肝 硬 化 患 者 体 内 丙 肝 病 毒 (HCV) 的 应 对 Qing Xie 上 海 交 通 大 学 医 学 院 附 属 瑞 金 医 院 传 染 病 科
丙 肝 病 毒 感 染 是 一 个 全 球 性 的 重 大 公 共 健 康 问 题 全 球 丙 肝 病 毒 感 染 者 达 1.7 亿 人 Blatt LM, et al. J Viral Hepat 2000; 7:196; Yu M, et al. J Gastroeneterol Hepatol 2009; 24: 336; Narahari S, et al. Infect Genet Evol 2009; 9: 643; Higuchi M, et al. Jpn J Infect Dis 2002; 55:69; Dore GJ, et al. J Clin Virol 2003; 26: 171; Wkly Epidemiol Rec 2002; 77: 45; Centers for Disease Control and Prevention. 2009. http://www.cdc.gov/hepatitis/statistics.htm; Di Bisceglie AM. Essentials of Hepatitis C Infection 2009; Chen CH, et al. J Formos Med Assoc 2007; 106:148; Negro F & Alberti A. Liver Int 2011; 31 (s2):1; Shin HR, et al. J Korean Med Sci 2005; 20: 985
丙 肝 病 毒 感 染 是 一 种 渐 进 性 疾 病 ( 快 ) 疾 病 进 展 速 度 ( 慢 ) 感 染 后 达 到 或 超 过 30 年 年 轻 女 性 15-50 天 6 个 月 20-30 年 正 常 肝 脏 急 性 感 染 慢 性 感 染 (80%) 自 主 康 复 (20%) 感 染 20 年 后 慢 性 肝 炎 肝 炎 稳 定 期 (80%) 饮 酒 糖 尿 病 合 并 感 染 艾 滋 病 或 乙 肝 肝 硬 化 (20%) 代 偿 失 调 (~20%) 缓 慢 发 展 (~75%) 肝 细 胞 癌 (1 4% / 年 ) Lauer G & Walker B. N Engl J Med 2001; 345: 41
由 丙 肝 多 发 所 导 致 的 肝 细 胞 癌 发 生 率 的 增 长 不 同 国 家 的 发 病 人 数 病 例 数 美 国 法 国 德 国 意 大 利 西 班 牙 英 国 中 国 日 本 400 000 350 000 300 000 250 000 200 000 150 000 100 000 50 000 0 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 年 Source: Globocan, PBSE, Chinese Affiliate Strategic Planning Group. Deaths = Incidence of mhcc Note: only urban China is modeled as those living in rural areas would not have access to healthcare
因 丙 肝 的 增 多, 与 丙 肝 病 毒 感 染 相 关 的 死 亡 人 数 在 增 长 --2007 年 美 国 与 丙 肝 病 毒 相 关 的 死 亡 人 数 超 过 了 因 艾 滋 病 死 亡 的 人 数 7 2007 年, 在 登 记 在 册 的 因 感 染 丙 肝 病 毒 而 死 亡 的 病 例 中,70% 的 患 者 年 龄 在 45 64 岁 之 间 每 10 万 人 中 的 病 例 数 6 5 4 3 2 1 乙 肝 丙 肝 艾 滋 病 0 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 年 CDC, unpublished data
应 对 肝 硬 化 患 者 体 内 丙 肝 病 毒 的 目 标 对 高 度 肝 纤 维 化 和 肝 硬 化 患 者 的 成 功 治 疗 方 法, 有 利 于 减 少 肝 细 胞 癌 代 谢 失 调 和 与 肝 脏 相 关 的 死 亡 病 例 的 发 生 成 功 的 疗 法 防 止 肝 脏 移 植 者 因 移 植 而 发 生 的 再 感 染 如 果 没 有 对 聚 乙 二 醇 干 扰 素 联 合 利 巴 韦 林 疗 法 的 禁 忌 症, 可 考 虑 作 为 疗 法
治 疗 丙 肝 伴 肝 硬 化 患 者 中 遇 到 的 挑 战 难 以 治 疗 有 效 的 疗 法 很 有 限, 尤 其 在 中 国 大 多 数 患 者 难 以 耐 受 当 前 的 治 疗 标 准 ( 聚 乙 二 醇 干 扰 素 联 合 利 巴 韦 林 ) 不 建 议 用 聚 乙 二 醇 干 扰 素 联 合 利 巴 韦 林 治 疗 失 代 偿 性 肝 硬 化 无 论 对 于 聚 乙 二 醇 干 扰 素 联 合 利 巴 韦 林 以 及 直 接 作 用 抗 病 毒 药 物 的 三 联 疗 法 而 言, 还 是 对 GT1 和 GT2/3 的 无 干 扰 素 组 合 疗 法 而 言, 肝 硬 化 患 者 的 持 续 病 毒 学 应 答 在 减 弱
如 何 应 对 丙 肝 伴 肝 硬 化 患 者? 尽 早 干 预, 力 求 成 功 选 择 合 适 的 患 者 进 行 治 疗 聚 乙 二 醇 干 扰 素 联 合 利 巴 韦 林 疗 法 : 早 期 代 偿 性 肝 硬 化 仅 考 虑 用 于 个 别 的 重 度 肝 硬 化 病 例 由 经 验 丰 富 的 医 生 和 医 疗 机 构 操 作 密 切 观 察 不 良 反 应, 尤 其 是 严 重 不 良 反 应 无 干 扰 素 的 直 接 作 用 抗 病 毒 药 物 组 合 是 重 度 肝 硬 化 患 者 的 最 佳 选 择 须 进 行 肝 细 胞 癌 监 测
对 付 丙 肝 肝 硬 化 的 指 导 性 推 荐 方 法 是 什 么? 代 偿 期 肝 硬 化 患 者 失 代 偿 期 肝 硬 化 患 者
亚 太 肝 病 研 究 学 会 (2012) 失 代 偿 性 丙 肝 患 者, 如 果 Child-Pugh 评 分 7,MELD 评 分 8, 血 小 板 计 数 >60 000, 可 以 考 虑 进 行 抗 病 毒 治 疗 在 有 经 验 的 肝 病 机 构 密 切 观 察 根 据 患 者 状 况 逐 步 增 大 剂 量 辅 助 治 疗 以 预 防 静 脉 曲 张 破 裂 出 血 和 感 染 对 于 肝 脏 移 植 后 超 过 6 个 月 而 复 发 丙 肝 者, 仅 考 虑 治 疗 严 重 的 病 例 推 荐 的 方 案 是 聚 乙 二 醇 干 扰 素 联 合 利 巴 韦 林
美 国 肝 病 学 会 (2013) 代 偿 期 肝 硬 化 (CTP 分 级 A 级 ): 标 准 治 疗 方 案, 密 切 观 察 失 代 偿 性 肝 硬 化 : 肝 脏 移 植 等 待 肝 脏 移 植 的 失 代 偿 性 肝 硬 化 : 由 有 经 验 的 医 生 和 机 构 实 施 以 干 扰 素 为 基 础 的 治 疗, 从 小 剂 量 开 始, 密 切 监 测 不 良 反 应 初 期 肝 硬 化 : 三 联 疗 法 (BOC 或 TVR 联 合 聚 乙 二 醇 干 扰 素 和 利 巴 韦 林 ) 监 测 肝 细 胞 癌
欧 洲 肝 脏 研 究 协 会 (2013) 推 荐 方 案 : 代 偿 期 肝 硬 化 患 者 应 在 无 禁 忌 症 时 进 行 治 疗, 以 避 免 短 期 至 中 期 并 发 症 (A1) 须 密 切 监 测 和 应 对 副 作 用, 尤 其 是 与 门 静 脉 高 压 症 和 脾 机 能 亢 进 症 相 关 的 副 作 用 生 长 因 子 对 该 组 尤 其 有 帮 助 (C2) 肝 硬 化 患 者 应 定 期 进 行 肝 细 胞 癌 监 测, 无 论 其 持 续 病 毒 学 应 答 如 何 (B1)
检 测 应 对 和 治 疗 丙 肝 的 推 荐 方 案 肝 硬 化 患 者 推 荐 治 疗 方 案 总 结 : 早 期 代 偿 性 肝 硬 化 患 者 ( 包 括 同 时 患 有 肝 细 胞 癌 者 ), 其 治 疗 方 案 应 该 与 无 肝 硬 化 患 者 的 推 荐 疗 法 相 同 评 级 : A1 失 代 偿 期 肝 硬 化 患 者 ( 中 度 或 重 度 肝 损 伤,CTP 评 级 为 B 或 C[1]) ), 应 该 被 交 予 有 相 关 能 力 和 经 验 的 医 师 ( 最 好 进 入 有 能 力 进 行 肝 脏 移 植 的 机 构 ) 评 级 :C1
检 测 应 对 和 治 疗 丙 肝 的 推 荐 方 案 肝 硬 化 患 者 推 荐 治 疗 方 案 总 结 : 失 代 偿 期 肝 硬 化 患 者 ( 有 中 度 或 重 度 肝 损 伤, CTP 评 级 为 B 或 C[1]), 无 论 其 是 否 成 为 肝 脏 移 植 的 人 选, 包 括 同 时 患 有 肝 细 胞 癌 者 ) 的 推 荐 方 案 该 方 案 仅 供 经 验 十 分 丰 富 的 丙 肝 机 构 采 用 每 日 400mg 的 SOF, 另 加 利 巴 韦 林, 其 剂 量 以 患 者 体 重 为 基 准 ( 同 时 考 虑 患 者 的 肌 酐 清 除 率 和 血 红 蛋 白 水 平 ), 用 48 周 评 级 :B-IIb
检 测 应 对 和 治 疗 丙 肝 的 推 荐 方 案 肝 硬 化 患 者 推 荐 治 疗 方 案 总 结 : 不 推 荐 下 列 方 案 用 于 失 代 偿 期 肝 硬 化 患 者 ( 有 中 度 或 重 度 肝 损 伤, CTP 评 级 为 B 或 C[1]) ): 任 何 基 于 干 扰 素 的 疗 法 评 级 :A-III 使 用 聚 乙 二 醇 利 巴 韦 林 或 直 接 作 用 抗 病 毒 药 物 的 单 药 疗 法 评 级 :A-III 基 于 TLV BOC 或 Simeprevir 的 疗 法 评 级 :A-III
聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a 联 合 利 巴 韦 林 治 疗 伴 随 高 度 肝 纤 维 化 或 肝 硬 化 的 慢 性 丙 肝 研 究 设 计 : 数 据 来 自 三 项 大 型 国 际 III 阶 段 试 验 代 偿 期 慢 性 乙 肝 患 者 ( 肝 功 能 分 级 等 级 <7) GT-1/GT-4 : 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a 180µg/ 周 + 利 巴 韦 林 1000-1200mg/ 天, 共 48 周 GT-2/GT-3: 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a 180µg/ 周 + 利 巴 韦 林 800mg/ 天, 共 16 或 24 周 Bruno S, et al. Hepatology 2009; 51: 388
高 度 肝 纤 维 化 和 肝 硬 化 患 者 较 低 的 持 续 病 毒 学 应 答 来 自 3 次 试 验 的 数 据 80 无 桥 接 纤 维 化 或 非 肝 硬 化 桥 接 纤 维 化 代 偿 期 肝 硬 化 76 持 续 病 毒 学 应 答 (%) 60 40 20 0 n= 60 51 33 242 63 36 GT-1/4 48 周 * 61 57 629 119 70 GT-2/3 24 周 * 48 w PEG-IFN-a-2a 180 µg/wk + RBV 1000/1200 mg/day 24 w PEG-IFN-a-2a 180 µg/wk + RBV 800 mg/day Trend test: p=0.0028 (GT-1/4) ; p=0.0001 (GT- 2/3) Bruno S, et al. Hepatology 2009; 51: 388
快 速 病 毒 学 应 答 或 完 全 早 期 病 毒 学 应 答 的 丙 肝 肝 硬 化 患 者 接 受 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a 联 合 利 巴 韦 林 疗 法 : 持 续 病 毒 学 应 答 率 持 续 病 毒 学 应 答 (%) 100 80 60 40 20 0 G1/4 患 者, 48 周, 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a 180ug/ 周 + 利 巴 韦 林 1000-1200mg/ 天 G2/3 患 者, 24 周, 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a 180ug/ 周 + 利 巴 韦 林 800mg/ 天 n= 89 9 83 76 72 29 快 速 病 毒 学 应 答 完 全 早 期 病 毒 学 应 答 快 速 病 毒 学 应 答 完 全 早 期 病 毒 学 应 答 桥 接 纤 维 化 患 者 31 32 50 2 79 33 肝 硬 化 患 者 70 10 47 30 Bruno S, et al. Hepatology 2009; 51: 388
治 疗 期 间 的 病 毒 学 应 答 是 G1/4 重 度 肝 硬 化 持 续 病 毒 学 应 答 的 预 测 器 治 疗 期 间 的 应 答 ( 快 速 病 毒 学 应 答 或 完 全 早 期 病 毒 学 应 答 对 比 慢 速 应 答 或 无 快 速 应 答 ) p<0.0001 累 计 利 巴 韦 林 剂 量 ( 60% 计 划 剂 量 对 比 <60% 计 划 剂 量 ) p=0.0003 0 20 40 60 80 100 120 140 Bruno S, et al. Hepatology 2009; 51: 388
治 疗 期 间 的 病 毒 学 应 答 是 G2/3 重 度 肝 硬 化 快 速 病 毒 学 应 答 的 反 映 性 别 ( 女, 男 ) p=0.0111 高 血 清 白 蛋 白 (1g/ 每 增 加 一 次 ) p=0.0025 高 谷 丙 转 氨 酶 水 平 ( 1 单 位 / 每 增 加 一 次 ) p=0.0009 p=0.0278 低 丙 肝 病 毒 RNA 水 平 基 数 ( 减 少 1-log10 IU/mL ) 治 疗 期 间 病 毒 学 应 答 快 速 病 毒 学 应 答 对 比 无 快 速 病 毒 学 应 答 ) p<0.0001 累 计 利 巴 韦 林 剂 量 ( 60% 计 划 剂 量 对 比 <60% 计 划 剂 量 ) p=0.0007 24 周 治 疗 对 比 16 周 治 疗 p=0.0007 19.61 36.36 误 差 线 表 示 95% 的 可 靠 区 间 0 2 4 6 8 10 12 优 势 率 Bruno S, et al. Hepatology 2009; 51: 388
高 度 纤 维 化 或 肝 硬 化 丙 肝 患 者 接 受 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a 联 合 利 巴 韦 林 疗 法 的 安 全 性
年 轻 丙 肝 患 者 较 低 的 丙 肝 病 毒 载 量 是 持 续 病 毒 学 应 答 的 反 映 高 度 肝 纤 维 化 / 肝 硬 化 的 G1/4 患 者 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a 180µg/ 周 + 利 巴 韦 林 1000-1200mg/ 天,48 周 90 持 续 病 毒 学 应 答 (%) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 n= 59 年 龄 <40 岁 41 67 17 82 18 81 年 龄 40 岁 病 毒 载 量 <400 000 IU/mL 40 病 毒 载 量 400 000 IU/mL Bruno S, et al. 43rd EASL 2008; Abstract 774
G1 初 期 肝 硬 化 患 者 的 快 速 病 毒 学 应 答 率 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a + 利 巴 韦 林 + TLV, 12 周 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a + 利 巴 韦 林 + 安 慰 剂 100 持 续 病 毒 学 应 答 (%) 80 60 40 20 0 n = 81 109 134 46 67 147 无 肝 纤 维 化 或 轻 微 肝 纤 维 化 75 117 156 48 67 141 门 静 脉 纤 维 化 62 32 52 33 17 52 桥 接 纤 维 化 62 13 21 33 7 21 肝 硬 化 Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011; 364: 2405
G1 早 期 肝 硬 化 患 者 对 比 非 肝 硬 化 者 的 持 续 病 毒 学 应 答 率 100 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a+ 利 巴 韦 林 + BOC,48 周 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a+ 利 巴 韦 林 + BOC, 应 答 指 导 治 疗 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a+ 利 巴 韦 林 持 续 病 毒 学 应 答 (%) 80 60 40 20 0 n = 42 10 24 31 5 16 肝 硬 化 46 6 13 67 66 223 331 222 337 37 126 339 非 肝 硬 化 Reddy R, et al. EASL 2011; Abstract 466
世 界 卫 生 组 织 建 议 (2014) 伴 有 代 偿 期 肝 硬 化 的 丙 肝 患 者 最 后 的 机 会 是 接 受 基 于 聚 乙 二 醇 干 扰 素 的 疗 法 对 于 伴 有 失 代 偿 期 肝 硬 化 的 丙 肝 患 者, 干 扰 素 疗 法 可 能 导 致 肝 功 能 衰 竭 治 疗 这 类 患 者 时 须 密 切 监 测 不 良 反 应 的 发 生 必 须 定 期 监 测 血 清 总 胆 红 素 白 蛋 白 国 际 标 准 化 比 值 和 其 他 肝 功 能 指 标 还 须 评 估 和 跟 进 疾 病 级 数, 监 测 肝 细 胞 癌 的 发 生, 即 使 肝 硬 化 患 者 出 现 了 持 续 病 毒 学 应 答
对 于 重 度 肝 硬 化 或 等 待 肝 脏 移 植 的 患 者, 直 接 抗 病 毒 药 物 疗 法 是 他 们 的 救 星 吗?
直 接 作 用 抗 病 毒 药 物 用 于 重 度 肝 硬 化 对 于 重 度 肝 硬 化 患 者, 无 干 扰 素 的 直 接 作 用 抗 病 毒 药 物 组 合 疗 法 是 最 佳 选 择 各 个 同 情 性 用 药 程 序 将 允 许 用 直 接 作 用 抗 病 毒 药 物 联 合 疗 法 治 疗 重 度 肝 硬 化 患 者 可 用 来 准 确 预 估 重 度 肝 硬 化 患 者 病 毒 学 应 答 率 的 数 据 十 分 有 限
直 接 作 用 抗 病 毒 药 物 用 于 进 行 完 肝 脏 移 植 的 患 者 丙 肝 病 毒 再 感 染 几 乎 会 出 现 在 每 位 进 行 过 肝 脏 移 植 的 患 者 身 上 或 许 可 在 移 植 之 前 采 用 抗 病 毒 疗 法, 以 防 止 移 植 造 成 的 再 感 染 失 代 偿 期 肝 硬 化 患 者 对 干 扰 素 联 合 利 巴 韦 林 以 及 TLV 或 BOC 的 三 联 疗 法 耐 受 力 较 弱, 感 染 风 险 很 大 干 扰 素 联 合 利 巴 韦 林 的 疗 法 仅 在 少 数 病 例 中 可 行
直 接 作 用 抗 病 毒 药 物 用 于 进 行 了 肝 脏 移 植 的 患 者 无 干 扰 素 疗 法 有 望 改 变 这 一 现 状 已 收 集 到 来 自 肝 脏 移 植 之 前 用 SOF 和 利 巴 韦 林 治 疗 的 患 者 的 数 据 至 今 仍 然 缺 乏 失 代 偿 期 肝 硬 化 的 数 据
无 干 扰 素 联 合 疗 法 (SOF+ 利 巴 韦 林 ) 使 用 24 周 的 初 步 数 据 肝 脏 移 植 后 有 40 例 丙 肝 病 毒 再 感 染 其 中 88%: 经 过 治 疗,80%:GT-1 其 中 40%: 治 疗 时 已 发 生 肝 硬 化 持 续 病 毒 学 应 答 4:77% 丙 肝 病 毒 RNA 阴 性 不 过 持 续 病 毒 学 应 答 4 还 不 足 以 预 测 长 期 应 答 结 果 SOF 联 合 利 巴 韦 林 疗 法 有 望 是 移 植 手 术 后 的 纯 口 服 疗 法 治 疗 中 断 率 :5% 治 疗 方 案 与 免 疫 抑 制 药 物 之 间 无 相 互 作 用 建 议 这 类 患 者 采 用 基 于 SOF 的 无 干 扰 素 疗 法
结 论 选 择 合 适 的 早 期 代 偿 性 肝 硬 化 患 者, 采 用 基 于 聚 乙 二 醇 干 扰 素 的 疗 法 无 干 扰 素 的 直 接 作 用 抗 病 毒 药 物 组 合 是 重 度 肝 硬 化 患 者 的 最 佳 选 择 肝 脏 移 植 手 术 后 再 度 感 染 丙 肝 病 毒 的 患 者, 未 来 提 倡 采 用 基 于 SOF 的 无 干 扰 素 疗 法 伴 有 代 偿 性 或 失 代 偿 性 肝 硬 化 的 丙 肝 患 者, 都 须 进 行 肝 细 胞 癌 的 监 测 仅 考 虑 用 于 个 别 的 重 度 肝 硬 化 病 例 由 经 验 丰 富 的 医 生 或 机 构 负 责 治 疗 密 切 监 测 不 良 反 应, 尤 其 是 严 重 不 良 反 应 须 进 行 肝 细 胞 癌 监 测
谢 谢 聆 听!
肝 硬 化 患 者 体 内 丙 肝 病 毒 (HCV) 的 应 对 Qing Xie 上 海 交 通 大 学 医 学 院 附 属 瑞 金 医 院 传 染 病 科