于 对 并 发 左 室 肥 厚 的 高 血 压 病 患 者 的 诊 断, 在 某 种 程 度 可 以 作 为 识 别 左 室 肥 厚 的 标 记 物 在 高 血 压 病 人 群 中 测 定 BNP 和 NT-proBNP 有 助 于 识 别 易 发 生 进 展 性 左 室 重 构 及 左 室 收 缩 功 能 不 全 的 患 者, 降 压 治 疗 中 BNP 和 NTproBNP 水 平 的 变 化 可 以 反 映 左 室 肥 厚 恢 复 的 程 度

内 容 NT-proBNP 在 心 力 衰 竭 中 的 应 用 急 性 心 力 衰 竭 慢 性 心 力 衰 竭 NT-proBNP 在 冠 心 病 中 的 应 用 NT-proBNP 在 心 房 颤 动 中 的 应 用 NT-proBNP 在 高 血 压 中 的 应 用 NT-proBNP 检 测 方 法 及 其 影 响 因 素

监 测 方 法 与 系 统 目 前 临 床 上 用 于 NT-proBNP 测 定 的 方 法 与 系 统 有 多 种 电 化 学 发 光 法 检 测 NT-proBNP 的 线 性 范 围 宽, 精 密 度 好, 测 定 结 果 在 各 种 不 同 的 温 度 下 都 有 良 好 的 稳 定 性, 可 以 适 合 临 床 不 同 的 需 求 POCT 床 旁 监 测, 速 度 快

NT-proBNP 检 测 应 关 注 的 问 题 分 析 前 注 意 事 项 分 析 中 注 意 事 项 分 析 后 注 意 事 项 控 制 生 物 检 验 中 一 切 可 能 引 起 分 析 变 异 的 因 素 至 关 重 要

NT-proBNP 分 析 前 注 意 事 项 标 本 采 集 : 无 需 固 定 体 位 和 时 间, 但 要 避 免 剧 烈 运 动 ( 心 率 提 高 50%) 其 基 本 不 受 体 位 改 变 和 日 常 活 动 影 响, 且 不 存 在 日 间 天 间 的 生 理 学 波 动 月 经 周 期 对 其 没 有 显 著 的 影 响 建 议 1) 抽 血 前 静 息 10-15 分 钟, 最 好 固 定 采 血 体 位 2) 采 血 前 要 考 虑 治 疗 药 物 的 影 响 标 本 选 择 : 选 择 血 清 / 血 浆 ( 包 括 肝 素 EDTA 抗 凝 )/POCT 方 法 还 可 用 全 血 EDTA 抗 凝 血 浆 较 血 清 或 肝 素 血 浆 检 测 结 果 低 10%-13%

NT-proBNP 分 析 中 注 意 事 项 由 于 NT-proBNP 只 有 一 个 抗 体 及 标 准 品 来 源 (Roche), 其 分 析 的 一 致 化 应 不 存 在 问 题, 可 以 期 待 有 一 个 可 接 受 的 相 同 医 学 决 定 水 平 ( 原 则 上 参 考 区 间 只 适 用 于 某 一 特 定 的 试 剂 ) BNP 与 NT-proBNP 不 能 混 用 ( 有 研 究 证 实 两 者 变 化 有 不 同 步 现 象 )

NT-proBNP 分 析 后 注 意 事 项 应 考 虑 年 龄 性 别 肥 胖 和 肾 功 能 对 NT-proBNP 的 影 响, 影 响 相 关 人 群 的 诊 断 性 能 / 参 考 值 的 不 同 年 龄 随 年 龄 增 加 而 升 高 ; 新 生 儿 ( 出 生 时 最 高, 三 月 后 达 成 人 水 平 ); 妊 娠 后 三 个 月 升 高, 产 后 立 即 恢 复 性 别 女 性 高 于 男 性 肥 胖 (BMI > 3.0) 循 环 中 NT-proBNP/BNP 水 平 与 体 重 指 数 呈 反 比 ( 下 降 17%) HF 病 人 NT-proBNP 影 响 小 于 BNP 肾 功 能 影 响 肾 功 能 的 影 响 NT-proBNP 大 于 BNP ( 也 有 研 究 评 价 影 响 相 同 ) BNP >4000pg/ml 时, 这 种 情 况 大 部 分 是 由 于 肾 功 不 全 的 影 响 而 并 不 反 映 相 应 程 度 的 心 衰

NT-proBNP 分 析 后 注 意 事 项 参 考 值 上 限 取 第 97.5 百 分 位 值, 并 根 据 年 龄 ( 每 10 年 ) 及 性 别 分 组 分 别 建 立 建 议 各 实 验 室 要 确 认 自 身 检 测 系 统 和 应 用 人 群 的 参 考 范 围 应 该 通 过 ROC 曲 线 来 评 估 临 床 结 果, 选 择 用 于 诊 断 的 最 佳 医 学 决 定 临 界 值 ( 建 议 设 双 CUTOFF)

小 结 ( 一 ) 左 心 室 压 力 负 荷 的 升 高 可 导 致 BNP/NT-proBNP 水 平 升 高 BNP 具 有 利 钠 利 尿 扩 血 管 拮 抗 RAAS 和 SNS 的 作 用,NT-proBNP 无 活 性 健 康 人 群 中 NT-proBNP 水 平 受 年 龄 性 别 肥 胖 和 肾 功 能 的 影 响

小 结 ( 二 ) NT-proBNP 已 成 为 公 认 诊 断 急 性 心 衰 的 客 观 指 标 <300pg/ml 为 正 常, 可 排 除 心 衰, 阴 性 预 测 值 为 98% 处 于 灰 区, 心 衰 有 可 能, 结 合 临 床 其 它 资 料 分 析 呼 吸 困 难 的 原 因 高 于 按 年 龄 分 层 的 诊 断 截 点, 心 衰 诊 断 很 可 能 NT-proBNP 是 急 性 心 衰 近 期 远 期 预 后 不 佳 的 预 测 因 素 急 性 心 衰 患 者 NT-proBNP 在 住 院 时 应 检 测 2 次 : 入 院 时 和 治 疗 后 治 疗 后 NT-proBNP 下 降 达 30% 是 一 个 合 理 的 目 标 治 疗 有 效 者 NT-proBNP 水 平 迅 速 降 低, 临 床 过 程 中 这 一 标 志 物 持 续 走 高, 提 示 预 后 不 良

小 结 ( 三 ) 慢 性 心 衰 时 血 中 NT-proBNP 水 平 高 于 正 常 人 和 非 心 衰 患 者, 但 增 高 程 度 不 及 急 性 心 衰 用 于 门 诊 有 症 状 的 患 者, 建 议 125pg/ml 以 下 作 为 排 除 心 衰 评 价 的 截 点, 具 有 很 好 的 阴 性 预 测 值 NT-proBNP 水 平 是 慢 性 心 衰 各 种 临 床 终 点 最 强 的 独 立 预 测 因 素 之 一 重 组 人 BNP 可 用 于 急 性 失 代 偿 性 心 衰 的 治 疗 (Ⅱa 类,B 级 )

小 结 ( 四 ) NT-proBNP 与 冠 心 病 高 血 压 病 房 颤 等 心 血 管 病 的 预 后 临 床 判 断 也 密 切 相 关 急 诊 重 症 监 护 病 房 可 采 用 POCT 的 方 法 进 行 初 步 筛 查 监 测 中 应 注 意 分 析 前 中 后 注 意 事 项