主 要 内 容 丙 型 肝 炎 的 疾 病 谱 和 自 然 史 丙 型 肝 炎 病 毒 感 染 的 诊 断 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a 以 及 慢 性 丙 型 肝 炎 的 其 他 治 疗 方 法

慢 性 丙 型 肝 炎 的 诊 断 和 治 疗

主 要 内 容 丙 型 肝 炎 的 疾 病 谱 和 自 然 史 丙 型 肝 炎 病 毒 感 染 的 诊 断 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a 以 及 慢 性 丙 型 肝 炎 的 其 他 治 疗 方 法

HCV 感 染 : : 现 状 全 球 性 流 行 3% (1.7 亿 人 口 ) 1 慢 性 化 的 危 险 性 75% 85% 2 疾 病 早 期 肝 纤 维 化 的 发 生 率 低 肝 硬 化 的 危 险 性 在 感 染 后 20 年 内 达 10% 在 感 染 后 30 年 内 达 20% 2 肝 硬 化 相 关 性 病 死 率 1% 5%/ 年 3 肝 硬 化 患 者 中 肝 细 胞 癌 1% 4%/ 年 2 的 发 生 率 1. WHO. Hepatitis C. Fact sheet no. 164. 2. CDC. MMWR. 1998;47 (RR-19):1-39. 3. CDC. Hepatitis C slide kit. September 25, 2000.

丙肝病毒感染全球流行概况 WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19.

我 国 不 同 省 市 自 治 区 抗 -HCV 流 行 率 黑 龙 江 新 疆 青 海 甘 肃 宁 夏 山 西 内 蒙 古 北 京 河 北 天 津 山 东 吉 林 辽 宁 >3%( 14 省 ) 2~3%( 11 省 ) <2%( 6 省 ) 西 藏 四 川 云 南 陕 西 河 南 江 苏 上 海 湖 北 浙 江 江 西 湖 南 贵 州 福 建 台 湾 广 西 重 庆 广 东 安 徽 海 南 ( 全 国 病 毒 性 肝 炎 血 清 流 行 病 学 调 查 1992~1995 )

我 国 HCV 的 基 因 型 调 查 HCV 1b 型 是 主 要 的 基 因 型, 其 检 出 率 达 83.17% HCV 2 型 检 出 率 低, 占 6.86%; 其 余 为 1b 2 4b 型 的 混 合 型 HCV 1b 检 出 率 在 <30 岁 30 30~49 岁 >50 岁 组 分 别 为 77.77% % 83.92% 90.90% HCV 1b 在 女 性 感 染 的 比 率 较 高 (93.61( 93.61%), 男 性 为 75 %, 差 异 有 极 显 著 的 统 计 意 义 (p<0.01) HCV 1b 型 在 感 染 时 间 >10 年 和 <10 年 病 人 中 的 检 出 率 分 别 为 100% % 和 80.43%( %(p<0.01)

HCV 感 染 : 危 险 因 素 * 已 知 危 险 因 素 1992 年 前 输 血 或 血 制 品 1 胃 肠 外 暴 露 : 静 脉 药 瘾 1 医 院 内 传 播 1 未 重 视 HCV 感 染 的 防 护 低 收 入 阶 层 1 未 证 实 的 或 低 危 险 因 素 围 产 期 的 传 播 1 皮 肤 穿 孔 / 破 损 1 长 期 的 血 液 透 析 1 职 业 暴 露 因 素 1 ( 例 : 医 疗 护 理 人 员 ) 吸 毒 1 多 位 性 伴 侣 2 *I 在 许 多 情 况 下 危 险 因 素 并 不 能 被 辨 别 1. CDC. MMWR. 1998;47(RR-19):1-39. 2. Alter MJ. Hepatology.. 1997;26(3 suppl 1):62S-65S.

急 性 丙 肝 的 临 床 表 现 和 自 然 史 感 染 后 1-3 周 可 以 在 血 中 检 测 到 HCV RNA 从 感 染 至 血 清 学 转 变 平 均 时 间 为 8-9 周 从 感 染 至 出 现 临 床 症 状 平 均 时 间 为 6-7 周 4-12 周 出 现 肝 脏 损 伤 (ALT( 水 平 升 高, 很 少 超 过 600u/L, 罕 见 暴 发 性 肝 炎 ) 仅 20% 的 病 人 出 现 临 床 症 状 非 特 异 性 10%-20% 黄 疸 仅 20%-30% 临 床 经 过 甚 轻 微, 典 型 症 状 : 恶 心 呕 吐 右 上 腹 不 适, 尿 黄 慢 性 化 率 75-85% CDC. MMWR. 1998; 47(No. RR-19):1-39. Hoofnagle JH Hepatology. 1997;26 (suppl 1): : 15S-20S NIH Consensus Development Conference Panel Statement Management of Hepatitis C, 2002

慢 性 丙 型 肝 炎 的 临 床 表 现 是 急 性 感 染 的 后 果 很 少 有 症 状, 常 为 非 特 异 性, 黄 疸 较 少 见 ALT 在 40-500u/L 之 间 ALT 可 出 现 间 断 有 时 很 长 时 间 正 常, 见 于 1/3 病 例 Klaus-Peter Maier 肝 炎 及 其 后 果 2001

HCV 感 染 : 肝 外 表 现 血 液 系 统 混 合 型 冷 球 蛋 白 血 症 再 生 障 碍 性 贫 血 血 小 板 减 少 症 非 霍 杰 金 氏 b 细 胞 淋 巴 瘤 皮 肤 病 迟 发 性 皮 肤 卟 啉 病 扁 平 苔 癣 皮 肤 坏 死 性 血 管 炎 肾 脏 肾 小 球 肾 炎 肾 病 综 合 症 内 分 泌 抗 甲 状 腺 微 粒 体 抗 体 糖 尿 病 唾 液 唾 液 腺 炎 眼 角 膜 溃 疡 葡 萄 膜 炎 血 管 坏 死 性 血 管 炎 结 节 性 多 动 脉 炎 神 经 肌 肉 肌 无 力 / 肌 痛 周 围 神 经 病 关 节 炎 / 关 节 痛 自 身 免 疫 性 疾 病 肢 端 硬 皮 综 合 症 中 枢 神 经 系 统 Hadziyannis SJ. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1998;10:12-21.

感 染 时 不 同 年 龄 的 患 者 感 染 20 年 后 肝 硬 化 的 发 生 率 感 染 时 年 龄 < 20 岁 21-30 岁 31-40 岁 41-50 岁 > 50 岁 感 染 20 年 后 肝 硬 化 发 生 率 2% 6% 10% 37% 63% 魏 来, 北 京 大 学 学 报. 医 学 版, 2002,34(5)574-578

日 本 无 症 状 丙 型 肝 炎 病 毒 感 染 者 发 生 肝 癌 的 危 险 性 10000 人 年 发 生 率 随 年 龄 增 加 而 增 加 1306 AGE 9 年 累 计 发 生 率 12.0% VIRUS 68 45 74 岁 40 到 74 岁 间 的 累 计 发 生 率 8.7% 21.6% GENDER 3.0% 2.0% 女 性 男 性 HCV HBV HCV+HBV Tanaka H,et al. Int J Cancer. 2004, Aug 18

IFN 治 疗 影 响 HCV 感 染 的 自 然 史 1,643 病 人 (1,191 接 受 干 扰 素 治 疗,452, 未 治 疗 ) 治 疗 组 未 治 疗 组 5 年 2.1% 4.8% 10 年 7.6% 12.4% 255 例 慢 性 丙 型 肝 炎 干 扰 素 治 疗 后 随 访 4 年 持 续 应 答 一 过 性 应 答 无 应 答 肝 硬 化 0 5 (7%) 33 (38%) 肝 癌 0 without HCV 1 (3.8%) with HCV 1 (1.4%) 14 (16%) Ikeda K, et al. Hepatology. 1999,29:1124-30 Shindo M, et al. Cancer. 1999,85:1943-50

IFN 的 成 功 的 治 疗 影 响 慢 性 丙 肝 的 长 期 预 后 38 例 持 续 病 毒 学 应 答 和 15 例 生 物 化 学 应 答 随 访 4.4-12 年 351 例 干 扰 素 治 疗 后 随 访 5.7 年 % SVRs % HCC 11.4 100 87 11 0.8 HCV RNA 清 除 轻 度 组 织 炎 症 肝 癌 无 应 答 生 化 应 答 Tsuda N, et al. J Med Virol, 2004,74:406 Kashiwagi K, et al. J Infect Chemother. 2003,9:333-40

HCV 对 肝 移 植 的 影 响 移 植 物 存 活 率 影 响 丙 型 肝 炎 肝 移 植 后 HCV 再 感 染 的 因 素 病 毒 因 素 > 10 5 拷 贝 /ml 基 因 型 1,4 移 植 前 干 扰 素 治 疗 失 败 宿 主 因 素 移 植 时 年 龄 HLA 不 合 移 植 前 已 经 发 生 肝 癌 供 者 因 素 年 龄,<, < 40 岁, 10 年 发 生 肝 硬 化 > 50 岁, 2.2 年 就 会 发 生 肝 硬 化 肥 胖 热 缺 血 时 间 长 活 体 供 肝 Charlton M, Semin Liver Dis, 2004,24,S2:79-88

HCV 感 染 影 响 肾 移 植 的 预 后 急 性 排 斥 发 生 率 慢 性 排 斥 发 生 率 1 年 移 植 物 存 活 率 3 年 移 植 物 存 活 率 5 年 移 植 物 存 活 率 10 年 移 植 物 存 活 率 15 年 移 植 物 存 活 率 1 年 受 体 存 活 率 3 年 受 体 存 活 率 5 年 受 体 存 活 率 HCV 感 染 受 体 31.3% 12.5% 90.7% 79.1% 73.3% 55.9% 26.2% 94.2% 88.4% 74.4% 无 HCV 感 染 受 体 21.2% 6.5% 96.0% 87.2% 81.4% 58.3% 58.3% 96.8% 90.7% 87.2% 移 植 失 败 原 因 同 种 异 体 移 植 物 功 能 衰 竭 死 亡 HCV 感 染 影 响 移 植 物 长 期 存 活 率 Yu LX, et al. Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. 2004,24:682-4 Lin HH, et al. Clin Transplant. 2004,18:261-6.

主 要 内 容 丙 型 肝 炎 的 疾 病 谱 和 自 然 史 丙 型 肝 炎 病 毒 感 染 的 诊 断 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a 以 及 慢 性 丙 型 肝 炎 的 其 他 治 疗 方 法

HCV 感 染 诊 断 实 验 的 选 择 持 久 性 应 答 方 法 筛 选 确 诊 疗 程 疗 效 的 评 估 的 预 测 ALT/AST X 酶 免 疫 测 定 (EIA) X 重 组 免 疫 印 迹 测 定 (RIBA) X HCV RNA 定 性 检 测 X X HCV RNA 定 量 检 测 X X HCV 基 因 分 型 X CDC MMWR 2003; 52(RR-1):1-44.

抗 -HCV 检 测 中 HCV 的 抗 原 结 构 区 非 结 构 区 5 UTR C E1 E2 NS2 NS3 NS4 NS5 3 UTR 第 一 代 第 二 代 C22 c100 C33c c100 第 三 代 C22 C33c c100 NS5

抗 -HCV 滴 度 l 24,704 份 来 源 于 不 同 感 染 风 险 人 群 样 品 以 Ortho 3.0 和 Abbott 2.0 进 行 评 价 l 所 有 人 群,EIA, 检 测 S/C 值 <3.8(ECL < 8) 的 样 品 中 <10% RIBA 为 阳 性 l S/C 值 > 3.8 (ECL > 8) 的 样 品 中 超 过 95%RIBA 为 阳 性, 与 感 染 风 险 无 关 Alter MMWR 2003 (February 7).

抗 -HCV EIA 重 复 阳 性 (RR) 的 不 同 人 群 用 RIBA 3.0 检 测 结 果 阳 性 可 疑 阴 性 100 RIBA 3.0 % 80 60 40 20 0 学 生 医 务 一 般 性 传 透 析 高 危 LY Hwang, Houston; R. Gunn, San Diego; S. Harris, Austin; I. Weisfuse, NYC; CDC, Atlanta

应 用 EIA S/CO 比 值 报 告 抗 -HCV 结 果 试 剂 S/CO 比 值 阳 性 预 测 值 Ortho 3.0 华 大 吉 比 爱 金 伟 凯 华 美 科 化 英 科 新 创 万 泰 3.8 7.0 10.0 6.0 10.0 8.6 14.0 96.1% 96.1% 96.1% 97.3% 96.0% 96.1% 96.0% 任 芙 蓉, 等. 中 华 肝 脏 病 杂 志, 2005,13:255-258

实 验 室 检 测 抗 -HCV 程 序 报 告 阴 性 抗 -HCV EIA RR 阳 性 EIA S/CO >3.8 ECi S/CO > 8 报 告 抗 -HCV RIBA 或 RR 阳 性 S/CO 比 值 <3.8 ECi S/CO < 8 HCV RNA NAT 阴 性 阳 性 报 告 阴 性 可 疑 阳 性 报 告 报 告 报 告 其 他 结 果 评 价 ( 如 NAT ALT)

筛 选 与 诊 断 实 验 的 方 法 - 核 酸 定 性 检 测 (HCV RNA) 方 法 : RT-PCR( 市 售 或 室 内 ) TMA(transcription mediated amplification) 应 用 : 现 症 感 染, 病 毒 活 动 性 复 制 ( 急 性 或 慢 性 ) 抗 病 毒 治 疗 的 监 测 评 价 : 暴 露 后 1~2 周 检 测 阳 性 灵 敏 度 为 10~50 IU/ml 感 染 中 可 能 间 隙 性 阳 性 可 能 有 假 阳 性 和 假 阴 性

筛 选 与 诊 断 实 验 的 方 法 - 核 酸 定 量 检 测 (HCV RNA) 方 法 : RT-PCR( 市 售 或 室 内 ) Branched-DNA 应 用 : 确 定 病 毒 滴 度 抗 病 毒 疗 效 监 测 和 预 测 12w 早 期 病 毒 学 反 应 病 毒 负 荷 高, 疗 效 差 评 价 : 灵 敏 度 低 于 定 性 检 测 (600( IU/ml) 不 用 于 HCV 感 染 的 最 初 检 测 不 能 用 于 排 除 诊 断 和 确 定 治 疗 终 点

HCV 国 际 单 位 与 拷 贝 数 换 算 NGI SuperQuant: (NGI Product License Application to FDA ) 1 IU/mL = 3.4 copies/ml Roche Amplicor Monitor v2.0 1 IU/mL = 0.9 copies/ml (Roche Molecular Systems) Cobas Amplicor Monitor HCV v2.0 1 IU/mL = 2.7 copies/ml (Roche Molecular Systems) LCx HCV RNA Quantitative Assay 1 IU/mL = 3.8 copies/ml (Abbott Diagnostics) Bayer bdna 3.0: (Bayer Development Group) 1 IU/mL = 5.2 copies/ml STRADER DB, WRIGHT T, THOMAS DL, SEEFF LB. Diagnosis Management and Treatment of Hepatitis C. AASLD PRACTICE GUIDELINES

定 性 检 测 SuperQuant Bayer TMA AMPLICOR HCV Test 2.0 定 量 检 测 SuperQuant Bayer bdna 3.0 10 IU/mL AMPLICOR HCV MONITOR Test 2.0 HCV RNA 检 测 范 围 100 拷 贝 /ml 10 8 拷 贝 /ml 50 IU/mL 30 IU/mL 1.47 10 6 IU/mL 615 IU/mL 7.7 10 6 IU/mL 线 形 范 围 600 IU/mL 500,000 IU/mL 动 态 范 围 2 20 200 2,000 20,000 200,000 2,000,000 5 10 6 IU/mL HCV RNA IU/mL 1. Roche Diagnostics. Methods Manual. 2. National Genetics Institute. SuperQuant. 3. Baker MB. HCV RNA 3.0 Quantitation by bdna. 4. Bartnof HS, Herrera J. AASLD Annual Meeting. 1999.

HCV 核 心 抗 原 的 检 测 HCV 感 染 过 程 诊 断 用 早 期 检 测 筛 查 游 离 抗 原 总 抗 原 ( 抗 体 结 合 ) 抗 -HCV 总 抗 原 日 年 时 间 1 pg/ml 总 HCV 核 心 抗 原 = 8000 IU/ml HCV RNA

HCV 感 染 标 志 HCV RNA 1 HCV Ag 2 EIA 3.0 3 EIA 2.0 3 EIA 1.0 4 Infection 0 13 14 70 80 150 (DAYS) 1) Busch MP et al. Dynamics of HCV Viremia and Seroconversion n Transfusion-acquired i acquired HCV Infections, Transfusion 1998; 38: 72S. 2) Based on differential in mean time to first detection of antigen and RNA in commercially available seroconversions (n=24). Eighty six percent (86%) of antibody negative/rna positive pre-seroconversion specimens contained detectable antigen. Data on file. 3) Busch MP et al. Declining value of Alanine Aminotransferase in Screening of Blood Donors to Prevent Posṯ-transfusion Post Hepatitis B and C Infection. Transfusion 1995; 35:903-910 4) Alter HJ et al. Detection of Antibody to Hepatitis C Virus in Prospectively Followed Transfusion

主 要 内 容 丙 型 肝 炎 的 疾 病 谱 和 自 然 史 丙 型 肝 炎 病 毒 感 染 的 诊 断 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a 以 及 慢 性 丙 型 肝 炎 的 其 他 治 疗 方 法

慢 性 丙 型 肝 炎 的 一 些 全 球 临 床 试 验 结 果 普 通 干 扰 素 的 疗 效 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a 单 药 治 疗 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a 联 合 治 疗 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a 治 疗 预 测 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a 对 ALT 正 常 丙 肝 的 临 床 研 究 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a 在 难 治 型 丙 肝 中 的 应 用 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a 在 丙 肝 其 它 特 殊 人 群 中 的 应 用 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2b 联 合 RBV

聚 乙 二 醇 干 扰 素 抗 丙 型 肝 炎 治 疗 的 预 测 应 答 : 治 疗 中 治 疗 结 束 时 随 访 结 束 时 无 应 答 : 治 疗 的 早 期 终 止 今 后 研 究 中 对 患 者 的 选 择

因 素 HCV 基 因 分 型 ( 非 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a 联 合 治 疗 中 与 SVR 有 关 的 独 立 宿 主 因 素 ( 非 1 型 与 1 型 ) OR 4.62 P 值 0.001 基 线 组 织 学 (F0/1/2 与 F3/4) 基 线 病 毒 载 量 ( 2 与 >2 x 10 年 龄 ( 40 岁 与 >40 岁 ) 人 种 体 重 体 表 面 积 >2 x 10 6 copies/ml /ml) 1.72 1.47 1.39 1.41 0.99 0.86 0.010 0.004 0.001 0.085 0.949 0.484 性 别 0.82 0.160 Hoffmann-La Roche. Data on file. Updated from Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.

聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a / RBV: 12 周 预 测 早 期 病 毒 学 应 答 * SVR Yes 86% (n = 390) 完 全 剂 量 (n = 245) 75% (n = 184) 所 以 患 者 * (n = 453) 所 有 患 者 67% (n = 261) No 14% (n = 63) 阴 性 预 测 值 = 97% 3% (n = 3) * PCR 检 测 HCV RNA 阴 性 或 下 降 大 等 于 2 log Roche data on file. Updated from Fried DDW. 2001.

ALT 正 常 的 慢 性 丙 肝 患 者 既 往 治 疗 观 点 不 建 议 治 疗, 观 察 随 访 依 据 : ALT 正 常 被 认 为 是 轻 度 和 非 进 展 性 疾 病 的 标 志 缺 乏 大 规 模 临 床 试 验 疗 效 和 安 全 性 的 数 据

慢 性 丙 肝 感 染 与 正 常 ALT ALT 正 常 的 丙 肝 患 者 Shiffman ML, et al. J Infect Dis 2000; 182:1595-1601.

聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a 治 疗 ALT 正 常 患 者 的 研 究 设 计 筛 选 治 疗 随 访 A 212 例 患 者 42 天 24 周 B 210 例 患 者 48 周 24 周 C 69 例 患 者 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a 180 µg/ 周 利 巴 韦 林 800 mg/ 天

疗 效 : 治 疗 结 束 时 和 持 续 病 毒 学 应 答 病 毒 学 应 答 率 (% 患 者 ) 100 80 60 40 72% 70% 30% 52% 治 疗 结 束 持 续 应 答 率 20 0 0% 0% A 组 (N=212) B 组 (N=210) C 组 (N=69) 组 间 比 较 :A vs C: P<001;B vs C:P<001;B vs A:P<001;(Odds Ratio 3.13)

疗 效 :HCV: 基 因 1 型 的 治 疗 结 束 时 和 持 续 病 毒 学 应 答 100 A 组 (N=144) B 组 (N=141) 患 者 % 80 60 40 68% 65% 40% 20 13% 0 EOT SVR

疗 效 :HCV: 基 因 型 2 和 3 型 的 治 疗 结 束 时 和 持 续 病 毒 学 反 应 100 80 84% 85% 72% A 组 (N=58) B 组 (N=59) 78% 患 者 % 60 40 20 0 EOT SVR

血 清 ALT 的 变 化 24 周 36 有 SVR 的 患 者 48 周 36 有 SVR 的 患 者 血 清 ALT 变 化 (U/L) 32 28 24 20 16 12 8 无 病 毒 学 应 答 的 患 者 复 发 的 患 者 32 28 24 20 16 12 8 无 病 毒 学 应 答 的 患 者 复 发 的 患 者 4 治 疗 随 访 4 治 疗 随 访 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 治 疗 终 点 研 究 时 间 治 疗 终 点 研 究 时 间 S Zeuzem et al.gastroenterology 2004

聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2b 联 合 RBV: 研 究 设 计 A: IFN -2b 3 MIU sc tiw + RBV 1000/1200 mg po qd,, 48 周 B: 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2b 1.5 g/kg, 4 周 0.5 g/kg, 44 周 + RBV 1000/1200 mg po qd,, 48 weeks C: 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2b 1.5 g/kg sc qw + RBV 800 mg po qd,, 48 周 所 有 患 者 在 治 疗 结 束 后 随 访 24 周 Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965.

聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2b 联 合 RBV: 总 的 SVR* 60 50 47 无 差 异 47 54 SVR (%) 40 30 20 10 0 n = 505 n = 514 n = 511 505 514 511 IFN -2b + RBV * ITT 分 析 与 IFN -2b + RBV 比 较 P =0.01 PEG IFN -2b 1.5/0.5 g/kg + RBV PEG IFN -2b 1.5 g/kg + RBV Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965.

SVR (%) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2b 联 合 RBV: HCV 基 因 型 和 病 毒 载 量 与 SVR IFN -2b + RBV 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2b 1.5 g/kg + RBV 43 68 29 30 79 82 n = 96 n = 92 n = 247 n = 256 n = 345 n = 351 2 x 10 6 copies/ml >2 x 10 6 copies/ml 基 因 型 2/3 型 基 因 型 1 型 PEG-Intron. PDR. 56th ed. 2002.

对 ALT 持 续 正 常 的 病 人 而 言, 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α- 2a 联 合 利 巴 韦 林 治 疗 24 和 48 周 优 于 未 治 疗 的 病 人 48 周 的 SVR 与 ALT 升 高 病 人 的 Ⅲ 期 试 验 结 果 类 似 HCV 基 因 1 型 治 疗 48 周 的 疗 效 优 于 治 疗 24 周 HCV 基 因 非 1 型 治 疗 24 周 的 疗 效 与 治 疗 48 周 类 似 慢 性 丙 肝 治 疗 的 指 征 与 基 线 ALT 水 平 无 关 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a 被 批 准 用 于 ALT 正 常 的 丙 肝 病 人

REPEAT 研 究 (REtreatment with PEGASYS in patients not responding to prior peginterferon alfa- 2b (12KD)/ribavirin combination therapy)

REPEAT 研 究 随 机 对 照 国 际 性 多 中 心 的 研 究 接 受 过 12 周 以 上 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2b 联 合 利 巴 韦 林 治 疗 后,HCV, RNA 仍 阳 性 的 患 者 参 加 REPEAT 研 究 目 的 : 该 对 象 人 群 予 以 48 周 和 72 周 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a 联 合 利 巴 韦 林 治 疗 的 有 效 性 和 安 全 性

REPEAT 研 究 设 计 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a 360 µg 180 µg Follow-up plus RBV* 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a 360 µg 180 µg Follow-up plus RBV* 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a 180 µg Follow-up plus RBV* 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a 180 µg Follow-up plus RBV* 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Randomization 2:1:1:2 (n=950) Study Week *RBV dose: 1000/1200 mg/day

REPEAT 入 组 对 象 情 况 男 性 白 人 平 均 年 龄 ( 年 ) 平 均 体 重 (kg) HCV 基 因 1 型 肝 硬 化 原 先 治 疗 的 中 位 数 时 间 ( 周 ) 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a 180 g g / 利 巴 韦 林 (n=469) 68% 88% 48.8 81 91% 28% 28 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a 360 g g / 利 巴 韦 林 (n=473) 63% 88% 48.3 81 91% 25% 28 Marcellin,, AASLD 2005, oral, late breaker

12 周 时 早 期 病 毒 学 应 答 *p<0.0001 70 60 62* 患 者 (%) 50 40 30 45 20 10 0 n= 210/469 291/473 标 准 剂 量 组 诱 导 剂 量 组 HCV RNA <50 IU/mL (qualitative) or HCV RNA <600 IU/mL (quantitative) or 2-log 10 drop RBV 1000/1200 mg/ 天 (weight-adjusted)

12 周 时 疗 效 的 组 织 学 判 断 70 肝 硬 化 无 肝 硬 化 66 60 Patients (%) 50 40 30 38 48 50 20 10 0 n= 50/133 159/333 60/119 231/352 标 准 剂 量 组 诱 导 剂 量 组 HCV RNA <50 IU/mL (qualitative) or HCV RNA <600 IU/mL (quantitative) or 2-log 10 drop RBV 1000/1200 mg/day (weight-adjusted)

安 全 性 N, % 早 期 停 药 因 不 良 事 件 停 药 者 派 罗 欣 减 量 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a + 利 巴 韦 林 1000/1200 mg/day 180µg/week (n=469)* 16 (3) 11 (2) 63 (13) 360 µg/week (n=473)* 26 (5) 9 (2) 88 (19) 发 生 不 良 事 件 者 发 生 严 重 不 良 事 件 者 430 (92) 19 (4) 441 (93) 10 (2) Marcellin P, et al. AASLD 2005. Poster presentation 1174

结 论 45% 的 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2b / 利 巴 韦 林 无 应 答 患 者 在 经 过 12 周 的 派 罗 欣 联 合 利 巴 韦 林 的 治 疗 后, 就 能 获 得 病 毒 学 应 答 高 剂 量 诱 导 期 组 在 12 周 时 的 早 期 病 毒 学 应 答 率 更 高 (62%) 派 罗 欣 联 合 利 巴 韦 林 治 疗 的 高 剂 量 诱 导 期 组 和 标 准 剂 量 组 同 样 有 着 良 好 的 耐 受 性 HCV RNA <600 IU/mL (quantitative) or 2-log 10 drop in HCV RNA Marcellin P, et al. AASLD 2005. Poster presentation 1174

结 论 有 肝 硬 化 或 严 重 肝 纤 维 化 的 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α- 2b 无 应 答 患 者 进 行 派 罗 欣 联 合 利 巴 韦 林 方 案 治 疗, 能 够 获 得 早 期 病 毒 学 应 答 有 肝 硬 化 或 严 重 肝 纤 维 化 的 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α- 2b 无 应 答 患 者, 派 罗 欣 联 合 利 巴 韦 林 治 疗 的 高 剂 量 诱 导 期 组 和 标 准 剂 量 组 同 样 有 着 良 好 的 耐 受 性 Marcellin P, et al. AASLD 2005. Poster presentation 1174

快 速 病 毒 学 应 答 可 以 预 测 SVR 慢 性 丙 型 肝 炎 基 因 1 型 N = 729 Regimen B PegIFN-alfa 2a + RBV 1000/1200 mg/d 24 weeks Regimen B PegIFN-alfa 2a + RBV 1000/1200 mg/d 48 weeks Regimen C PegIFN-alfa 2a + RBV 800 mg/d 24 weeks Regimen D PegIFN-alfa 2a + RBV 800 mg/d 48 weeks Response in Patients With RVR at Week 4 Patients, % EOT SVR Regimen A 94 89 Regimen B 97 88 Regimen C 73 73 Regimen D 93 91 Response in Patients Without RVR at Week 4 Patients, % EOT SVR Regimen A 63 16 Regimen B 70 23 Regimen C 56 36 Regimen D 63 44 快 速 病 毒 学 应 答 4 周 时 HCV RNA < 50 IU/mL Jensen D, et al. AASLD 2005. Abstract 1155.

聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a : 肝 硬 化 患 者 (F3/F4) SVR (%) IFN -2a 3 MIU 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a 180 g 50 40 30 20 10 0 *P = 0.001. 8 n = 88 单 一 治 疗 30* n = 87 IFN -2b 3 MIU + RBV 1000/1200 mg 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a 180 g + RBV 1000/1200 mg 33 n = 54 联 合 治 疗 43 n = 56 Heathcote EJ et al. N Engl J Med. 2000;343:1673-1680. Fried MW et al. N Engl J Med 2002. In press.

高 剂 量 组 合 干 扰 素 联 合 IFN-gamma 对 慢 性 丙 型 肝 炎 无 应 答 的 再 治 疗 50 patients previously treated with PegIFN/RBV for 12 weeks without 2 log 10 drop in HCV RNA Patients retreated with CIFN 15 μg QD + IFN-gamma 1b 50 μg TIW (open label) for 48 weeks Serum HCV RNA assayed at 8, 12, 24, 48, and 72 weeks Response in black subgroup similar to total population Virologic Response (%) Study Population Week 12 HCV RNA(-) Week 24 HCV RNA(-) Week 48 HCV RNA(-) Week 72 SVR Total population, n = 50 40 46 46 34 Black subgroup, n = 20 35 40 45 35 P value.55.48.90.90 Leevy C, et al. AASLD 2005. Abstract 1267.

白 蛋 白 干 扰 素 对 慢 性 丙 型 肝 炎 无 应 答 患 者 的 再 治 疗 Novel recombinant protein: IFN-alfa fused to human serum albumin long serum half-life Phase 2 randomized dose-ranging study, N = 71 Primary endpoint: SVR Albumin IFN 900 μg g Q2W SC (n=23) Albumin IFN 1200 μg g Q2W SC (n=24) HCV-positive nonresponders to IFN-alfa regimens Albumin IFN 1200 μg g Q4W SC (n=24) Albumin IFN 1500 μg g Q2W SC (n=24) Follow- up All Groups: Ribavirin 1000-1200 mg/day 0 12 48 72 Antiviral Response 900 μg g Q2W 1200 μg g Q2W 1200 μg g Q4W EVR ( ( 2 log reduction at Week 12) 52% 42% 42% RNA negative at Week 24 35% 33% 25% Nelson D, et al. AASLD 2005. Abstract 204.

药 物 选 择 治 疗 的 主 要 目 标 : 清 除 或 持 续 抑 制 体 内 的 HCV, 获 得 SVR 1 PEG-IFN α 与 利 巴 韦 林 联 合 治 疗 是 目 前 最 有 效 的 方 案 1 1 联 合 治 疗 优 于 单 药 治 疗 2 PEG-IFNα 优 于 普 通 IFN α 3 利 巴 韦 林 禁 忌 者, 单 用 IFN α 治 疗 药 物 选 择 1. 中 国 丙 型 肝 炎 防 治 指 南, 1. 中 国 丙 型 肝 炎 防 治 2003 指 南,2003 年

慢 性 丙 型 肝 炎 推 荐 方 案 (NIH) 基 因 1 型 : PEG IFN -2a,180 µg/ 周, 利 巴 韦 林 800-1200mg/ 天 PEG IFN -2b 1.5 µg/kg/ 周, 利 巴 韦 林 >10.6mg/kg/ 天 治 疗 48 周 基 因 2/3 型 : PEG IFN -2a,180 µg/ 周, 利 巴 韦 林 800-1200mg/ 天 PEG IFN -2b 1.5 µg/kg/ 周, 利 巴 韦 林 >10.6mg/kg/ 天 治 疗 24 周

丙 型 肝 炎 抗 病 毒 治 疗 的 新 药 物 抗 病 毒 药 物 研 发 公 司 药 物 分 类 临 床 研 究 间 断 Valopicitabine Idenix 核 苷 类 似 物 2b Albumin interferon alfa Human Genome Sciences IFN-a 和 人 白 蛋 白 融 合 2 HCV-AB XTL XTL 单 克 隆 抗 体 (anti-e2) ½ VX-950 Vertex 蛋 白 酶 抑 制 剂 1b SCH 503034 Schering 蛋 白 酶 抑 制 剂 1 GNS 037 Genoscience 病 毒 入 胞 抑 制 剂 临 床 前 ITMN A and B Intermune 蛋 白 酶 抑 制 剂 临 床 前