1. 背 景 介 紹 亨 丁 頓 舞 蹈 症 (Huntington's disease) 由 22 歲 的 美 國 神 經 學 家 喬 治 亨 丁 頓 (George Huntington) 於 1872 年 首 先 完 整 的 描 述 而 得 名, 亦 稱 為 Huntington's chor

價 值 鏈 盤 點 罕 見 疾 病 - 亨 丁 頓 舞 蹈 症 2012 年 台 灣 生 技 整 合 育 成 中 心

1. 背 景 介 紹 亨 丁 頓 舞 蹈 症 (Huntington's disease) 由 22 歲 的 美 國 神 經 學 家 喬 治 亨 丁 頓 (George Huntington) 於 1872 年 首 先 完 整 的 描 述 而 得 名, 亦 稱 為 Huntington's chorea, 其 chorea 源 自 希 臘 字 舞 蹈 之 意 亨 丁 頓 氏 舞 蹈 症 是 一 種 罕 見 漸 行 性 致 命 性 的 體 染 色 體 顯 性 基 因 遺 傳 疾 病, 盛 行 率 在 歐 洲 及 北 美 洲 較 高, 在 亞 洲 人 和 非 洲 人 較 低, 男 性 和 女 性 發 病 率 大 約 相 等 2. 罕 見 病 藥 物 開 發 簡 介 罕 見 病 是 罹 患 率 極 低, 相 當 少 見 的 疾 病 據 美 國 國 家 衛 生 研 究 院 (NIH) 的 研 究, 目 前 有 超 過 6,800 種 罕 見 疾 病, 約 佔 人 類 疾 病 數 目 之 10% 依 目 前 研 究 所 知, 約 80% 的 罕 見 疾 病 主 因 是 基 因 發 生 缺 陷, 約 有 50% 的 罕 見 病 在 出 生 時 或 者 兒 童 期 即 可 發 病, 而 僅 有 約 1% 的 罕 見 病 能 夠 獲 得 有 效 治 療 而 基 因 缺 陷 的 產 生, 不 外 乎 自 身 突 變 與 遺 傳 然 而 也 有 部 分 的 罕 見 疾 病, 尚 未 發 現 確 實 的 致 病 原 因 罕 見 疾 病 的 定 義 在 美 國 為 疾 病 患 者 少 於 20 萬 人 ( 機 率 低 於 萬 分 之 7.5), 在 歐 盟 則 為 患 者 少 於 5 萬 人 ( 低 於 萬 分 之 5), 日 本 為 低 於 萬 分 之 4, 世 界 衛 生 組 織 (WHO) 將 罕 見 疾 病 建 議 為 罹 病 率 低 於 萬 分 之 6.5 至 10 之 間 台 灣 罕 見 疾 病 定 義 為 罹 病 率 低 於 萬 分 之 1, 目 前 台 灣 已 公 告 之 罕 見 疾 病 超 過 153 種, 國 內 較 常 見 的 罕 見 疾 病 苯 酮 尿 症 楓 醣 尿 症 黏 多 醣 症 小 腦 萎 縮 症 運 動 神 經 元 ( 漸 凍 人 ) 高 雪 氏 症 威 爾 森 氏 症 成 骨 不 全 症 ( 玻 璃 娃 娃 ) 腎 上 腺 腦 白 質 增 生 症 (ALD) 等 罕 見 疾 病 患 者 因 人 數 少 聲 音 小, 在 醫 療 族 群 中 屬 於 弱 勢, 而 罕 見 病 治 療 藥 物 與 食 品 的 研 發 製 造 又 需 要 大 量 經 費 與 時 間, 藥 商 在 利 潤 考 慮 下, 多 不 願 投 入 開 發 製 造 或 引 進, 因 而 罕 見 病 藥 物 在 臨 床 上 被 稱 為 孤 兒 藥 (Orphan Drug) 各 國 政 府 為 了 鼓 勵 對 罕 見 疾 病 治 療 的 發 展, 紛 紛 提 出 包 括 加 速 審 批 研 發 租 稅 優 惠 上 市 規 費 豁 免 保 障 獨 占 市 場 地 位 及 政 府 研 發 補 助 等 優 惠 1983 年 美 國 首 先 制 訂 孤 兒 藥 法 案 (Orphan Drug Act), 包 含 7 年 市 場 獨 占 權 ( 不 論 藥 品 專 利 過 期 與 否, 此 為 最 重 要 的 經 濟 誘 因 ) 稅 收 抵 免 一 定 的 開 發 成 本 政 府 研 發 補 助 精 簡 認 證 機 制 及 專 人 處 理 加 速 審 查 Si 2 C 價 值 鏈 盤 點 2012 年 版 ( 罕 見 疾 病 - 亨 丁 頓 舞 蹈 症 ) 2

流 程 等 一 系 列 的 優 惠 措 施, 大 大 的 激 勵 了 美 國 孤 兒 藥 的 發 展 隨 後, 類 似 的 法 規 在 日 本, 澳 大 利 亞 歐 盟 和 台 灣 陸 續 獲 得 通 過 官 方 對 孤 兒 藥 發 展 的 鼓 勵 使 得 批 准 的 孤 兒 藥 數 目 由 70 年 代 的 10 個 大 增 至 自 1983 年 至 2012 已 超 過 2700 個, 其 中 美 國 超 過 1468 個, 日 本 和 歐 洲 也 分 別 有 293 與 65 個 光 2012 年 一 年, 美 國 歐 盟 與 日 本 就 各 有 188 件 147 件 與 32 件 孤 兒 藥 的 認 定, 其 數 量 約 為 2002 年 的 三 倍 或 以 上, 超 過 法 案 上 路 以 前 10 年 的 孤 兒 藥 總 合, 顯 示 出 孤 兒 藥 逐 漸 為 國 際 製 藥 及 生 技 公 司 所 關 注 3. 舞 蹈 症 及 其 治 療 概 述 A. 致 病 原 因 舞 蹈 症 是 由 於 神 經 細 胞 逐 漸 萎 縮 和 退 化, 引 起 肢 體 ( 包 括 臉 部 頸 部 軀 幹 及 四 肢 ) 肌 肉 產 生 不 自 主 運 動, 以 及 智 力 逐 漸 喪 失, 及 情 緒 上 的 困 擾, 特 別 是 影 響 到 控 制 協 調 動 作 神 經 節 時 在 基 底 神 經 節 (basal ganglia) 內, 亨 丁 頓 舞 蹈 症 患 者 的 腦 皮 層 神 經 原, 特 別 是 尾 狀 核 (caudate nuclei) 與 蒼 白 球 (pallidum) 會 產 生 病 變 病 變 也 會 發 生 在 控 制 思 想, 領 悟 力 及 記 憶 的 腦 部 外 層 表 面 B. 致 病 遺 傳 基 因 亨 丁 頓 舞 蹈 症 是 以 自 體 顯 性 方 式 遺 傳, 鮮 少 是 新 的 基 因 突 變, 有 變 異 的 基 因 叫 IT15 ( 即 HD 基 因 ), 位 在 人 類 第 四 條 染 色 體 的 短 臂 (4p16.3), 所 轉 譯 的 蛋 白 質 叫 做 Huntingtin ( 簡 稱 Htt), 由 3144 個 胺 基 酸 組 成, 大 小 為 348 kda, 主 要 分 布 於 細 胞 的 細 胞 質 中, 少 部 分 在 細 胞 核 內, 其 功 能 目 前 並 不 清 楚 亨 丁 頓 舞 蹈 症 致 病 的 原 因 是 HD 基 因 的 第 一 表 現 子 (Exon) 上 出 現 重 複 且 延 長 的 CAG 核 酸 重 複 序 列 CAG 核 酸 序 列 轉 譯 成 麩 醯 胺 酸 (glutamine) 正 常 的 CAG 重 複 序 列 數 目 為 10 至 27 次, 當 CAG 的 重 複 數 目 異 常 多 時 (40 ~121 次 ), 過 多 的 麩 醯 胺 酸 會 造 成 Htt 蛋 白 質 聚 集 而 成 塊 狀 聚 合 體, 進 而 造 成 腦 部 病 變 研 究 顯 示,CAG 重 複 數 目 越 多, 發 病 時 間 越 早 Htt 蛋 白 質 廣 泛 存 在 腦 與 其 他 組 織, 但 只 有 特 定 的 神 經 細 胞 ( 如 腦 內 嗎 啡 紋 狀 體 ) 才 容 易 造 成 細 胞 的 功 能 異 常 或 死 亡 當 一 個 HD 基 因 變 異 時, 即 使 另 一 個 基 因 是 正 常 的 ( 每 一 個 人 每 個 體 細 胞 都 有 兩 個 HD 基 因 ), 特 定 神 經 細 胞 的 功 能 仍 會 受 影 響, 患 者 因 而 逐 漸 產 生 症 狀 父 或 母 其 中 一 人 的 Si 2 C 價 值 鏈 盤 點 2012 年 版 ( 罕 見 疾 病 - 亨 丁 頓 舞 蹈 症 ) 3

htt 基 因 有 變 異 時, 其 子 女 每 人 都 有 50% 的 機 會 罹 病 患 者 通 常 在 症 狀 出 現 或 知 道 自 己 有 可 能 罹 病 之 前 已 生 育 子 女, 將 有 變 異 的 基 因 遺 傳 給 下 一 代, 因 此 適 時 的 遺 傳 諮 詢, 對 尚 無 症 狀 的 家 屬 是 非 常 重 要 的 C. 全 球 與 台 灣 盛 行 率 亨 丁 頓 氏 舞 蹈 症 的 罹 患 跟 遺 傳 基 因 息 息 相 關, 罹 患 率 以 歐 美 國 家 較 多, 每 10 萬 人 口 的 盛 行 率 為 1.9~6.4 間, 亞 洲 地 區 國 家 盛 行 率 較 低, 約 在 0.37~0.65 間 全 民 健 保 資 料 顯 示, 台 灣 亨 丁 頓 氏 舞 蹈 症 共 有 182 例, 其 中 81 人 男 性, 女 性 為 101 人, 平 均 每 10 萬 人 口 的 年 發 病 率 為 0.1 特 定 年 齡 層 的 發 病 率 高 峰 在 男 性 40~50 歲 年 齡 組 為 0.23, 及 女 性 50 ~59 歲 年 齡 組 為 0.24 未 滿 20 歲 的 年 齡 層 為 0.01 台 灣 盛 行 率 較 白 種 人 低 得 多, 年 齡 分 佈 則 相 似 D. 疾 病 症 狀 及 發 病 時 程 亨 丁 頓 氏 舞 蹈 症 的 存 活 率 在 過 去 50 年 來 並 沒 有 明 顯 的 改 變, 表 示 藥 物 治 療 對 於 延 緩 病 程 的 進 展 並 沒 有 太 大 的 幫 助 依 照 發 病 年 齡 分 為 兩 類 :1) 成 人 或 典 型 患 者, 發 病 年 齡 在 40~50 歲 左 右 ;2) 少 數 的 青 年 型 患 者 20 歲 以 前 就 會 發 病, 此 型 通 常 DNA 重 複 序 列 更 多 通 常 疾 病 發 生 初 期 以 運 動 方 面 症 狀 為 主 但 每 個 患 者 的 病 徵 差 異 很 大 一 般 說 來, 亨 丁 頓 氏 舞 蹈 症 患 者 在 確 認 診 斷 後, 還 能 夠 維 持 工 作 幾 年, 直 到 其 上 述 病 症 嚴 重 惡 化, 而 主 要 是 因 為 運 動 方 面 的 症 狀 限 制 了 行 動 亨 丁 頓 氏 舞 蹈 症 的 自 然 病 程 和 預 後 因 人 而 異, 而 且 有 相 當 大 的 不 同, 發 病 後 大 約 10 ~30 年 會 死 亡, 少 年 型 患 者 則 是 8~10 年 在 臨 床 病 理 的 研 究 顯 示, 發 病 年 齡 愈 小, 其 腦 部 退 化 就 愈 嚴 重, 而 且 少 年 型 患 者 的 病 程 較 成 年 或 典 型 患 者 更 為 嚴 重 其 臨 床 表 現 為 漸 進 的 運 動 失 能 智 能 和 認 知 功 能 喪 失 吞 嚥 困 難 呼 吸 困 難 及 失 禁, 最 後 死 於 呼 吸 感 染 及 營 養 不 良 等 E. 疾 病 治 療 到 目 前 為 止, 亨 丁 頓 氏 舞 蹈 症 仍 缺 乏 有 效 的 治 療 方 式 因 為 亨 丁 頓 氏 舞 蹈 症 一 旦 發 病, 病 程 便 無 法 被 終 止 或 反 轉, 患 者 會 漸 漸 走 向 生 理 與 心 智 失 能 的 狀 態, 對 於 病 友 本 身 以 及 病 Si 2 C 價 值 鏈 盤 點 2012 年 版 ( 罕 見 疾 病 - 亨 丁 頓 舞 蹈 症 ) 4

友 的 親 屬 都 是 非 常 煎 熬 的 過 程 所 以 治 療 目 標 多 半 以 症 狀 治 療 或 支 持 治 療 為 主, 利 用 藥 物 減 輕 症 狀 的 發 生 頻 率 和 嚴 重 度, 輔 以 物 理 / 職 能 治 療 幫 助 患 者 日 常 生 活 機 能 的 安 全 及 維 持, 語 言 治 療 則 可 增 加 患 者 的 溝 通 能 力 醫 師 會 按 照 亨 丁 頓 氏 舞 蹈 症 患 者 的 症 狀 而 給 予 不 同 的 藥 物, 如 多 巴 胺 阻 斷 劑 (dopamine blockers) 可 幫 助 減 少 不 正 常 行 為 和 動 作,Tetrabemazine 和 Amantadine 則 可 降 低 無 功 能 的 動 作 Tetrabenazine 是 目 前 第 一 個 核 准 針 對 此 疾 病 治 療 的 藥 物, 可 以 有 效 治 療 肢 體 不 正 常 運 動, 幫 助 患 者 改 善 生 活 品 質, 該 藥 品 目 前 在 台 灣 也 已 於 2009 年 1 月 開 始 納 入 健 保 給 付 其 他 如 haloperidol(haldol) 與 clozapine(clozaril) 可 幫 助 控 制 動 作 減 少 暴 力 行 為 與 幻 覺 不 過 這 些 藥 物 可 能 會 引 起 一 些 副 作 用, 如 鎮 靜 肢 體 僵 硬 等 其 他 還 有 抗 憂 鬱 劑 如 百 憂 解 fluoxetine(prozac,sarafem) 舍 曲 林 sertraline(zoloft) 和 nortriptyline (Aventyl,Pamelor) 等, 可 以 減 少 患 者 憂 鬱 情 形 和 強 迫 行 為 而 鋰 鹽 (Eskalith,Lithobid) 則 可 降 低 患 者 情 緒 的 劇 烈 變 化, 不 過 這 些 藥 物 可 能 引 起 許 多 副 作 用, 如 容 易 激 動 疲 倦 和 躁 動 不 安 4. 國 際 研 發 概 況 (1) 已 上 市 產 品 : Tetrabenazine 目 前 Tetrabenazine(Xenazine ) 是 唯 一 由 FDA 核 准 通 過, 可 使 用 治 療 亨 丁 頓 氏 舞 蹈 症 的 藥 物 臨 床 研 究 顯 示 接 受 tetrabenazine 治 療 的 患 者 中 有 69% 病 人 認 為 舞 蹈 症 狀 獲 得 改 善, 而 對 照 安 慰 劑 治 療 病 人 僅 23% 認 為 獲 得 改 善, 療 效 獲 得 肯 定 而 tetrabenazine, 較 reserpine 更 能 專 一 地 作 用 在 中 樞 神 經 系 統, 所 以 周 邊 系 統 的 副 作 用 就 明 顯 降 低, 而 且 作 用 時 間 也 較 短 目 前 針 對 亨 丁 頓 氏 舞 蹈 症 的 第 一 線 療 法 為 tetrabenazine, 用 於 治 療 中 度 至 重 度 的 亨 丁 頓 氏 舞 蹈 症 藥 物 作 用 機 制 (Mechanism of Action) Tetrabenazine 屬 於 benzylquinoline 的 衍 生 物, 作 用 機 轉 為 排 空 中 樞 神 經 系 統 的 dopamine 並 阻 斷 dopamine 運 輸 進 入 突 觸 前 小 泡, 降 低 舞 蹈 症 的 嚴 重 程 度 藥 物 開 發 歷 程 Si 2 C 價 值 鏈 盤 點 2012 年 版 ( 罕 見 疾 病 - 亨 丁 頓 舞 蹈 症 ) 5

Tetrabenazine 因 病 人 數 少, 市 場 小, 療 效 有 限, 美 國 無 專 利 保 護, 無 法 獲 得 大 藥 廠 的 青 睞, 因 此 在 小 藥 廠 間 輾 轉 開 發, 經 過 多 次 交 易 及 轉 手, 歷 經 50 年 長 期 發 展, 現 在 由 Valeant Pharmaceuticals International Inc 公 司 ( 以 前 Biovail 公 司, 併 購 Prestwick 及 Cambridge Laboratories) 和 H Lundbeck A/S 公 司 ( 併 購 Ovation) 行 銷, 其 商 品 名 為 Xenazine Nitoman 與 Choreazine Tetrabenazine 在 1994 年 至 2013 年 間 陸 續 在 全 球 各 國 註 冊 及 上 市 目 前 已 分 別 在 日 本 法 國 愛 爾 蘭 葡 萄 牙 西 班 牙 美 國 澳 大 利 亞 加 拿 大 歐 盟 德 國 以 色 列 紐 西 蘭 獲 得 上 市 許 可 Tetrabenazine 在 2008 年 獲 得 FDA 指 定 為 罕 見 疾 病 用 藥 (2) 開 發 中 產 品 依 Medtrack 及 Pharmaproject 資 料 顯 示, 全 球 亨 丁 頓 舞 蹈 症 已 批 准 上 市 之 產 品 只 有 1 項 (tetrabenazine), 而 研 發 中 新 藥 共 計 42 項 產 品, 其 中 已 於 臨 床 試 驗 階 段 之 產 品 共 計 13 項,3 項 已 於 臨 床 試 驗 三 期, 而 臨 床 二 期 的 產 品 共 計 6 項, 於 臨 床 一 期 試 驗 中 者, 共 有 4 項, 於 臨 床 前 研 究 中 的 產 品 共 計 29 項 亨 丁 頓 舞 蹈 症 開 發 中 產 品 之 各 類 作 用 機 制 依 Medtrack 及 Pharmaproject 資 料 顯 示, 全 球 亨 丁 頓 舞 蹈 症 研 發 中 新 藥 之 作 用 機 制 十 分 分 散, 並 無 集 中 於 特 定 之 作 用 機 制 上, 除 了 因 臨 床 前 開 發 產 品 的 資 訊 揭 露 有 限, 未 能 確 認 而 歸 類 於 其 他 外, 以 及 於 臨 床 前 試 驗 中 僅 有 1 項 作 用 機 制 者 併 入 其 他 內 計 算, 其 餘 已 進 入 臨 床 試 驗 階 段, 或 於 臨 床 前 研 發, 並 有 2 件 以 上 產 品 的 作 用 機 制 共 有 21 種, 其 中 以 phosphodiesterase-10a 為 作 用 機 制 之 產 品, 共 有 2 件 已 至 臨 床 二 期, 另 外 開 發 以 RNAi 為 藥 物 作 用 的 機 制 Huntingtin mrna Inhibitor Transglutaminase 2 inhibitor 及 Brain Derived Neurotrophic Factor Inducer 等 三 種 作 用 機 制, 分 別 各 有 2 項 產 品 在 臨 床 前 研 發 中 此 外, 以 Dopamine Receptor 為 作 用 機 制 的 產 品 已 有 一 件 上 巿, 另 外 於 Dopamine Receptor 特 定 的 D2 recpetor antagonist 則 已 有 1 件 至 臨 床 三 期, 因 此 在 亨 丁 頓 舞 蹈 症 開 發 藥 物 的 作 用 機 制 上, 以 Dopamine Receptor 的 進 展 最 快 (3) 生 物 標 記 科 學 家 于 1993 年 研 發 出 利 用 基 因 檢 測 的 方 法 來 診 斷 亨 丁 頓 舞 蹈 症 使 用 血 液 來 分 析 Si 2 C 價 值 鏈 盤 點 2012 年 版 ( 罕 見 疾 病 - 亨 丁 頓 舞 蹈 症 ) 6

染 色 體 中 HD 基 因 內 的 CAG 重 複 數 目 的 變 異, 重 複 數 在 28 以 下 者 不 會 罹 患 亨 丁 頓 氏 舞 蹈 症, 而 40 以 上 則 可 診 斷 為 亨 丁 頓 氏 舞 蹈 症, 在 其 中 間 (29~39) 則 為 不 確 定 的 範 圍 對 疑 似 個 案, 需 靠 詳 細 之 神 經 學 檢 查, 精 神 狀 態 評 估 以 及 影 像 檢 查 輔 助 雖 然 基 因 診 斷 的 準 確 性 很 高, 但 是 因 為 目 前 亨 丁 頓 氏 舞 蹈 症 尚 無 有 效 的 治 療 方 式, 所 以 許 多 有 潛 在 危 險 的 個 人 選 擇 不 事 先 檢 測 他 們 的 遺 傳 狀 況 亨 丁 頓 舞 蹈 症 患 者 眼 睛 無 法 協 調 或 固 定 追 蹤 移 動 目 標, 眼 睛 不 正 常 的 移 動 也 會 因 人 而 異 臨 床 上 醫 生 會 要 求 作 電 腦 斷 層 掃 描, 尋 找 腦 部 結 構 的 微 小 變 化, 有 亨 丁 頓 舞 蹈 症 時 會 顯 示 腦 部 的 尾 狀 核 萎 縮, 同 時 有 腦 室 變 大 發 生 其 他 像 是 MRI( 核 磁 共 振 ) 及 PET ( 正 子 斷 層 攝 影 ), 也 都 是 診 斷 亨 汀 頓 舞 蹈 症 的 輔 助 工 具 (4) 動 物 模 式 Htt 蛋 白 質 是 一 種 高 度 保 守 的 蛋 白 質, 多 個 研 究 團 隊 藉 由 插 入 突 變 的 HD 基 因 (IT15) 進 入 動 物, 從 而 在 猴 子 大 鼠 老 鼠 斑 馬 魚 果 蠅 線 蟲 中 建 立 許 多 亨 丁 頓 舞 蹈 症 動 物 模 式 這 些 動 物 模 式 的 建 立 相 當 程 度 地 反 映 了 人 類 因 HD 基 因 突 變 所 造 成 的 亨 丁 頓 舞 蹈 症, 也 因 此 帶 動 了 亨 丁 頓 舞 蹈 症 在 細 胞 學 生 理 生 化 代 謝 發 育 興 奮 性 毒 性 等 方 面 的 研 究 以 及 藥 物 開 發 上 的 進 展 在 這 些 動 物 模 式 中 可 發 現, 突 變 型 Htt 蛋 白 質 在 細 胞 內 的 分 布 極 其 特 殊 不 同 於 正 常 的 可 溶 性 Htt 蛋 白 質 ( 大 部 分 存 在 於 細 胞 質 ), 突 變 型 Htt 在 細 胞 質 與 細 胞 核 中 會 形 成 不 溶 的 Htt 聚 集 物, 此 現 象 與 科 學 家 在 亨 丁 頓 舞 蹈 症 患 者 的 許 多 腦 區 的 發 現 完 全 吻 合 雖 然 此 發 現 不 能 解 釋 突 變 型 Htt 對 紋 狀 體 (striatum) 的 特 殊 傷 害 性, 但 是 突 變 型 Htt 在 細 胞 核 的 不 正 常 累 積 似 乎 是 與 亨 丁 頓 舞 蹈 症 症 狀 的 發 作 具 有 高 度 關 聯 基 於 來 自 上 述 許 多 動 物 模 型 所 收 集 的 數 據, 關 於 亨 丁 頓 舞 蹈 症 的 發 病 機 制 理 論 應 運 而 生 突 變 型 Htt 蛋 白 質 可 能 可 以 抗 拒 正 常 的 蛋 白 質 水 解 代 謝 途 徑, 從 而 使 Htt 蛋 白 質 的 降 解 速 度 下 降 而 造 成 細 胞 內 Htt 濃 度 上 升 過 高 的 濃 度 導 致 Htt 蛋 白 質 ( 包 含 正 常 與 不 正 常 的 Htt) 的 聚 合 與 沉 澱, 而 Htt 蛋 白 質 所 扮 演 的 正 常 生 理 功 能 則 因 可 溶 性 正 常 Htt 蛋 白 質 數 量 下 降 而 產 生 異 常 重 要 部 位 的 細 胞 ( 如 神 經 絲 ) 可 能 因 Htt 蛋 白 質 的 不 正 常 累 積 而 導 致 細 胞 的 異 常 或 死 亡, 從 而 使 患 者 產 生 亨 丁 頓 舞 蹈 症 的 相 關 症 狀 Si 2 C 價 值 鏈 盤 點 2012 年 版 ( 罕 見 疾 病 - 亨 丁 頓 舞 蹈 症 ) 7

因 其 巨 大 的 尺 寸,Htt 蛋 白 質 的 三 級 結 構 尚 不 清 楚, 但 它 的 幾 個 蛋 白 質 domain 已 完 成 分 析 在 比 較 不 同 生 物 的 Htt 後 發 現, 除 了 人 類 的 Htt 的 N 端 擁 有 一 段 最 長 的 glutaminerich( poly Q stretch) 區 域 外, 果 蠅 和 海 鞘 (Ciona) 的 Htt 蛋 白 質 並 無 此 poly Q, 而 魚 類, 鳥 類 和 兩 棲 動 物 的 Htt 也 僅 有 4 個 glutamine 重 複 5. 國 內 研 發 現 況 雖 然 亨 丁 頓 舞 蹈 症 是 罕 見 疾 病, 但 政 府 對 其 相 關 之 研 究 計 畫 相 當 支 持 從 政 府 研 究 資 訊 系 統 (Government Research Bulletin, 簡 稱 GRB) 檢 索 並 分 析 整 合 結 果 得 知, 在 最 近 的 五 年 中 (99-103 年 度 ), 共 有 47 件 亨 丁 頓 舞 蹈 症 相 關 研 究 計 畫 獲 得 補 助 五 年 間 國 科 會 ( 今 科 技 部 ) 與 國 衛 院 共 投 入 8954 萬 與 3.45 億 台 幣 補 助 直 接 (26 件 ) 或 間 接 (21 件 ) 的 亨 丁 頓 舞 蹈 症 研 究 在 台 灣 所 有 罕 見 病 的 相 關 研 究 中, 亨 丁 頓 舞 蹈 症 在 整 體 案 件 經 費 與 新 藥 開 發 案 件 上, 均 是 首 屈 一 指 我 國 學 研 界 在 亨 丁 頓 舞 蹈 症 的 研 究 上, 不 論 是 生 物 標 記 治 療 方 法 致 病 機 制 儀 器 診 斷 調 控 機 制 藥 物 開 發 以 及 動 物 驗 證 系 統 上, 都 有 所 貢 獻 圖 1 我 國 相 關 亨 丁 頓 舞 蹈 症 研 究 計 畫 分 類 示 意 圖 資 料 來 源 : 政 府 研 究 資 訊 系 統 ;DCB 產 業 資 訊 組 整 理 Si 2 C 價 值 鏈 盤 點 2012 年 版 ( 罕 見 疾 病 - 亨 丁 頓 舞 蹈 症 ) 8

在 研 究 的 專 利 產 出 方 面, 以 亨 丁 頓 舞 蹈 症 與 Huntington 進 行 台 灣 及 美 國 之 專 利 檢 索, 整 合 後 發 現 我 國 發 明 人 共 獲 得 25 件 亨 丁 頓 舞 蹈 症 相 關 之 台 美 專 利 依 應 用 領 域 區 分, 治 療 藥 物 篩 選 及 檢 測 之 專 利 各 有 22 2 及 1 件 除 了 流 行 病 學 及 特 殊 遺 傳 性 的 原 因, 我 國 在 研 發 團 隊 陣 容 十 分 堅 強, 故 亨 丁 頓 舞 蹈 症 被 選 為 Si 2 C 新 藥 價 值 鏈 的 研 究 項 目 之 一 (1) 新 藥 開 發 分 析 檢 索 結 果,2 筆 研 究 計 畫 與 藥 物 開 發 相 關, 分 別 為 台 大 醫 學 院 藥 學 系 的 林 君 榮 老 師 所 提 出, 利 用 天 麻 萃 取 物,T1-11 保 護 神 經 作 用, 及 長 庚 醫 院 神 經 科 的 林 祖 功 醫 師 所 提 出, 利 用 及 白 藜 蘆 醇 保 護 神 經 作 用 由 平 均 金 額 可 發 現, 以 藥 物 開 發 的 相 關 研 究 經 費 的 每 件 平 均 金 額 最 高, 平 均 每 件 計 畫 的 補 助 金 額 為 新 臺 幣 500 萬 元 (2) 診 斷 與 治 療 陽 明 大 學 神 經 科 學 研 究 所 的 林 慶 波 老 師 是 國 內 唯 一 進 行 有 關 亨 丁 頓 氏 舞 蹈 症 診 斷 方 法 研 究 的 團 隊 林 慶 波 老 師 利 用 擴 散 譜 磁 振 影 像 及 腦 功 能 神 經 造 影 取 得 腦 部 神 經 結 構, 進 而 將 此 技 術 應 用 於 神 經 科 學 及 病 理 研 究 上 治 療 方 法 為 與 治 療 亨 丁 頓 氏 舞 蹈 症 疾 病 之 方 法 或 策 略, 包 括 基 因 治 療 發 炎 反 應 或 經 由 抑 制 或 促 進 基 因 跟 蛋 白 質 的 表 現, 進 而 保 護 神 經 本 分 類 共 8 筆 研 究 資 料, 其 中 4 筆 以 小 鼠 作 為 動 物 驗 證 系 統,1 筆 以 大 鼠 作 為 動 物 驗 證 系 統, 分 別 探 討 發 病 後, 細 胞 體 內 的 蛋 白 質 及 訊 息 傳 導 功 能 可 對 患 病 個 體 的 神 經 產 生 保 護 作 用 (3) 生 物 標 記 生 物 標 記 係 指 宿 主 細 胞 所 表 現 之 獨 特 標 記, 可 用 於 辨 識 細 胞 種 類 狀 態 或 預 測 反 應 生 物 標 記 現 階 段 可 做 為 檢 測 或 預 測 使 用, 未 來 或 可 利 用 其 獨 特 性, 作 為 治 療 策 略 之 開 發 方 向 分 析 檢 索 結 果, 與 生 物 標 記 相 關 之 計 畫 僅 1 筆, 其 研 究 內 容 為 與 神 經 病 變 相 關 之 生 物 標 記 (4) 動 物 模 式 動 物 驗 證 系 統 係 指 實 驗 中 可 用 於 測 試 研 究 表 現 之 系 統, 分 析 各 亨 丁 頓 氏 舞 蹈 症 之 Si 2 C 價 值 鏈 盤 點 2012 年 版 ( 罕 見 疾 病 - 亨 丁 頓 舞 蹈 症 ) 9

動 物 驗 證 系 統 主 要 技 術 擁 有 者, 小 鼠 系 統 有 成 大 生 理 所 楊 尚 訓 老 師 中 研 院 生 醫 所 陳 儀 莊 老 師 (R6/2 & B6.129P2-Hdhtm2Detl/J) 及 台 大 醫 院 小 兒 科 胡 務 亮 醫 師 ; 大 鼠 則 有 長 庚 醫 院 林 祖 功 醫 師 ; 線 蟲 則 是 中 正 大 學 生 科 系 的 蕭 光 明 老 師 中 正 大 學 生 科 系 的 蕭 光 明 老 師 則 是 利 用 線 蟲 動 物 驗 證 系 統 探 討 CAG 三 連 核 酸 重 複 序 列 的 致 病 機 制, 中 研 院 陳 儀 莊 老 師 則 是 研 究 發 炎 反 應 誘 發 亨 丁 頓 氏 舞 蹈 症 之 關 係 (5) KOL 分 析 亨 丁 頓 氏 舞 蹈 症 重 要 之 計 畫 主 持 人, 以 申 請 計 畫 件 數 進 行 分 析, 並 依 照 通 過 件 數 越 多 及 補 助 經 費 越 高 者, 列 為 該 研 究 領 域 較 重 要 的 計 畫 主 持 人 分 析 結 果 中 研 院 陳 儀 莊 老 師 北 醫 林 詠 峯 老 師 成 大 楊 尚 訓 老 師 長 庚 林 祖 功 醫 師 皆 屬 漢 定 頓 舞 蹈 症 相 關 研 究 計 畫 之 重 要 計 畫 主 持 人 為 尋 找 台 灣 於 亨 丁 頓 舞 蹈 症 兼 具 臨 床 經 驗 及 研 究 能 力 之 專 家, 另 分 析 具 臨 床 背 景 之 研 究 計 畫 主 持 人, 共 計 兩 位, 分 別 為 林 祖 功 醫 師 及 胡 務 亮 醫 師, 將 其 申 請 之 計 畫 相 關 資 訊 列 6. 總 結 亨 丁 頓 舞 蹈 症 的 發 現 與 診 斷 已 經 超 過 一 個 世 紀, 但 至 今 仍 屬 無 法 醫 治 的 絕 症 隨 著 遺 傳 學 與 分 子 生 物 技 術 的 演 進, 我 們 現 在 能 夠 查 看 每 個 人 的 DNA 的 藍 圖 在 短 短 的 十 年 間, 亨 丁 頓 舞 蹈 症 的 檢 測 已 成 為 如 驗 血 一 般 的 簡 單 然 而, 隨 著 研 究 的 深 入,Htt 蛋 白 質 在 細 胞 內 所 扮 演 的 多 種 角 色 逐 漸 被 釐 清, 使 我 們 發 現 亨 丁 頓 舞 蹈 症 的 複 雜 度 遠 遠 超 乎 我 們 的 想 像 在 各 國 政 府 孤 兒 藥 開 發 政 策 支 援 以 及 巨 大 的 未 滿 足 之 醫 療 需 求 (unmet medical need) 下, 許 多 科 學 家 們 仍 在 持 續 研 究 這 個 疾 病 隨 著 對 致 病 機 制 的 日 益 了 解 與 藥 物 篩 選 的 進 展, 第 一 個 被 證 實 對 亨 丁 頓 舞 蹈 症 有 效 的 藥 (Tetrabenazine) 已 經 問 世 雖 然 Tetrabenazine 無 法 根 治 亨 丁 頓 舞 蹈 症, 只 能 緩 解 症 狀, 但 已 有 三 個 實 驗 用 藥 進 入 臨 床 三 期 希 望 在 醫 藥 界 的 努 力 下, 將 早 日 對 亨 丁 頓 舞 蹈 症 開 發 出 有 效 的 治 療 方 法 在 眾 多 複 雜 的 神 經 退 行 性 疾 病 中, 亨 丁 頓 舞 蹈 症 也 許 能 成 為 第 一 個 被 治 愈 的 絕 症 對 台 灣 新 藥 開 發 公 司 而 言, 在 資 源 有 限 下, 因 法 規 與 行 政 流 程 的 優 惠, 孤 兒 藥 適 合 成 為 台 灣 新 藥 開 發 選 項 之 一 孤 兒 藥 的 開 發, 適 應 症 的 挑 選 成 為 重 要 的 課 題, 除 了 以 罕 見 疾 病 作 為 標 的 之 外, 如 中 橡 Myozyme 的 龐 貝 氏 症 懷 特 血 寶 的 原 發 性 血 小 板 低 下 紫 斑 症 ; 亦 可 將 本 來 常 見 的 疾 病 以 亞 型 病 理 進 程 治 療 預 後 等 進 行 標 的 族 群 切 割, 而 取 得 孤 兒 藥 Si 2 C 價 值 鏈 盤 點 2012 年 版 ( 罕 見 疾 病 - 亨 丁 頓 舞 蹈 症 ) 10

資 格, 如 基 亞 PI-88 的 早 期 肝 癌 術 後 預 防 復 發 Byer 的 Nexavar 的 轉 移 性 或 無 法 手 術 切 除 且 不 適 合 局 部 治 療 或 局 部 治 療 失 敗 之 晚 期 肝 細 胞 癌 此 外 對 於 台 灣 新 藥 開 發 公 司 而 言, 完 善 的 適 應 症 佈 局 規 劃, 不 論 是 以 孤 兒 藥 進 入 市 場 進 而 擴 大 孤 兒 藥 / 非 孤 兒 藥 適 應 症 或 以 非 孤 兒 藥 適 應 症 進 入 市 場 再 透 過 新 增 孤 兒 藥 適 應 症 增 加 市 場 獨 佔 銷 售 時 間 都 是 可 以 思 考 的 方 向, 進 而 增 加 在 國 際 行 銷 佈 局 併 購 策 略 聯 盟 有 力 的 籌 碼 孤 兒 藥 的 開 發 期 程 較 短 花 費 較 少 且 受 到 政 府 與 民 間 更 多 的 鼓 勵 與 支 持, 相 較 於 現 今 日 益 龐 大 的 藥 物 開 發 規 模 與 經 費 支 出, 孤 兒 藥 的 開 發 無 疑 是 台 灣 製 藥 業 一 個 契 機 雖 然 國 際 大 藥 廠 也 相 繼 投 入 孤 兒 藥 的 開 發, 但 在 超 過 六 千 種 罕 見 疾 病 中, 台 灣 若 能 選 擇 數 種 較 具 利 基 的 罕 見 病 進 行 開 發, 或 是 如 亨 丁 頓 舞 蹈 症 般, 從 台 灣 學 研 界 尋 找 有 潛 力 的 藥 物 開 發 案, 在 進 行 研 究 方 向 與 人 力 資 源 整 合 後, 將 政 府 有 限 的 資 源 聚 焦 以 加 速 藥 物 開 發, 相 信 必 將 成 為 台 灣 新 藥 研 發 的 一 大 亮 點 (1) 國 內 之 機 會 能 量 及 缺 口 分 析 國 內 機 會 分 析 : 針 對 舞 蹈 症 治 療 藥 物 或 是 孤 兒 藥 開 發 方 面, 國 內 的 機 會 可 分 為 以 下 八 點 1. 國 內 研 發 能 量 巨 大 學 界 研 發 環 境 與 氣 氛 良 好, 教 授 們 對 國 外 的 科 研 進 展 熟 稔 且 技 術 經 驗 與 熱 忱 兼 具, 並 擅 長 尋 找 適 當 的 研 發 切 入 點 研 發 成 果 往 往 令 人 眼 睛 為 之 一 亮 2. 台 灣 擁 有 罕 見 病 藥 物 開 發 成 功 經 驗 的 學 者 中 研 院 生 醫 所 前 所 長 陳 垣 崇 院 士 對 罕 見 病 龐 貝 氏 症 所 開 發 的 治 療 藥 物 Myozyme, 自 2006 年 4 月 美 國 FDA 核 准 以 來, 至 今 仍 是 唯 一 的 龐 貝 氏 症 治 療 藥 物 陳 院 士 在 罕 見 病 藥 物 開 發 的 成 功, 對 台 灣 孤 兒 藥 的 發 展 有 極 大 的 激 勵 與 借 鏡 作 用 3. 法 規 單 位 對 罕 見 病 藥 物 開 發 的 支 持 台 灣 對 孤 兒 藥 開 發 的 政 策 優 惠 ( 市 場 獨 佔 期 : 台 灣 10 年, 美 國 7 年 ) 相 較 於 其 他 國 家, 毫 不 遜 色 其 他 相 關 新 藥 開 發 的 法 規 ( 例 如 ICH 規 範 的 引 進 ), 相 較 於 亞 洲 其 他 國 家 ( 如 日 本 韓 國 與 大 陸 ), 台 灣 均 處 於 領 先 地 位 4. 台 灣 擁 有 體 制 健 全 且 運 作 良 好 的 罕 見 疾 病 基 金 會, 除 了 服 務 罕 見 疾 病 患 者 推 廣 醫 療 知 識 外, 還 成 功 地 將 病 患 研 發 學 者 與 臨 床 實 驗 相 結 合 Si 2 C 價 值 鏈 盤 點 2012 年 版 ( 罕 見 疾 病 - 亨 丁 頓 舞 蹈 症 ) 11

5. 國 內 有 組 織 完 善 的 健 保 醫 療 體 系 及 訓 練 扎 實 的 醫 療 科 研 團 隊 在 醫 療 的 專 業 性 一 致 化 資 料 嚴 謹 度 等 方 面 均 具 國 際 水 準, 深 為 先 進 國 家 所 肯 定 6. 我 國 政 府 對 新 藥 開 發 的 支 持 行 政 院 生 技 產 業 策 略 諮 議 委 員 會 議 (BTC) 的 監 督 建 言 台 灣 生 技 起 飛 鑽 石 行 動 方 案 的 推 動 以 及 生 技 醫 藥 國 家 型 科 技 計 畫 (NRPB) 與 台 灣 生 技 整 合 育 成 中 心 (Si 2 C) 的 相 繼 成 立, 大 大 的 推 動 了 台 灣 生 技 產 業 的 蓬 勃 發 展 7. 大 量 藥 物 開 發 的 中 高 階 人 才 返 台, 帶 動 國 內 藥 物 開 發 水 準 緣 於 國 外 大 藥 廠 對 新 藥 開 發 的 態 度 從 內 部 獨 自 從 頭 開 始 轉 為 資 助 並 收 購 外 部 新 藥 研 發 單 位 或 授 權 (licence in) 已 進 臨 床 II III 期 的 實 驗 藥 物 加 以 開 發, 導 致 許 多 國 外 台 籍 藥 物 開 發 菁 英 回 台 發 展 除 了 帶 進 技 術 資 金 與 人 力 外, 並 改 善 了 國 內 藥 物 研 發 的 環 境 與 氣 氛 8. 民 間 對 投 資 生 技 產 業 的 熱 忱, 使 得 台 灣 從 事 新 藥 研 發 工 作 的 公 司 籌 募 資 金 相 對 容 易 這 幾 年 股 票 市 場 中 生 技 類 股 的 量 價 齊 升, 使 得 新 藥 研 發 公 司 在 研 發 ( 燒 錢 ) 階 段 能 較 容 易 引 進 投 資 人 的 資 金, 避 免 了 巧 婦 難 為 無 米 之 炊 的 窘 境 國 內 研 發 能 量 分 析 台 灣 罕 見 病 的 研 究 中, 像 亨 丁 頓 舞 蹈 症 研 究 一 般, 有 數 個 極 具 潛 力 的 治 療 藥 物 開 發 計 畫 正 同 步 積 極 進 行 中, 幾 乎 是 沒 有 的 國 內 研 發 缺 口 分 析 從 clinicaltrial.gov 網 站 與 台 灣 藥 品 臨 床 試 驗 資 訊 網 的 檢 索 結 果 以 及 與 KOL 的 訪 談 中 得 知, 台 灣 並 沒 有 執 行 過 亨 丁 頓 舞 蹈 症 臨 床 試 驗 的 經 驗, 因 此 在 執 行 臨 床 試 驗 的 能 量 上 無 法 進 行 評 估 因 台 灣 的 亨 丁 頓 舞 蹈 症 的 好 發 機 率 低 於 歐 美 各 國, 固 可 推 論 病 患 招 募 將 是 亨 丁 頓 氏 舞 蹈 症 在 台 執 行 臨 床 試 驗 的 困 難 點 之 一 (2) 策 略 建 議 罕 見 疾 病 用 藥 從 過 去 被 稱 為 孤 兒 藥, 為 國 際 藥 廠 所 忽 略, 如 今 卻 成 為 全 球 醫 藥 產 業 發 展 新 趨 勢 富 比 士 雜 誌 曾 經 統 計, 一 種 新 藥 從 構 想 到 上 市, 大 約 需 要 花 費 40 億 美 元, 有 些 研 發 費 用 甚 至 可 能 高 達 百 億, 因 此 過 去 各 大 藥 廠 多 致 力 於 常 見 疾 病 的 藥 品 研 發, 例 如 緩 解 過 敏 症 狀, 或 控 制 膽 固 醇 的 藥 物, 由 於 民 眾 需 求 量 大, 總 獲 利 也 最 高 ; 然 而 近 年 來, 藥 商 紛 紛 將 目 標 轉 向 孤 兒 藥, 光 是 2011 年 通 過 的 孤 兒 藥 件 數, 就 超 過 法 案 上 路 以 前 Si 2 C 價 值 鏈 盤 點 2012 年 版 ( 罕 見 疾 病 - 亨 丁 頓 舞 蹈 症 ) 12

10 年 的 總 合, 由 美 國 FDA 於 2012 年 的 新 藥 通 過 件 數 為 43 件, 其 中 有 15 件 為 孤 兒 藥, 許 可 比 率 占 所 有 通 過 件 數 的 35%, 即 印 證 孤 兒 藥 的 潛 力 市 場 商 機 誘 因 已 開 始 醱 酵 以 下 就 台 灣 在 舞 蹈 症 治 療 藥 物 與 孤 兒 藥 開 發 的 策 略, 提 出 五 點 建 議 1. 集 中 資 源 在 以 新 藥 開 發 為 目 標 的 優 質 科 研 計 畫 設 法 將 機 制 探 討 動 物 模 式 與 生 物 標 記 研 究 等 相 同 疾 病 的 研 究 與 新 藥 開 發 計 畫 整 合, 形 成 一 個 規 模 宏 大 的 多 面 向 藥 物 開 發 計 畫 不 同 領 域 的 專 家 學 者 群 策 群 力 之 下, 研 發 的 策 略 與 效 率 將 更 有 保 障 2. 調 整 計 畫 產 出 的 優 先 順 位 以 國 際 化 專 利 佈 局 以 及 藥 物 開 發 進 程 為 主 要 計 畫 成 果 與 查 核 點, 學 術 發 表 為 輔, 且 所 有 學 術 文 章 的 發 表 都 需 在 專 利 律 師 的 建 議 下 進 行, 以 免 研 發 成 果 為 人 作 嫁, 或 過 早 引 進 太 多 競 爭 3. 與 國 際 藥 廠 合 作 台 灣 在 亨 丁 頓 舞 蹈 症 臨 床 試 驗 的 缺 乏 經 驗 與 病 患 數 目 的 不 足, 使 得 跨 國 臨 床 試 驗 變 成 必 然 的 路 徑 4. 引 進 政 府 或 民 間 的 專 業 藥 物 開 發 諮 詢 與 協 助 單 位 參 與 開 發 從 開 發 策 略 與 專 案 管 理 等 多 方 面 對 研 發 團 隊 進 行 輔 導, 使 得 好 的 研 發 成 果 能 順 利 的 商 品 化 5. 聘 請 外 部 專 業 公 司 對 開 發 案 的 市 場 與 競 爭 者 分 析 專 利 評 估 ( 如 Freedom to operate) 法 規 諮 詢 以 及 計 畫 鑑 價 進 行 獨 立 客 觀 的 分 析, 從 中 找 出 開 發 案 的 缺 失 與 盲 點, 並 及 早 修 正 或 補 救, 以 降 低 開 發 風 險 Si 2 C 價 值 鏈 盤 點 2012 年 版 ( 罕 見 疾 病 - 亨 丁 頓 舞 蹈 症 ) 13

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